Inflamación aguda y crónica

1 Inflamación Aguda y Crónica Noel González, Javier Dubón

INFLAMACIÓN AGUDA Y CRÓNICA

Objetivo 1

La Inflamación

La inflamación es una reacción compleja ante agentes lesivos, tales como los microbios y células dañadas (necróticas), que consta de respuestas vasculares, migración y activación de leucocitos, y reacciones sistémicas.

Característica única: El proceso inflamatorio es la reacción de vasos sanguíneos, que da lugar a la acumulación de líquido y leucocitos en los tejidos extravasculares.

La inflamación sirve para destruir, diluir o denudar al agente agresor, y pone en acción una serie de acontecimientos que tratan de curar y reconstruir el tejido dañado.

La reparación empieza durante las primeras fases de la inflamación pero se completa, habitualmente, después de que la influencia agresora haya sido neutralizada.

Células fijas del tejido conectivo: mastocitos

Objetivo 2

Inflamación Aguda: Tiene un comienzo rápido y duración relativamente corta. Sus principales características son la presencia de edema y migración de leucocitos predominantemente neutrófilos.

Inflamación Crónica: De duración más larga y se asocia histológicamente con la presencia de linfocitos y macrófagos, proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.

Objetivo 3

Inflamación Aguda

Criterios clínicos: Calor, rubor, tumor, dolor e incapacidad

Estímulos: Infecciones, traumatismos, agentes físicos o químicos, necrosis tisular, cuerpos extraños y reacciones inmunitarias.

Exudado y trasudado

Exudado Trasudado Escape de líquido, proteínas y células

sanguíneas desde los sistemas vasculares al tejido intersticial o a las cavidades.

Alta concentración de proteínas. Densidad por encima de 1.020

Ultrafiltrado de plasma sanguíneo como consecuencia del desequilibrio osmótica o hidrostático a través de la pared del vaso.

Bajo contenido de proteínas. Densidad menor de 1.012


Alteración significativa en la permeabilidad normal de los pequeños vasos sanguíneos en el área lesionada.

Ejemplo: Pus, edema, ascítis

No existe aumento de la permeabilidad vascular.

Ejemplo: Edema, derrame pleural, sudoración

Cambios vasculares

En la inflamación, los vasos sanguíneos experimentan una serie de cambios diseñados para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes fuera de la circulación y dentro del sitio de la lesión o infección.Los cambios ocurren en el orden siguiente:

Vasodilatación : Implica primeramente a las arteriolas y después da lugar a la abertura de nuevos lechos capilares en la zona. La vasodilatación es la causa del calor y el eritema, esta está inducida por varios mediadores entre ellos histamina y óxido nítrico.

Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura. Estasis : La pérdida de líquido da lugar a la concentración de hematíes en los

vasos sanguíneos y aumento de la viscosidad sanguínea, reflejado por la presencia de vasos pequeños dilatados rellenos de hematíes y un flujo sanguíneo más lento.

Migración de leucocitos : principalmente los neutrófilos se acumulan en el endotelio vascular, después estos se adhieren al endotelio, y poco después migran a través de la pared vascular al tejido intersticial.

Aumento de la permeabilidad vascular

Un signo distintivo de la inflamación aguda es el aumento de la permeabilidad vascular que da lugar al escape de un líquido rico en proteínas (exudado) en el tejido extravascular. El aumento del líquido extravascular da lugar al edema.

Formación de hiatos endoteliales en las vénulas : Este es el mecanismo más frecuente de goteo vascular y esta producido por histamina, bradicinina, leucotrienos y la sustancia P, y muchas otras clases de mediadores químicos. Ocurre rápidamente tras la exposición al mediador y, habitualmente, es reversible y de vida corta (15-30 min.) se conoce así como respuesta transitoria inmediata. Clásicamente este tipo de extravasación afecta a las vénulas de 20 a 60 micrómetros de diámetro, sin afectar capilares ni arteriolas.

Lesión endotelial directa : Origina una necrosis y el desprendimiento de la célula endotelial. Este efecto se encuentra, habitualmente, en las lesiones necrotizantes y se debe al daño directo del endotelio como en las quemaduras graves o infecciones bacterianas líticas. Esta reacción se conoce como la respuesta inmediata mantenida. Todos los niveles de microcirculación están afectados, incluyendo las vénulas, los capilares y las arteriolas.

Extravasación prolongada retardada: Empieza después de un retraso de 2 a 12 horas, dura varias horas o incluso días, e implica vénulas así como capilares; es causada por una lesión térmica de leve a maderada, radiación X o ultravioleta, y ciertas toxinas bacterianas. La quemadura solar de aparición tardía es un ejemplo de una reacción retardada. el mecanismo no esta claro aunque puede ser el resultado del efecto directo del agente agresor, dando lugar al daño retardado de la célula endotelial (quizá por apoptosis)


Lesión endotelial mediada por leucocitos: La adherencia de los leucocitos en la inflamación aguda al endotelio, provoca su activación, liberando así especies de oxigeno toxico y enzimas proteolíticas que, a su vez, causan lesión o desprendimiento endotelial, dando lugar al aumento de la permeabilidad. Esta

forma de lesión esta restringida a lugares como las vénulas y capilares pulmonares y glomerulares.

Aumento de la transcitosis: La transcitosis ocurre a través de los canales y consiste en agrupaciones de vesículas y vacuolas interconectadas, no revestidas, denominadas organelas vesiculovacuolares, muchas de las cuales se localizan cerca de las uniones intercelulares.

Extravasación de los vasos neoformados. Durante la reparación de las células endoteliales proliferan y se forman nuevos vasos sanguíneos, un proceso denominado angiogénesis. Los esbozos de los nuevos vasos siguen permeables hasta que las células endoteliales maduran y forman uniones intercelulares.

RESUMEN: En la inflamación aguda, la pérdida de líquido de los vasos con permeabilidad aumentada ocurre en distintas fases:

1. Una respuesta transitoria inmediata que dura 30 min. o menos, mediada por histamina y leucotrienos endoteliales.

2. Una respuesta retardada que empieza aproximadamente 2 horas y dura 8 horas, mediada por cininas y productos de complemento.

3. Una respuesta prolongada que es más observable tras la lesión endotelial directa, por ejemplo tras las quemaduras.

Acontecimientos celulares

Una función de la inflamación es suministrar leucocitos al sitio de la lesión y activarlos para que ejecuten sus funciones normales en la defensa del huésped.


1. Extravasación: Secuencia de acontecimientos en el viaje de los leucocitos desde la luz de los vasos al tejido intersticial.

Marginación : En el flujo sanguíneo normal de las vénulas, los eritrocitos están confinados a una columna axial central desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. Como la sangre fluye lentamente al principio de la inflamación, las condiciones hemodinámicas cambian y las células blancas asumen una posición periférica a lo largo de la superficie endotelial.

Rodadura: Los leucocitos individuales, y luego filas de ellos, ruedan lentamente a lo largo del endotelio y se adhieren transitoriamente.

Adhesión: los leucocitos se unen firmemente a puntos específicos, ayudados por moléculas químicas y receptores presentes en su superficie y la superficie de las células del endotelio.

Transmigración (Diapédesis): Las quimiocinas actúan sobre los leucocitos adherentes y estimulan a las células para migrar a través de los espacios interendoteliales hacia un gradiente de concentración química, esto es, hacia el sitio de la lesión o infección. La diapédesis leucocitaria ocurre predominantemente en las vénulas.

Conglomeración: los leucocitos se acumulan rápidamente donde se les necesita.

Figura. Proceso en varias etapas de la migración leucocitaria a través de los vasos sanguíneos, mostrado aquí respecto a los neutrófilos.

2. Receptores de adhesión:

Selectinas. 1. Selectina E (CD62E, conocida previamente como ELAM-1), confinada al

endotelio.2. Selectina P (CD62P, conocida previamente como GMP140 o PADGEM)

presente en el endotelio y en las plaquetas.3. Selectina L (CD62L, conocida previamente por muchos nombres

incluyendo LAM-1) se expresa en la mayoría de los leucocitos.


Familia Inmunoglobulinas: Dos moléculas de adhesión endotelial, sirven como ligandos para las integrinas leucocitarias.

1. ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular1)2. VCAM-1 (molécula de adhesión vascular 1)

Integrinas: Compuestas de cadenas α y β, se expresan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos cobre las células endoteliales, otros leucocitos y la matriz extracelular.

1. Integrinas β2: LFA-1 (CD11a/CD18) y Mac-1 (CD11b/CD18), se unen a ICAM-1.

2. Integrinas β1: VLA-4, se une a VCAM-1

Glucoproteinas de tipo mucina: Estas glucoproteinas se encuentran en la matriz extracelular y en la superficie de las células.

1. Heparán sulfato.

Quimiotaxis.

Locomoción de los leucocitos orientada por un gradiente químico que obliga a los leucocitos a migrar a los sitios de la lesión.

Factores quimiotácticos. 1. Factores exógenos: Los más frecuentes son los productos bacterianos,

algunos de estos son pépticos que poseen un amino terminal de N-formil-metionina.

2. Agentes endógenos: Incluyen varios mediadores químicos.- Componentes del sistema de complemento, particularmente C5a.- Productos de la vía lipoxigenasa, principalmente leucotrieno B4.- Citocinas, particularmente las de la familia quimiocina

Fagocitosis.

Células fagocíticas: Macrófagos y Neutrófilos. Mecanismos.

1. Reconocimiento y unión: Típicamente la fagocitosis de microbios y células muertas se inicia por el reconocimiento de las partículas por receptores expresados en la superficie del leucocito. Los receptores de manosa y los receptores limpiadores son dos receptores importantes que actúan fijando e ingiriendo microbios. El receptor de manosa es una lectina de macrófago que fija los residuos terminales de manosa y mucosa de las glicoproteinas y glucolipidos. Estos azucares típicamente son parte de moléculas que se encuentran en las paredes ce las células microbianas. El receptor de manosa del macrófago solo reconoce microbios y no células del huésped. La eficacia de los fagotitos se potencia en gran medida cuando los microbios están opsonizados por proteínas específicas.

2. Interiorización: Durante la interiorización, extensiones del citoplasma fluyen alrededor de la partícula que se va a interiorizar, dando lugar, finalmente, a un encerramiento completo de la partícula dentro del fagosoma. La membrana limitante de esta vacula fagocítica se funde, a continuación, con la membrana limitante del lisosoma, dando lugar a la descarga de los contenidos en el fagolisosoma. Durante este proceso, el neutrófilo y el monolito se desgranulan progresivamente.


3. Muerte y degradación: La muerte de los microbios se acompaña, en gran medida, de mecanismos dependientes de oxigeno. La fagocitosis estimula un estallido en el consumo de oxigeno, glucogenolisis, aumento de la oxidación de la glucosa mediante le derivación de la hexosa-monofosfato, y la producción de intermediarios de oxigeno reactivos.

Figura. Pasos de la fagocitosis.

Mediadores químicos en la inflamación

Aminas Vasoactivas: Están entre los primeros mediadores que se liberan durante la inflamación.

1. Histamina: Ampliamente distribuida en los tejidos, siendo la fuente más rica los mastocitos, también se encuentra en los basófilos y plaquetas de la sangre. Se libera por la desgranulación de los mastocitos frente a diversos estímulos:

Agresión física. Reacciones inmunitarias. Fragmentos de complemento (anafilotoxinas) Proteínas liberadoras de leucocitos. Neuropéptidos. Citocinas.

Efectos: Dilatación de las arteriolas, aumento de la permeabilidad de las vénulas. Se considera que es el principal mediador de la fase transitoria inmediata del aumento de la permeabilidad vascular.

2. Serotonina: Esta presente en plaquetas. La liberación de serotonina por parte de las plaquetas se estimula cuando estas se agregan tras


contactar con el colágeno, la trombina, el ADP y complejos antígeno-anticuerpo.

Proteínas Plasmáticas: Varios fenómenos en la respuesta inflamatoria están mediados por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

1. Sistema de complemento: El sistema de complemento consta de 20 proteínas (y sus productos de escisión), que se encuentran en su mayor concentración en el plasma. Este sistema funciona en la inmunidad innata y de adaptación, en la defensa contra agentes microbianos. En presencia de la activación del complemento, se elabora un número de componentes del complemento que causan un aumento de la permeabilidad vascular, la quimiotaxis y la opsonización. Las proteínas del complemento se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde C1 hasta C9.El paso crítico en la elaboración de las funciones biológicas del complemento es la activación del tercer componente, C3. La escisión de C3 puede ocurrir por una de estas tres vías: Vía clásica, vía alternativa y vía lectina.Cualquiera que sea la vía implicada en los primeros pasos de la activación del complemento, todas ellas conducen a la formación de una enzima activa denominada C3 convertasa, que escinde el C3 en dos fragmentos funcionalmente distintos: el C3a y el C3b. El C3a se libera y el C3b se une covalentemente a la célula donde esta activándose el complemento. A continuación, el C3bse une a los fragmentos previamente generados para formar C5 convertasa, que escinde el C5 para liberar C5a. El C5b restante se une a los últimos componentes (C6-C9), culminando en la formación del complejo de ataque a la membrana.Los factores derivados del complemento median una variedad de fenómenos en la inflamación aguda:

Fenómenos vasculares. C3a, C5a y en menor proporción C4a, estimulan la liberación de histamina de los mastocitos y, por tanto, aumentan la permeabilidad vascular y producen Vasodilatación. Se denominan anafilotoxinas.

Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos. El C5a es un agente quimiotáctico poderoso para neutrófilos, monocitos, eosinófilos y basófilos.

Fagocitosis. El c3b y su producto de escisión, iC3b (C3b inactivo) cuando se fijan a la pared de la célula bacteriana, actúan como opsinas y favorecen la fagocitosis.

2. Sistema cinina: El sistema cinina produce pépticos vasoactivos de las proteínas plasmáticas denominada cininógenos por la acción de proteasas específicas denominadas calicreínas. La activación del sistema cinina de lugar a la liberación de nanopéptido vasoactivo bradicinina. La bradicinina aumenta la permeabilidad vascular y produce contracción del mm liso, dilatación de los vasos sanguíneos y dolor cuando se inyecta en la piel.

3. Sistema de coagulación: El sistema de coagulación y la inflamación son procesos íntimamente conectados. El sistema de coagulación se divide en


dos vías que convergen, culminando en la activación de la trombina y la formación de fibrina que tiene propiedades inflamatorias.

Figura. Interrelaciones entre los cuatro sistemas de mediadores del plasma desencadenados por la activación del factor XII.

Metabolitos de Acido Araquidónico: Prostaglandinas, Leucotrienos y Lipoxinas: El ácido araquidónico es un ácido graso piliinsaturado de 20 carbonos que se deriva de diversas fuentes o por conversión del ácido graso esencial, ácido linoleico. No está libre pero se esterifica normalmente en los fosfolipidos de membrana. Se libera de estos fosfolipidos mediante la acción de fosfolipasas celulares (p. ej, fosfolipasa A2), que puede activarse por estímulos mecánicos, químicos y físicos o por otros mediadores (p. ej, C5a)Los metabolitos del AA, también denominados eicosanoides, se sintetizan por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leucotrienos y lipoxinas)

1. Vía ciclooxigenasa: Iniciada por dos enzimas diferentes (la COX-1 expresada constitutivamente y la enzima inducible COX-2), da lugar a la generación de prostaglandinas. Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintetasa, y de aquí que el TxA2 sea el producto mas importante de estas células. El TxA2, un potente agente agregador de plaquetas y vasoconstrictor, por si mismo es inestable y se convierte en su forma inactiva TxB2. El endotelio vascular carece de la tromboxano sintetasa pero posee prostaciclina sintetasa, que da lugar a la formación de prostaciclina (PGI2) y su producto final estable PGF1α. La prostaciclina es un vasodilatador, un inhibidor potente de la agregación plaquetaria, y potencia también marcadamente el aumento de la permeabilidad y los efectos quimiotácticos de otros mediadores. Las prostaglandinas también


están implicadas en la patogénesis del dolor y de la fiebre en la inflamación.

2. Vía lipoxigenasa: Los productos iniciales están producidos por tres diferentes lipxigenasas, presentes solamente en unos pocos tipos de células. la 5-lipoxigenasa (5-LO) es la enzima predominante en los neutrófilos, se convierte en una familia de compuestos denominados colectivamente leucotrienos. Los leucotrienos son más potentes, en varios ordenes de magnitud, que la histamina en lo que respecta a aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.

3. Las lipoxinas: Son una adición reciente a la familia de productos bioactivos generados a partir del AA, y sus mecanismos biosintéticos transcelulares (que implican a dos poblaciones celulares) son clave para su producción. Los leucocitos, particularmente neutrófilos, producen productos intermedios en la síntesis de lipoxina, y se convierten en lipoxinas por la interacción entre las plaquetas y los leucocitos. Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibición del reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión al endotelio.

Figura. Metabolismo del ácido araquidónico.

Factor Activador de Plaquetas (PAF): El PAF es otro mediador bioactivo derivado de fosfolípidos. Su nombre viene de se descubrimiento inicial como un factor derivado de los basófilos sensibilizados con IgE y estimulados por antígeno que producen agregación plaquetaria. Además de su estimulo sobre las plaquetas, el PAF produce vasoconstricción y broncoconstricción y, en


concentraciones extremadamente bajas, induce vasodilatación y aumento de la permeabilidad venular con una potencia de 100 a 10.000 veces mayor que la histamina. El PAF también produce un aumento de la adhesión de leucocitos al endotelio, la quimiotaxis, la desgranulación y el estallido oxidativo.

Citocinas y Quimiocinas: Las citocinas son proteínas producidas por muchos tipos de células (principalmente linfocitos y macrófagos activados, pero también células del endotelio, epitelio y tejido conectivo) que modulan las funciones de otros tipos celulares. Es sabido desde hace tiempo que están implicadas en respuestas celulares inmunitarias, y estos productos tienen efectos adicionales que desempeñan papeles importantes en la inflamación aguda y crónica.

1. Factor de necrosis tumoral e interleucina-1: El TNF y la IL-1 son las dos principales que median en la inflamación. Se producen fundamentalmente por macrófagos activados. La secreción de TNF e IL-1 puede estimularse por endotoxina y otros productos microbianos, inmunocomplejos, agresión física y varios estímulos inflamatorios. Sus acciones más importantes en la inflamación son sus efectos sobre el endotelio, leucocitos y fibroblastos, y la inducción de reacciones sistémicas de fase aguda.

2. Quimiocinas: Las quimiocinas son una familia de proteínas pequeñas que actúan primariamente como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos. Se clasifican en grupos principales: Quimiocinas C-XC: actúan primariamente sobre los neutrófilos. La

IL-8 es típica de este grupo. Se agrega por los macrófagos activados, células endoteliales y otros tipos celulares y causa su activación y quimiotaxis de neutrófilos, con actividad limitada sobre monocitos y eosinófilos.

Quimiocina C-C: generalmente atraen monocitos, eosinófilos, basófilos, y linfocitos pero no neutrófilos.

Quimiocinas C, son relativamente específicas de los linfocitos. Quimiocinas CX3C: promueve la adhesión firme de monocitos y

células T al endotelio, y también tiene una actividad quimioatrayente.

Las quimiocinas median sus actividades uniéndose a los receptores acoplados a las 7 proteínas G transmembrana. Actúan como correceptores para una glucoproteina de la cubierta del VIH-1y, por ello, están implicadas en la fijación y la entrada del virus a la célula.Las quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamación y controlan la migración normal de células a través de varios tejidos.

Oxido Nítrico: El ON, un mediador pleitrópico de la inflamación, fue descubierto como factor liberado por las células endoteliales que causaba Vasodilatación relajando el mm liso vascular y, por lo tanto, se denomino factor relajante derivado del endotelio. El ON es un gas soluble producido no solamente por células endoteliales sino también por macrófagos y algunas neuronas del cerebro. El ON actúa de una manera paracrina sobre células diana a través de la inducción de CMPc, que a su vez, inicia una serie de acontecimientos intracelulares que dan lugar a la respuesta.


El ON se sintetiza a partir de la L-arginina por la enzima oxido nítrico sintasa (NOS). Existen tres tipo: NOS endotelial, NOS neuronal y NOS inducible.El ON desempeña un papel importante en los componentes vascular y celular de las respuestas inflamatorias. El ON es un vasodilatador potente, además reduce la adhesión y agregación de plaquetas, inhibe varias características de la inflamación inducida por mastocito y sirve como un regulador endógeno del reclutamiento leucocitario. El ON y sus derivados son microbicidas y, así, el ON también es un mediador de la defensa del huésped contra la infección.

Constituyentes Lisosomales de los Leucocitos: Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales que, cuando se liberan, pueden contribuir a la respuesta inflamatoria. Los neutrófilos tienen dos tipos principales de gránulos: Los gránulos de menor tamaño específicos contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina. Los gránulos grandes azurófilos contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas ácidas y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa 3). Ambos tipos de gránulos pueden vaciarse dentro de las vacuolas fagocíticas que se forman alrededor del material ingerido, o los contenidos del granulo pueden liberarse en el espacio extracelular. Estas enzimas pueden atacar colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago, dando lugar a la destrucción de tejidos que acompaña a los procesos inflamatorios. A causa de los efectos destructivos de las enzimas lisosomales, cuando la infiltración leucocitaria inicial no se controla puede potenciar, ulteriormente, los aumentos de permeabilidad vascular y daño tisular.

Radicales Libres Derivados del Oxigeno: Los radicales derivados del oxigeno pueden liberarse extracelularmente de los leucocitos tras su exposición a microbios, quimiocinas e inmunocomplejos, o después de un estimulo fagocitario. Su producción depende de la activación del sistema oxidativo NADPH. El anión superóxido, el peroxido de hidrogeno, y el radical hidroxilo son las principales especies producidas dentro de la célula. La función fisiológica de estos intermediarios de oxigeno reactivos es destruir los microbios fagocitados. A niveles superiores, la liberación de estos potentes mediadores puede ser dañina para el huésped. Están implicados en las siguientes respuestas: 1) Daño de la célula endotelial, con el resultante aumento de la permeabilidad vascular, 2) Inactivación de antiproteasas, 3) Agresión a otros tipos celulares. El suero, los líquidos tisulares y las células del huésped poseen mecanismos antioxidantes que protegen contra estos radicales derivados de oxígeno potencialmente dañinos.La influencia de radicales libres derivados de oxígeno en cualquier reacción inflamatoria determinada depende del equilibrio entre la producción y la inactivación de estos metabolitos por células y tejidos.

Neuropéptidos: Estas sustancias desempeñan un papel en la iniciación y propagación de una respuesta inflamatoria. Como ejemplo podemos mencionar la sustancia P y la neurocinina A. La sustancia P tiene muchas funciones biológicas, incluyendo la transmisión de señales del dolor, la regulación de la presión sanguínea, la estimulación de la secreción por células endocrinas y el aumento de la permeabilidad vascular.


Resultados de la Inflamación.

Muchas variables pueden modificar este proceso básico de la inflamación, incluyendo la naturaleza y la intensidad de la agresión, el sitio y el tejido afectado, y el grado de respuesta del huésped. Sin embargo, en general, la inflamación aguda puede tener uno de estos resultados.

Resolución completa : La resolución es el resultado final cuando la agresión esta limitada o es de vida corta, o cuando ha habido poca destrucción tisular y las células parenquimatosas dañadas pueden regenerarse. La resolución implica la neutralización o la eliminación espontánea de los mediadores químicos, cese del infiltrado leucocitario, muerte de los neutrófilos y, finalmente, la eliminación del líquido del edema y las proteínas, leucocitos, agentes extraños y residuos necróticos del sitio de la inflamación.

Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis) : Ocurre tras la destrucción tisular necrótica cuantiosa, cuando la agresión inflamatoria implica tejidos incapaces de regeneración, o cuando existe una exudación abundante de fibrina. Cuando el exudado fibrinoso en los tejidos o en las cavidades serosas no puede eliminarse adecuadamente, el tejido conectivo crece dentro del área del exudado, convirtiéndolo en una masa de tejido fibroso (un proceso llamado también organización). Las infecciones piógenas pueden inducir esta reacción.

Progresión de la respuesta tisular a inflamación crónica : Puede seguir a una inflamación aguda, o la respuesta puede ser crónica casi desde el principio. La transición de aguda a crónica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido o bien a la persistencia de agente nocivo o a alguna interferencia con el proceso normal de curación.

Objetivo 4

Inflamación Crónica

Es una inflamación de duración prolongada (semanas o meses) en la cual la inflación activa, destrucción tisular e intento de reparación suceden simultáneamente.

Causas:1. Infecciones persistentes, por ciertos microorganismos, tales como el bacilo

tuberculoso, Treponema pallidum y ciertos virus, hongos y parásitos.2. Exposición prolongada a agentes potencialmente tóxicos, exógenos o endógenos, p.

ej. silicosis, ateroesclerosis.3. Autoinmunidad: Ciertas reacciones inmunitarias que se desarrollan contra los propios

tejidos del individuo, p. ej. artritis reumatoide, lupus eritematoso. En estas enfermedades los antígenos evocan una inmunorreacción autoperpetuada que da lugar a daño tisular e inflamación crónicos.


Características Morfológicas

Infiltración por células mononucleares: Incluyen macrófagos, linfocitos y células plasmáticas.Macrófago: Es el elemento celular dominante en la inflamación crónica. Los macrófagos son uno de los componentes del sistema mononuclear fagocítico (sistema reticuloendotelial). Los macrófagos activados secretan una amplia variedad de productos biológicamente activos que, si no se controlan, ocasionan lesión tisular y fibrosis característica de la inflamación crónica.En la inflación crónica persiste la acumulación de macrófagos y esta mediada por diferentes mecanismos:1. Reclutamiento de monocitos de la circulación, que resulta de la expresión de

moléculas de adhesión y factores quimiotácticos. La mayoría de los macrófagos presentes en un foco de inflamación crónica están reclutados de los monocitos circulantes. El proceso de reclutamiento de los monocitos es similar al proceso de reclutamiento de los neutrófilos.

2. Proliferación local de macrófagos después de su migración a través del torrente sanguíneo.

3. Inmovilización de macrófagos dentro del sitio de la inflamación.

Los productos de los macrófagos activados sirven para eliminar los agentes agresores tales como microbios y para iniciar el proceso de reparación, y son responsables en gran parte de la lesión tisular en la inflamación crónica. Así pues, la destrucción tisular es uno de los signos distintivos de la inflamación crónica.

Otras células en la inflamación crónica.1. Linfocitos: se movilizan en las reacciones inmunitarias mediadas por Ab y mediadas

por células e incluso en la inflamación no inmunológica.2. Células Plasmáticas: Derivan de los linfocitos B activados y producen Ab dirigidos

contra Ag persistentes en el sitio de la inflamación o contra componentes alterados de los tejidos.

3. Eosinófilos: Son abundantes en las reacciones inmunitarias mediadas por IgE y en infecciones por parásitos. Eotaxia: quimiocina especialmente importante en el reclutamiento eosinofilico. Los eosinófilos tienen gránulos que contienen Proteína Básica Mayor, una proteína altamente catiónica que es toxica para los parásitos pero también produce lisis de las células epiteliales de los mamíferos.

4. Mastocitos: Participan en las reacciones inflamatorias agudas y en las persistentes. Expresa en su superficie el receptor que fija la porción Fc de IgE. Pueden producir citocinas que contribuyen a la fibrosis.

Objetivo 5

Inflamación Granulomatosa.

Es un patrón distintivo de reacción inflamatoria crónica caracterizada por acumulación focal de macrófagos activados que, con frecuencia, desarrollan una apariencia semejante al epitelio (epitelioide).


Un granuloma es un foco de inflamación crónica que consiste en la agregación microscópica de macrófagos que se transforman en células semejantes a las epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente células plasmáticas.

Existen dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia:

1. Granulomas de cuerpo extraño: Provocados por cuerpos extraños relativamente inertes. Se forman cuando materiales tales como el talco, suturas u otras fibras son lo suficientemente grandes como para impedir la fagocitosis por un único macrófago, y no provocan ninguna respuesta inflamatoria o inmunológica específica. Se forman células epiteliodes y células gigantes de cuerpo extraño y se superponen a la superficie y abarcan al cuerpo extraño.

2. Granulomas inmunitarios: Están producidos por partículas insolubles, típicamente microbios, capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular. Este tipo de respuesta inmunitaria no produce, necesariamente, granulomas pero, cuando lo hace, el agente se degrada escasamente o lo hace en forma de partículas. En estas respuestas los macrófagos ingieren el material extraño, lo procesan, y presentan parte de el a los linfocitos T apropiados, produciendo su activación. El prototipo de granuloma inmunitario es el producido por el Mycobacterium tuberculosis, en la TB, el granuloma se denomina tubérculo, y clásicamente, se caracteriza por la presencia de necrosis caseosa central.

Ejemplos: TB, sarcoidosis, enfermedad por arañazo de gato, linfagranuloma inguinal, lepra, brucelosis, sífilis, algunas infecciones micóticas, beriliosis y reacciones ante lípidos irritantes.

Figura. Granuloma tuberculoso típico mostrando un área de necrosis central, células epiteliodes, múltiples células gigantes tipo Langhans y linfocitos.

Objetivo 6

Linfangitis

Inflamación de uno o varios vasos linfáticos.

Linfadenitis reactiva o inflamatoria: Se denomina así al aumento del tamaño ganglionar debido normalmente a hiperplasia de los folículos linfoides y de las células fagocíticas que tapizan los sinusoides de los ganglios.


Objetivo 7

Patrones morfológicos de la inflamación aguda.

Inflamación serosa:

Esta marcada por el vertido al exterior de un fluido fino (denominado derrame) que, dependiendo del sitio de la agresión, deriva del plasma, o de las secreciones de células mesoteliales que revisten el peritoneo, la pleura y las cavidades pericárdicas.Ejemplo: Vesícula cutánea, resultante de una quemadura o infección vírica.

Figura. Inflamación serosa. Imagen a bajo aumento de un corte de una vesícula cutánea mostrando la separación de la epidermis de la dermis por una colección focal de derrame seroso.

Inflamación fibrinosa:

Con agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular, moléculas como el fibrinógeno pasan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Se desarrolla un exudado fibrinoso cuando las extravasaciones vasculares son lo suficientemente grandes o existe un estimulo procoagulante en el intersticio.Ejemplo: La conversión del exudado fibrinoso en tejido cicatricial dentro del saco pericardico. Este patrón es característico de las cavidades.


Figura. Pericarditis fibrinosa. La imagen muestra depósitos de fibrina en el saco pericardico.

Inflamación supurativa o purulenta:

Se caracteriza por la producción de grandes cantidades de pus o exudado purulento que consiste en neutrófilos, células necróticas y líquido de edema. Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento causadas por la supuración enterrada en un tejido, un órgano o un espacio cerrado. Habitualmente, existe una zona de neutrófilos preservados alrededor de un foco necrótico y, por fuera de esta región, hay una dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica. Ejemplo: Apendicitis aguda, faringitis bacteriana estreptocócica.

Figura. Inflamación supurada. A, absceso bacteriano subcutáneo con colección de pus. B, el absceso contiene neutrófilos, líquido de edema y otros residuos o restos celulares.

Ulceras: Es un efecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido que esta producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. Pueden ocurrir solamente cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existen sobre o cerca de una superficie.Ejemplo: Ulcera péptica del estomago o duodeno.

Figura. Morfología de una úlcera. A, úlcera duodenal crónica. B, corte transversal a bajo aumento del cráter de una úlcera duodenal con un exudado inflamatorio agudo en la base.


Objetivo 8

Efectos sistémicos de la inflamación

Los cambios sistémicos asociados con la inflamación, especialmente en pacientes que tienen infecciones, se denominan colectivamente respuesta de fase aguda, o Síndrome Sistémico de Respuesta Inflamatoria. Consta de varios cambios clínicos y patológicos:

1. Fiebre : Elevación de la temperatura corporal, habitualmente en 1 a 4 0C. Se produce en respuesta a unas sustancias denominadas pirógenos que actúan estimulando la síntesis de prostaglandinas en las células vasculares y perivasculares del hipotálamo

2. Proteínas de fase aguda : Son proteínas plasmáticas, sintetizadas en el hígado, cuyas concentraciones en plasma pueden aumentar varios cientos de veces como parte de la respuesta el estimulo inflamatorio, ejemplos de estas son: proteína C reactiva (PCR), el fibrinógeno y la proteína sérica amieloide A. El aumento del fibrinógeno hace que los eritrocitos formen pilas que sedimentan más rápidamente por unidad de gravedad que los eritrocitos individuales.

3. Leucocitosis : Es una característica habituadle las reacciones infamatorias, especialmente las bacterianas. Ocurre por liberación acelerada de células por el contingente de reserva posmitótico en la medula ósea, y por tanto, se asocia con una elevación en el numero de neutrófilos mas inmaduros en sangre.

4. Neutrofilia : Se refiere a un aumento en el recuento sanguíneo de neutrófilos.5. Linfocitosis : Aumento absoluto en el numero de linfocitos. (Infecciones víricas)6. Eosinofilia : Aumento en el numero de eosinófilos, p. ej, asma bronquial, fiebre

del heno y las infecciones parasitarias.7. Leucopenia : Disminución en el número de células blancas circulantes

(leucocitos), p. ej, fiebre tifoidea, virus, rickettsias y ciertos protozoos.8. Aumento del pulso, presión sanguínea y la disminución del sudor , originados

fundamentalmente por la redistribución del flujo sanguíneo desde la piel a los lechos vasculares profundos, para minimizar la perdida de calor a través de la piel.

9. Escalofríos, enfriamiento, anorexia, somnolencia y el malestar: Todos ellos producidos, probablemente por la acción de las citocinas sobre las células del cerebro.

Objetivo 10

Reparación de tejidos, formación de cicatrices y fibrosis

Angiogénesis:

Es el proceso de formación da vasos sanguíneos. El VEGF representa el factor de crecimiento más importante en los tejidos adultos donde se produce una angiogénesis fisiológica. Son componentes de la angiogénesis la motilidad y la migración dirigida de células endoteliales, requeridas para la formación de nuevos vasos sanguíneos.


Formación de cicatrices:

Hablaremos de 3 procesos que participan en la formación de cicatrices.

1. Migración y proliferación de fibroblastos hacia el lugar de la lesión: Están desencadenadas por una serie de factores de crecimiento, que incluyen TGF-β, PDGF, EGF, FGF, y las citocinas IL-1 y TNF, las fuentes de estos son las plaquetas, macrófagos y el endotelio activado. El TGF-β esta producido por la mayoría de las células del tejido de granulación y provoca l migración y proliferación de fibroblastos, el aumento de la síntesis de colágeno y fibronectina y la disminución de la desgranulación de la MEC por metaloproteínas.

2. Deposito de matriz extracelular y formación de cicatriz: El numero de células endoteliales proliferantes y de fibroblastos disminuye. Los fibroblastos aumentan progresivamente las cantidades de MEC depositada. Los colágenos fibrilares forman la principal porción del tejido conectivo en los lugares de reparación, y son importantes para el desarrollo de la fuerza de las heridas de curación. Finalmente, la trama de tejido de granulación se convierte en una cicatriz compuesta por fibroblastos fusiformes, colágeno denso, fragmentos de tejido elástico y otros componentes de la MEC. Al madurar la cicatriz, continúa la regresión vascular, transformando, finalmente, el tejido de granulación ricamente vascularizado en una cicatriz pálida y avascular.

3. Remodelación tisular: El equilibrio entre la síntesis de MEC y su degranulación produce una remodelación de la trama del tejido conectivo. La degranulación de colágeno y otras proteínas de la MEC se consigue por una familia de metaloproteínas de matriz (MMP) que dependes de los iones cinc para su actividad. Las MMP incluyen: colágenas intersticiales, gelatinazas, estromelisinas, y la familia de las MMP unidas a membrana. Se ha demostrado que las colagenasas y sus inhibidores están espacial y temporalmente regulados en la curación de heridas. Son esenciales en el desbridamiento de zonas lesionadas y en el remodelado del tejido conectivo, necesario para reparar el defecto.

Procesos que comprenden la curación de heridas:

1. Inducción del proceso inflamatorio agudo.2. Regeneración de células parenquimatosas.3. Migración y proliferación de células parenquimatosas.4. Síntesis de proteínas de la matriz extracelular.5. Remodelación6. Contracción de la herida7. Desarrollo de la resistencia de la herida.

Curación por primera intención (unión primaria):

El ejemplo menos complicado de la reparación de una herida es la curación de una incisión quirúrgica limpia, no infectada, aproximada por suturas quirúrgicas.

Pasos:


1. En 24 horas aparecen los neutrófilos en los márgenes de la incisión, desplazándose hacia el coagulo de fibrina.

2. Alrededor del día 3, los neutrófilos ha sido remplazados en gran parte por macrófagos. El tejido de granulación invaden progresivamente el espacio de incisión.

3. Alrededor del día 5, el espacio de corte esta relleno por tejido. La neovascularización o angiogénesis es máxima. Las fibras de colágeno se vuelven más abundantes y comienzan a formar puentes en la incisión. La epidermis recupera se espesor normal.

4. Durante la segunda semana comienza el largo proceso de empalidecimiento, debido a una acumulación aumentada de colágeno en la cicatriz de la incisión.

5. Alrededor del final del primer mes, la cicatriz esta formada por un tejido conectivo celular carente de infiltrado inflamatorio, cubierto ahora por epidermis intacta.

Figura. Pasos en la curación de la herida por primera intención y segunda intención.

Curación por segunda intención (unión secundaria) (heridas con bordes separados):


Se refiere cuando existe una pérdida de células y tejidos más extensa, como ocurre en las heridas superficiales, el proceso reparador es más complicado. La regeneración de células parenquimatosas no puede restaurar de forma completa la arquitectura original, y por tanto, se forma abundante tejido de granulación en los márgenes para completar la reparación.

Difiere de la primaria en diversos aspectos:1. Los amplios defectos titulares generan un gran coagulo de fibrina que rellena el

defecto y mayor cantidad de residuos y exudado que deben ser eliminados. En consecuencia la reacción inflamatoria es mas intensa.

2. Se forman mayores cantidades de tejido de granulación.3. Quizá, la característica que diferencia más claramente la curación primaria de la

secundaria es el fenómeno de contracción de la herida, que ocurre en heridas superficiales grandes.

4. Importante formación de cicatriz y adelgazamiento de la epidermis.

Factores sistémicos en la curación de las heridas:

1. Nutrición.2. Estado metabólico.3. Sistema circulatorio.4. Hormonas, como los glucocorticoides, tienen efectos antiinflamatorios. Estos

agentes también inhiben la síntesis de colágeno.5. Edad.6. Anemia.7. Fármacos.8. Obesidad.9. Temperatura.10. Uremia.11. Trauma, hipovolemia e hipoxia.

Factores locales que influyen en la curación de las heridas:

1. Infección, es la causa más importante de retraso en la curación.2. Factores mecánicos, como la movilización precoz de las heridas.3. Cuerpos extraños, como las suturas innecesarias, fragmentos de acero, vidrio o

incluso hueso.4. El tamaño, la localización y el tipo de herida influyen en la curación.5. Denervación.6. Tejido necrótico.7. Protección como la ropa.8. Técnicas quirúrgicas.9. Tipo de tejido.

Aspectos anormales de la curación de las heridas:

1. Formación deficiente ce cicatriz: La formación inadecuada de tejido de granulación o el ensamble de una cicatriz pueden provocar dos tipos de complicaciones:a. Dehiscencia o rotura de la herida, es sobre todo frecuente después de la

cirugía abdominal y se debe a un aumento de la presión abdominal.


b. Ulceración, las heridas pueden ulcerarse debido a una vascularización inadecuada durante el proceso de curación.

2. Formación excesiva de los componentes del proceso de reparación: La acumulación de cantidades excesivas de colágeno puede dar lugar a cicatrices sobreelevadas conocidas como cicatrices hipertroficas, si el tejido cicatricial crece mas allá de los bordes de la herida original y no regresa, se denomina queloide. Otra desviación en la curación de heridas es la formación de cantidades excesivas del tejido de granulación, que sobresale por encima del nivel de la piel circundante y bloquea la reepitelización; esto se ha denominado granulación exuberante “carne prominente”.

Figura. Queliode. Exceso de depósito de colágeno en la piel formando una gran cicatriz denominada queloide.

3. Retracción excesiva: Formación de contracturas. La contracción en el tamaño de la herida es una parte importante del proceso normal de curación. Una exageración en este proceso se denomina contractura y provoca deformidades de la herida y del tejido circundante. Las contracturas se desarrollan sobre todo en todo en las palmas, las plantas y la zona anterior del tórax. Se observan con frecuencia después de quemaduras graves y pueden impedir el movimiento de las articulaciones.

Inflamación aguda y crónica

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