Genome-lebar SNP Analisis Array pada pasien dengan Fitur Sotos sindroma

Kata Kunci

 Sindrom Sotos? SNP Array? Keterbelakangan mental?

Sindrom pertumbuhan berlebih? Dysmorphism

 Abstrak

  Latar Belakang: sindrom Sotos ditandai oleh lebih-pertumbuhan, dysmorphism wajah dan gangguan belajar. Hap-loinsufficiency dari NSD1 menyumbang sekitar 60-90% dari pasien. Akibatnya, sejumlah besar pa-pasien-dengan fitur sindrom Sotos tetap tanpa diagnosis mo lecular. Sampai saat ini, target gen pendekatan dalam ini pasien belum berhasil. Metode: Twent y-enam pasien sindrom seperti Jadi -tos dianalisis dengan tinggi-reso-lution seluruh genom SNP array, dan pemisahan itu pejantan-ied pada orang tua. Hasil: Empat kemungkinan patogen copy-nomor varian termasuk penghapusan 10p12.32-p12.31, 14q13.1, Xq21.1-q21.31 dan duplikasi 15q11.2-q13.1 terdeteksi. Mereka bervariasi dalam ukuran dari 155 kb ke 13,36 Mb. The 10p12.32-p12.31 penghapusan mengungkapkan gen kandidat (PLXDC2) untuk pertumbuhan berlebih. The 14q13.1 penghapusan terpengaruh hanya gen NPAS3 dan pasien membawa penghapusan ini dis-memainkan retardasi mental sebagai fitur utama. The Xq21.1-q21.31 penghapusan dan duplikasi 15q11.2-q13.1 ENCOM-melewati beberapa gen dari yang h beberapa dapat dikaitkan dengan ekspresi fenotipik. Kesimpulan: karena itu The-tion tinggi resolu SNP pendekatan berbagai genome menghasilkan tingkat dideteksi-tion dari 15% dari kelainan baru dan metode yang kuat untuk mencapai diagnosis molekuler dalam Sotos pasien sindrom seperti. Diidentifikasi gen kandidat memberikan arah untuk skrining masa depan kohort pasien yang lebih besar.

 Hak Cipta © 2010 S. Karger AG, Basel

 Pengenalan

 Sindrom Sotos (SoS; MIM No. 117550) adalah gangguan pertumbuhan berlebih dominan autoso-mal ditandai dengan tiga fitur utama: tinggi dan / atau kepala circumfer-ence lebih dari 2,0 SDS, dysmorphism wajah dan belajar-ing cacat [1]. Fitur kraniofasial khas meliputi macrodolichocephaly, dahi yang lebar dengan surut suatu garis rambut, dagu yang menonjol dan miring ke bawah dari celah pal-pebral [2]. SoS disebabkan oleh haploinsufisiensi gen NSD1 di 5q35.2-35.3. Persentase Deteksi bervariasi tapi secara keseluruhan NSD1 kelainan terdeteksi di ? 60-90% dari kasus [3]. Oleh karena itu, ada pertimbangkan-bisa jumlah pasien yang diduga SoS tetapi tanpa penjelasan molekuler. The fenotipik spektrum pasien ini biasanya luas, bervariasi dari klasik SoS fenotipe untuk pasien yang menunjukkan hanya beberapa SoS fea-membangun struktur. Kelompok terakhir ini kadang-kadang disebut sebagai 'Sotos-seperti' [4, 5].

  Untuk mengidentifikasi perubahan genetik pada pasien SoS tanpa kelainan NSD1, beberapa ap-proaches gen bertarget telah dilakukan [6-8]. Dalam 78 pertumbuhan berlebih sy nd rome pat recipient dosa siapa kelainan NSD1 adalah mantan menyimpulkan, anggota keluarga gen

NSD NSD2 dan NSD3 disaring tetapi tidak ada penyimpangan yang terdeteksi [6]. Bulu-thermore, pemutaran NSD1 berinteraksi protein 1 gen (NIZP1) tidak mengungkapkan kelainan urutan di 97 pasien dirujuk untuk analisis NSD1 [Visser et al., data tidak dipublikasikan] dan tidak ada penghapusan NIZP1 terdeteksi di 12 non pasien NSD1 SoS khas [7]. Dalam 38 pasien dengan SoS fitur, duplikasi IGF1R ditemukan dalam pasien tunggal [8]. Baru-baru ini, RNF135 (MIM No. 611358) kelainan diidentifikasi sebagai penyebab baru sindrom over-pertumbuhan dalam kombinasi dengan belajar disabil-ity [9]. Namun, analisis RNF135 di 160 pasien-ferred kembali untuk NSD1 skrining tidak mengungkapkan perubahan [10]. Hasil ini membuat pendekatan gen bertarget lebih berhasil dalam mendeteksi diagnosis molekuler dalam pasien ini. Oleh karena itu, dalam penelitian ini kami memilih genome pendekatan resolusi tinggi menggunakan satu nucleotide polymorphism (SNP) array dengan tujuan mendeteksi patogen varian copy-nomor (CNV) di 26 pasien dengan fitur tertentu SoS.

  Pasien dan Metode

Pasien

 Penelitian ini meliputi 26 pasien dijelaskan sebelumnya oleh de Boer et al. [11] di antaranya mutasi NSD1 atau mikrodelesi dikeluarkan. Dari keluarga B studi asli, hanya pro-band (No. 41) ini dimasukkan. Dari 3 pasien (No. 21, 29 dan 52), DNA tidak lagi tersedia. Pada pasien 17 duplikasi IGF1R sebelumnya telah ditemukan dan karena pasien ini adalah exclud-ed dari analisis ini [8]. Menurut skor klinis Sistem yang digunakan sebelumnya [11], penelitian ini termasuk 3 'khas' SoS pasien, 15 dari 'meragukan' kelompok SoS, dan 8 dari 'atypi-cal' kelompok SoS. Rincian fenotipik dan hasil scor-ing sistem klinis ditunjukkan dalam tabel 1. Persetujuan diperoleh dari Komite Etika Medis dari Leiden University Medical Pusat dan persetujuan diberikan oleh pasien dan / atau orang tua mereka atau wali hukum. Skor standar deviasi (SDS) untuk pertumbuhan yang dinyatakan dalam referensi untuk penduduk Belanda [12] menggunakan Tumbuh th Sebuah na ly versi zer 3. 5 sof t wa ulang (ht tp: // ww wg baris t ha na ly-ser.org/). Berat SDS mengacu pada SDS untuk berat dikoreksi untuk tinggi. Target tinggi dihitung dengan koreksi untuk tren detik-ular seperti yang dijelaskan sebelumnya [13]. Parameter pertumbuhan pada lahir dikoreksi untuk usia kehamilan menggunakan referensi Swedia

 [14].

  SNP Array

 Genome skrining high-density berbagai SNP itu per-dibentuk dengan HumanCNV370-Duo genotipe BeadChips (Illu-mina Inc, Eindhoven, Belanda). Chip ini mengandung  ? 318.000 SNP probe dan? 52.000 probe non-polimorfik per chip, yang menghasilkan jarak rata-rata 1 penyelidikan per 5 kb. Pro-cedures dilakukan sesuai dengan protokol produsen (Http://www.illumina.com). Intensitas fluoresensi yang dibaca dengan BeadArray Reader (Illumina) dan file data ana-dianalisis dengan Beadstudio Analisis Data Software Versi 3.2. CNV Validasi

 Copy-nomor polimorfisme dikeluarkan dengan data-dasar Genomic Varian (DGV; http://projects.tcag.ca/varia-tion/). CNV terdeteksi dipetakan ke genom manusia sebagai-sembly (NCBI membangun 36,1) menggunakan browser genom UCSC (http: // genome.ucsc.edu/). Mereka dikonfirmasi menggunakan array SNP dari produsen yang berbeda, yaitu Pemetaan Manusia GeneChip 500K Array Set (Affymetrix Inc, Santa Clara, California., USA). Ini chip berisi satu set probe SNP, baik menggunakan enzim restric-tion Nsp I (? 262.000 SNP) atau Sty saya (? 238.000 SNP), dan disusun dan dianalisa berikut praktis Prosedur-prosedur-berbeda dan metode analisis. Jika tersedia, DNA orang tua adalah ana-dianalisis serta menggunakan platform Affymetrix. Prosedur praktis dilakukan mengikuti pedoman produsen (http: // www.affymetrix.com). Jumlah copy SNP dinilai menggunakan CNAG v2 software [15]. X-Inaktivasi Studi X inaktivasi diselidiki pada lokus reseptor androgen seperti yang dijelaskan sebelumnya [16].

  R e s u l t s

 Genome berbagai SNP dilakukan pada 26 pasien dengan SoS fitur. Total kami mengidentifikasi lima penghapusan (pa-pasien-6, 39, 45, 54, 58) dan satu duplikasi (pasien 49) yang tidak ditemukan di DGV. The CNV plot yang ditunjukkan pada gambar 1 dan dirangkum dalam tabel 2. Tabel 3 daftar gen yang terlibat per CNV. Berdasarkan ukuran, de novo karakter dan / atau gen yang terlibat, perubahan kromo-somal diidentifikasi pada pasien 39, 45, 49 dan 58 dikategorikan sebagai kemungkinan patogen. Penghapusan pada pasien 6 diwariskan dari ibu menyarankan adanya pheno-biasanya normal kausal yang korelasi antara penghapusan dan fenotip di anak. Selanjutnya, pada pasien 54 ayah (mungkin terpengaruh) dan 2 dari saudara-saudaranya (fenotipe normal) yang pembawa penghapusan terdeteksi. Oleh karena itu, ketidakseimbangan kromo-somal terdeteksi pada pasien 6 dan 54 yang con-sidered menjadi kemungkinan non-patogenik dan 2 pasien tidak akan dijelaskan di sini.

Pada pasien 39 penghapusan 13,36 Mb-ditemukan ENCOM-lewat Xq21.1-q21.31. Penghapusan melibatkan 25 RefSeq gen dan terjadi di paternal berasal kromo-beberapa. Penelitian X-inaktivasi menunjukkan aktivitas bi-alel, dengan kromosom paternal menjadi lebih aktif (71 vs29%). Meskipun analisis kromosom pada usia 3 memiliki digambarkan sebagai normal 46, XX kariotipe, dengan teknik saat penghapusan itu terlihat di karyogram berulang-ed (data tidak ditampilkan).Pada pasien 45 penghapusan 550-kb terdeteksi di 10p12.32-p12.31 menghapus 12 ekson terakhir dari total 14 ekson, dari Plexin Domain Mengandung 2 (PLXDC2) gen. PLXDC2 mengkode protein transmembran dan dinyatakan dalam otak tikus, anggota badan, sumsum tulang belakang, akar dorsal ganglia, tunas paru-paru dan jantung [17]. Sayangnya orangtua DNA tidak tersedia untuk warisan tes. Dalam DGV, varian dilaporkan di 4 orang, termasuk hilangnya ekson 1 (varian 9140), kehilangan ekson 2 (varian 2855), kehilangan ekson 2 dan 3 (varian 9141) dan keuntungan dari ekson 2 (varian 2855) [18, 19]. Sebuah duplikasi 6.53-Mb berukuran ditemukan pada pasien 49 meliputi 15q11.2-q13.1 dan menyimpan 20 RefSeq gen. Breakpoints proksimal dan distal dipetakan dalam waktu dua mengulangi dikenal rendah copy (LCR) [20]. Non-al

lelic rekombinasi homolog antara LCRs di 15q11-P13 menyebabkan penghapusan interstitial yang mencakup kira-kira-imately 70% dari pasien dengan sindrom Prader-Willi atau sindrom

Angelman [21]. Duplikasi kebalikan dari 15q11-Q13 lebih jarang terjadi dan breakpoints yang clus-tered di LCRs sama Prader-Willi dan Angelman sindrom: BP1 atau BP2 untuk proksimal dan BP3 untuk distal breakpoints [22]. Breakpoints sama, BP1 dan BP3, ditemukan pada pasien kami.

  Pada pasien 58 penghapusan 155-kb 14q13.1 adalah identifikasi-fied terdiri dari ekson pertama dari domain saraf pas protein 3 (NPAS3) gen, yang juga terdeteksi dalam bukunya Ibu. Dua dari saudara-saudaranya diuji dan keduanya dikonfirmasi non-operator. Untuk mengecualikan senyawa het-erozygosity, analisis urutan NPAS3 dilakukan pada pasien kami, tetapi tidak ada perubahan patogen terdeteksi (Data tidak ditampilkan). NPAS3 memiliki dua isoform transkrip (NM_022123 dan NM_173159) yang keduanya termasuk ekson 1 dan encode untuk faktor transkripsi neuronal [23].

  D i s c u s s i o n

 Studi meneliti kelainan NSD1 di SoS pa-pasien-telah disempurnakan kriteria diagnostik klinis, hasil-ing di tingkat deteksi yang lebih tinggi dari kelainan NSD1 di

SoS klasik pasien. Tantangan diagnostik saat ini

Oleh karena itu terletak pada kelompok heterogen pasien dengan

fitur fenotipik beberapa SoS, tapi tanpa NSD1 ab-normalities. Dengan pendekatan genome-wide empat kemungkinan

CNV patogen terdeteksi pada pasien yang sebelumnya di-agnosed sebagai 'meragukan' SoS (pasien 39, 45, 49) dan 'atypi-cal' SoS (pasien 58) [11]. Rincian fenotipik dan mungkin

ekspresi fenotipik dari gen yang terlibat dibahas

per pasien di bawah ini.

  Pasien 39

 Pasien wanita ini lahir sebagai anak pertama dari sehat, non-kerabat orang tua Belanda putih pada 35

+2

  minggu kehamilan

setelah ketuban pecah dini dan diabetes gestasional.

Saat lahir, berat badan adalah 3.240 g (1,9 SDS) dan panjang 50 cm (1,5

SDS). Ketinggian orangtua yang 192,2 cm (1,2 SDS) dan 168,3 cm

(-0.4 SDS) untuk ayah dan ibu masing-masing, yang menghasilkan

di ketinggian target 178,2 cm (1,2 SDS). Nya tonggak bermotor

berada dalam kisaran normal. Pemeriksaan Audiologic 2,2

tahun adalah normal. Pada usia 2,9 tahun, tinggi badannya adalah 107

cm (3,2 SDS) dan lingkar oksipital frontal (OFC) adalah 54,4

cm (3,4 SDS). Dia menunjukkan fitur dismorfik termasuk doli-chocephaly, Bossing frontal, parietal botak, tinggi, sempit pal-makan (gbr. 2 A-C), dan ada pematangan tulang lanjutan

6 bulan. Dua tes IQ sekitar 3 tahun menunjukkan IQ

57 dan 74. Mengenai sejarah keluarganya, ayahnya pertumbuhan pat-tern dan lingkar kepala dilaporkan sama, meskipun

OFC nya diukur 60 cm (1,4 SDS). Dua adik-adik dari

proband menunjukkan perkembangan normal. Pasien kami terakhir terlihat

pada usia 9,4 tahun, dengan tinggi 152,4 cm (2,0 SDS), berat badan

49,5 kg (1,2 SDS) dan OFC 57,5 cm (3,0 SDS). Dia menerima pendidikan spe-resmi. Selama pemeriksaan rutin terakhir untuk amblyopia,

kelainan retina yang terdeteksi dan retinitis pigmen-tosa diduga.

  Sebuah penghapusan Xq21.1-q21.31 dengan ukuran 13,36 Mb adalah meliputi 25 gen mendeteksi-ed. Dalam literatur beberapa gen dalam

wilayah telah dikaitkan dengan ekspresi fenotipik. Pertama,

penghapusan dari Xq21 pada pasien laki-laki dilaporkan menyebabkan sindrom gen con-yang diperkirakan memiliki paparan termasuk choroideremia (gen CHM),

keterbelakangan mental (mungkin RPS6KA6) dan X-linked tuli

Jenis 3 (gen POU3F4) [24]. Dalam pengujian audiologic pasien kami di

usia 2 adalah normal dan saat dia tidak memiliki pendengaran yang jelas

loss. Namun, baru-baru ini kelainan retina yang ditemukan yang

mungkin tanda-tanda pertama choroideremia. Variabel pheno-typic ekspresi gen dihapus pada pasien kami dapat dijelaskan

oleh X inaktivasi tidak lengkap miring.

  Kedua, BRWD3 adalah gen lain mungkin berhubungan dengan pa-rawat itu fenotipe kami, karena hilangnya mutasi fungsi yang diidentifikasi-fied di 4 pasien laki-laki dengan fitur keterbelakangan mental terkait-X, makro-cephaly dan dismorfik [25]. Menariknya, salah satu dari mereka

juga menunjukkan perawakannya tinggi (1 1,9 SDS) dan paman yang terkena dampak nya

tinggi dengan ketinggian akhir dari 1,3 SDS. Ketiga, gen yang mungkin

juga dapat dikaitkan dengan perawakan tinggi, adalah ITM2A. Gen mengkodekan ini

protein transmembran yang telah terbukti terlibat dalam

khondrogenesis dan hubungan yang signifikan dengan tinggi itu kembali cently ditemukan dalam genome asosiasi penelitian [26, 27].

  Jadi, meskipun implikasi dari beberapa gen mempersulit

menghubungkan gen individu untuk fitur fenotipik pada pasien kami,

wilayah dihapus mengandung kemungkinan calon gen menjelaskan

perubahan retina, pertumbuhan berlebih dan keterbelakangan mental.

  Pasien 45

 Pasien laki-laki ini lahir sebagai anak pertama dari sehat, non-kerabat orang tua Belanda putih pada usia kehamilan 35

+3

  

minggu dengan berat badan lahir 3.500 g (2,2 SDS). Ibu itu

dirawat di rumah sakit untuk preeklamsia, tetapi pengiriman lancar. Ketinggian orangtua yang 185,0 cm (0,2 SDS) dan 179,7 cm (1,4

SDS) untuk ayah dan ibu, yang menghasilkan ketinggian sasaran

dari 193,4 cm (1,3 SDS). Meskipun bermotor pengembangan mil-batu nya normal, kotor dan keterampilan motorik halus dinilai

sebagai tertunda selama masa kanak-kanak. Dia mengucapkan kata-kata pertamanya pada usia

dari 30 bulan dan berbicara kalimat lengkap pada usia 60

bulan. Untuk bahasa dan bicara ini keterlambatan perkembangan dia di-cenderung pendidikan khusus, setelah itu ia melanjutkan ke utama streaming SD. Selama masa kanak-kanak ia peningkatan

Pertumbuhan statural dekat 2,5 SDS kurva. Usia tulang pada usia

2,5 sesuai dengan usia kalender. Pada usia 6,2 tahun nya

tingginya 133,1 cm (2,4 SDS), berat badan 29,9 kg (0,6 SDS), OFC

55 cm (1,9 SDS) dan lengan rentang 131,5 cm (2,0 SDS). Nya wajah

fitur yang disertakan Bossing frontal, garis rambut surut dan tinggi

langit-langit melengkung. Sebuah lipatan simian ditemukan di tangan kanannya. Dia

IQ diuji untuk menjadi 84. analisis kromosom menunjukkan normal

laki-laki 46, XY kariotipe.

  Sebuah penghapusan kecil ditemukan, mempengaruhi terakhir 12 dari 14 ekson dari

 PLXDC2. Seorang pasien (pasien KK) dengan 4,3 Mb interstitial dele-tion dari 10p12.1-p12.31 digambarkan termasuk, antara lain,

 PLXDC2 di wilayah dihapus [28]. Pasien ini juga menunjukkan lebih dari pertumbuhan dengan tinggi, berat badan dan OCF lebih dari 1,6 SDS, ringan

fitur dismorfik dan keterlambatan dalam perkembangan bahasa [28].

Pasien dengan penghapusan interstitial yang lebih besar atau penghapusan 10pter memiliki

dilaporkan tetapi mereka menunjukkan retardasi pertumbuhan postnatal [29].

Selain ukuran yang jauh lebih besar dari penghapusan, keterlibatan

dari PLXDC2 di penghapusan ini tidak selalu dapat dikonfirmasi Karena DNA orangtua yang hilang untuk studi warisan dan

deteksi varian dalam PLXDC2 di 4 individu control

 [18, 19], kontribusi haploinsufisiensi PLXDC2 ke

fenotip klinis tetap samar-samar. Namun, semua lebih

karena pertumbuhan dan tinggi data 4 orang kontrol kurangnya-ing, ekspresi fenotipik harus dipertimbangkan juga. Itu

Temuan pada pasien kami menunjukkan kemudian bahwa PLXDC2 adalah kandidat

gen yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan / atau intelektual de-Pembangunan.

  Pasien 49

 Pasien ini laki-laki keturunan Indonesia pertama kali terlihat di

usia 45,2 tahun. Tingginya adalah 1,78 cm (-0.8 SDS), berat badan 78,5

kg (0,3 SDS) dan OFC 60 cm (1,4 SDS). Pasien disajikan

dengan wajah panjang, rahang yang menonjol, langit-langit melengkung tinggi dan divergens stra-bismus (gbr. 2 D). Dia memiliki kyphosis toraks dan scolio-sis. Dia dilembagakan untuk moderat untuk parah mental yang

keterbelakangan. Dalam usia 40-an, ia mengembangkan periode depresi fol-melenguh oleh masalah perilaku yang parah seperti berteriak, gelisah-ness dan agresi. Sejarah medisnya menunjukkan hipertensi

dan Parkinsonisme tetapi sejarah keluarganya normal. Chromo-beberapa analisis mengungkapkan normal 46, XY kariotipe. Pasien

meninggal pada usia 52, karena komplikasi setelah operasi untuk patah tulang fem-oral.

  Sebuah duplikasi 15q11-Q13 diidentifikasi, yang merupakan daerah

mengandung tercetak dan non-tercetak gen. Klinis phe-notype dari duplikasi 15q11-Q13 adalah variabel bahkan dalam fami-kebohongan dan berhubungan dengan berbagai tingkat keterbelakangan mental dan

masalah dalam koordinasi motorik [30]. Pada pemeriksaan fisik,

hipotonia, penurunan LEXES tendon ref dalam dan kelemahan sendi yang

sering ditemukan. Fitur dismorfik berbeda tidak hadir,

meskipun miring anti-mongoloid dari mata dan tebal atau cemberut

bibir telah dijelaskan [30]. Asosiasi dengan gangguan spek-trum autisme telah didalilkan, tapi ini tidak umum

fitur [30, 31]. Ayah mewarisi duplikasi memiliki pernah laporan-e d untuk beassoci makan dw itu ha atau ma l atau le SSSE vere phenot ype [30, 32],

tetapi pasien yang terkena telah dilaporkan serta [22, 33, 34]. Con-sidering fitur fenotip terkait dengan 15q11-Q13 Dupli-kation, ada kemungkinan bahwa ketidakseimbangan kromosom pada pasien kami

adalah penyebab keterbelakangan mental dan masalah perilaku.

  Pasien 58

 Pasien laki-laki ini lahir sebagai anak ke-7 dari non-kerabat orang tua Belanda putih sehat di 42 minggu kehamilan

usia setelah kehamilan lancar. Saat lahir, berat badan adalah 3.550 g

(-0.5 SDS) dan panjang 54 cm (1,2 SDS). Target tinggi badannya adalah 186

cm (0,3 SDS). Meskipun ia hipotonik di mana dia menerima

fisioterapi 7-14 bulan usia, perkembangan motorik nya

tonggak berada dalam kisaran normal. Dia mengikuti 2 tahun

utama sekolah dasar, tetapi dilanjutkan dengan khusus edu-kasi. IQ-nya diuji menjadi 76 pada usia 7,3 tahun. Dia

terakhir terlihat pada usia 15,8 dengan ketinggian 180,3 cm (0,3 SDS),

berat 84 kg (1,9 SDS) dan OFC 57,4 cm (0,6 SDS). Dia tidak

menunjukkan fitur dismorfik utama, meskipun ia memiliki pendek sirip-ger dan lipatan simian di tangan kirinya. Ayahnya meninggal pada usia

40 tahun, karena aneurisma perut pecah. Kedua nya fa-ther dan ibu menghadiri sekolah dasar normal dan pendidikan menengah fol-melenguh rendah. Dia memiliki 9 saudara yang

sehat, tapi masalah pembelajaran yang lazim. Tidak ada nya-tory masalah kejiwaan Sebuah penghapusan kecil dari ekson pertama NPAS3 diidentifikasi dan

ibunya dikonfirmasi untuk menjadi pembawa. Sebelumnya, seorang ibu

dan putri telah dijelaskan yang membawa recip-rocal seimbang translokasi t (9; 14) (Q34; Q13) mengganggu NPAS3 di chro-mosome 14 tanpa mengganggu gen pada kromosom 9 [35]. Itu

Ibu menunjukkan ketidakmampuan belajar ringan dan didiagnosis dengan

skizofrenia [36]. Putri memiliki gangguan belajar berat

dan menderita schizophreniform psikosis [35]. Selain itu,

penelitian terbaru mengungkapkan 4 NPAS3- haplotipe terkait yang

terkait dengan gangguan bipolar dan skizofrenia [37]. Sebagai-sociation dari NPAS3 dengan gangguan kejiwaan ini tetap sub-byek untuk diskusi sejak pasien dan ibu kami tidak menunjukkan

tanda-tanda penyakit jiwa. Namun, masih ada kemungkinan bahwa kami

pasien akan mengembangkan skizofrenia sejak awal schizophre-nia pada laki-laki biasanya di akhir remaja dan awal 20-an [38]. An-lain kemungkinan adalah bahwa karena translokasi itu, gangguan

 NPAS3 mengakibatkan efek negatif yang dominan dan karena itu menyebabkan

fenotipe lebih terpengaruh [36]. Kelainan be-havioral lebih jelas juga terlihat di KO homozigot

tikus, sementara hanya kecenderungan yang tidak signifikan diamati dalam mutan het-erozygous [39]. Senyawa heterosigositas pada pasien kami

dikecualikan.

  Temuan pada pasien kami mendukung asosiasi didalilkan

dari NPAS3 dengan perkembangan intelektual, meskipun diakui yang

kecerdasan ibu dari pasien kami adalah batas normal.

Sebaliknya, mereka tidak mendukung hubungan penyebab

 NPAS3 dengan gangguan kejiwaan dan lebih banyak pasien dengan NPAS3

kelainan yang diperlukan untuk menjelaskan hubungan ini.

  C o n c l u s i o n

 Sebuah array analisis SNP genome terdeteksi 4 mungkin

CNV patogen di 26 (15%) pasien dengan fitur

SoS. Oleh karena itu pendekatan ini adalah metode yang kuat untuk

memberikan penjelasan molekuler pada pasien dengan fitur

dari SoS tapi tanpa NSD1 perubahan, meskipun molekul

validasi masih diperlukan untuk membentuk kausal yang pasti

hubungan. Sebuah gen kandidat untuk pertumbuhan berlebih (PLXDC2)

diidentifikasi dan penghapusan NPAS3 di 2 operator dengan-out kejiwaan waran penyakit hati menghubungkan ini

gen skizofrenia. Skrining gen ini di lebih besar

populasi pasien diperlukan dalam rangka untuk lebih Delin-eate fenotip terkait.

  Ucapan Terima Kasih

 Kami sangat berterima kasih kepada pasien dan orang tua untuk mereka par-ticipation dalam penelitian ini, serta ke dokter merujuk dengan

Khusus terima kasih kepada Dr. Veenstra-Knol, Departemen Klinik Ge-netics, University Medical Centre Groningen, Belanda.

Kami mengucapkan terima kasih kepada Dr. R.J. Sinke, Departemen Medi-cal Genetika, University Medical Center Utrecht, Nether-lahan, untuk melakukan studi X-inaktivasi. R. Visser itu sup-porting oleh hibah No. 920-03-325 dari Belanda Organization-tion Penelitian dan Pengembangan Kesehatan dan penelitian ini adalah

didukung oleh Stinafo (dana Belanda untuk anak-anak cacat).