Biosimilari verso il mercato: nuova realtà da gestire tra

pregiudizi e consensi

Market Access: definire le condizioni necessarie ad un utilizzo informato e a un adeguato

accesso dei pazienti ai biosimilari

Project Work

“Scienziati in Azienda” XV edizione

12/12/2014

Sabato Andrea D’Avanzo

Riccardo Miglietta

Clio Noto

Rossella Sorbo

FarmacoTradizionale di sintesi

Ripetibili in lab differenti

Sintesi da substrati commercialmente disponibili

Si basa sulle proprietà canoniche della chimica organica

Biotecnologico Produzione da organismo vivente

Dipende dai tools usati (vettori, linea procariotica o eucariotica)

Tools non sono disponibili commercialmente

Ceppi batterici, lievito o cell. mammifero opportunamente modificate per opera di ingegneria genetica

The Product is the ProcessLa complessità di questi processi fa sì che la molecola finale sia un prodotto totalmentedipendente da ciascuna delle tappe di produzione; piccoli cambiamenti possono comportarealterazioni clinicamente significative nel prodotto finale in termini di sicurezza ed efficacia.

I progressi nel campo della biologia molecolare hanno portato alla produzione di alcunifarmaci di tale categoria molto noti, come l’insulina ricombinante, l’ormone della crescitaumano e l’eritropoietina.

400

Farmaci biotechattualmente in commercio

Prodotti terapeutici biotech in Trial Clinici

Immunogenicità: capacità di indurre una reazione immunitaria nell’organismo

La somministrazione di proteine ricombinanti esogene all’organismopossono comportare lo sviluppo di anticorpi che alterano in modoclinicamente rilevante le già di per sé complesse reazioni farmacocinetichee farmacodinamiche dei biotech. Questi anticorpi possono, non soloneutralizzare l’effetto biologico della proteina ricombinante e provocare unpossibile insuccesso terapeutico, ma anche scatenare una reazioneincrociata di neutralizzazione delle proteine endogene, con il conseguenterischio di eventi avversi.

ADA – Anti Drug Antibody : ANTICORPI ANTI FARMACO

SCADENZA DEL BREVETTO

Farmaci GENERICI/BIOEQUIVALENTI

Farmaci BIOTECH

Farmaci BIOSIMILARI

Farmaci TRADIZIONALI

La produzione del Biosimilare:

• Un biosimilare non è una copia medesima del prodotto di riferimento a causa delle complesse tecniche di produzione.

• Richiede un nuovo organismo per la produzione • Un nuovo processo produttivo • Nuovi metodi analitici

“Comparability Exercise”

Il concetto di bioequivalenza non è applicabile

Per sostenere il concetto di “biosimilarità”occorre condurre un confronto tra prodotto di riferimento e prodotto biosimilare

La difficoltà in cui s’imbatte il produttore di biosimilari è la mancatadisponibilità dei dati dell’originatore, e della materia prima, inquanto può analizzare solo il prodotto finito, e su questa base devecostruire la sua “comparability”.

Serie di procedure di confronto graduale “stepwise” che inizia con gli studi di qualità e prosegue con la valutazione degli studi non clinici e clinici comparativi per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza, includendo lo studio dell’immunogenicità.

L’obiettivo primario dell’esercizio di comparabilità è la dimostrazione della similarità “similarity throughout” attraverso studi disegnati in modo tale da individuare le eventuali differenze di qualità tra il biosimilare e il prodotto di riferimento, e assicurare che queste non si traducano in differenze cliniche rilevanti, in termini di sicurezza ed efficacia, tra i due prodotti.

SWITCH

BIO

IMILAR

OR

GINATOR

• Aifa e Ema concordano nel raccomandarecautela nell’effettuare lo “switch” traoriginator e biosimilare.

• Solo il medico è in grado di valutare talepossibilità sulla base della singola situazioneclinica e dell’informazioni disponibili sulfarmaco biosimilare.

• L’Aifa considera che i biosimilari non solocostituiscono un’opzione terapeutica adisposizione dei curanti, ma sono dapreferire, qualora costituiscano un vantaggioeconomico, in particolare per il trattamentodei soggetti “naive”.

Prospettive future

SINTESI CHIMICA & GENERICI

ORIGINATOR BIOSIMILARI

• I farmaci biologici rappresentano una risorsa terapeutica essenziale per il trattamento di

una varietà di malattie gravi e debilitanti per molte delle quali non erano in passato

disponibili opzioni terapeutiche efficaci.

• Questi medicinali sono gravati da costi

particolarmente onerosi per il SSN, per il quale la corretta

allocazione delle risorse terapeutiche ed economiche

rappresenta una sfida costante.

• I biosimilari possono svolgere un ruolo nodale offrendo l'opportunità di

garantire l'accesso ai farmaci biologici per tutti i pazienti

che ne necessitano e contribuendo, nel

contempo, alla sostenibilità finanziaria dei sistemi

sanitari.

ASPETTI NORMATIVI

UNIONE EUROPEA

Direttiva 2001/83/CE e successive modifiche (Direttiva 2003/63/CE e Direttiva 2004/27/CE) art.10(4), introduce il concetto di:

“medicinale biologico simile o biosimilare”

Recepito nella NORMATIVA ITALIANA tramite il decreto legislativo n.219/2006 all’articolo 10 punto 7:

“ Quando un medicinale biologico simile a un medicinale biologico di riferimento non soddisfa le condizioni della definizione di medicinale generico a causa, in particolare, di differenze attinenti alle materie prime o di differenze nei processi di produzione del medicinale biologico e del medicinale biologico di riferimento, il richiedente è tenuto a fornire i risultati delle appropriate prove precliniche o delle sperimentazioni cliniche relative a dette condizioni.”

ULTERIORI DEFINIZIONI

EMA (European Medicines Agency)

documento Questions and Answers on biosimilar medicines

“Per medicinale biosimilare si intende un medicinale sviluppato in modo darisultare simile a un medicinale biologico che è già stato autorizzato (il così detto“medicinale di riferimento”). I medicinali biosimilari, dunque, differiscono daifarmaci generici che hanno strutture chimiche più semplici e che sono consideratiidentici ai loro medicinali di riferimento. Il principio attivo di un biosimilare equello del suo medicinale di riferimento sono di fatto la stessa sostanza biologica,tuttavia possano essere presenti differenze minori dovute alla loro naturacomplessa e alle tecniche di produzione. Come il medicinale di riferimento, ilbiosimilare presenta un certo grado di variabilità naturale. Un biosimilare vieneapprovato quando è stato dimostrato che tale variabilità naturale ed eventualidifferenze rispetto al medicinale di riferimento non influiscono sulla sicurezza osull’efficacia.”

LINEE GUIDA EMA

Generali :che definiscono il concetto di biosimilare e stabiliscono i requisiti generali per l’autorizzazione.

Sulla qualità dei biosimilari

Su studi preclinici e clinici

Prodotto-specifiche

Nuova revisione in vigore dal 30/04/2015 :

Introduce la possibilità per gli sviluppatori di farmaci di utilizzare un comparatore autorizzato al di fuori dell'Area Economica Europea (EEA) nel

corso della sperimentazione clinica per lo sviluppo di un farmaco biosimilare, in modo tale da facilitarne lo sviluppo globale ed evitare inutili

ripetizioni di studi clinici.

AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO (AIC)

• L’AIC dei farmaci biosimilari viene rilasciata dall’Ema mediante Procedura Centralizzata

• il Comitato per i prodotti medicinali per uso umano (CHMP) redige la Relazione pubblica europea di valutazione (EPAR), pubblicata sul sito web dell’EMA, che comprende la motivazione del parere favorevole al rilascio dell'autorizzazione e una sezione relativa ai requisiti per la presentazione (etichettatura, confezionamento, etc)

• Attribuzione di un numero di AIC comunitario

• Iscrizione nel registro comunitario dei medicinali (Community Register of Medicinal Products, consultabile on-line sul sito web della Commissione Europea)

“Common Technical Document” (CTD)

• Modulo 1- Informazioni amministrative: completo

• Modulo 2- Riassunti dei moduli successivi: completo

• Modulo 3- Qualità del prodotto:

completo incluso l’ esercizio di comparabilità

• Modulo 4- Relazioni non cliniche:

risultati delle prove precliniche incluso l’esercizio di comparabilità

• Modulo 5- Relazioni sugli studi clinici:

risultati delle sperimentazioni cliniche incluso l’esercizio di comparabilità

STUDI AGGIUNTIVI RICHIESTI PER I BIOSIMILARI

• Studi comparativi di farmacocinetica (PK) e farmacodinamica (PD) con il prodotto di riferimento (comprendendo ad esempio il profilo delle impurezze; PK: assorbimento, clearance ed emivita; PD: markerclinicamente rilevanti, studi di correlazione PK/PD, studi di relazione dose-risposta);

• Trial comparativi sull’efficacia clinica, insieme a valutazioni sull’immunogenicità: studi di equivalenza con margini di equivalenza pre-specificati e clinicamente giustificati;

• Un Pharmacovigilance Plan

POSITION PAPER

• Documenti che riflettono la posizione ufficiale dell’ Agenzia Italiana del Farmaco su argomenti di particolare rilievo nell’ambito delle missioni a essa attribuite

• Sui BIOSIMILARI: riassume le caratteristiche generali dei biologici diriferimento e dei biosimilari e illustra le direttive per l’autorizzazione allavendita e per la prescrizione di questi farmaci

• E’ in totale sintonia con il documento Europeo

• ESCLUDE LA SOSTITUIBILITA’ AUTOMATICA DEI BIOSIMILARI che pertantonon vengono inclusi nelle liste di trasparenza, affidando la scelta deltrattamento con un biologico o biosimilare solo al medico specialista

28/05/2013

FARMACOVIGILANZABIOSIMILARI

• Risk Management Plan (RMP) da presentare obbligatoriamente insieme alla domanda di richiesta AIC, valutato dal Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC)

• Specifica lista per prodotti sottoposti a monitoraggio addizionale (Direttiva europea 2010/84/EU)

• Segnalazione delle Reazioni Avverse (ADR) provvista di denominazione approvata del medicinale e numero di lotto

• Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR) redatti periodicamente dalle aziende titolari

• Studi post-autorizzativi sulla sicurezza e sull’efficacia ( PASS e PAES)

BIOSIMILARI E CONSAPEVOLEZZA

CONSAPEVOLEZZA DEI MEDICI (I)

SONDAGGIO 2014 ASBM (Alliance for Safe Biologic Medicines):

470 MEDICI PRESCRITTORI

FRANCIA

GERMANIA

SPAGNA

REGNO UNITO

ITALIA (n=96)

CONSAPEVOLEZZA DEI MEDICI (II)

CONSAPEVOLEZZA DEI MEDICI (II)

CONSAPEVOLEZZA DEI MEDICI (III)

CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (I)

INDAGINE 2014 ONLUS «Cittadinanza Attiva»:

619 aderenti al CnAMC(Coordinamento nazionale delle Associazioni dei Malati Cronici)

Malattia di Crohn e colite ulcerosa

Malattie renali

Ipertensione

Malattie autoimmunitarie

Malattie reumatologiche

Malattie oncologiche

Psoriasi

CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (II)

52%

4%

44%

TERAPIA

BIOLOGICO

BIOSIMILARE

NONCONSAPEVOLI

n=322

n=25

CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (III)

0

50

100

150

200

250

300

CONOSCE LA DIFFERENZA NON CONOSCE ILBIOSIMILARE

IL BIOSIMILARE E' ILGENERICO

DIFFERENZA TRA BIOLOGICO E BIOSIMILARE

CONSAPEVOLEZZA DEI PAZIENTI (IV)

Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (I)

1. Su cosa punta il marketing dei biosimilari?

AFFIDABILITA’

• TECNOLOGIE INNOVATIVE

• ALTA QUALITA’

• STRUTTURE E FIGURE SPECIALIZZATE

SERVIZI «AGGIUNTIVI»

• Supporto infermieristico

• Call center• Collaborazione

con Associazioni di pazienti

Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (II)

2. Quali sono gli ostacoli maggiori che incontra un Brand Manager che si occupa di biosimilari?

CONOSCENZE PARZIALI ED

INCERTEZZA DEI MEDICI

Basse numeriche degli studi clinici

• Safety(Immunogenicità)

• Sostituzione ed intercambiabilità

Intervista ad un Brand Manager nel campo dei Biosimilari (III)

3. Ad oggi, quale Paese detiene il primato sul mercato dei biosimilari?

GERMANIA

• SISTEMA DI PREZZI DI RIFERIMENTO

• SPECIFICHE AGEVOLAZIONI REGIONALI

• ELEVATA AFFIDABILITA’ FARMACI BIOSIMILARI

MARKET ACCESS E BIOSIMILARI

RUOLO DEL MARKET ACCESS

• CLINICI E BIOMEDICI

• ECONOMICI

• LOBBYING E COMMERCIALI

• NORMATIVI

QUALI GLI STAKEHOLDER?

LE FASI DEL MARKET ACCESS

• Pricing & Remboursement

Pricing & Remboursement dei Biosimilari

DECRETO BALDUZZI“Criteri di individuazione degli scaglioni per la

negoziazione automatica dei generici e dei biosimilari”.

• Gare per la fornitura dei farmaci per la Sanità pubblica:

a. LOTTO QUADROb. LOTTO UNICO

• Inserimento dei farmaci nei prontuari Regionali:a. PIANO DI MARKET ACCESS:• Info dettagliate su composizione della commissione PTOR e periodicità

riunioni• Mappatura stakeholder• KOL

Politiche Regionali in materia di biosimilari

Politiche Regionali in materia di biosimilari (2)

• SOSTITUIBILITA’ AUTOMATICA

• EQUIVALENZA TERAPEUTICA

• PRESCRIZIONE NEI PAZIENTI NAIVE

• POSSIBILITA’ DI PRESCRIVERE UN ALTRO PRODOTTO NEI NAIVE CON RELAZIONE MOTIVATA

• CONTINUITA’ TERAPEUTICA

• MONITORAGGIO

• OBIETTIVO PER I DIRETTORI GENERALI

ETEROGENEITA’ DEI PRONTUARI LOCALI

PTAVToscana,

Friuli Venezia Giulia

PTOLombardia

PTR/PTOCampania

PTAVEmilia-Romagna, Marche e Veneto

GESTIONE DEI PRONTUARI

• FAVOREVOLI• CONTRARI• INDECISI

SU COSA AGIRE?

E IN FUTURO??

• INFORMAZIONE• PROMUOVERE E MANTENERE LA CONCORRENZA NEL MERCATO FARMACEUTICO• PROMUOVERE L’INNOVAZIONE• RACCOGLIERE E PUBBLICARE DATI CLINICI• REALIZZARE PROCEDURE D’ACQUISTO

TRASPARENTI E CONDIVISE TRA PAYER/MEDICI/PAZIENTI

• PERSEGUIRE PROCESSI DECISIONALI CHIARI ED EFFICIENTI

GRAZIE PER L’ATTENZIONE