Dott . Luca Cindolo U.O.C. Urologia , Ospedale “ S.Pio da Pietrelcina ” Vasto - Italia
Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia renale Luca Cindolo, MD, FEBU.
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Fattori prognostici nei pazienti con neoplasia
renale
Luca Cindolo, MD, FEBU
Un punto fisso nella oncologia Un punto fisso nella oncologia renale è la sua prognosi variabilerenale è la sua prognosi variabile
• La chirurgia può essere radicale e curativa
• Tuttavia circa 20% di pazienti operati, con intento curativo, sviluppa M+
• La sopravvivenza mediana dei mRCC è ~13mesi
Enorme interesse per marcatori o modelli Enorme interesse per marcatori o modelli di predizione della prognosi.di predizione della prognosi.
John William Waterhouse; Roma, 1849 – Londra, 1917 La sfera di cristallo 1902;Olio su tela, 120,7 x 78,7 cm
Premessa classica
Fattori clinici (TNM, grading, necrosi, etc)
Fattori legati al paziente (emoglobina, assetto immunitario, PCR, ferritina, trombocitosi, bHCG, VES, Ca125, etc)
Fattori molecolari (Ki-67, p53, gelsolin, CAIX, CA XII, PTEN, epithelial cell adhesion molecule, vimentin, VHL, HIF-1, HIF-2, VEGF, VEGFR, p53, p21, p27, bcl2, CXCR4, IGF-1, EMA, E-Cad, a-catenin,Cad-6, B7-H1, EphA2, Smac/DIABLO, Survivin, Caveolin-1,
AR, CD44, Annexin II, Gelsolin, Vimentin, etc. )
Premessa
Non esame puntuale dei singoli fattori prognostici (più di 80!!)
analisi dei sistemi prognostici integrati analisi dei sistemi prognostici integrati
(clinico-patologico-molecolare)(clinico-patologico-molecolare)
Preoperatori vs Postoperatori
Uno sguardo agli ultimi 14 anni
1993-2000: 1099 articoli (0.4/die) + 180 reviews
2001-2007: 2128 articoli (0.8/die) + 394 reviews
I primi modelli comparvero nel 1999 e furono sviluppati per i pazienti M+ tenendo in
considerazione dapprima Hb, LDH, PS, Ca++, poi (2005) TNM, istologia, trombosi,
variante sarcomatoide, nefrectomia, etc.
Referenze• Motzer RJ, et al. Survival and prognostic stratification of 670
patients with advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999; 17:2530–2540.
• Motzer RJ, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:289–296.
• Motzer RJ, et al. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22:454–463.
• Leibovich BC, et al. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: a stratification tool for prospective clinical trials. Cancer 2003; 98:2566–2575.
• Leibovich BC, et al. A scoring algorithm to predict survival for patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma: stratification tool for prospective clinical trials. J Urol 2005; 174:1759–1763.
Storia... Poi pubblicazione dei primi del primo
nomogramma di Kattan 2001 postoperatoriopostoperatorio
Kattan nomogram: individual 5yRFS probability
Storia... Dal 2001 la presentazione clinica delle
neoplasie renali comincia ad assumere un ruolo prognostico importante
Kattan 2001, J Urol
Patard 2003, Prog Urol
Schips 2003, Urology
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tumor-specific survival (years)
incidental RCCs
symptomatic RCCs
Sopravvivenza cancro specifica: diagnosi accidentale vs. sintomatica (p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Tumor-specific survival (years)
Tumor-diameter <= 5cm
Tumor-diameter > 5cm
Sopravvivenza cancro specifica: diametro tumorale (p<0.0001; Log-rank test)
Schips et al. Urology 2003
VariableVariable p-value RR p-value RR 95% CI for RR 95% CI for RR
Tumor G <0.00001Tumor G <0.00001 2.62.6 1.8-3.9 1.8-3.9
SymptomsSymptoms 0.040.04 1.81.8 1-3 1-3
pT-StagepT-Stage 0.0040.004 1.41.4 1.1-1.8 1.1-1.8
Diameter Diameter 0.010.01 1.11.1 1-1.2 1-1.2
AgeAge 0.140.14 11 0.99-1.03 0.99-1.03
BMIBMI 0.30.3 1.31.3 0.8-2.1 0.8-2.1
Analisi multivariata (modello di Cox) per sopravvivenza cancro specifica
Schips et al. Urology 2003
Storia...negli stessi anni sviluppo di modelli preoperatoripreoperatori
Yaycioglu 2001 e Cindolo 2003Yaycioglu equation: clinical presentation and
clinical size. Two risk groups.
Cindolo equation: clinical presentation and clinical size. Two risk groups.
R(rec)R(rec)
1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm). 1.55 x presentation (0-1)+0.19 x clinical size (in cm).
recurrence risk formula (RRF)recurrence risk formula (RRF)1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1) 1.28x presentation (asymptomatic =0; symptomatic=1)
+ (0.13xclinical size)+ (0.13xclinical size)
Storia
... ed ancora, nel 2003 « score di Franck » e nel 2005 Sorbellini, iniziano a comparire concetti nuovi includendo la variabile necrosi e la variabile « istologia » nei modelli...
La faccenda si complica e il numero di fattori prognostici si infittisce !
Yaycioglu O, et al. Prognostic assessment of nonmetastatic renal cell carcinoma: a clinically based model. Urology 2001; 58:141–145Kattan MW, et al. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 2001; 166:63–67Cindolo L, et al. A preoperative clinical prognostic model for nonmetastatic renal cell carcinoma. BJU Int 2003; 92:901–905Frank I, et al. A multifactorial postoperative surveillance model for patients with surgically treated clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2003; 170:2225–2232Sorbellini M, et al. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 2005; 173:48–51
Referenze
Storia: il « box decisionale »
Zisman A, et al. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001; 19:1649– 1657.
Zisman A, et al. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20:4559–4566.
Patard JJ, et al. Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to predict survival in renal cell carcinoma: an international multicenter study. J Clin Oncol 2004; 22:3316–3322.
Referenze
… il punto della situazione
• Nel 2005 almeno 13-15 articoli con formule e nomogrammi per predizione della prognosi, ma quale è il migliore?
• Quale è il più affidabile, trasportabile, generalizzabile, fedele?
• Quali sono gli indici prognostici più forti?
Un bisogno di chiarezza
Cindolo L, Patard JJ, Chiodini P,
Schips L, et al.
Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy: a multicenter European study.
Cancer 2005; 104:1362–1371.
Casistica
• 3151 soggetti• Tra 1984-2002• Neoplasie renali
sporadiche, localizzate, unilaterali
• 2404 disponibili per analisi
• Follow-up medio 5anni
Kattan Zisman Yaycioglu Cindolo Frank*
Year of publication
2001 2002 2001 2003 2002
Date of Surgery 1989-98 1989-99 1990-99 1987-02 1970-98
Type of surgery Part/Rad Part/Rad Part/Rad Part/Rad Rad
Laterality of tumours
unilateral unilateral unilateral unilateral unilateral
Histology type all all n.a. all all
1997 T stages 1-3 1-4 1-3 1-3 1-4
Nodal involvement or
distant metastasis
no yes no no yes
End points 5y RFS OS RFS RFS CSS
Number of categories
nomogram 3 2 2 10
Variables SymptomsHistology
Tumour sizePathol. Stage
Pathol. Stage
Fuhrman’s grade
ECOG PS
Symptoms Clinical size
Symptoms Clinical size
Pathol. StageFuhrman Grade
Tumour sizeNecrosis
Risultati: Harrell c-indexOverall survival
Cancer specific survival
Recurrence free survival §
Kattan 0.706 (0.681 , 0.731) 0.771 (0.745 ,
0.795) 0.807 (0.777 , 0.835)
Zisman 0.683 (0.661 , 0.705) 0.733 (0.709 ,
0.757) 0.782 (0.752 , 0.812)
Cindolo 0.615 (0.592 , 0.636) 0.648 (0.620 ,
0.673) 0.672 (0.640 , 0.704)
Yaycioglu 0.589 (0.566 , 0.611) 0.629 (0.601 ,
0.655) 0.651 (0.609 , 0.691)
* Results are expressed as c-index with bootstrap confidence intervals
§ Calculation only on 3 centers
Conclusioni
Per la prima volta concludevamo che :
1) tutti i modelli avevano:• una buona applicabilità• una buona accuratezza predittiva• una buona trasportabilità e generalizzabilità
2) i modelli postoperatori erano superiori ai preoperatori;
3) il Harrell c-index è utile nei ca del rene.
Però ci rendemmo conto che ….... dopo vent’anni di intensa ricerca di base,
nei modelli di prognosi erano inserite solo variabili cliniche .....
Belldegrun AS, Eur Urol Suppl 6 (2007) 477–83
... dicevamo : “... Nel futuro solo le combinazioni di variabili
classiche con quelle molecolari potranno creare il sistema prognostico migliore
in assoluto!”
… e Michael Kattan commentava…
Curr Opin Urol. 2005 Sep;15(5):289-97. Predicting outcomes in renal cell carcinoma. Lane BR, Kattan MW.
Nel 2006 poi… Nomogramma per pazienti con neoplasie localizzate e
metastatiche con variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
Nomogramma solo per pazienti metastatici con variabili clinicopatologiche e molecolari
Flanigan R. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. Urol Oncol 2006; 24:81.
Fortissime critiche all’immissione nella pratica clinica di marcatori
(CAIX) per mancanza di validazione esterna!!!
Ma nel 2007 …
Leibovich BC, et al. J Clin Oncol. 2007;25(30):4757-64. Carbonic anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with clear cell renal cell carcinoma.
!
Primi risultati incoraggianti sull’uso di fattori antiangiogenetici
precedentemente valutati quali marcatori prognostici
Invece, sempre nel 2007, …
Schips L, et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) and endostatin in renal cell carcinoma patients compared to a control group.
Eur Urol 2007;51(1):168-73.
sunitinib
sorafenib
temsirolimus
Considerazioni
1) contributo degli studi prognostici di fattori molecolari modesto e da confermare;
2) necessità di aggiornare continuamente i modelli prognostici;
3) marcatori molecolari e variabili derivate dalla proteomica potranno escludere l’uso di fattori clinico-patologici dalla prognosi.
Il nomogramma clinico puro
Il nomogramma clinico puro
• Sviluppato e internamente validato
• Calibrato
• Tutti gli istotipi• Variabili facili da reperire e da codificare
(TNM, diametro, grado di Fuhrman, istologia, presentazione)
Attualmente il migliore modello di prognosi
Karakiewicz nomogram .867
Algoritmi prognostici nel 2006