Biosimilari volume 2 numero 1

APPROFONDIMENTOLe linee guida EMA sui farmaci biosimilaricome esempio di democraziapartecipativa

Recenti sviluppi nel mercato dei medicinalibiosimilari

Variazioni accettabili nelle caratteristichequalitative dei farmacibiologici glicosilati

LINEE GUIDA EMALinea guida sui medicinalibiologici simili, CHMP/437/04

ECM

IN QUESTO NUMERO

Volume 2 - Numero 1 - giugno 2011

La rivista dedicata a differenze e similitudinitra farmaci biotecnologici

BioSimilariBioSimilari 1_Layout 1 30/05/11 16.38 Pagina I

Direttore ScientificoPier Luigi CanonicoOrdinario di Farmacologia, Facoltà di Farmaciae Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari,Farmaceutiche e Farmacologiche,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Comitato ScientificoMauro De RosaDipartimento Farmaceutico, Azienda Usl Modena

Paola MinghettiDocente di Tecnologia e Legislazione Farmaceutiche, Dipartimento di Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”,Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano

La rivista è consultabile anche online all’indirizzo http://www.biosimilari.com

BioSimilari 1_Layout 1 30/05/11 16.38 Pagina II

Approfondimento

Le linee guida EMA sui farmaci biosimilari come esempio di democrazia partecipativa pag. 5Armando A. Genazzani

Recenti sviluppi nel mercato dei medicinali biosimilari pag. 9Paola Minghetti, Paolo Rocco

Variazioni accettabili nelle caratteristiche qualitative dei farmaci biologici glicosilati pag. 15Traduzione di: Schiestl M, Stangler T, Torella C, et al. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 2011; 29: 310-2

Commento a cura di: Armando A. Genazzani pag. 21

Linee guida EMA

Linea guida sui medicinali biologici simili, CHMP/437/04 pag. 23

ECM pag. 29

Sommario

BioSimilari La rivista dedicata a differenze e similitudinitra farmaci biotecnologici

Volume 2 - Numero 1giugno 2011

APPROFONDIMENTOLe linee guida EMA sui farmaci biosimilaricome esempio di democraziapartecipativa

Recenti sviluppi nel mercato dei medicinalibiosimilari

Variazioni accettabili nelle caratteristichequalitative dei farmacibiologici glicosilati

LINEE GUIDA EMALinea guida sui medicinalibiologici simili, CHMP/437/04

ECM

IN QUESTO NUMERO

Volume 2 - Numero 1 - giugno 2011

La rivista dedicata a differenze e similitudinitra farmaci biotecnologici

BioSimilari

BioSimilariBioSimilari 1_Layout 1 30/05/11 16.38 Pagina 1

© Copyright 2011

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RedazioneRosy Bajetti

ProduzioneLoredana BiscardiSilvia Minora

Registrazione del Tribunale di Milano n. 432 del 7 ottobre 2009Direttore responsabile: Franca AlibrandiISBN 978 88 7556 648 7ISSN 2038 1522Finito di stampare nel mese di giugno 2011 da GECA S.p.A (CesanoBoscone – MI)Tutti i diritti sono riservati, compresi quelli di traduzione in altre lingue.Nessuna parte di questa pubblicazione potrà essere riprodotta in alcunmodo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche) senza il permessoscritto dell’Editore.L’Editore è disponibile al riconoscimento dei diritti di copyright per qual-siasi immagine utilizzata della quale non si sia riusciti a ottenere l’auto-rizzazione alla riproduzione.L’eventuale uso dei nomi commerciali ha soltanto lo scopo di identifica-re i prodotti e non implica suggerimento all’utilizzo.

BioSimilari 1_Layout 1 30/05/11 16.38 Pagina 2

La rivista BioSimilari pubblica articoli di farmacoecono-mia, normativa e legislazione, review, contributi originali eschede di presentazione sui farmaci biosimilari in commer-cio in Italia o all’estero.La pubblicazione dei contributi è subordinata a valutazionee revisione da parte del comitato scientifico e redazionale. Ilcomitato scientifico ha la facoltà di rifiutare la pubblicazio-ne o di richiedere agli autori modifiche o integrazioni del la-voro presentato.Ogni articolo deve avere una lunghezza totale di circa 25-30.000 battute (spazi inclusi), compresa la bibliografia edescluso il materiale iconografico. Si raccomanda di include-re immagini, grafici, tabelle o box.

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• riassunto di circa 1300 battute.L’articolo deve essere suddiviso in paragrafi e includere4-5 figure o tabelle e bibliografia.

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lizzate solo quando la ripetizione del termine completo ren-de il testo poco scorrevole.

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BioSimilari La rivista dedicata a differenze e similitudini tra farmaci biotecnologici

Norme per gli autori


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Norme per gli autori


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Per tanti anni in Italia la fonte principale di informazioneper i professionisti sanitari è stato l’informatore scientificodel farmaco, che spesso rappresentava il tramite fonda-mentale tra le Agenzie Regolatorie, il dossier di registrazio-ne e il medico o farmacista. Era questa la modalità me-diante la quale il medico otteneva le informazioni relativealle novità che sarebbero emerse in campo farmaceutico(es. nuove molecole o nuove indicazioni per quelle più vec-chie). Inoltre, l’informatore scientifico del farmaco funge-va da filtro per comprendere le regole, il processo di appro-vazione dei farmaci e le debolezze e forze dei singoli pro-dotti. È importante notare, inoltre, che i corsi di laurea inFarmacia, in Chimica e Tecnologia Farmaceutiche e inMedicina e Chirurgia per lungo tempo non hanno ritenu-to di dover entrare nei dettagli del processo di registrazio-ne dei farmaci e che le Agenzie Regolatorie apparivano amolti inavvicinabili.La facilità con la quale è oggigiorno possibile reperire escambiare informazioni ha modificato sensibilmente lasituazione. Tale facilità ha permesso di instaurare model-li di democrazia partecipativa assicurando ai soggetti in-teressati strumenti per comprendere le regole, partecipa-re alla loro stesura o correzione, ottenere informazioniqualificate direttamente dalle Agenzie Regolatorie e sotto-porre quesiti. In breve, la democrazia partecipativa portaa creare le condizioni grazie alle quali i membri di una co-munità possono portare contributi significativi ai proces-si decisionali.Per esemplificare questo nuovo approccio, i farmaci biosimi-lari, per la loro multidisciplinarità e il loro impatto percepi-to sulla pratica clinica del futuro, sono un ottimo esempio.Come scritto da altri colleghi su questa rivista[1], la EuropeanMedicines Agency (EMA) ha centralizzato la procedura di re-gistrazione di tutti i farmaci biotecnologici. Inoltre, l’EMA è

la sola responsabile dell’approvazione delle terapie avanza-te (es. terapia genica, terapia tessutale), dei farmaci per iltrattamento di malattie rare, dei farmaci oncologici, di quel-li per il diabete, per le patologie neurodegenerative, autoim-munitarie o derivanti da disfunzioni del sistema immunolo-gico, e anche dei farmaci per il trattamento dell’infezione daHIV e dell’AIDS.La centralizzazione di queste funzioni ha ovviamente do-vuto tenere conto delle differenti realtà nazionali e dellediverse procedure utilizzate, sino all’istituzione dell’EMA,dalle varie Agenzie nazionali. L’armonizzazione e la con-certazione delle regole sono quindi diventate una necessi-tà per rendere efficiente ed efficace l’azione dell’EMA.Ovviamente, nelle varie commissioni dell’organismo sie-dono rappresentanti dei singoli Paesi europei, ma è altre-sì ovvio che un processo così complesso non può esimer-si dal consultare tutti gli stakeholders coinvolti, inclusal’industria farmaceutica. Nel mondo farmaceutico euro-peo, questa necessità è particolarmente pressante quandosi devono stabilire le regole, mentre può non essere fonda-mentale (anzi potrebbe essere controproducente) quandosi tratta di discutere o decidere su singoli farmaci.Come detto in precedenza, le linee guida dei farmaci biosi-milari sono un ottimo esempio di questo processo, comeesemplificato nella Tabella 1. Nel 2005, il gruppo di lavoroEMA sui biosimilari (Biosimilar Medicinal Products WorkingParty, BMWP) ha inviato il documento stilato a tale propo-sito alla Commissione per i prodotti medicinali per usoumano (Committee for Medicinal Products for Human Use,CHMP), la quale ha reso pubblica la bozza per ottenere com-menti da chiunque ritenesse di dover/voler intervenire.Questa consultazione è durata 5 mesi, dopo i quali il gruppodi lavoro e la commissione hanno valutato i commenti epubblicato le linee guida definitive.

Le linee guida EMA sui farmaci biosimilaricome esempio di democrazia partecipativaArmando A. Genazzani

Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche, Facoltà di Farmacia,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”

Approfondimento


Approfondimento

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Questa procedura, con la possibilità di poter intervenire permodificare le regole prima della loro definitiva approvazio-ne, è stata ampiamente sfruttata. Per esempio, per le lineeguida sulle eritropoietine hanno apportato il loro contribu-to: l’Agenzia del Farmaco danese, l’Università di Utrecht, laEuropean Generic medicines Association (EGA), la BiogenIdec, la Johnson & Johnson, la European BiopharmaceuticalEnterprises (EBE), l’Agenzia del Farmaco inglese, l’Amgen,la Roche, la Federazione europea dei malati renali, laSandoz, l’Università di Zagabria, la Stada e la Wyeth[3]. Comesi può evincere da questa lista, hanno quindi proposto mo-difiche le Agenzie nazionali, i produttori di farmaci copertida brevetto e coloro che in quel momento intendevano re-gistrare farmaci biosimilari. Dalla lettura del documento ci-tato si evince che i vari commenti sono stati tutti conside-rati, per poi essere accettati o rigettati con opportune modi-ficazioni nello stilare il documento finale.Questa procedura è alla base del processo decisionaledell’EMA proprio per ottenere linee guida bilanciate in cuisiano stati considerati tutti gli aspetti di una problematica.Ovviamente, questa democrazia partecipativa non è una

peculiarità dell’EMA, ma è ormai prassi comune per le al-tre Agenzie, inclusa la Food and Drug Administration(FDA) statunitense. Come noto, la FDA non ha ancora sti-lato le linee guida per l’approvazione dei farmaci biosimi-lari, malgrado l’esistenza di una normativa che autorizzal’Agenzia ad approntarle. A tale fine la FDA ha indetto unariunione per ascoltare preventivamente le opinioni dei di-versi stakeholders, e i verbali di questa riunione sono di-sponibili per seguire il dibattito e comprendere i punti divista oltreoceano[4].

Le consultazioni aperte al momentoAl momento dell’uscita di questa rivista, si sono appenaconcluse le consultazioni relative a tre proposte di lineeguida pubblicate sul sito dell’EMA[5]. La prima riguarda una proposta per modificare le lineeguida già esistenti sulle proprietà chimico-fisiche dei pro-dotti biosimilari (quality issues). In particolare, le nuove li-nee guida vorrebbero affrontare il problema del drifting,cioè di quella proprietà dei prodotti biotecnologici di anda-re incontro a modifiche minime nel corso del periodo pro-

Tabella 1

Cronologia della linea guida sugli aspetti preclinici e clinici dei farmaci biosimi-lari. La tabella esemplifica il percorso seguito dalle linee guida prima della loro entratain vigore (modificata graficamente da[2])

• Bozza approvata dalla BMWP Aprile 2005

• Bozza approvata dal CHMP e pubblicata per la consultazione pubblica Maggio 2005

• Fine della consultazione pubblica Ottobre 2005

• Documento finale approvato dalla BMWP Gennaio 2006

• Documento adottato dal CHMP 22 febbraio 2006

• Entrata in vigore 1 giugno 2006

BMWP, Biosimilar Medicinal Products Working Party; CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use.


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duttivo attraverso piccole variazioni nei processi produtti-vi. Questo potrebbe portare al fenomeno che due prodotti,l’originatore e il suo biosimilare, si differenzino nel corsodegli anni. In secondo luogo, le linee guida vorrebbero chia-rire alcuni aspetti lasciati irrisolti nelle linee guida prece-denti (quali l’utilizzo di sistemi di espressione diversi).

Le linee guida sui prodotti a base di anticorpi monoclonaliLe altre due proposte di linee guida aperte per la consul-tazione affrontano entrambe problematiche inerenti glianticorpi monoclonali: la prima descrive gli studi clinicinecessari per l’approvazione e la seconda è incentrata sul-l’immunogenicità. Questa proposta era ovviamente mol-to attesa, poiché sono molti gli anticorpi monoclonali chevedranno scadere il proprio brevetto nei prossimi anni invari settori terapeutici, inclusa l’oncoematologia e la reu-matologia.Le linee guida innanzitutto sottolineano che gli anticorpimonoclonali sono una classe eterogenea, e quindi ciascu-no di essi sarà analizzato caso per caso per valutare qualie quanti studi preclinici e clinici saranno necessari perrichiedere l’autorizzazione. In linea generale, tuttavia, tut-ti gli anticorpi monoclonali dovranno seguire un percor-so preclinico in vitro sufficiente per dimostrare “similari-tà” con il prodotto originale. Studi in vivo potranno esse-re previsti quando sia disponibile un modello sperimen-tale idoneo, mentre è improbabile che verranno richiestistudi di tossicologia in primati. Questa scelta è dovuta an-che alle scarse informazioni che vengono fornite da que-sti studi, in quanto sia l’efficacia che la sicurezza degli an-ticorpi monoclonali sono specie-specifiche.Da un punto di vista clinico, il farmaco che intende essereregistrato come biosimilare dovrà necessariamente andare

incontro a uno studio comparativo di farmacocinetica, suvolontari sani o su pazienti; a seconda del contesto clinico,può essere necessario svolgere uno studio con dosi multi-ple. All’interno di questi studi potrà essere possibile valuta-re parametri di farmacodinamica per avere indicazioni pre-liminari di efficacia. L’EMA invita gli sponsor degli studi acontemplare studi di farmacocinetica che valutino più do-si, poiché le curve dose-risposta sono un ottimo approccioalla valutazione della comparabilità tra prodotti. Il prodot-to potenzialmente biosimilare dovrà normalmente esserevalutato in studi di fase III randomizzati, in doppio cieco,con un braccio di controllo rappresentato dal farmaco ori-ginale, su un numero di pazienti tale da assicurare una suf-ficiente potenza statistica. Una volta approvati, i farmacibiosimilari dovranno, come tutti i farmaci biotecnologici dinuova approvazione, andare incontro a un percorso di far-macovigilanza attiva. Inoltre, è possibile che questa attività,normalmente volta a valutare gli effetti collaterali e le se-gnalazioni di inefficacia, debba essere strutturata in mododa valutare anche endpoints clinici a lungo termine.In linea generale, quindi, queste linee guida non differi-scono sostanzialmente da quelle emanate per altri farma-ci biosimilari. È però importante notare che in esse èesplicitamente indicato che il ruolo degli studi clinici nonè dimostrare il beneficio del prodotto per il paziente, masolo dimostrare sicurezza ed efficacia del farmaco biosi-milare paragonabili al prodotto originale. Questa diffe-renza, che potrebbe apparire marginale, è invece fonda-mentale per determinare gli endpoints clinici da valutarenegli studi clinici. Per esempio, le linee guida ammettonoche talvolta sia possibile sviluppare un farmaco biosimila-re anche senza valutare gli endpoints clinici (es. la soprav-vivenza globale nel caso dei farmaci oncologici) ai qualisiamo normalmente abituati. Inoltre, le linee guida sotto-


Approfondimento

lineano che per alcuni prodotti, per i quali vi siano suffi-cienti informazioni sul farmaco originale, potrebbe esse-re sufficiente la valutazione della curva dose-risposta uti-lizzando dati farmacodinamici.

ConclusioniIn Italia il dibattito sui farmaci biosimilari è entrato nel vi-vo, e non c’è settimana nella quale in qualche sede non sitenga un convegno che ne discuta. Questa necessità di ca-pire e approfondire è sicuramente importante e fa partedella nostra cultura medico-scientifica. Nel rispetto deipazienti e del nostro Sistema Sanitario Nazionale è pernoi italiani importante comprendere quali opzioni tera-peutiche siano più appropriate. La mancata comprensio-ne di come questi farmaci biosimilari giungano a essereapprovati talvolta porta ad abbagli, e quindi a critiche sul-le normative che ne regolano l’immissione in commercio.Per esempio, è importante comprendere che le epoetine,gli ormoni della crescita e i fattori di crescita granulocita-ri commercializzati (e ampiamente utilizzati) in tuttaEuropa sono stati approvati con regole condivise da tutti,e una loro critica ex-post, oltre che futile, rappresenta unabattaglia senza sostanza scientifica, poiché non sonoemersi problemi di efficacia o sicurezza.La proposta di linee guida dell’EMA è stilata, come detto inprecedenza, da esperti di tutti i Paesi europei e prima di es-

sere resa pubblica è stata presentata all’esame delle Aziendefarmaceutiche per ottenerne i pareri. Malgrado ciò, è possi-bile che vi siano aspetti che non sono stati considerati odelle criticità che sono state sottovalutate, ed è quindi inquesta fase, ex-ante, che i professionisti sanitari o le Societàscientifiche possono e devono intervenire, per sottoporre ipropri dubbi scientifici (poiché l’EMA non si occupa diaspetti economici) e le proprie perplessità. Resta sottintesoche, superata questa fase di consultazione, si potrà sostene-re che le regole siano state condivise da tutti.

Bibliografia1. Minghetti P, Rocco P. La disciplina dei medicinali bio-

similari in Europa. Biosimilari 2010; 1: 7-142. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-

brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003920.pdf.Ultima consultazione: maggio 2011

3. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-brary/Scientific_guideline/2009/09/WC500003923.pdf.Ultima consultazione: maggio 2011

4. http://www.fda.gov/Drugs/NewsEvents/ucm221688.htm.Ultima consultazione: maggio 2011

5. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000408.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&mid=WC0b01ac058002958c. Ultima consultazione: maggio 2011

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Riferimenti per contattiArmando A. [email protected]


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Recenti sviluppi nel mercato dei medicinali biosimilariPaola Minghetti, Paolo Rocco

Dipartimento di Scienze Farmaceutiche “P. Pratesi”, Facoltà di Farmacia, Università degli Studi di Milano

IntroduzioneLa copertura brevettuale dei medicinali consente alleaziende che immettono sul mercato medicinali innovati-vi di godere di un periodo di monopolio. Una volta scadu-ti il brevetto e il certificato di protezione complementare,alle aziende concorrenti si apre la possibilità di commer-cializzare una copia del prodotto innovatore. Poiché le copie di medicinali in commercio hanno una giu-stificazione prevalentemente economica, è necessario cheil risparmio per il Servizio Sanitario Nazionale e per il cit-

tadino avvenga senza pregiudizio della tutela della salutepubblica. Per questi medicinali, a livello europeo, è statasviluppata una normativa che, se da un lato ricalca la disci-plina generale dei medicinali per quanto attiene alla dimo-strazione di qualità, efficacia e sicurezza ai fini dell’autoriz-zazione all’immissione in commercio (AIC), dall’altro pre-vede una semplificazione della procedura di registrazione.Rientra in questo quadro la normativa dei generici, checonsente alle aziende che richiedono l’AIC di presentareuna domanda semplificata, da cui sono omessi i dati rela-

RiassuntoOggi in Europa i farmaci biosimilari rappresentano una realtà piuttosto comples-sa del mercato farmaceutico.La natura biologica dei principi attivi comporta una maggiore severità delle nor-me di registrazione rispetto ai farmaci generici e una criticità nella definizione di unsistema di nomenclatura efficace. Inoltre, la complessità della produzione e dello sviluppo dei farmaci biosimilarirende spesso necessaria la partecipazione di più aziende farmaceutiche in qualità diproduttore del principio attivo, di titolare dell’AIC e di produttore responsabile delrilascio dei lotti del medicinale finito.I farmaci generici, essendo identici al farmaco di riferimento, possono essere regi-strati con procedura semplificata. Secondo le linee guida dell’EMA, invece, la nor-mativa che regola la richiesta di AIC dei farmaci biosimilari, analoghi e non iden-tici al farmaco originatore, prevede la produzione da parte dell’azienda richieden-te dei dati relativi agli studi clinici e preclinici e delle indicazioni precise sul proces-so di produzione.I farmaci biosimilari non possono inoltre identificarsi con il principio attivo e ciòrende difficile l’istituzione di un sistema di nomenclatura valido che consenta diidentificare in modo univoco un determinato farmaco. La conseguenza è che in mol-ti casi non è possibile distinguere un farmaco biosimilare dall’originatore.

Approfondimento


Approfondimento

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tivi agli studi preclinici e clinici. I generici, come i medici-nali di riferimento, contengono un principio attivo ottenu-to per sintesi chimica, completamente caratterizzabile conmetodi analitici. In questo modo è possibile produrre unacopia con la stessa composizione qualitativa e quantitati-va in sostanze attive del medicinale di riferimento. A pari-tà di forma farmaceutica, la dimostrazione di bioequiva-lenza attraverso appropriati studi di biodisponibilità è ri-tenuta sufficiente a garantire l’equivalenza terapeutica, inquanto – e se – si tratta di medicinali per i quali la con-centrazione ematica del principio attivo è correlata con laconcentrazione al sito di azione.Esiste un’altra classe di medicinali di cui può essere eco-nomicamente vantaggioso produrre copie. Si tratta deimedicinali biologici, ovvero medicinali il cui principio at-tivo è una sostanza prodotta o estratta da una sorgentebiologica. Rientrano in questa definizione: vaccini, moltiantibiotici, ormoni, enzimi, immunoglobuline, emoderi-vati e proteine prodotte con la tecnica del DNA ricombi-nante. Una particolare classe di medicinali biologici èquella dei medicinali biotecnologici, il cui principio attivoè ottenuto da procedimenti biotecnologici, quali tecnolo-gie da DNA ricombinante, espressione controllata di geniportatori di codici per proteine biologicamente attive neiprocarioti e negli eucarioti, metodi a base di ibridomi e dianticorpi monoclonali[1]. Come evidenziato nella normati-va europea[2], peculiarità dei principi attivi biologici è che,a differenza di quelli ottenuti per sintesi chimica, richie-dono per la loro caratterizzazione e controllo di qualitànon solo una serie di esami fisico-chimico-biologici, maanche indicazioni precise sul processo di produzione.Poiché la struttura molecolare dipende dal processo diproduzione, la “stessa” molecola ottenuta da aziende di-verse (o dalla stessa azienda in seguito a modifiche di

processo) può presentare modificazioni strutturali signi-ficative e di conseguenza differenti caratteristiche farma-cocinetiche, farmacodinamiche ed effetti collaterali. Perquesto motivo, sebbene sia opportuno prevedere per ilmedicinale copia una procedura di registrazione in partesemplificata che tenga conto del dossier del medicinaledi riferimento, i dati relativi agli studi preclinici e clinicinon possono essere interamente omessi. Questi medicina-li copia, il cui principio attivo è analogo, ma non identico,a quello del medicinale di riferimento, non sono denomi-nati biogenerici, ma biosimilari. Il termine “biosimilare”indica un medicinale simile a un medicinale biologico diriferimento già autorizzato nell’Unione Europea e per ilquale sia scaduta la copertura brevettuale[3].

Medicinali biosimilari nell’Unione EuropeaCaratteristica di molti produttori di biosimilari in com-mercio è il frequente ricorso al co-marketing, dovuto ingran parte alla complessità dello sviluppo e produzionedei principi attivi biologici. Inoltre, nel corso dei 5 anni divita dei biosimilari, diverse cessioni e acquisizioni hannodecisamente mutato il panorama delle aziende coinvolte. Per meglio chiarire i rapporti fra le aziende coinvolte, èutile identificare, per ogni medicinale biosimilare, 3 figu-re chiave:• il produttore del principio attivo biologico;• il produttore responsabile del rilascio di lotti del medi-

cinale finito;• il titolare dell’AIC.In questo modo è possibile notare come, per prodotticommercializzati con diversi nomi commerciali e diffe-renti titolari dell’AIC, il produttore del principio attivo e ilproduttore responsabile del rilascio dei lotti siano ricon-ducibili allo stesso gruppo.


Nella parte restante del lavoro saranno analizzati, prodot-to per prodotto, lo stato dei biosimilari in commercio e irapporti fra le aziende che prendono parte alla loro com-mercializzazione.

Somatotropina

Nell’Unione Europea sono commercializzati 2 medicinalibiosimilari a base di somatotropina: Omnitrope® eValtropin®, che hanno come riferimento 2 diversi origina-tori, rispettivamente Genotropin® e Humatrope®.Omnitrope®, il primo biosimilare autorizzato in Europa, èstato immesso sul mercato nell’aprile 2006 ed è prodotto

e commercializzato da Sandoz, ora una sussidiaria dellamultinazionale Novartis[4] (la stessa Novartis fu formatanel 1996 con la fusione di Ciba-Geigy e Sandoz)[5].Valtropin® è prodotto da LG Life Sciences e commercializ-zato dal partner Biopartners[6] (Tabella 1).

Eritropoietina

Nel caso dell’eritropoietina, all’originatore Eprex/Erypo®sono seguiti sia medicinali biosimilari sia nuovi origina-tori per i quali il titolare dell’AIC ha dovuto presentare undossier completo (Tabella 2).Per quanto riguarda i biosimilari contenenti eritropoietina,

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Tabella 1

Somatotropina: biosimilari sul mercato europeo

Medicinale DCI Medicinale Titolare AIC Produttore Produttore Data

biologico responsabile del principio

di riferimento del rilascio dei lotti attivo biologico

Omnitrope® Somatropina Genotropin® Sandoz Sandoz Sandoz 4/2006(Austria) (Austria)

Valtropin® Somatropina Humatrope® Biopartners Biopartners LG Life Sciences 4/2006(Germania) (Corea del Sud)

AIC, autorizzazione all’immissione in commercio; DCI, denominazione comune internazionale.

Tabella 2

Eritropoietina, somatotropina e filgrastim: originatori con un’AIC centraliz-zata

Medicinale DCI Titolare AIC Produttore responsabile Produttore del principio Data

del rilascio dei lotti attivo biologico

NeoRecormon® Epoetina beta Roche Roche Roche (Germania) 7/1997Biopoin® Epoetina theta CT Arzneimittel Merckle Biotech Merckle Biotech 10/2009

(Germania) (Germania) (Germania)Eporatio® Epoetina theta Ratiopharm Merckle Biotech (Germania) Merckle Biotech (Germania) 10/2009




Approfondimento

esistono 3 medicinali commercializzati con la stessa DCI(denominazione comune internazionale) dell’originatoreEprex/Erypo® (recombinant human erythropoietin alpha).Sono prodotti da Rentschler Biotechnologie e commercia-lizzati da Sandoz (del gruppo Novartis), come Binocrit®, edalle sue licenziatarie Medice, come Abseamed®, ed Hexal,come Epoetin alfa HEXAL®[7]. Le 2 epoetine zeta sono invece prodotte da Norbitec, unajoint-venture fra Stada, Bioceutical and Normark[8], ecommercializzate da Stada e Hospira in co-marketing(Tabella 3).Stada commercializza i propri prodotti attraverso una rete dicompagnie che hanno nomi differenti nei diversi Paesi euro-pei: Hemofarm (in Bosnia-Herzegovina e Romania); AliudPharma (Repubblica Ceca); PharmaCoDane (Danimarca);EG (Francia); EG e Crinos (Italia); Clonmel Healthcare(Irlanda); Hemomont (Montenegro); Centrafarm (Olanda);

Ciclum Farma (Portogallo); Nizhpharm (Ucraina); GenusPharmaceuticals (Gran Bretagna)[9].

Filgrastim

Quattro medicinali biosimilari contenti filgrastim sonoprodotti da Sicor Biotech, una sussidiaria del GruppoTeva[10]. Due di questi sono commercializzati da altre duesussidiarie di Teva: Ratiopharm[11] e CT Arzneimittel.Merckle Biotech è la sussidiaria di Ratiopharm[12] che pro-duce i principi attivi ed è il produttore responsabile del ri-lascio dei lotti.Nivestim® è prodotto da Hospira nell’impianto di produ-zione in Croazia, acquisito nel 2009 (insieme ai diritti perNivestim®) da Pliva, precedentemente un partner diHospira nella produzione di filgrastim e attualmente par-te del Gruppo Teva[13]. Gli ultimi due biosimilari (Zarzio® e Filgrastim HEXAL®)

12

Tabella 3

Epoetina: biosimilari sul mercato europeo

Medicinale DCI Medicinale Titolare AIC Produttore Produttore Data



Retacrit® Epoetina zeta Eprex/Erypo® Hospira Stada Norbitec (Germania) 12/2007Silapo® Epoetina zeta Eprex/Erypo® Stada Stada Norbitec (Germania) 12/2007Abseamed® Recombinant human Eprex/Erypo® Medice Hexal Rentschler 8/2007

erythropoietin alpha Biotecnologie(Germania)

Binocrit® Recombinant human Eprex/Erypo® Sandoz Hexal Rentschler 8/2007erythropoietin alpha Biotecnologie

(Germania)Epoetin alfa Recombinant human Eprex/Erypo® Hexal Hexal Rentschler 8/2007HEXAL® erythropoietin alpha Biotecnologie

(Germania)



13

sono prodotti da Sandoz e commercializzati da Sandozed Hexal (Tabella 4).

ConclusioniI medicinali biosimilari sono oggi una realtà del merca-to farmaceutico nell’Unione Europea. La EuropeanMedicines Agency (EMA), per facilitare la registrazionedi medicinali copia, pubblica linee guida di riferimentoper nuove classi di medicinali biotecnologici, come nelcaso degli anticorpi monoclonali, la cui linea guida, almomento della stampa di questa rivista, è allo stato didraft aperto per la consultazione e sarà pubblicata dopola fine di maggio. Inoltre, come dimostrato da medicinali commercializzatirecentemente, le aziende farmaceutiche hanno la possibi-lità di richiedere l’AIC di una molecola copia di un’altragià commercializzata sia presentando un dossier comple-

to, sia seguendo la strada dell’esercizio di comparabilità.Ne consegue che il mercato è molto complesso, perchénon c’è modo di capire se si tratta di un medicinale origi-natore o di un biosimilare né dalla denominazione di fan-tasia, né dalla denominazione comune del principio atti-vo; inoltre, prodotti apparentemente diversi sono in real-tà identici.

Bibliografia1. Allegato, Regolamento CE n. 726/2004 del Parlamento

europeo e del Consiglio, del 31 marzo 2004, che isti-tuisce procedure comunitarie per l’autorizzazione e lasorveglianza dei medicinali per uso umano e veteri-nario, e che istituisce l’agenzia europea per i medici-nali.

2. Allegato I, Parte I, punto 3.2.1.1. b, Direttiva 2001/83/CEdel Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre

Tabella 4

Filgrastim: biosimilari sul mercato europeo

Medicinale DCI* Medicinale Titolare AIC Produttore Produttore Data



Biograstim® Filgrastim Neupogen® CT Arzneimittel Merckle Biotech SICOR Biotech 9/2008(Germania) (Lituania)

Filgrastim® Filgrastim Neupogen® Ratiopharm Merckle Biotech SICOR Biotech 9/2008Ratiopharm (Germania) (Lituania)Ratiograstim® Filgrastim Neupogen® Ratiopharm Merckle Biotech SICOR Biotech 9/2008

(Germania) (Lituania)Tevagrastim® Filgrastim Neupogen® Teva Generics Teva Pharma SICOR Biotech 9/2008

(Paesi Bassi) (Lituania)Nivestim® Filgrastim Neupogen® Hospira PLIVA Kraków Hospira Zagreb 6/2010

(Polonia) (Croazia)Zarzio® Filgrastim Neupogen® Sandoz Sandoz (Austria) Sandoz (Austria) 2/2009Filgrastim Filgrastim Neupogen® Hexal Sandoz (Austria) Sandoz (Austria) 2/2009HEXAL®




Approfondimento

2001, recante un codice comunitario relativo ai medici-nali per uso umano come modificata dalla Direttiva2003/63/CE (recepita con D.Lgs. 219/2006).

3. Art. 10, c. 7, D.Lgs. 219/2006. Attuazione della direttiva2001/83/CE (e successive direttive di modifica) relati-va ad un codice comunitario concernente i medicinaliper uso umano, nonché della direttiva 2003/94/CE.

4. Company overview, sito web Sandoz. http://www.san-doz.com/about_us/index.shtml. Ultima consul-tazione: maggio 2011

5. Company History, sito web Novartis. http://www.novar-tis.com/about-novartis/company-history/index.shtml.http://www.sandoz.com/about_us/index.shtml. Ultimaconsultazione: maggio 2011

6. History, sito web Biopartners. http://www.biopart-ners.ch/aboutus_history.htm. Ultima consultazione:maggio 2011

7. Moran N. Fractured European market undermines

biosimilar launches. Nat Biotechnol 2008; 26: 5-6 8. Norbitec, sito web. http://www.norbitec.de/index.

php?p1=home. Ultima consultazione: maggio 20119. Stada sales activity, sito web Stada. http://www.stada.

de/english/about/salescompanies/?nid=121&vq=.Ultima consultazione: maggio 2011

10. The History of Teva, sito web Teva. http://www.tevap-harm.com/about/history.asp. Ultima consultazione:maggio 2011

11. Press releases, 10 agosto 2010, sito web Teva. http://www.tevapharm.com/pr/2010/pr_954.asp. Ultima consul-tazione: maggio 2011

12. Merckle Biotech, sito web Ratiopharm. http://www2.ratiopharm.com/ww/en/pub/home.cfm. Ultima con-sultazione: maggio 2011

13. The History of Teva, sito web Teva. http://www.tevap-harm.com/about/history.asp. Ultima consultazione:maggio 2011

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Riferimenti per contattiPaola [email protected]


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Lettera all’editore:Sin dalle prime autorizzazioni all’immissione in commer-cio di farmaci biologici ricombinanti, è stata intensamentediscussa la domanda su quali variazioni nelle caratteristi-che qualitative – identità, potenza e purezza – possano es-sere considerate accettabili nel ciclo vitale di questi pro-dotti senza che sia necessario cambiare le indicazioni ap-provate del prodotto[1]. Questa domanda è particolarmenteimportante nell’ambito delle variazioni del processo di pro-duzione, variazioni che si verificano con una certa frequen-za e per diverse ragioni (es. miglioramenti del processo,cambiamenti nella scala di produzione, trasferimento del-la sede di produzione). Benché le aziende e le autorità sani-tarie valutino queste variazioni qualitative in base al prin-cipio secondo il quale esse sono accettabili solo se non alte-rano la sicurezza e l’efficacia, la scarsità di dati peer-revie-wed accessibili pubblicamente ha limitato il dibattito ri-guardante la qualità e le variazioni del prodotto a una di-scussione dei principi piuttosto che delle specifiche. In que-sto articolo viene presentato uno studio riguardante le va-riazioni di tre importanti farmaci biologici in commercio,con l’obiettivo di fornire maggiore trasparenza e di fonda-re il dibattito riguardante le variazioni accettabili nelle ca-ratteristiche qualitative su una base più solida di evidenze.Identificare tali variazioni può essere utile non solo alleaziende biotech nelle loro attività di sviluppo, ma anche al-la comunità medica e scientifica, per meglio capire tali pro-dotti. Analizzando i profili qualitativi dei farmaci costituitidalle proteine ricombinanti glicosilate Aranesp® (darbe-poetina alfa), Rituxan®/ Mabthera (rituximab) ed Enbrel®(etanercept) immessi sul mercato nel periodo 2007-2010, inostri dati fornisco esempi di variazioni accettabili per pro-dotti che sono rimasti in commercio senza che fosse neces-sario cambiare le indicazioni approvate del prodotto.

Le proteine glicosilate sono molecole complesse e persinoun prodotto ben controllato può comprendere diverse cen-tinaia di forme glicosilate caratterizzate dalla stessa se-quenza di aminoacidi, ma con una diversa composizionedi glicani. Nella produzione di questi composti, il produtto-re deve fornire un prodotto di qualità costante per garan-tire una performance clinica riproducibile. Gli attuali me-todi analitici consentono di identificare variazioni ancheminime nelle caratteristiche qualitative e permettono,quindi, un monitoraggio sensibile della riproducibilità tralotti e della variabilità nel processo di produzione. Vari fat-tori possono contribuire alle variazioni nel processo diproduzione. Il primo è l’inerente variabilità da lotto a lottonel processo di produzione. Il secondo è costituito da mu-tamenti (drifts) nel processo, che possono comportarecambiamenti graduali delle caratteristiche. Tali eventi didrifting non sono voluti e normalmente danno il via a ul-teriori indagini e interventi di correzione, o persino a unanuova attività di sviluppo, volti ad assicurare la riproduci-bilità. Infine, ampie e repentine variazioni nelle caratteri-stiche qualitative possono insorgere dopo l’introduzione dicambiamenti nel processo produttivo, un fatto anche trop-po frequente nell’industria farmaceutica. Benché i produt-tori cerchino di prevenire tali variazioni qualitative, questenon possono essere sempre evitate.I cambiamenti nel processo di produzione dei biologicisono strettamente regolati dalle autorità sanitarie. I pro-duttori devono dimostrare che il cambiamento del proces-so non altera la sicurezza e l’efficacia clinica del biologico.La valutazione di tali cambiamenti avviene dopo un eser-cizio di comparabilità fra il prodotto prima e dopo il cam-biamento, incentrato sulla qualità e che talvolta, a secon-da dell’entità del cambiamento e del livello di conoscenzadel prodotto esistente, richiede anche dati comparativi a

Approfondimento

Variazioni accettabili nelle caratteristichequalitative dei farmaci biologici glicosilatiTraduzione di: Schiestl M, Stangler T, Torella C, et al. Acceptable changes in quality attributes of glycosylated biopharmaceuticals. Nature Biotechnology 2011; 29: 310-2


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livello preclinico e clinico. I principi dell’esercizio di com-parabilità sono regolati da linee guida, come quelledell’International Conference on Harmonisation (ICH)Q5E (http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5E/Step4/Q5E_Guideline.pdf), secondo le quali “la dimostrazione di compara-bilità non significa necessariamente che le caratteristichequalitative del prodotto prima e dopo il cambiamento sia-no identiche, ma che esse sono molti simili e che la cono-scenza esistente è sufficientemente predittiva per assicu-rare che qualsiasi differenza nelle caratteristiche qualita-tive non abbia un impatto negativo sulla sicurezza o sul-l’efficacia del prodotto farmaceutico”.Le decisioni riguardanti la comparabilità sono complesse erichiedono la valutazione completa del processo e del pro-dotto esistenti, inclusa la conoscenza delle relazioni strut-tura-funzione. È già stato riconosciuto da altri[1] che unaraccolta di dati sarebbe estremamente utile per produrreun disegno più informato e una migliore valutazione deglistudi di comparabilità. Tuttavia, i dati relativi ai prodotti incommercio e disponibili pubblicamente sono molto scar-si. Nel tentativo di colmare, almeno in parte, questa lacuna,sono stati analizzati diversi lotti di Aranesp®, Rituxan®/Mabthera ed Enbrel® per studiare la variabilità delle carat-teristiche di qualità delle moderne proteine terapeuticheattualmente sul mercato. I dati sono stati generati comedescritto nella sezione “Metodi” delle informazioni sup-plementari consultabili sul sito della rivista, utilizzando imateriali elencati nelle Tabelle 1 e 2 delle Informazionisupplementari.Il principio attivo di Aranesp®, darbepoetina alfa, è unaproteina che stimola l’eritropoiesi. È un analogo biotecno-logico dell’eritropoietina umana. Si distingue dall’eritro-poietina umana endogena principalmente per un’altera-

zione nella sequenza degli aminoacidi che introduce duesiti addizionali di N-glicosilazione con conseguente pro-lungamento dell’emivita in vivo. L’attività biologica e l’ef-fetto clinico delle eritropoietine è influenzato dal profilo diglicosilazione, che deve essere strettamente controllatodurante il processo di produzione[2].Sono stati caratterizzati lotti commerciali prodotti nel -l’Unione Europea (UE) mediante elettroforesi capillare zo-nale, che separa le isoforme in base alla loro carica, la qua-le varia a seconda del numero di gruppi di acido sialico permolecola (Figura 1 e Figura 1 delle Informazioni supple-mentari). È noto che l’attività biologica in vivo dipende dalnumero di unità di acido sialico per molecola, che a suavolta dipende dal numero di siti di sialilazione disponibili,dal numero e tipo di strutture ramificate degli N-glicani edalla completezza della sialilazione[3].La data di scadenza dei lotti testati copriva il periodo com-preso tra novembre 2008 e aprile 2011. È stato osservatoun cambiamento nella distribuzione delle isoforme tra duegruppi di lotti (vedi Figura 1a,b). I lotti con data di scaden-za fino all’aprile 2010 mostravano un tasso di sialilazionepiù elevato dei lotti con data di scadenza successiva al set-tembre 2010. La quantità media dell’isoforma maggior-mente sialilata numero 5 è diminuita in media del 10%,mentre le isoforme meno sialilate sono aumentate del 3%(isoforma numero 4) e del 5% (isoforma numero 3).Tuttavia, ciascuno dei due gruppi ha dimostrato un’eleva-ta costanza da lotto a lotto (vedi Figura 1a). L’entità dellavariazione potrebbe indicare che essa è la conseguenza diun cambiamento nel processo di produzione. Infatti, nel2008 la European Medicines Agency (EMA) ha approvatoun importante cambiamento nel processo di produzione diAranesp® sulla base di un esteso esercizio di comparabili-tà[4]. Tuttavia, benché i tempi coincidano, non vi sono pro-

Approfondimento


ve definitive che questi dati siano il riflesso di questo cam-biamento nel processo produttivo.Rituxan®/Mabthera contiene, come principio attivo, unanticorpo monoclonale IgG1 chimerico diretto control’antigene di superficie CD20 delle cellule B (rituximab). Èprincipalmente utilizzato nel trattamento delle neoplasiedelle cellule B e nell’artrite reumatoide. Al suo meccani-smo d’azione e all’efficacia clinica contribuisce in manie-ra sostanziale la funzione effettrice della porzione Fc di-pendente dalla glicosilazione[5,6].Sono stati caratterizzati lotti commerciali di Rituxan®/Mabthera con date di scadenza comprese tra settembre2007 e ottobre 2011, mediante mappatura dei glicani, cro-matografia a scambio cationico (CEX) e attività in vitro dicitotossicità cellulare anticorpo-dipendente (antibody-de-pendent cellular cytotoxicity, ADCC) [Figura 2]. Nel 2008,è stato osservato un improvviso cambiamento nel profilodi qualità per i lotti con date di scadenza nel 2010 e oltre.

La differenza più ovvia è stata riscontrata per quanto ri-guarda il quantitativo di varianti della lisina C-terminalee della glutamina N-terminale, analizzato mediante cro-matografia a scambio cationico (vedi Figura 2a,b e Figura2a,c delle Informazioni supplementari). Queste variantivengono eluite come varianti basiche dopo il picco princi-pale. I lotti successivi al cambiamento contengono unaquantità molto inferiore di queste varianti basiche le cuiquantità relative sono ridotte da ~30-50% a ~10%. Vadetto che l’eterogeneità di lisina e glutamina, che moltoprobabilmente non ha un impatto significativo sulle pro-prietà biologiche della molecola, è frequente negli anti-corpi monoclonali[7,8]. Tuttavia, il nostro risultato è indica-tivo di un’alterazione del prodotto, che può essere correla-ta a un cambiamento nel processo di produzione.Un’altra differenza fisico-chimica è stata riscontrata nellamappa dei glicani per quanto riguarda i glicani G0 non fu-cosilati (vedi Figura 2d,e e Figura 2b/d delle Informazioni


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a)

0

10

20

30

40

Numero isoforma

Cont

enut

o re

lativ

o (a

rea

rela

tiva

%)

Pre-cambiamento

18 22 26 30 34 38 42 4667 5 4 3 2 1

Post-cambiamento

Pre-cambiamento

Post-cambiamento

Minuti

b)

1

2

4

3

6

5

7

Figura 1

Confronto tra lotti di Aranesp® pre- e post-cambiamento valutati medianteelettroforesi capillare zonale. (a) Contenuto relativo delle isoforme individuali dei lotti pre-cambiamento (n = 18) e post-cambiamento (n = 4). (b) Elettroferogrammirappresentativi; i picchi sono contrassegnati con il numero dell’isoforma.


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supplementari). Il contenuto di questa struttura è pari so-lo a circa l’1%, ma esercita un effetto sostanziale sulla po-tenza in termini di ADCC, che riflette un aspetto essenzia-le del suo meccanismo d’azione clinica. Anticorpi mono-clonali contenenti solo glicani non fucosilati hanno di-mostrato di possedere una potenza ADCC molto più ele-vata rispetto a quelli con glicani fucosilati[9]. Il contenutodi glicani G0 non fucosilati in Rituxan®/Mabthera è au-mentato approssimativamente di un fattore 3 (vedi Figura2d) e la potenza ADCC osservata ha mostrato anch’essaun aumento (vedi Figura 2c), anche se di un fattore infe-riore a 3, un’indicazione del fatto che l’ADCC può dipen-dere da caratteristiche strutturali, oltre che dal contenutodi glicani G0 non fucosilati.

Un terzo prodotto, Enbrel®, contiene come principio attivouna proteina di fusione dimerica che lega il fattore di necro-si tumorale (tumor necrosis factor, TNF) alfa. Esso contieneil dominio extracellulare che lega il ligando del recettoreumano del fattore di necrosi tumorale di 75 kDa (P75)[TNFR2/p75] e la porzione Fc di un anticorpo umano IgG1.La proteina è glicosilata e contiene i siti di N-glicosilazioneIgG1-specifici nella porzione Fc e molteplici O-glicani nel-la porzione del recettore[10]. Sono stati analizzati lotti com-merciali di origine europea e statunitense mediante map-patura dei glicani e CEX. I dati hanno rivelato un profilo diqualità costante per i lotti con date di scadenza fino alla fi-ne del 2009. Dopo questo periodo di tempo, sono compar-si sul mercato, in parallelo, lotti con un secondo e mutato

Approfondimento

Pre-cambiamento

Post-cambiamento

Varianti basicheVarianti acide

GOF-GIcNac

Pre-cambiamentoGO

GOF

Man5

14 18 22 26 30 08.2007 12.2008 05.2010 09.2011 08.2007 12.2008 05.2010 09.2011

Data di scadenza

08.2007 12.2008 05.2010 09.2011

Data di scadenza

Vari

anti

basi

che

(are

a re

lativ

a %

)

Glic

ano

G0 (a

rea

rela

tiva

%)

Data di scadenza

GOF-GIcNac GO GOF Man5

GIcNac Mannosio Fucosio Mannosio

Pote

nza

ADCC

(% d

el r

iferi

men

to)

c)b)a)

f)e)d)

0

0,4

0,8

1,2

1,6

2,0

0

10

20

30

40

50

60

60

80

100

120

140

Minuti

21 23 25 27 29Minuti

Post-cambiamento

Figura 2

Confronto tra diversi lotti di Rituxan®/Mabthera pre- e post-cambiamento. (a) Cromatogrammi CEX rappresentativi. (b) Quantitativo di varianti basiche nei lottipre-cambiamento (n = 12) e post-cambiamento (n = 6) secondo misurazioni medianteCEX. (c) Potenza ADCC dei lotti pre-cambiamento (n = 11) e post-cambiamento (n = 8).(d) Contenuto relativo di glicano G0 nei lotti pre-cambiamento (n = 13) e post-cambiamento (n = 11). (e) Cromatogrammi rappresentativi di mappatura dei glicani. (f) Legenda per i glicani. ADCC, citotossicità cellulare anticorpo-dipendente; CEX, cromatografia a scambio cationico.


profilo di qualità (Figura 3). Le maggiori differenze sonostate riscontrate a livello di glicosilazione. Il contenuto divarianti con N-glicano G2F è diminuita da ~50% nel mate-riale prima del cambiamento fino a 30% nel materiale suc-cessivo al cambiamento (vedi Figura 3b,d e Figura 3b,d del-le Informazioni supplementari). L’analisi mediante CEX harivelato una variazione nel contenuto di varianti basiche,corrispondenti principalmente a varianti della lisina C-ter-minale, da 15-30% nel materiale prima del cambiamento a40-60% nel materiale dopo il cambiamento (vedi Figura3a,c e Figura 3a,c delle Informazioni supplementari). Comeè successo per Aranesp® e Rituxan®/Mabthera, anche leversioni di Enbrel® pre- e post-cambiamento sono statecommercializzate con le stesse indicazioni.

In conclusione, i dati qui presentati rivelano alterazioni so-stanziali nel profilo di glicosilazione di tutti i prodotti testa-ti. Lotti diversi di Rituxan®/Mabthera ed Enbrel® hannomostrato, inoltre, variazioni nell’eterogeneità N- e C-termi-nale e Rituxan®/Mabthera anche differenze nell’attivitàADCC. A causa della loro repentinità e della loro entità, lealterazioni osservate sono con ogni probabilità causate dacambiamenti nel processo produttivo. Poiché il profilo diglicosilazione è determinato dalla linea cellulare utilizzatanella produzione, dalle condizioni di crescita e dal procedi-mento di purificazione, questi risultati derivano da cambia-menti in uno o più di tali componenti. I dati illustrano l’en-tità delle variazioni nelle caratteristiche qualitative dei pro-dotti commercializzati. Tutti i prodotti testati sono rimasti


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b)

d)c)

a)

0

10

20

30

40

50

60

Vari

anti

basi

che

(are

a re

lativ

a %

)

07.2009 08.2010 09.2011

Data di scadenza

0

10

20

30

40

50

60

Glic

ano

G2F

(are

a re

lativ

a %

)

02.2008 03.2009 05.2010 06.2011

Data di scadenza

Pre-cambiamento

Post-cambiamento

Varianti basicheVarianti acide

8 10 12 14 16 18Minuti

Pre-cambiamento

Post-cambiamento

10 15 20 25 30 35 40Minuti

GO

GOF(1,6)G1F

(1,3)G1FG2

G2F

Man5

Figura 3

Confronto tra diversi lotti di Enbrel® pre- e post-cambiamento. (a) Contenutorelativo di varianti basiche nei lotti pre-cambiamento (n = 6) e post-cambiamento (n = 6), secondo misurazioni mediante CEX. (b) Contenuto relativo di glicano G2F nei lotti pre-cambiamento (n = 25) e post-cambiamento (n = 9). (c) CromatogrammiCEX rappresentativi. (d) Cromatogrammi rappresentativi di mappatura dei glicani.CEX, cromatografia a scambio cationico.


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sul mercato senza variazioni delle indicazioni approvate,nel lasso di tempo considerato dall’analisi, il che indica cheera previsto che le variazioni osservate non comportasseroun’alterazione del profilo clinico. Tali alterazioni sono per-tanto accettabili secondo le autorità sanitarie.

Nota: Informazioni supplementari sono disponibili sul sito diNature Biotechnology.

Ringraziamenti

La linea cellulare NK3.3 è stata prodotta da J. Kornbluth,St. Louis University School of Medicine, e Novartis ha ot-tenuto la linea cellulare dalla St. Louis University, St. Louis.Si ringraziano J. Windisch, M. McCamish, C. Sonderegger,M. Lang-Salchner e A. Seidl di Sandoz Biopharmaceuticalsper la loro approfondita revisione e per il loro supporto.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano un conflitto di interessi di tipo finan-ziario: i dettagli sono acclusi alla versione del testo inte-grale HTML dell’articolo al sito http://www.nature.com/naturebiotechnology/.

Bibliografia1. Chirino AJ, Mire-Sluis A. Characterizing biological

products and assessing comparability following ma-nufacturing changes. Nat Biotechnol 2004; 22: 1383-91

2. Egrie JC, Dwyer E, Browne JK, et al. Darbepoetin alfahas a longer circulating half-life and greater in vivopotency than recombinant human erythropoietin. ExpHematol 2003; 31: 290-9

3. Egrie JC, Browne JK. Development and characteriza-tion of novel erythropoiesis stimulating protein(NESP). Br J Cancer 2001; 84 (Suppl. 1): 3-10

4. European Public Assessment Report Variation,Aranesp-H-332-X-42 (2008). http://www.ema. euro-pa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/hu-man/medicines/000332/human_med_000651.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124#. Ultima consultazione: maggio 2011

5. Glennie MJ, French RR, Cragg MS, Taylor RP.Mechanisms of killing by anti-CD20 monoclonal anti-bodies. Mol Immunol 2007; 44: 3823-37

6. Reslan L, Dalle S, Dumontet C. Understanding and cir-cumventing resistance to anticancer monoclonal anti-bodies. MAbs 2009; 1: 222-9

7. Dick LW Jr, Kim C, Qiu D, Cheng KC. Determination ofthe origin of the N-terminal pyro-glutamate variationin monoclonal antibodies using model peptides.Biotechnol Bioeng 2007; 97: 544-53

8. Antes B, Amon S, Rizzi A, Wiederkum S, et al. Analysisof lysine clipping of a humanized Lewis-Y specific IgGantibody and its relation to Fc-mediated effector fun-ction. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci2007; 852: 250-6

9. Shields RL, Lai J, Keck R, et al. Lack of fucose on hu-man IgG1 N-linked oligosaccharide improves bindingto human Fcgamma RIII and antibody-dependentcellular toxicity. J Biol Chem 2002; 277: 26733-40

10. Tracey D, Klareskog L, Sasso EH, Salfeld JG, Tak PP.Tumor necrosis factor antagonist mechanisms of ac-tion: a comprehensive review. Pharmacol Ther 2008;117: 244-79

Approfondimento


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Le proprietà fisico-chimiche di un farmaco biotecnologi-co sono direttamente dipendenti dal processo con il qua-le sono state prodotte. Qualunque cambiamento nel pro-cesso produttivo porterà quindi alla ridefinizione di taliproprietà, che potranno essere palesi solo se esistono tec-niche analitiche che lo consentono. La conseguenza di ta-le affermazione è, pertanto, che qualunque cambiamentoal processo produttivo che avviene dopo che il prodotto èstato commercializzato potrebbe portare a un prodottoleggermente diverso da quello originariamente approvato.L’articolo di Schiestl et al., riportato in forma tradotta apagina 15, formalizza le affermazioni del precedente para-grafo. Schiestl et al. hanno valutato la qualità (proprietà fi-sico-chimiche) dei lotti commercializzati in Europa di treimportanti prodotti farmaceutici biotecnologici tuttoracoperti da brevetto, darbepoetina, rituximab ed etaner-cept. L’articolo, in sintesi, dimostra che tutti e tre questifarmaci hanno subito, in un periodo di 5 anni, delle modi-fiche di processo che hanno portato a un cambiamentonella loro entità molecolare. In altre parole, è avvenuto uncambiamento sostanziale per il quale il prodotto più re-cente non è identico, ma solo simile, al prodotto prece-dente.La prima domanda che ci si deve porre è se tali cambia-menti ai processi produttivi siano frequenti e quindi sequesti risultati possano essere generalizzati. Per risponde-re a tale domanda, la via più semplice è riferirsi al sito uf-ficiale dell’EMA (www.ema.europa.eu). Per ciascun pro-dotto sono elencate tutte le variazioni richieste in ambitoregolatorio, ed è forse sorprendente scoprire che moltiprodotti biotecnologici approvati hanno subito, nel corsodegli anni, variazioni nel processo produttivo e nelle spe-cifiche della sostanza attiva. Il principale motivo di talicambiamenti deve essere ricondotto all’evoluzione tecno-

logica delle apparecchiature e alle nostre crescenti cono-scenze di biologia molecolare, che portano a produrre inmaniera più efficiente e a definire meglio il prodotto bio-tecnologico. La seconda domanda che ci si deve porre è se tali variazio-ni possano portare a una conseguenza clinica rilevante. Inaltre parole, cambiare il processo modifica, oltre alle pro-prietà fisico-chimiche del prodotto, anche l’efficacia e lasicurezza del prodotto stesso? Questa domanda ha accom-pagnato il farmaco biotecnologico lungo tutto il suo per-corso regolatorio degli ultimi 20 anni. Infatti, malgradonon sia possibile escludere che piccoli cambiamenti chi-mico-fisici (qualità, secondo la terminologia regolatoriafarmaceutica) possano portare a importanti ripercussio-ni cliniche, la nostra esperienza suggerisce che molti cam-biamenti sono silenti da un punto di vista clinico. Si è fat-ta quindi strada la definizione di “spazio chimico-fisico”,che stabilisce che un farmaco biotecnologico non sia iden-tificato in maniera univoca in termini di qualità, ma chevenga a essere definito all’interno di un range di modifica-zioni che non determinano ripercussioni in termini di ef-ficacia e sicurezza. Questa moderna concezione viene oraa essere implementata nel processo di sviluppo di un far-maco, attraverso una procedura denominata “quality-by-design”, nella quale le possibili modificazioni strutturaliche non alterano le proprietà cliniche del prodotto vengo-no a essere definite durante lo sviluppo del farmaco exante rispetto alla commercializzazione.La terza domanda che ci si deve porre è se queste eviden-ze debbano suscitare preoccupazione. Sebbene la scienzasia in evoluzione e non vi sia una risposta definitiva aquesta domanda, credo che le Autorità Regolatorie sianomolto attente e competenti e, quindi, che tutto il possibilesia fatto per tutelare la salute del cittadino. Queste modi-

Commento a cura di

Armando A. Genazzani

Dipartimento di Scienze Chimiche, Alimentari, Farmaceutiche e Farmacologiche, Facoltà di Farmacia,Università del Piemonte Orientale “Amedeo Avogadro”


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Approfondimento

fiche sono ineluttabili e vi sono linee guida ad hoc (ICHQ5E), che sono state approntate dopo i casi di aplasia del-le cellule della serie rossa (pure red cell aplasia, PRCA) daEprex®, che aiutano in tal senso. Per esempio, una dellevariazioni descritte nell’articolo di Schiestl et al. è stata va-lutata anche attraverso un “comparability exercise” cliniconel quale circa 220 pazienti sono stati trattati con il nuo-vo prodotto per verificarne efficacia e sicurezza. In ognicaso, i risultati di questo articolo accentuano, a mio pare-re, l’importanza che la farmacovigilanza riveste nel cam-po dei farmaci biotecnologici.

L’ultima domanda è se questi risultati abbiano una rile-vanza per la nostra interpretazione e visione dei farmacibiosimilari. E la risposta è sicuramente sì. Infatti, l’artico-lo illustra chiaramente che un prodotto biotecnologico(indipendentemente dalla copertura brevettuale) non puòessere definito in maniera univoca, ma deve essere defini-to all’interno di uno spazio chimico-fisico. Nel caso in cuiil prodotto di riferimento e il farmaco biosimilare si collo-chino all’interno dello stesso spazio chimico-fisico (e cli-nico), non possono quindi che essere considerati equiva-lenti terapeutici.

Riferimenti per contattiArmando A. [email protected]


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Introduzione

Quadro regolatorio

Un’azienda può decidere di sviluppare un nuovo medici-nale biologico rivendicato come “simile” a un medicinaledi riferimento che ha ottenuto l’autorizzazione all’immis-sione in commercio nella Comunità sulla base di un dos-sier completo, in accordo con le disposizioni dell’articolo8 della Direttiva 2001/83, secondo l’emendamento. Per untale scenario, la base legale dell’Articolo 10(4) dellaDirettiva 2001/83/EC e Sezione 4, Parte II, Allegato I ditale Direttiva1 stabilisce i requisiti delle domande di auto-rizzazione alla commercializzazione (marketing authori-sation applications, MAA), che si basano sulla dimostra-zione della natura simile dei due medicinali biologici.Sono necessari studi di comparabilità per produrre evi-denze che convalidino la natura simile, in termini di qua-

lità, sicurezza ed efficacia, del nuovo medicinale biologicosimile e del medicinale di riferimento scelto, autorizzatonella Comunità.

Ambito

Il Comitato per i farmaci a uso umano (Committee forMedicinal Products for Human Use, CHMP) emana speci-fiche linee guida riguardanti i dati scientifici che devonoessere forniti per convalidare la rivendicazione di simila-rità utilizzata come base per una domanda di autorizza-zione alla commercializzazione (MAA) per un qualsiasimedicinale biologico (si veda la Sezione 3.2.1.1, Parte I,Allegato I della Direttiva 2001/83/EC), per esempio: medi-cinali contenenti proteine di derivazione biotecnologicacome principio attivo, medicinali immunologici comevaccini, prodotti derivati dal sangue, anticorpi monoclo-nali ecc.

Linea guida sui medicinali biologici simili,CHMP/437/04Traduzione da Guideline on similar biological medicinal products, CHMP/437/04.

http://www.ema.europa.eu, sezione farmaci biosimilari (data ultima consultazione maggio 2011)

Linee guida EMA

In questo numero, diamo inizio a una nuova sezione della rivista dedicata alla raccolta dei do-cumenti pubblicati dall’Agenzia Europea del Farmaco (European Medicines Agency, EMA) intema di biosimilari.

Discussione in seno al comitato per i farmaci a uso umano (CHMP) Giugno 2004Adozione da parte del CHMP Novembre 2004Pubblicazione per consultazione Novembre 2004Scadenza per commenti Febbraio 2005Discussione nei gruppi di lavoro Giugno 2005Adozione da parte del CHMP Settembre 2005Data dell’entrata in vigore 30 ottobre 2005

CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use.

1 Come emendato dalla Direttiva 2003/63/EC, OJ L159, 27.6.2003, p. 46 e dalla Direttiva 2004/27/EC, OJ L136, 30.4.2004, p. 34.


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Le linee guida CHMP che si occupano della pianificazionee conduzione degli studi di comparabilità dovrebbero esse-re sempre lette insieme alle disposizioni legislative e am-ministrative attinenti, in vigore nell’Unione Europea (UE).

Necessità di fornire una guida

su questa problematica emergente

I richiedenti un’autorizzazione per medicinali biologici si-mili che si sono rivolti al CHMP per una consulenza scien-tifica hanno espresso la necessità di una guida specifica.I progressi, come pure i limiti, dei metodi e delle tecnichedisponibili oggi per la caratterizzazione completa di talimedicinali hanno già indotto il CHMP ad avviare la pre-parazione di una serie di linee guida sulla qualità e sugliaspetti clinici e non clinici da prendere in considerazionenell’ambito dei programmi di sviluppo dei medicinali bio-logici simili.

Scopo

La sezione 4, Parte II, Allegato I della Direttiva 2001/83/ECafferma che “i principi generali da applicare [per i medici-nali biologici simili] sono trattati in una linea guida cheprende in considerazione le caratteristiche del medicinalebiologico in questione pubblicate dall’Agenzia”.Scopi di tale linea guida sono:• introdurre il concetto di medicinali biologici simili;• delineare i principi di base che devono essere applicati;• fornire ai richiedenti una “guida per l’utente”, che in-

dichi dove trovare le informazioni scientifiche perti-nenti nelle varie linee guida CHMP, volte a convalida-re la rivendicazione di similarità.

In ogni caso, le aziende che sviluppano medicinali biolo-gici simili sono invitate a contattare l’Agenzia per ottene-re ulteriori informazioni sul loro sviluppo.

Principi di base

Applicazione dell’approccio

“medicinali biologici simili”

In principio, il concetto di “medicinale biologico simile” èapplicabile a qualsiasi medicinale biologico. Tuttavia, inpratica, il successo di un tale approccio di sviluppo dipen-derà dalla capacità di caratterizzare il prodotto e, quindi, didimostrare la similarità dei prodotti in questione.I medicinali biologici sono solitamente più difficili da ca-ratterizzare dei medicinali di derivazione chimica. Inoltre,esiste un ampio spettro di complessità molecolare tra ivari prodotti (DNA ricombinante, derivati del sangue odel plasma, medicinali immunologici, terapia genica o cel-lulare ecc.). Parametri come la struttura tridimensionale,la quantità di varianti acido-basiche o le modifiche post-traduzionali, come il profilo di glicosilazione, possono es-sere significativamente alterati da cambiamenti nel pro-cesso di produzione che, in un primo tempo, possono es-sere considerati “irrilevanti”. Quindi, il profilo di sicurez-za/efficacia di questi prodotti dipende fortemente dallarobustezza del monitoraggio di tali aspetti qualitativi.Pertanto:• l’approccio generico standard (dimostrazione di bioe-

quivalenza con un medicinale di riferimento median-te studi di biodisponibilità appropriati) è normalmen-te applicato a medicinali di derivazione chimica. Acausa della complessità dei prodotti di derivazionebiologica/biotecnologica, l’approccio generico non èscientificamente appropriato per questi prodotti. Devequindi essere seguito l’approccio “medicinali biologi-ci simili” basato su un esercizio di comparabilità;

• gli esercizi di comparabilità per dimostrare la simila-rità saranno applicati con più probabilità a prodotti

Linee guida EMA


altamente purificati che possono essere caratterizzatiin modo completo (come alcuni medicinali di deriva-zione biotecnologica);

• l’approccio “medicinali biologici simili” è più difficileda applicare ad altri tipi di medicinali biologici chesono, per loro natura, più difficili da caratterizzare,come sostanze biologiche derivanti dall’estrazione dafonti biologiche e/o per le quali l’esperienza clinica eregolatoria disponibile sia scarsa;

• se un medicinale sia accettabile utilizzando l’approc-cio “medicinali biologici simili” dipende dallo statodell’arte dei procedimenti analitici, dal processo diproduzione impiegato, nonché dall’esperienza clinicae regolatoria;

• il medicinale biologico simile deve soddisfare, perquanto riguarda i dati di qualità, tutti i requisiti per ilModulo 3 come definito nell’Allegato I della Direttiva2001/83/EC, e deve soddisfare i requisiti tecnici dellemonografie della Farmacopea Europea e qualsiasi al-tro requisito, come stabilito nelle linee guida CHMP eICH pertinenti;

• i requisiti per la dimostrazione della sicurezza e del-l’efficacia dei medicinali biologici simili devono esse-re in accordo con i requisiti relativi ai dati, stabilitinell’Allegato I della Direttiva 2001/83/EC. Disposizionitecniche generali e specifiche per la classe di prodottosono trattate nelle linee guida EMEA/CHMP. Per i ca-si in cui non sia disponibile una guida specifica per laclasse di prodotto, i richiedenti sono incoraggiati achiedere una consulenza scientifica alle AutoritàRegolatorie dell’UE;

• bisogna riconoscere che, per definizione, i medicinalibiologici simili non sono medicinali generici, in quan-to è prevedibile che vi possano essere delle sottili dif-

ferenze tra i medicinali biologici simili provenienti dadiversi produttori, o rispetto ai prodotti di riferimen-to, che possono non essere del tutto evidenti finchénon sia stata acquisita una maggiore esperienza nelloro impiego. Pertanto, al fine di facilitare il monito-raggio di farmacovigilanza, il medicinale specificosomministrato al paziente deve essere chiaramenteidentificato.

Scelta del prodotto di riferimento

Il medicinale di riferimento scelto deve essere un medici-nale autorizzato nella Comunità sulla base di un dossiercompleto, in accordo con le disposizioni dell’Articolo 8della Direttiva 2001/83/EC, secondo l’emendamento.Il medicinale di riferimento scelto, definito sulla base del-la sua autorizzazione all’immissione in commercio nellaComunità, dovrebbe essere utilizzato nell’intero program-ma di comparabilità per gli studi di qualità, di sicurezza edi efficacia nel corso dello sviluppo di un medicinale bio-logico simile, in modo tale da produrre dati e conclusionicoerenti.I dati prodotti dagli studi di comparabilità con medicina-li autorizzati al di fuori della Comunità possono solo for-nire informazioni di supporto.Il principio attivo di un medicinale biologico simile deveessere simile, dal punto di vista molecolare e biologico, alprincipio attivo del medicinale di riferimento. Per esem-pio, un medicinale contenente interferone alfa-2a prodot-to dall’Azienda X rivendicato come simile a un altro me-dicinale biologico deve fare riferimento a un medicinale diriferimento contenente come principio attivo interferonealfa-2a. Pertanto, un medicinale contenente interferonealfa-2b non può fungere da medicinale di riferimento.La forma farmaceutica, la potenza e la via di somministra-


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Linee guida EMA

zione del medicinale biologico simile devono essere le stes-se di quelle del medicinale di riferimento. Quando la formafarmaceutica, la potenza o la via di somministrazione nonsono le stesse, devono essere forniti ulteriori dati nel conte-sto dell’esercizio di comparabilità. Qualsiasi differenza tra ilmedicinale biologico simile e il medicinale di riferimentodeve essere giustificata da studi appropriati, caso per caso.È vivamente raccomandata una consultazione con laEuropean Medicines Agency (EMA) per discutere tuttequeste problematiche.

Linee guida pertinentiCome affermato in precedenza, il CHMP ha elaborato, opuò elaborare, ulteriori documenti guida per lo sviluppo dimedicinali biologici simili che si occupano della qualità,nonché di aspetti non clinici e clinici. Documenti guidaspecifici per classi di prodotti, relativi agli studi preclinicie clinici da condurre per lo sviluppo di determinati medi-cinali biologici simili, saranno resi progressivamente di-sponibili.Le linee guida pertinenti sono reperibili sul sito dell’EMAall’indirizzo www.ema.europa.eu.Va tenuto presente che i principi scientifici descritti nellelinee guida sulla qualità e su aspetti non clinici/clinici,applicabili ai medicinali biologici simili il cui principioattivo è costituito da proteine di derivazione biotecnologi-ca, possono essere utili anche per medicinali biologici nondi derivazione biotecnologica.

Linee guida applicabili

a tutti i medicinali biologici simili

Nel corso dello sviluppo di un medicinale biologico simi-le e dell’esecuzione dell’esercizio di comparabilità per di-mostrare che questo prodotto è simile a un altro già auto-

rizzato nell’UE, alcune linee guida CHMP già esistenti po-trebbero essere pertinenti e dovrebbero essere prese inconsiderazione. Per esempio:• CPMP/BWP/328/99 Development pharmaceutics for

biotechnological and biological products – Allegato al-la Nota per Guidance on development pharmaceutics(CPMP/QWP/155/96).

• Tema Q5C, Step 4, Nota per Guidance on quality ofbiotechnological products: stability testing of biotech-nological/biological products (CPMP/ICH/138/95 –Adottata nel dicembre 1995).

• Tema Q6B, Step 4, Nota per Guidance on specifications:test procedures and acceptance criteria for biotechnolog-ical/biological products (CPMP/ICH/365/96 – Adottatanel marzo 1999).

• Tema ICH S6, Step 4, Nota per Preclinical safety evalu-ation of biotechnology-derived products (CPMP/ICH/302/95 – Adottata nel settembre 1997).

Medicinali biologici contenenti proteine

di derivazione biotecnologica come principio attivo

Oltre a questa linea guida, il CHMP ha sviluppato altre li-nee guida sui medicinali biologici simili (si veda il rappor-to mensile CHMP, maggio 2005), per esempio:• Guideline on similar biological medicinal products con-

taining biotechnology-derived proteins as active sub-stances: quality issues (EMEA/CHMP/BWP/49348/2005).

• Guideline on similar biological medicinal products con-taining biotechnology-derived proteins as active sub-stances: non-clinical and clinical issues (EMEA/CHMP/42832/2005).

• Guidance on biosimilar medicinal products containing re-combinant human insulin (EMEA/CHMP/32775/2005)allegato alla linea guida (EMEA/CHMP/2832/2005).

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• Guidance on biosimilar medicinal products containingsomatropin (EMEA/CHMP/94528/2005) allegato allalinea guida (EMEA/CHMP/42832/2005).

• Sono previsti ulteriori allegati specifici per classi diprodotti, così da fornire una guida per prodotti conte-nenti rG-CSF, epoetina e altri, a seconda della necessi-tà, che saranno accessibili sul sito dell’EMA.

Le attuali linee guida attinenti alla biocomparabilità e aimedicinali biologici simili saranno integrate con le lineeguida di cui sopra per aspetti concernenti medicinali bio-logici simili. Inoltre, la linea guida sulla qualità(CPMP/BWP/3207/00) sarà sostituita dal documentoICH Q5E per gli aspetti riguardanti variazioni qualitativenei processi di produzione di prodotti biotecnologici/bio-logici: • Guideline on comparability of medicinal products con-

taining biotechnology-derived proteins as active sub-stance – Quality issues (CPMP/BWP/3207/00).

• Guideline on comparability of medicinal products con-taining biotechnology-derived proteins as active sub-stance – Non-clinical and clinical issues (CPMP/Ad-Hoc group on (non)-clinical comparability of biotech-nology products/3097/02).

Medicinali immunologici come vaccini e allergeni

I vaccini sono medicinali biologici complessi. Attualmente,appare improbabile che questi prodotti possano essere ca-ratterizzati in modo completo a livello molecolare. Di con-seguenza, i vaccini devono essere considerati caso per ca-so. I richiedenti devono farsi opportunamente consigliaredalle Autorità Regolatorie dell’UE.Gli allergeni sono prodotti altrettanto complessi e richie-dono, pertanto, lo stesso approccio.Oltre alle linee guida CHMP applicabili a tutti i medicina-

li biologici, le seguenti linee guida dovrebbero essere pre-se in considerazione.Le linee guida CHMP che trattano la qualità e gli aspettinon clinici e clinici dei medicinali immunologici quali ivaccini sono le seguenti:• CPMP/BWP/477/97 Note for guidance on pharmaceu-

tical and biological aspects of combined vaccines (adot-tata dal CPMP nel luglio 1998).

• CPMP/BWP2490/00 Note for guidance on cell culture inac-tivated influenza vaccines (adottata dal CPMP nel gennaio2002) – Allegata a Note for guidance on harmonisation ofrequirements for influenza vaccines (CPMP/BWP/21496).

• CPMP/BWP/214/96 Note for guidance on harmonisa-tion of requirements for influenza vaccines (adottatadal CPMP nel marzo 1997).

• CPMP/BWP/2289/01 Points to consider on the develop-ment of live attenuated influenza vaccines (adottatodal CPMP nel febbraio 2003).

• CPMP/BWP/243/96 Note for guidance on allergenproducts (adottato dal CPMP nel marzo 1996).

• CPMP/BWP/463/97 Note for guidance on clinical eval-uation of new vaccines (adottata dal CPMP il 19 mag-gio 1999).

Medicinali derivati da sangue o plasma

e loro alternative ricombinanti

Oltre alle linee guida CHMP applicabili (Sezioni 3.1 e 3.2),devono essere prese in considerazione le linee guida BWPa BPWG elencate di seguito.In considerazione delle complesse e variabili caratteristi-che fisico-chimiche, biologiche e funzionali dei prodottielencati nelle linee guida BPWG citate di seguito, non sa-rà considerata accettabile la sottomissione di un dossierclinico ridotto, allorché si rivendichi la similarità rispetto

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Linee guida EMA

a un medicinale di riferimento. Di conseguenza, le do-mande di autorizzazione per tali prodotti simili dovrannosoddisfare i requisiti di sicurezza e di efficacia descrittinelle linee guida BPWG per i “nuovi prodotti”.Per questioni relative alla qualità:• CPMP/BWP/269/95 Rev. 3 Note for guidance on pla-

sma-derived medicinal products (adottata dal CPMPnel gennaio 2001).

Per questioni non cliniche e cliniche:• CPMP/BPWG/283/00 Note for guidance on the clinical

investigation of human normal immunoglobulin forsubcutaneous and intramuscular use (adottata nelluglio 2002).

• CPMP/BPWG/2220/99 Note for guidance on the clini-cal investigation of plasma derived antithrombin prod-ucts (adottata nel gennaio 2002).

• CPMP/BPWG/198/95 Rev. 1 Note for guidance on theclinical investigation of human plasma derived factor

VII and IX products (adottata nell’ottobre 2000).• CPMP/BPWG/1561/99 Note for guidance on the clini-

cal investigation of recombinant factor VIII and IXproducts (adottata nell’ottobre 2000).

• CPMP/BPWG/388/95 Rev. 1 Note for guidance on theclinical investigation of human normal immunoglobu-lin for intravenous (IVIg) [adottata nel giugno 2000].

• CPMP/BPWG/575/99 Note for guidance on the clinicalinvestigation of human anti-D immunoglobulin for in-travenous and/or intramuscular use (adottata nel giu-gno 2000).

Altri medicinali biologici

Esistono altri tipi di medicinali biologici, come prodottiper terapia genica o cellulare. Tali prodotti sono di naturacomplessa e saranno considerati in futuro, alla luce delleconoscenze scientifiche e dell’esperienza in materia rego-latoria allora acquisite.

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ECM

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A partire da quest’anno la rivista Biosimilari offrirà ai suoi lettori la possibilità di partecipare a

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Nel mese di dicembre, insieme all’ultimo numero, sarà accessibile il test di verifica dell’apprendi-

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