Farmaci generici e biosimilari in pediatria: risorsa o rischio?

Mario MoiCagliari, 31 Maggio 2014

Cambiare solo è eterno, perpetuo, immortale.

Arthur Schopenhauer

SEXTANTFARMA 2013I FARMACI EQUIVALENTI – ATTUALITÀ E PROSPETTIVE

Ristorante “ALLA SALUTE”

CONSUMA ma non conosce

PAGAConosce e

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paziente Stato medico azienda

PREMESSA

Due medicinali, per essere perfettamente uguali devono essere licenziati dallo stesso impianto di produzione, avere un'identica composizione in princìpi attivi (i quali devono avere la stessa granulometria e non devono presentare significative differenze percentuali in termini di eventuali polimorfi) ed in eccipienti; infine devono essere state sottoposte alla stessa lavorazione tecnologica.

Un paziente che deve assumere un farmaco, sia come farmaco originatore sia in una o più alternative generiche, così come un medico che deve prescriverlo, si pongono essenzialmente una domanda: i diversi prodotti sono veramente equivalenti in termini di efficacia e sicurezza?

Farmaco generico: bioequivalente• Definizione AIFA: un medicinale equivalente ( generico) è

una copia del suo medicinale di riferimento ( brand) presente sul mercato da molti anni ( 10 in Italia), il cui brevetto sia scaduto.

• Direttiva 2001/83/CE, codice dove sono contenute tutte le norme che regolano il settore farmaceutico europeo.

• Italia: Decreto Legislativo24/04/2006, art.10 comma 5 lettera b:Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità.

Requisiti di un medicinale equivalente

• Stesso principio attivo• Libero da brevetto• Stessa forma farmaceutica e via di somministrazione• Stesso dosaggio unitario• Bioequivalenza col medicinale di riferimento: azione

terapeutica sovrapponibile tra due farmaci di uguale composizione forma e dosaggio

• Costo inferiore teorico del 20% rispetto al riferimento ( la media è 51%)

Qualità: norme di buona fabbricazione (NBF)Contenuto: 95% - 105% di principio attivo dichiarato

Quando un prodotto si definisce equivalente Farmaceutico?

Due prodotti che contengono lo stesso principio attivo in termini qualitativi ( molecola) e quantitativi (dose) e che, come preparazione farmaceutica, sono

destinati alla stessa via di somministrazione si definiscono equivalenti farmaceutici.

Un equivalente può differire dall’originatore in molte caratteristiche: forma, meccanismo di rilascio, impacchettamento, eccipienti (tra cui coloranti, conservanti, edulcoranti ecc), data di scadenza, foglietto illustrativo e, entro certi limiti, etichettatura.

È importante precisare che gli equivalenti farmaceutici non sono necessariamente bio equivalenti .

Studio di bioequivalenza• Serve a dimostrare che la differenza di

biodisponibilità tra due prodotti simili non superi un certo intervallo di variabilità ritenuto compatibile con la equivalenza terapeutica.

• la Comunità scientifica è concorde nel sostenere che due farmaci sono bioequivalenti quando le differenze riscontrate dal confronto della loro biodisponibilità non superano il limite prefissato di +/- 20%. (differenza minima per l’adulto, ma per i bambini?)

Quando un prodotto si definisce Bioequivalente?Per dimostrare la bioequivalenza di un prodotto, si ricorre allo studio

farmacocinetico di bioequivalenza (in vivo).

Il quesito scientifico non riguarda l’efficacia della molecola, che è già nota, ma la performance farmaceutica e quindi il profilo farmacocinetico.

Per dimostrare la bioequivalenza, si confronta il valore medio di alcuni parametri farmacocinetici ottenuti dalla misurazione delle concentrazioni ematiche del farmaco in un gruppo di volontari sani (24-36), ai quali viene somministrata in due periodi successivi (studio cross-over) una singola dose a digiuno dei due prodotti a confronto .

Non esistendo alcun metodo statistico per dimostrare l’uguaglianza di due prodotti, gli studi di bioequivalenza si propongono di verificare l’assenza di una differenza clinicamente rilevante attraverso la stima di una differenza minima ammissibile (cioè “essential similarity”).

Quando un prodotto si definisce Bioequivalente?

I parametri farmacocinetici che vengono studiati sono l’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche (AUC) e la concentrazione di picco (Cmax).

I due parametri devono essere sovrapponibili con un margine di tolleranza del 20%.

Il valore ± 20% è stato scelto perché i fenomeni biologici sono variabili, infatti due unità posologiche dello stesso farmaco, somministrate a due differenti soggetti o in diversi momenti, danno curve di biodisponibilità differenti.

Con accordi internazionali, si è stabilito che gli intervalli di confidenza del 90% dei quozienti fra la media delle AUC e delle Cmax tra il riferimento e l'equivalente rientri nel limite prefissato del +/-20%, che equivale ad un limite da 0,8 a 1,25 in scala logaritmica, in questo modo l'intervallo 0,80 - 1,25 esprime la variabilità della risposta farmacocinetica che è caratteristica intrinseca del farmaco, normalmente simile tra Test e Riferimento.

La scala logaritmica è necessaria in quanto la distribuzione di probabilità è di tipo logaritmico. Così, l'intervallo 80 - 120% rispetto all'originator diviene ln 0,80 = - 0,223 e quindi, per simmetria, all'estremo superiore (120%) deve essere di segno opposto, che in numeri naturali porge exp(0,223) = 1,25 .

Teoricamente la variazione fra un prodotto e l’altro potrebbe raggiungere il 45%;

Limiti della definizione di bioequivalenza

Gli studi di bioequivalenza non utilizzano parametri clinici di efficacia, bensì si limitano a confrontare la biodisponibilità Farmacologica di due prodotti (cioè AUC e Cmax).

L’intervallo di bioequivalenza è uno standard stabilito convenzionalmente attribuendo maggior rilievo alla variabilità del comportamento in vivo della formulazione piuttosto che alla variabilità della risposta terapeutica nella popolazione dei pazienti.

Un intervallo di bioequivalenza così ampio, non differenziato per categoria terapeutica e per classe farmacologica, tende a trascurare le altre variabili farmacologiche e cliniche che possono incidere significativamente sull’equivalenza terapeutica di due prodotti.

(Per alcuni prodotti l’intervallo potrebbe essere troppo largo, mentre per altri troppo stretto).

Due distinte distribuzioni teoriche normali (gaussiane) che pur presentando la stessa media (μ) hanno variabilità molto differenti: la curva A mostra una variabilità (σ = deviazione standard) molto più ridotta (σ = 0,7) della curva B (σ = 1,4).

Limiti della definizione di bioequivalenzaLa procedura matematico-statistica adottata negli studi di

bioequivalenza consente di stimare una bioequivalenza “media”, calcolata su una popolazione.

Al medico interessa disporre di una bioequivalenza

“individuale”, che si riferisce al paziente al quale somministrare il farmaco.

Oltre al valore medio, si dovrebbe considerare la distribuzione dei parametri di biodisponibilità .

La bioequivalenza “media” coinciderebbe con la bioequivalenza “individuale” se gli indici di distribuzione di AUC e Cmax per i due prodotti a confronto fossero uguali.

In caso contrario, le due formulazioni, anche se bioequivalenti dal punto di vista statistico, potrebbero non essere terapeuticamente equivalenti per il singolo paziente a causa della diversità di distribuzione delle biodisponibilità.

Seppur difficilmente praticabile, occorre stimare la bioequivalenza individuale, ossia entro soggetto (anche in diverse condizioni), e valutare in quale percentuale i singoli soggetti rispondono a entrambi i prodotti, generico e originatore. La biodisponibilità individuale si configura, quindi, come il criterio fondamentale per poter applicare la norma della sostituibilità tra formulazioni nel corso di un trattamento in atto, senza pregiudicare il profilo terapeutico e la sicurezza.

Limiti della definizione di bioequivalenza

Il concetto di bioequivalenza non gode della proprietà transitiva: non è possibile concludere, senza una verifica diretta, che due prodotti, ciascuno bioequivalente con lo stesso standard di riferimento (originatore), siano bioequivalenti tra di loro- BioCreep.

Per esempio, supponendo che un generico abbia una biodisponibilità (valutata in AUC) +16% ed un secondo generico -14%, entrambi sono bioequivalenti rispetto allo standard con cui sono stati confrontati (originatore), ma non sono tra loro bioequivalenti essendo la differenza tra loro superiore al 20%.

I medicinali equivalenti sono (su base normativa!) confrontati unicamente con il medicinale originatore e così l’interscambiabilità fra equivalenti è solo supposta.

Paul è poco più basso di Tony e poco più alto di John, ma Tony è molto più alto di John!

Epilessia: Limiti della definizione di bioequivalenza

Sebbene gli antiepilettici non siano farmaci particolarmente costosi rispetto ad altri, a causa dell’elevata prevalenza della malattia e la lunga durata del trattamento, la spesa farmaceutica relativa all’epilessia non è trascurabile.

Epilessia: Limiti della definizione di bioequivalenzaIn linea generale si può ragionevolmente accettare che i controlli preposti all'AIC (Autorizzazione Immissione in

Commercio) dei medicinali equivalenti forniscano una sufficiente garanzia ad assicurare la loro interscambiabilità con il farmaco brand. Tuttavia, non si possono nascondere alcuni problemi che sono stati sottostimati o del tutto trascurati. I test di bioequivalenza, come vengono attualmente effettuati, consentono di stimare una "bioequivalenza media di popolazione", e non una "bioequivalenza individuale".

La maggior parte dei farmaci antiepilettici è caratterizzata da un ristretto indice terapeutico. È plausibile che riduzioni modeste dei livelli plasmatici, ad esempio, dell’ordine del 20%, possano essere sufficienti a determinare la ricomparsa di una crisi epilettica in pazienti precedentemente controllati dalla terapia .

Una simile situazione può presentarsi dopo sostituzione di un prodotto farmaceutico con un altro, anche se bioequivalente

Questo principio è riconosciuto a livello normativo in alcuni Paesi Europei, come la Germania, che non permettono, per farmaci a ridotto indice terapeutico, la sostituibilità “automatica” con generici da parte del farmacista.

Health Canada ha adottato un intervallo di bioequivalenza più stringente (cioè 90-112%) per i farmaci a dose critica.

RISORSA

I farmaci equivalenti non sono di qualità inferiore rispetto ai branded

Non contengono meno principio attivo

Gli eccipienti non interferiscono sull’assorbimento

Se il paziente è ben controllato è possibile la switch therapy

SEXTANTFARMA 2013I FARMACI EQUIVALENTI – ATTUALITÀ E PROSPETTIVE

LE NORMATIVE SUGLI EQUIVALENTI 1.

Lo spostamento dei volumi dall’anno 0 all’anno varia sensibilmente dapaese a paese. Uk e Germania mostrano un erosione a favore del

generico molto veloce già il primo anno. In paesi come Italia e Francianon solo l’erosione è più lenta, ma è evidente la capacità dell’industria

brand di tenere l’effetto switch verso il generico molto basso nel tempo.

Come è cambiata l’assistenza:Territorio

Come è cambiata l’assistenza:ospedale

2,9%3,9%

4,7%

6,6%

8,1%

9,7%

11,5% 11,9%

14,1%

15,9%17,2%

18,0%18,5% 18,9% 19,3%

1,5% 2,0% 2,3%3,4%

4,0%5,4%

6,5% 6,1%6,9%

7,9%

9,6%10,8%

11,7%12,4% 12,9%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Qd

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kt e

tico

ret

ail

Trend QdM Generici puri su Mkt Etico Retail

Unità Valori

Spesa

• In Germania, GB il mercato dei Farmaci Generici copre il 70% delle quote

• Negli USA 80%• Italia 15% circa

http://1.bp.blogspot.com/-vpaWYUMqVCI/Ux3-Jcpus8I/AAAAAAAABrQ/CMANAUJlfQU/s1600/Immaginetabellaaifa.jpg

Effectiveness and safety of generic formulation of piperacillin/tazobactam (Astaz-P) for treatment of infected patients at Siriraj Hospital

J Med Assoc Thai 2013 Charoenpong

Il farmaco generico ha una efficacia sovrapponibile al farmaco brand per la terapia delle infezioni ospedaliere

The role of generic medicine and biosimilars in oncology in low income countries

Ann Oncol 2013 Renner

L’alto costo dei farmaci anticancro spesso fa interrompere l’uso della terapia. La presenza del farmaco generico può essere un aiuto in quanto il suo costo è spesso inferiore di sette volte. La sfida è quella di garantire la qualità e la sicurezza del farmaco stesso, in particolare nelle patologie oncologiche pediatriche.

 

Seizure outcomes following the use of generic versus brand name

antiepilectic drugs: a systematic review and meta- analysis.Kesselheim, Drugs 2010

Clinical equivalence of generic and brand name drugs used in cardiovascular disease; a sistematic review and meta-analysis.

Kesselheim, Jama 2008

Whereas evidence does not support the notion that brand –name drug used are superior to generic drugs.

I 15 principi attivi più prescritti in Pediatria

Amoxicillina + ac.clavBeclometasoneAmoxicillinaSalbutamoloClaritromicinaAzitromicinaBetametasoneCefixima

BudesonideFlunisolideSalbutamolo+ altriCefpodoximaCetirizinaFluticasoneCefacloro

Punti critici

Agenzie istituzionaliListe di sostituibilitàControlli post AIC Aziende farmaceuticheAttenzione all’utente finale (eccipienti)Segnalazione del sito di produzione PrescrittoriOrientarsi verso aziende di riferimento

con importanti realtà produttive

Selon moi, le médicament générique est une arnaque, une escroquerie intellectuelle et une tromperie économique. Le seul moyen d’échapper au pharmacien est de demander au médecin d’écrire en toutes lettres sur l’ordonnance : non substituable à côté de chaque médicament.

Dr. Saveur Boukris

• Chi non deve prendere farmaci generici?Coloro che hanno malattie croniche • Chi può prendere i generici?Sono adatti a pazienti giovani che stanno bene

per un periodo di tempo breve e per una patologia facilmente risolvibile

rischio

• La qualità: la maggior prescrizione degli equivalenti non dovrebbe derivare da obblighi prescrittivi conseguenti a una legge “calata dall’alto”, bensì dalla convinzione in chi prescrive, proprio della loro equivalenza in termini di efficacia e innocuità rispetto ai griffati.

Quella che va promossa è una campagna di controllo e verifica sui generici (che non c’è!) e di informazione presso i prescrittori e i pazienti (che non c’è!). Ne consegue che i dubbi rimangono e spesso sono giustificati. Il medico perciò prescriverà il principio attivo e poi scriverà su ricettario bianco il farmaco griffato di cui si fida senza di fatto cambiare nulla!

La spesa

• Se la spesa è l’unica ragione per prescrivere il farmaco equivalente, questo può essere motivo di confusione e di scarsa qualità, soprattutto nel paziente anziano e cronico che ha spesso la tendenza a fare confusione e basta il colore della scatola a creare problemi.

LA NORMATIVA NON OBBLIGA IL MEDICO A PRESCRIVERE IL FARMACO GENERICO:

deve prescrivere il principio attivo! Questo, quando riferito a farmaci dal brevetto scaduto, potrebbe innescare il circolo virtuoso di abbassamento prezzi; quando, viceversa, riferito a farmaci senza equivalenti generici, provoca sfacelo: non è più il medico, che conosce il paziente, a indicare il farmaco, bensì il farmacista che non conosce il paziente a darlo!

Oltre a eventuali errori a scapito della salute del paziente, si innesca un meccanismo perverso che può andare dal consegnare i farmaci sui quali si ha maggior sconto (legge di mercato) al comparaggio vero e proprio da parte di alcune farmacie. Se questo era quanto si voleva evitare togliendone la possibilità ai medici, fermiamoci a considerare che il medico “movimentava” 30 confezioni/ mese di un dato brand, mentre la farmacia ne può “movimentare” 3000!

Da chi va la casa farmaceutica per l’informazione?

Generic and brand name L-thyroxine are not bioequivalent for children with severe congenital hypothyroidism. Carswell , J Clin Endocrinol Metab 2013

 31 pz il farmaco generico non è sovrapponibile per efficacia e

bioequivalenza soprattutto nei bambini con età inferiore ai tre anni

 Changed constitution without change in brand name - the risk of generics in epilepsy Patel, Epilepsy res 2012

 Il livello del farmaco può fluttuare se si passa dal brand al generico

Original salbutamol versus similar salbutamolin children with asthma exacerbation: a randomized, controlled, double blind studyMolise, Arch Argent Pediatr 2012

Nessuna differenza fra i FEV1 tra il brand e l’equivalente

?• Plasma efavirenz in HIV infected children treated

with generic antiretroviral drugs in India.Ramachandran, Indian Pediatr 2010

La maggioranza dei bambini trattati col generico EFV alle dosi raccomandate avevano un livello ematico al’interno del range terapeutico.

E gli altri?

Rischio : la qualità

• Da dove arriva il principio attivo?Grandi aziende del farmaco commercializzano i

farmaci generici: Sandoz Novartis, Winthrop Sanofi, Merck, Doc Chiesi etc.

Il controllo è rigoroso….Ma le Aziende molto piccole, quelle “locali” hanno

lo stesso grado di controllo e quindi di qualità?Il basso costo influisce sulla confezione e in

Pediatria può essere un problema per il Dosaggio

Rischio: la responsabilita’

• Sostituire un farmaco, anche generico, ma di una azienda conosciuta con un altro di una azienda sconosciuta lascia al medico solo la responsabilità giuridica…

SOSTITUIBILI

Ragionando a contrario sui doveri imposti dall’art. 15, comma 11-bis, L. 135/2012, il medico è esente da responsabilità quando:

• curi un paziente, per la prima volta, per una patologia cronica ovvero per un nuovo episodio di patologia non cronica

• ha informato il paziente della presenza in commercio di medicinali aventi lo stesso principio attivo,

• perché non ha esperienza diretta o non ha avuto occasione di esperienza negativa sulla qualità e bioequivalenza del farmaco

farmaci sostituibili-responsabilità

Sempre ragionando a contrariis, il medico è sempre responsabile per eventuali danni lamentati dagli assistiti e derivanti dalla dispensazione di farmaci “generici” dei quali non è accertata la bioequivalenza, ovvero contengono altri eccipienti e comunque sono diversi dal farmaco da loro prescritto o in uso abituale dell’assistito

• Perché la prescrizione presume una specifica competenza professionale

“Sostituibile con farmaco equivalente per principi attivi ed eccipienti ”

• Una soluzione per evitare in giudizio l’accusa di non aver apposto l’annotazione “non sostituibile” a tutela dell’assistito, in caso di danno riferibile al generico dispensato in sostituzione dal farmacista,

potrebbe essere quella di apporre invece l’annotazione “sostituibile con farmaco equivalente per principi attivi ed eccipienti ”.

“Sostituibile con farmaco equivalente per principi attivi ed eccipienti ”

• Così il medico dimostra la propria chiara volontà di prescrizione a tutela dell’assistito,

• senza sollevare il sospetto di voler favorire col timbro “non sostituibile” un marchio in particolare,

• senza assumersi la responsabilità per la dispensazione discrezionale operata in farmacia di medicinali generici della cui qualità e bioequivalenza il medico non ha esperienza diretta o ha avuto esperienza negativa

“Sostituibile con farmaco equivalente per principi attivi ed eccipienti ”

• Il medico ha infatti piena facoltà di dettagliare la propria prescrizione sulla ricetta e questa nuova annotazione non è vietata da alcuna norma;

• Con l’effetto che il farmacista, pur non essendovi obbligato, si deve uniformare ad essa, per evitare la responsabilità personale in caso di dispensazione difforme dalla prescrizione medica.

Il Farmaco biosimilare

• Definizione EMA 2012: per medicinale biosimilare si intende un medicinale sviluppato in modo da risultare simile a un medicinale biologico già autorizzato.

• QS differiscono dal farmaco generico che ha una struttura più semplice e sono considerati identici al riferimento. Il biosimilare è, invece la stessa sostanza biologica ma come questa può presentare minime variabilità naturale. Un biosimilare viene approvato quando questa variabilità non influisce sulla sicurezza e sulla efficacia. Qualche volte, se le tecniche di produzione sono più innovative addirittura il biosimilare può essere persino migliore dell’originale. Alla normativa Europea si sono rifatte anche Usa, Canada Australia e Giappone

Farmaci biosimilari

• Dal 2006 al 2008 immissione in commercio dei biosimilari di GH, Epoetine e fattori di crescita dei granulociti, filgrastim

• Giugno 2013: autorizzazione all’immissione in commercio di due biosimilari dell’infliximab.

Risparmio tra 2007 – 2020 in 8 paesi (D, GB, F, SPA, I, PL, ROM, SVE) per l’uso di biosimilari di filgrastim e epoetine : 11.8 – 33.4 mld di €

nei prossimi anni si assisterà ad una serie di scadenze brevettualinel settore biotech: 45 farmaci biologici con vendite per 58 miliardi di $ perderanno il brevetto entro il 2015: Tra queste

QUINDI

• OCCHIO ALLA SPESA• OCCHIO ALLA QUALITA • OCCHIO ALL’ AVVOCATO

Darwin’s theory confirms the need to Change for survival….

It is not the strongest species

that survives

nor the most intelligent

but the ones most responsive to

CHANGE

C.Darwin

GRAZIE

Epilessia: Limiti della definizione di bioequivalenza• Poiché gli studi di bioequivalenza sono condotti con la somministrazione di una

singola dose in soggetti adulti sani volontari, per definizione sono esclusi i pazienti affetti dalla patologia di interesse (epilessia), che, nella realtà clinica, possono presentare comorbidità o essere in trattamento con altri farmaci, che possono introdurre variabilità nel profilo farmacocinetico del prodotto equivalente, contenente differenti eccipienti rispetto al prodotto originatore.

• Sebbene il disegno dello studio di bioequivalenza sia statisticamente valido, sorge il dubbio se questo approccio normativamente regolamentato sia anche clinicamente appropriato

• In particolare, si ritiene ragionevole domandarsi se i dati generati dagli studi di bioequivalenza non possano essere generalizzati a tutti i gruppi di pazienti, come per esempio la popolazione geriatrica in cui, come è noto, si osserva un’alterazione di molti parametri farmacocinetici.

• L’estrapolazione dei risultati di uno studio di bioequivalenza in singola dose non predice necessariamente il profilo farmacocinetico del farmaco che, somministrato cronicamente, ha raggiunto lo steady-state. Un prodotto equivalente (farmacocineticamente poco performante perché si discosta dal prodotto originatore) può rientrare nell’ (ampio) intervallo di bioequivalenza se somministrato in singola dose, ma non in dosi multiple

Similarità farmacocineticaIn attesa di risultati scientificamente validati, la proposta di

considerare la similarità farmacocinetica come valore aggiunto per differenziare e quindi selezionare l’antiepilettico equivalente più confacente alle necessità del singolo paziente può essere accolta favorevolmente dai medici che intendono beneficiare del (consistente) risparmio economico.

Il concetto di “similarità farmacocinetica” può costituire un criterio aggiuntivo che il medico può adottare.

Questo problema non è stato ancora affrontato in Italia, a differenza degli Stati Uniti, dove un Red Book periodicamente aggiornato, riporta tutte le bioequivalenze studiate.

La pubblicazione dei parametri farmacocinetici e dei rapporti di bioequivalenza dei prodotti generici nella scheda tecnica dovrebbe essere resa normativamente obbligatoria.

Tenuto conto della maggiore variabilità che si osserva generalmente nel confronto dell’area sotto la curva si potrebbe fare riferimento esclusivamente airisultati ottenuti dal confronto dei livelli di concentrazione massima.

BiodisponibilitàRappresenta la percentuale di farmaco cheè reso disponibile all’organismo

L’iniezione intravenosa del farmaco determina una biodisponibilità del 100%

Nelle altre vie di somministrazione la biodisponibilità può essere inferiore al 100%

Un medicinale viene definito equivalente quando ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa in termine di sostanze attive e la stessa forma

farmaceutica di un medicinale di riferimento, nonchè una bioequivalenza (BE) con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di

biodisponibilità (medicinale equivalente e medicinale di riferimento possono differire nella formulazione in eccipienti).

BIOEQUIVALENZA

Due prodotti sono considerati "bioequivalenti" se le loro biodisponibilità, ovvero la quantità di farmaco che passa nella circolazione generale dopo

somministrazione per qualsiasi via e la velocità con cui avviene tale passaggio, dopo somministrazione della stessa dose molare, sono così simili da far sì che i loro effetti, in termini di efficacia e sicurezza, siano

essenzialmente gli stessi.

• Per ottenere l’autorizzazione alla immissione in commercio il produttore non è tenuto a presentare studi di efficacia e sicurezza in quanto la molecola è già nota.

• Deve invece produrre dati che dimostrino la bioequivalenza e la qualità con il “branded.

Il richiedente non è tenuto a fornire i risultati delle prove precliniche e

delle sperimentazioni cliniche se può dimostrare che il medicinale è un

medicinale generico di un medicinale di riferimento che è

autorizzato o è stato autorizzato da almeno 8 anni in Italia o nella

Comunità europea.