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BERSICHTSARBEIT

Diagnostik und Therapie der minimalen hepatischen Enzephalopathie Tianzuo Zhan, Wolfgang Stremmel

ZUSAMMENFASSUNGHintergrund: Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie (HE) mit hoher Prvalenz (2274 %) unter Patienten mit Leberfunktionsstrungen. Sie ist definiert als HE ohne offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests.

Methoden: Selektive, Schlsselwort-basierte Literaturre-cherche in Medline und PubMed nach Original- und ber-sichtsartikeln auf Englisch und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011.

Ergebnisse: Die MHE beeintrchtigt trotz geringer Sympto-matik die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betrof-fenen Patienten. Sie vermindert die Fahrtchtigkeit und ist mit einer erhhten Rate an Verkehrsunfllen assoziiert. Zustzlich treten bei diesen Patienten vermehrt Strze und eine Progression zur episodischen HE auf. Die wichtigste pathophysiologische Ursache der MHE ist eine durch Hy-perammonmie verursachte Dysfunktion von Astrozyten. Fr die Diagnose gelten psychometrische Tests als Refe-renz. Daneben existieren ergnzende Verfahren wie neuro-physiologische Testung und Bildgebung. Neuere randomi-sierte, kontrollierte Studien zeigen, dass eine Therapie mit Lactulose oder Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten mit MHE erhht. Rifaximin verbessert auerdem die Fahr-tchtigkeit der Betroffenen am Fahrsimulator. Eine Kombi-nation beider Medikamente schtzt zudem vor dem Wie-derauftreten einer episodischen HE ber einen Nach- beobachtungszeitraum von sechs Monaten. Daneben ver-bessern einige Nahrungsergnzungsmittel in kleineren Studien die kognitiven Defizite.

Schlussfolgerung: Gem aktueller Studienlage profitieren Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE von einer medikamentsen Therapie.

Zitierweise Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(10): 1807. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

D ie hepatische Enzephalopathie (HE) ist eine potenziell reversible, metabolisch bedingte Funktionsstrung des Zentralnervensystems, die im Rahmen von akuten oder chronischen Lebererkran-kungen auftritt. Sie umfasst ein breites Spektrum neurologischer Symptome unterschiedlicher Auspr-gung und wird basierend auf ihrer Klinik (Tabelle 1) oder ihrer tiologie (Grafik 1) eingeteilt. Die mini-male, frher auch subklinisch oder latent genannte, hepatische Enzephalopathie (MHE) bildet den An-fang dieses Spektrums. Sie ist definiert als HE ohne Symptome in der klinisch-neurologischen Untersu-chung, jedoch mit Defiziten in kognitiven Teilberei-chen, die nur durch neuropsychometrische Tests er-fasst werden (1). Beeintrchtigt sind dabei die Berei-che Aufmerksamkeit, visuell-rumliche Wahrneh-mung, Geschwindigkeit der Informationsverarbei-tung, insbesondere im psychomotorischen Bereich, Feinmotorik und Kurzzeitgedchtnis (2). Die MHE hat eine hohe Prvalenz unter Patienten mit Leber-zirrhose (2274 %) (e1) und tritt darber hinaus auch bei Lebererkrankungen ohne Zirrhose wie Pfortader-thrombosen (e2) oder portosystemischen Shunts (e3) auf. Die tatschliche Zahl der Patienten mit MHE ist jedoch unbekannt, weil erstens die verwendeten Di-agnosekriterien weltweit nicht komplett einheitlich sind und zweitens die MHE wegen fehlender offen-sichtlicher Symptome oft nicht diagnostiziert wird (e4). Zahlreiche Studien zeigen jedoch, dass trotz der geringen neurologischen Symptomatik die Lebens-qualitt und die Arbeitsfhigkeit von betroffenen Pa-tienten deutlich beeintrchtigt werden (3, 4). Zudem hatten Patienten mit Leberzirrhose und MHE in zwei retrospektiven Studien signifikant mehr Autounflle als solche ohne MHE (6, e5). Urschlich dafr sind hufigere Fahrfehler (Geschwindigkeitsberschrei-tungen, falsches Abbiegen) wie eine Studie mittels Fahrsimulator zeigen konnte (e6), eine hhere Ten-denz zur Ermdung am Steuer (e7) und eine subjek-tive berschtzung der eigenen Fahrtchtigkeit durch Patienten mit MHE (e8). Weitere Verffentli-chungen zeigen, dass die Betroffen hufiger strzen (5) und fter eine episodische HE entwickeln (7, e9). Einige Studien sehen die MHE sogar als unabhngi-gen Prdiktor fr das berleben von Patienten mit Leberzirrhose (8, e10). Gleichzeitig verdeutlichen aktuelle randomisierte, kontrollierte Studien (RCTs), dass eine Therapie der MHE zu einer Verbesserung

Abteilung fr Gastroenterologie, Universittsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Stremmel

2. Medizinische Klinik, Universittsmedizin Mannheim, Ruprecht-Karls-Univer-sitt Heidelberg: Dr. med. Zhan

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der kognitiven Fhigkeiten (9, 10) und der Fahrtch-tigkeit (11) fhrt. Im Rahmen dieses bersichts -artikels sollen die Pathogenese, die Diagnostik und therapeutische Mglichkeiten der MHE vorgestellt werden.

MethodikEs wurden in PubMed und Medline Original- und bersichtsartikel mit einer Kombination der Suchbe-griffe minimal hepatic encephalopathy plus ammo-nia, lactulose, psychometry oder rifaximin ge-sucht. Ausgewertet wurden Publikationen auf Englisch und Deutsch aus den Jahren von 1970 bis 2011. Dane-ben wurden die Referenzlisten der Artikel nach weite-ren Publikationen durchsucht.

PathogeneseAmmoniakAmmoniak ist von zentraler Bedeutung fr die Patho-genese der HE. Unter physiologischen Umstnden wird Ammoniak primr durch Harnstoffsynthese in der Leber entgiftet. Bei Leberfunktionsstrungen oder portosystemischen Shunts ist diese Funktion kompro-mittiert. Dadurch gewinnt die extrahepatische Meta-bolisierung durch Gehirn und Muskulatur an Bedeu-tung (e11). Eine Akkumulation von Ammoniak im Ge-hirn von Patienten mit MHE wurde mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) direkt gezeigt (12). Astrozyten sind die einzigen Zellen im Gehirn, die Ammoniak durch Glutaminbildung fixieren knnen (e11). Der intrazellulre Glutaminspiegel der Astrozy-ten steigt mit der Ammoniakkonzentration im Blut und bewirkt durch die osmotische Wirkung ein Anschwel-len der Zellen. Dies fhrt in der Summe zu der Ausbil-dung eines geringgradigen Hirndems, was mit einer Verschlechterung in psychometrischen Tests einher-geht (e12). Der enge Zusammenhang zwischen Hirn-dem und Leberfunktionsstrung zeigt sich auch da-durch, dass das Hirndem und die kognitiven Beein-trchtigungen durch eine Lebertransplantation reversi-bel sind (e12).

Weitere FaktorenEin Ungleichgewicht der Darmflora mit fkaler berwucherung durch Urease bildende Bakterien wurde bei Patienten mit MHE beobachtet und eine therapeutische Intervention fhrte sowohl zu einer Verbesserung des Ungleichgewichts als auch der psychometrischen Testergebnisse (14). Des Weiteren wurden bilaterale Mangan-Ablagerungen im Globus pallidum bei Patienten mit HE gefunden (e13). So-wohl Mangan als auch Ammoniak sollen die Expres-sion von Benzodiazepin-Rezeptoren vom peripheren Typ im Gehirn erhhen (e14). Diese Rezeptoren re-gulieren die Produktion von Neurosteroiden und ihre Dichte im Gehirn ist bei Patienten mit MHE erhht (e15). Durch die verstrkte Synthese von Neuroste-roiden, die als positive Regulatoren von GABA-A-Rezeptoren wirken, wird der GABA-erge Tonus im Gehirn verstrkt.

DiagnostikEine Umfrage der American Society for the Study of Liver Diseases ergab, dass die Mehrheit der rzte die MHE als klinisch relevantes Problem betrachtet, wh-rend nur die Hlfte der Befragten tatschlich eine ent-sprechende Diagnostik durchfhrt (e4). Die hufig ver-wendeten West Haven-Kriterien zur klinischen Stratifi-zierung der HE (Tabelle 1) setzen eine manifeste neuro-logische Symptomatik voraus und eignen sich daher nur eingeschrnkt fr die MHE. Zwar besteht ein internatio-naler Konsens, dass psychometrische Tests den Gold-standard in der Diagnostik der MHE darstellen (1). Al-lerdings gibt es keine Einigkeit darber, welche Kombi-nation von Einzeltests durchgefhrt werden soll und ab welchem Grenzwert die MHE zuverlssig diagnostiziert wird. Dieses zentrale Problem spiegelt sich auch in den teils stark schwankenden Angaben ber die Prvalenz der Erkrankung wider, die je nach Auswahl der Einzel-tests und des definierten Grenzwerts zwischen 2274 % liegen soll (e1). Ein allgemeines Vorgehen zur Diagnose und Therapie der MHE basierend auf Ferenci et al. (1) ist in Grafik 2 dargestellt. Zunchst sollten offensichtli-che neurologische Symptome und kognitive Beeintrch-tigungen ausgeschlossen werden. Hierfr hat sich neben der neurologischen Untersuchung vor allem der Mini-Mental-Status-Test (MMST) bewhrt. Der MMST ist ein verbreiteter Screening-Test zur Diagnostik von De-menz und untersucht die wichtigsten kognitiven Grund-eigenschaften (e16) (Tabelle 2). Sind sowohl die klini-sche Untersuchung als auch der MMST unauffllig, so sollte als nchstes eine Quanti fizierung latenter kogniti-ver Defizite durch psychometrische Tests erfolgen. Er-gnzend existieren neuro physiologische Tests und bild-gebende Verfahren, die vor allem im Rahmen von wis-senschaftlichen Untersuchungen Anwendung finden.

TABELLE 1

Semiquantitative Stadieneinteilung des mentalen Status bei hepatischer Enzephalopathie nach den West Haven Kriterien (modifiziert nach Conn et al. [e32]). Stadium 0 entspricht dabei der MHE.

MHE, minimale hepatische Enzephalopathie

Stadium 0 = MHE

Stadium 1

Stadium 2

Stadium 3

Stadium 4

Bewusstseinslage

normal

leichtgradige mentale Verlangsamung

verstrkte Mdigkeit, Apathie oder Lethargie

Somnolenz

Koma

Neuropsychiatri-sche Symptome

Strungen nur durch psychometrische Tests zu erfassen

Eu-/Dysphorie, Reiz-barkeit und Angst, reduzierte Aufmerk-samkeit

leichte Persnlich-keitsstrung, minima-le Desorientiertheit bzgl. Ort und Zeit

Aggressivitt, ausge-prgte Desorientiert-heit bzgl. Ort und Zeit

Neurologische Symptome

keine

gestrte Feinmotorik (beeintrchtigtes Schreibvermgen, Fingertremor)

Flapping-Tremor, Ataxie, verwaschene Sprache

Rigor, Krmpfe, Asterixis

Hirndruckzeichen

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Ammoniakspiegel Der vense Ammoniakspiegel korreliert bei episodischer HE mit der Schwere der neurologischen Beeintrchti-gung (15) und kann zur Differenzialdiagnostik ange-wandt werden. Fr die Diagnostik der MHE spielt der Ammoniakspiegel eine untergeordnete Rolle, weil keine Korrelation zu dem Grad der neurologischen Dysfunkti-on besteht (13). Daneben setzt die korrekte Bestimmung des Ammoniakspiegels eine Blutentnahme an nicht ge-stauten Venen sowie eine Laboranalyse innerhalb von 20 Minuten voraus, was im klinischen Alltag, insbesondere in der Praxis, selten mglich ist (15). Auerdem wird der Ammoniakspiegel auch von Faktoren wie Nierenfunkti-on, Nikotinkonsum oder Muskelmasse beeinflusst.

Psychometrische TestsDer psychometrische HE-Score (PHES) besteht aus ei-ner Reihe von psychometrischen Einzeltests und wurde spezifisch fr die Diagnose der MHE konzipiert (2). Er umfasst den Zahlenverbindungstest A und B (number connection test, NCT), den Liniennachfahr-Test und den Zahlensymbol-Test und dauert insgesamt 2025 Mi-nuten (Tabelle 3). Die Mehrheit der Studien zur MHE verwendet den PHES oder eine ausgewhlte Kombinati-on der Einzeltests. Wesentlicher Vorteil des Tests ist, dass es fr einige Lnder einschlielich Deutschland Vergleichsdaten aus der Normalbevlkerung gibt. Nach-teile des Tests sind das Auftreten von Lerneffekten, was die Wiederholbarkeit einschrnkt, sowie der starke Fo-kus auf feinmotorische Fhigkeiten. Darber hinaus gibt es Differenzen darber, wo die Grenze zwischen noch normalem und pathologischem Zustand zu ziehen ist.

Neurophysiologische TestverfahrenUm die Objektivierbarkeit und Reproduzierbarkeit zu er-hhen, wurden verschiedene neurophysiologische Tests entwickelt. Die Bestimmung der kritischen Flimmerfre-quenz basiert auf der Annahme, dass die Gliazellen der Retina den gleichen Funktionsstrungen unterliegen wie die Astrozyten im Gehirn. Dem Patienten wird ein Licht-impuls mit einer initialen Frequenz von 60 Hz prsen-tiert, den er als Dauerlicht wahrnimmt. Anschlieend wird die Frequenz schrittweise um 0,1 Hz verringert, bis der Patient das Licht erstmalig als Flimmerlicht erkennt. Diese Frequenz ist die kritische Flimmerfrequenz. Sie korreliert positiv mit psychometrischen Testergebnissen und wird nicht durch Geschlecht und Bildung, jedoch mglicherweise durch das Alter beeinflusst (16, e17). Ein weiteres neurophysiologisches Verfahren ist das Elektroenzephalogramm (EEG). So sollen Vernderun-gen im Spektral-EEG und in der Ableitung visuell evo-zierter Sptpotenziale (P300-Welle) eine hhere Sensiti-vitt besitzen als psychometrische Tests und prognos-tisch relevant sein fr die Progression zur episodischen HE (e18, e19). Obwohl neurophysiologische Verfahren wesentliche Vorteile aufweisen, wird ihr Einsatz durch den hohen Aufwand in der Beschaffung der technischen Ausstattung oder in der Analyse der Ergebnisse limitiert. Deshalb sind sie bisher primr im Rahmen von wissen-schaftlichen Studien bedeutsam.

Bildgebende VerfahrenVerschiedene Magnetresonanzverfahren zeigen patholo-gische Vernderungen bei Patienten mit MHE. Im T1-gewichteten MRT findet sich ein hyperintenses Sig-nal in den Basalganglien (Globus pallidum und Substan-tia nigra), welches auf Manganablagerungen zurckge-fhrt wird (e20). Zwar besteht keine quantitative Korre-lation zum Grad der HE, jedoch verschwinden die Sig-nale nach einer Lebertransplantation (e20). Mittels Magnetresonanzspektroskopie lassen sich auerdem Vernderungen im Verhltnis von Myoinositol zu Krea-tin bei Patienten mit MHE beobachten (e21). Es wird angenommen, dass das osmotisch wirksame Myoinosi-tol aus der Zelle ausgeschieden wird, um das durch Glu-tamin verursachte Anschwellen zu kompensieren. In der Magnetisation-Transfer-Messung lassen sich geringgra-dige Hirndeme bei Patienten mit MHE nachweisen (e22). Weiterhin knnen mittels Single-Photon-Emissi-onstomographie (SPECT)- und PET-nderungen des Blutflusses festgestellt werden, die mit psychometri-schen Testergebnissen korrelieren (17, e23).

TherapieIm Gegensatz zur episodischen HE gibt es fr die Behand-lung der MHE bisher nur wenige RCTs mit kleinen Fall-zahlen (Tabelle 4). Dabei ist die Wirkung von Lactulose und Rifaximin am besten untersucht. Der positive Effekt einer Therapie auf die kognitiven Fhigkeiten, Lebens-qualitt (9, 10) und Fahrtchtigkeit (11) konnte bisher in RCTs gezeigt werden, whrend der Einfluss auf die Ar-beitsfhigkeit oder das Sturzrisiko offen bleiben. Die Dau-er der Therapie und die Wahl der Medikamente sind eben-

Enzephalopathie bei akutem LeberversagenTyp A

Enzephalopathie bei Leberzirrhose

persistierende HE=

dauerhaft bestehendeBewusstseinsstrung

mit kognitivenEinschrnkungen

weitere Unterteilungin:

mild schwer behandlungsab- hngig

=keine offensichtlichen

neurologischenSymptome, jedochkognitive Defizite

in neuropsychome-trischen Tests

minimale HE

Typ C

Enzephalopathie bei portosystemischem Bypassohne LebererkrankungenTyp B

episodische HE=

Wechsel von Phasenmit Bewusstseins-

strung undkognitiven Einschrn-

kungen und Inter-vallen ohne neurolo-

gische Symptome

weitere Unterteilungin:

mit przipitierenden Faktoren spontan rekurrent

GRAFIK 1

Nomenklatur der hepatischen Enzephalopathie (HE) (1).

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falls nicht ausreichend geklrt. Die meisten Therapiean-stze leiten sich aus Erfahrungen mit der episodischen HE ab. Da eine Verschlechterung der kognitiven Funktion bei Patienten mit Leberzirrhose vorwiegend durch przipitie-rende Faktoren hervorgerufen wird (e24), ist auch bei der MHE eine konsequente Vermeidung dieser Faktoren (Kasten) vorrangig.

Nicht-resorbierbare DisaccharideDie Studienlage fr die nicht-resorbierbaren Disaccharide Lactulose und Lactilol ist insgesamt am umfassendsten, weil beide Substanzen bereits lange klinische Anwendung finden. Folglich gilt Lactulose als Erstlinientherapie fr die HE (18). Neben der laxativen Wirkung reduzieren nicht-resorbierbare Disaccharide die Synthese und Auf-nahme von Ammoniak, indem sie den pH-Wert im Kolon senken und auch die Glutaminaufnahme aus dem Darm reduzieren (e25). Es wurde in mehreren Studien gezeigt, dass eine Therapie mit Lactulose das Abschneiden in psy-chometrischen Tests von Patienten mit MHE signifikant verbessert, was mit einer Steigerung der Lebensqualitt einhergeht (9, 19, 20). Auch ist Lactulose in der Prventi-on einer episodischen HE der Placebo-Behandlung ber-legen (Wiederauftreten bei 19,6 % der Patienten in der Lactulose-Gruppe versus 46,8 % in der Placebo-Gruppe, P = 0,001; Follow-up-Dauer 14 Monate) (21). Die bliche orale Dosis betrgt 1530 mL zweimal tglich, um mehr-maligen weichen Stuhlgang pro Tag zu erzielen. Eine The-rapie sollte dabei mindestens 36 Monate dauern. Die Ne-benwirkungen der Therapie bestehen aus Geschmacksver-nderungen und Blhungen. Bei berdosierungen knnen durch Diarrhen schwere Dehydratationen und Hypona-trimien auftreten, die zu einer Verschlechterung der HE fhren (e26).

AntibiotikaEine antibiotische Therapie soll die Ammoniakproduktion im Darm reduzieren. Neomycin wurde als erstes Antibio-tikum bei der Therapie der HE verwendet und soll dabei genauso wirksam sein wie Lactulose (e27). Trotz ihrer ge-ringen Resorption hat die Anwendung von Makroliden wegen ihrer ausgeprgten Oto- und Nephrotoxizitt in den letzten Jahren abgenommen, zumal diese Nebenwirkun-gen besonders fr Patienten mit verminderter Leberfunkti-on gravierend sind. Eine zunehmend hufiger eingesetzte Alternative stellt Rifaximin dar. Rifaximin ist ein orales Antibiotikum, das nur minimal im Darm resorbiert wird und deswegen ein sehr geringes Nebenwirkungsprofil be-sitzt. Obwohl es seit 1987 insbesondere zur Behandlung von Enteritiden eingesetzt wird, wurde bisher keine kli-

normaler neurologischer Status, MMSE > 25 Punkte

wenn beides zutreffend

deutliche Abweichung in psychometrischen Tests

Identifizierung von Patienten, die mit einer diagnostischen Wahrscheinlichkeit an einer MHE leiden:

tienten mit Leberzirrhose aufgrund von zum Beispiel Alkohol, Hepatitis C/B, Stoffwechselerkrankungen tienten ohne Leberzirrhose mit zum Beispiel portosystemischen Shunts, Pfortaderthrombosen tienten mit stattgehabter episodischer HE in der Vorgeschichte

!"#t$tigung der Kognit"$$'$&$( )$$&ftes 'irrung

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Ausschluss einer offensichtlichen neurologischen Beeintrchti- gung durch klinische Untersuchung und Mini-Mental-Status-Test:

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nisch signifikante Resistenzbildung beobachtet. Rifaximin ist seit 2010 in den USA zur Therapie der HE zugelassen und eine Zulassung in Deutschland ist fr 2012 geplant. Die Einnahme von Rifaximin verbessert die psychometri-schen Testergebnisse, die Lebensqualitt und die Fahr-tchtigkeit von Patienten mit MHE (10, 11). Die genauen nderungen der Effektgren sind in Tabelle 4 dargestellt. Bass et al. konnten in einer groen RCT zeigen, dass die Langzeittherapie mit Rifaximin plus Lactulose bei Patien-ten mit stattgehabter HE besser vor einer erneuten episodi-schen HE schtzt als die Placebo-Behandlung (Hazardrate mit Rifaximin: 0,42; 95-%-Konfidenzintervall 0,28 bis 0,64; P < 0,001) (22).

Ernhrungstherapie/NahrungsergnzungsmittelDie Frage, ob eine Proteinzufuhr oder -restriktion sinn-voll ist, wird kontrovers diskutiert, da unter physiologi-schen Bedingungen Aminosuren fast vollstndig im Ileum resorbiert werden und folglich nur wenig zur Am-moniakbildung im Kolon beitragen knnen. Es wird trotzdem postuliert, dass eine bermige Proteinzufuhr durch physiologische Malabsorption die Gefahr eines Ammoniakanstiegs im Blut provoziert. Andererseits ver-mindert eine Reduktion der Proteinzufuhr die Krpermus-kelmasse und somit die Fhigkeit zur extrahepatischen Absorption des Ammoniaks. Die Europische Gesell-schaft fr enterale und parenterale Ernhrung empfiehlt aktuell rein empirisch eine Proteinzufuhr von 11,2 g/kg Krpergewicht fr Patienten mit HE, wobei pflanzliche Eiweie gegenber tierischen bevorzugt werden sollen (23). Die orale Einnahme von verzweigtkettigen Amino-suren konnte in einer RCT die psychometrischen Tester-gebnisse bei Patienten mit HE verbessern (e28). Des Weiteren gibt es Hinweise darauf, dass L-Ornithin- Aspartat, ein Substrat des Harnstoffzyklus, nach oraler

TABELLE 2

Mini-Mental-Status-Test nach Folstein (e16, e33). In den meisten Studien wurde eine episodische HE oder eine schwere kognitive Beeintrchtigung ab einem Punktwert ber 25 ausgeschlossen (10, 11).

Punktzahl

5 5

3

5

3

1 1 1

3

1

1

1

Auswertung

Parameter

Orientierung welches Jahr, Jahreszeit, Monat, Datum und Wochentag von heute? wo sind wir (Land, Bundesland, Stadt/Ort, Praxis/Klinik, Stockwerk)? je korrekte Antwort ein Punkt

Merkfhigkeit nachsprechen von drei Wrtern (Bsp. Zitrone, Schlssel, Ball); wiederholen, bis der Patient die Wrter gelernt hat

Aufmerksamkeit und Rechnen von 100 jeweils 7 subtrahieren (93, 86, 79, 72, 65); jede richtige Antwort: ein Punkt, nach fnf Antworten aufhren; andere Mglichkeit: ein Wort mit fnf Buchstaben rckwrts buchstabieren lassen (z. B. Wiese)

Erinnerungsfhigkeit Frage nach den oben nachgesprochenen Wrtern pro Wort: ein Punkt

Sprachvermgen und Verstndnis benennen: was ist das? (Bsp. Bleistift zeigen) was ist das? (Bsp. Uhr zeigen) nachsprechen: Bitte kein Wenn und Aber.

Ausfhren eines dreiteiligen Befehls z. B. Nehmen Sie das Blatt in die rechte Hand, falten Sie es in der Mitte und legen Sie es auf den Boden. (jeder Teil ein Punkt)

Lesen und Ausfhren (auf separates Blatt vorbereiten) Schlieen Sie Ihre Augen (fr beides zusammen ein Punkt)

Schreiben einen Satz eigener Wahl schreiben lassen, der Subjekt und Prdikat enthlt und einen Sinn ergibt (nicht diktieren/der Satz muss spontan geschrieben werden/bei der Bewertung spielen Schreibfehler keine Rolle)

Kopieren folgende Figur nachzeichnen lassen:

ein Punkt, wenn alle Seiten und Winkel richtig sind und die berschneidungen ein Viereck bilden

< 25 Punkte = krankheitsverdchtige Beein-trchtigung

< 20 Punkte = leichte bis mittlere Demenz < 10 Punkte = schwere Demenz

TABELLE 3

Empfohlene psychometrische Tests zur Diagnose der minimalen hepatischen Enzephalopathie. Je niedriger der Gesamtscore, desto besser sind die kognitiven Leistungen (nach Ferenci et. al [1])

Einzeltest

Zahlenverbindungstest A (NCT-A)

Zahlenverbindungstest B (NCT-B)

Liniennachfahrtest

Zahlensymboltest

Mosaiktest

Beschreibung

Willkrlich angeordnete Zahlen sollen so schnell wie mglich nach ihrer Reihenfolge miteinander verbunden werden.

Willkrlich angeordnete Zahlen und Buchstaben sollen so schnell wie mglich in alternierender Reihenfolge (1-A-2-B-..) miteinander verbunden werden.

Eine vorgegebene Linie soll so schnell wie mglich nachgezogen werden.

Der Patient erhlt ein Schema, auf dem jeder Zahl von 1 bis 9 ein Zeichen zugeordnet ist. Anschlieend soll er innerhalb einer vorgegebenen Zeit in einer Zahlenreihe unter jeder Zahl das entsprechende Symbol malen.

Wrfel mit verschiedenen Mustern auf jeder Seite sollen innerhalb einer vorgegebenen Zeit so angeordnet werden, dass die Oberseiten der Wrfel ein vorgegebe-nes Muster wiedergeben.

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TABELLE 4

Aktuelle Studienlage zur Therapie der MHE

RCT: randomisierte, kontrollierte Studie; SIP: Sickness Impact Profile (Fragebogen zur Einschtzung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitt; je niedriger der Wert, desto besser die Lebensqualitt);

SF-36: short form 36 (Instrument zur Beurteilung der gesundheitsbezogenen Lebensqualitt); MHE: minimale hepatische Enzephalopathie; MELD: model for end-stage liver disease; KI: Konfidenzintervall

Studie

Watanabe et al. 1997 (20)

Dhiman et al. 2000 (19)

Prasad et al. 2007 (9)

Bajaj et al. 2011 (11)

Sidhu et al. 2011 (10)

Malaguarnera et al. 2008 (24)

Liu et al. 2004 (14)

Bajaj et al. 2008 (25)

n

36

26

61

42

94

115

55

35

Studien-design

RCT

RCT

RCT

RCT

RCT

RCT

RCT

RCT

Therapie

Lactulose (n = 22) vs. keine Therapie (n = 14)Lactulose (n = 14) vs. keine Therapie (n = 12)

Lactulose (n = 31) vs. keine Therapie (n = 30)

Rifaximin (n = 21) vs. Placebo (n = 21)

Rifaximin (n = 49) vs. Placebo (n = 45)

L-Acetyl-Carnitin (n = 60) vs. Placebo (n = 55)

Fermentierbare Ballaststoffe (n = 20) vs. Probioti-kakombination (Nicht-Urease produzierende Bakterien und fermentierbare Ballaststoffe) (n = 20) vs. Placebo (n = 15)Probiotischer Joghurt (n = 17) vs. keine Behandlung (n = 8)

Therapiedauer

8 Wochen

3 Monate

3 Monate

8 Wochen

8 Wochen

10 Wochen

30 Tage

60 Tage

Diagnostische Tests und Outcome-Testspsychometrische Tests

psychometrische Tests

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualitt mit SIP-Score

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualitt mit SIP-Score, Messung der Fahr-tchtigkeit am Si-mulator, Blutammo-niakspiegel, Ent-zndungsparame-ter, MELD-Score

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualitt mit SIP-Score

psychometrische Tests, EEG, Laborparameter (Ammoniak, Trans-aminasen)psychometrische Tests, quantitative bakterielle Analyse des Stuhls, pH-Wert des Stuhls, Ammoniak- und Endotoxinspiegel im Blut

psychometrische Tests, Bestimmung der Lebensqualitt mit SF-36

Ergebnisse

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Lactulose-Gruppe vs. 15 % in der unbehandelten Gruppe

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests Gesamtscore Lactulose-Gruppe: 2,9 0,9; 8 1,2 (P = 0,004) Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe: 3,7 1,5; 3,5 1,3 (P = nicht signifikant)

bei 57 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Lactulose-Gruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests (P = 0,001): Gesamtscore Lactulose-Gruppe: 2,74 (95-%-KI 2,403,08); 0,75 (95-%-KI 0,361,16) Gesamtscore unbehandelte Kontrollgruppe: 2,47 (95-%-KI 2,192,74); 2,55 (95-%-KI 2,162,94)

signifikante Verbesserung der Lebensqualitt (P = 0,002): SIP-Score Lactulose-Gruppe: 10,39 (95-%-KI 9,3611,43); 3,77 (95-%-KI 2,525,02) SIP-Score unbehandelte Kontrollgruppe: 10,36 (95-%-KI 8,9811,73) 10,39 (95-%-KI 8,3612,42)

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests: Rifaximin-Gruppe 91 % vs. Placebo-Gruppe 61 % (P = 0,01)

signifikante Verbesserung der Lebensqualitt in der psychosozialen Dimension (SIP-Score): Rifaximin-Gruppe: 13 3; 8 2 (P = 0,04) Placebo-Gruppe: 13 4; 11 3 (P = 0,45)

verbesserte Fahrtchtigkeit in der Rifaximin-Gruppe (keine Verbesserung in der Placebo-Gruppe): Reduktion der Gesamtzahl von Fahrfehlern (P = 0,0001), von Geschwindigkeitsberschreitungen (P = 0,006) und von falschem Abbiegen (P = 0,03)

keine Unterschiede im Blutammoniakspiegel und MELD-Score+ erhhtes Interleukin-10 in der Rifaximin-Gruppe (P = 0,01) signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei

75,5 % der Patient Aufhebung der MHE in der Rifaximin-Gruppe vs. 20 % in der unbehandelten Gruppe (P < 0,0001)

signifikante Verbesserung der Lebensqualitt (P = 0,0001) SIP-Score Rifaximin-Gruppe: 11,67 (95-%-KI 10,3113,03); 6,45 (95-%-KI 5,597,30) SIP-Score Placebo-Gruppe: 9,86 (95-%-KI 8,6611,06); 8,51 (95-%-KI 7,359,67)

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests signifikante Senkung des Ammoniakspiegels keine nderungen im EEG

die Probiotikakombinationstherapie erhht den Gehalt an nicht-Urease bildenden Lactobacillus-Spezien und senkt den Ammo-niak- und Endotoxinspiegel im Blut

bei 50 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Probiotika-kombinations- und Ballaststoff-Gruppe vs. 13 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (P = 0,03)

Verbesserung in der Child-Pugh-Klassifikation in der Probiotika-kombinations-Gruppe (P = 0,04)

signifikante Verbesserung in psychometrischen Tests, bei 71 % der Patienten Aufhebung der MHE in der Joghurt-Gruppe vs. 0 % in der unbehandelten Gruppe (P = 0,003)

25 % der Patienten entwickelten eine episodische HE in der un-behandelten Gruppe vs. 0 % in der Joghurt-Gruppe

kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen im SF-36

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Einnahme zu einer Verbesserung der kognitiven Fhig-keiten von Patienten mit unterschiedlichen Ausprgun-gen der HE fhrt (e29). Ein weiterer potenzieller Kandi-dat zur Therapie der MHE ist L-Acetyl-Carnitin. Zwei aktuelle RCTs zeigen eine Verbesserung der kognitiven Funktion sowie eine Reduktion des Ammoniakspiegels (24, e30). Ein Zinkmangel ist hufig bei Leberzirrhoti-kern zu finden und beeintrchtigt die Ammoniakentgif-tung (e31). Obwohl der Effekt einer Zink-Supplementati-on auf die HE nicht eindeutig ist, sollen Patienten mit manifestem Zinkmangel eine Substitution erhalten (18).

Probiotika wie Joghurts knnen die bakterielle Mikroflo-ra zugunsten einer geringeren Ammoniakproduktion be-einflussen. In zwei RCTs haben Probiotika eine signifi-kante Verbesserung der MHE herbeigefhrt (14, 25). Die Wirkung einer Kombination der aufgefhrten Prparate wurde bisher nicht hinreichend untersucht.

FazitDie Grenze zwischen normalem, beziehungsweise akzep-tablem Befinden und pathologischem, das heit gesund-heitsgefhrdendem Zustand ist bei der MHE flieend. Die Problematik liegt darin begrndet, dass eine MHE zum Beispiel durch unzureichendes Reaktionsvermgen im Straenverkehr auch andere Menschen gefhrden kann. Leider ist dies nicht leicht messbar. Im Spektrum der hete-rogenen Bevlkerung und angesichts des physiologisch wechselnden Aufmerksamkeitszustandes sind Patienten mit MHE oft nicht identifizierbar. Deshalb stellt sich dem Arzt die Frage, ob bei Patienten mit eingeschrnkter Le-berfunktion, beispielsweise durch eine Leberzirrhose und MHE, eine spezifische Behandlung erforderlich ist. Wenn noch nie eine episodische HE vorgekommen ist, halten wir die Aufklrung des Patienten ber potenzielle Gefah-ren der MHE fr vordringlich. Eine nderung des Le-bensstils mit ausgewogener (nicht zu eiweireicher) Er-nhrung, Sport, gengend Schlaf sowie Verzicht auf Schlafmittel und Alkohol sind wohl das angemessenste Vorgehen. Wenn einmal eine episodische HE dokumen-tiert wurde, sollten neben der oben genannten Manah-men prophylaktisch spezifische medikamentse Therapie-verfahren eingesetzt werden, die die Fachgesellschaften auch bei der episodischen HE empfehlen. Dabei ist eine Monotherapie mit Lactulose oder eine Kombination von Lactulose mit Rifaximin je nach individuellem Gefhr-dungspotenzial zu whlen. Die Compliance des Patienten sollte dabei unbedingt gewhrleistet sein, zum Beispiel durch Einbeziehung der Angehrigen.

KERNAUSSAGEN

Die minimale hepatische Enzephalopathie (MHE) ist eine Unterform der hepatischen Enzephalopathie ohne offensichtliche neurologische Symptome, jedoch mit kognitiven Defiziten in psychometrischen Tests. Patienten mit Leberfunktionsstrun-gen und MHE haben hufiger Verkehrsunflle als solche ohne MHE. Ursache dafr sind vermehrte Fahrfehler, eine schnel-lere geistige Ermdung am Steuer und eine berschtzung der eigenen Fahrtchtigkeit.

Die MHE reduziert die Lebensqualitt und Arbeitsfhigkeit von betroffenen Patienten. Patienten mit MHE strzen hufiger und entwickeln fter eine episodische HE. Darber hinaus ist die MHE ein negativer Prdiktor fr das berleben von Pa-tienten mit Leberzirrhose.

Die MHE wird primr mit psychometrischen Tests diagnostiziert, wobei eine Besttigung der Diagnose durch zustzliche neurophysiologische Tests oder bildgebende Verfahren mglich ist.

In aktuellen randomisierten, kontrollierten Studien verbessern Lactulose und Rifaximin die Lebensqualitt von Patienten mit MHE; zustzlich wirkt sich Rifaximin positiv auf die Fahrtchtigkeit aus. Die Langzeittherapie mit Lactulose und Rifaximin plus Lactulose reduziert signifikant das erneute Auftreten einer episodischen HE bei Patienten mit stattgehabter HE.

Nach aktueller Studienlage sind als primre Behandlung der MHE die konsequente Vermeidung von Risikofaktoren und ei-ne gesunde Lebensstilfhrung am ehesten empfehlenswert. Bei Patienten mit MHE und stattgehabter episodischer HE in der Vorgeschichte ist eine medikamentse Therapie mit Lactulose oder einer Kombination von Rifaximin und Lactulose zu empfehlen.

KASTEN

Przipitierende Faktoren fr die Entwicklung einer MHE und episodischen HE gastrointestinale Blutungen Eiweiexzesse Hyperkalimie/Hyponatrimie Obstipation Sedativa und Tranquilizer Elektrolytentgleisungen Infektionen Traumata Dehydratation Urmie MHE, minimale hepatische Enzephalopathie; HE, hepatische Enzephalopathie

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InteressenkonfliktDie Autoren erklren, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten eingereicht: 20. 6. 2011, revidierte Fassung angenommen: 1. 9. 2011

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Anschrift fr die Verfasser Prof. Dr. med. Wolfgang Stremmel Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg Wolfgang.Stremmel@med.uni-heidelberg.de

SUMMARY

The Diagnosis and Treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy

Background: The subtype of hepatic encephalopathy (HE) called mini-mal hepatic encephalopathy (MHE) is highly prevalent (2274%) among patients with liver dysfunction. MEH is defined as HE without grossly evident neurologic abnormalities, but with cognitive deficits that can be revealed by psychometric testing.

Methods: This article is based on relevant original publications and re-views in English and German (19702011) that were retrieved by a se-lective key-word-based search in the Medline and PubMed databases.

Results: Despite its mild manifestations, MHE impairs patients quality of life and their ability to work. It impairs driving ability and is associated with a higher rate of motor vehicle accidents. Furthermore, patients with MHE fall more often and are more likely to undergo progression to overt HE. The main pathophysiological mechanism of MHE is hyperam-monemia leading to astrocyte dysfunction. Psychometric tests are the standard instruments for establishing the diagnosis; further, supportive diagnostic tools include neurophysiological tests and imaging studies. Recent randomized and controlled trials have revealed that treatment with lactulose or rifaximin therapy improves the quality of life of patients with MHE. Rifaximin was also found to improve driving performance in a simulator. A combination of these two drugs prevents the recurrence of episodic HE over a 6-months follow-up period. Moreover, small-scale trials have revealed that some dietary supplements can improve the cognitive deficits of MHE.

Conclusion: Clinical trials have shown that patients with MHE and pa-tients who have had an episode of overt HE in the past can benefit from drug treatment.

Zitierweise Zhan T, Stremmel W: The diagnosis and treatment of minimal hepatic encephalopathy. Dtsch Arztebl Int 2012; 109(10): 1807. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0180

@ Mit e gekennzeichnete Literatur: www.aerzteblatt.de/lit1012The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de

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