Encefalomiopatia Mitocondrial: Serie de casos del Centro de Rehabilitacion Infantil Teleton Coahuila

Dr. Pedro Javier Cadena González Med. Especialista en Genética

Bajo el termino de enfermedad mitocondrial se agrupa un amplio y heterogeneo conjunto de enfermedades debidas a un defecto mitocondrial primario caracterizado, en la mayor parte de los casos, por un trastorno de la fosforilacion oxidativa y una alteracion consecuente de la produccion de energia

Gamero de Luna EJ., Gamero Estevez E. Enfermedades mitocondriales. Med fam Andal 2012 Vol. 13, No. 3

Las enfermedades mitocondriales, tambien conocidas como encefalomiopatias mitocondriales o afecciones de fosforilacion oxidativa, son un grupo heterogeneo de alteraciones, caracterizadas por un fenotipo complejo en el que la mayoria de los pacientes presentan encefalopatia y lesiones musculares, además de que pueden danarse otros organos como higado, rinones, corazon, retina, medula osea, nervios perifericos y páncreas

Rubio T, Verdecia M. Las enfermedades mitocondriales: un reto para las Ciencias Medicas. MEDISAN 2004; 8(1):43-50

Gerald K. Biologia Celular y Molecular. 2008 John Wiley & Sons, Inc.pag. 181

Espinoza SE, Rosas LM, Cabrera OA, Uribe AC, Chiquete FN, Uribe CS. Oxigeno, para bien y para mal Rev Fac Med UNAM 2014; 57 (6)

Las mitocondrias tienen reproduccion intracelular independiente y contienen su propio genoma, lo cual coadyuva a la complejidad de sus alteraciones, causadas por mutaciones en los genes nucleares o mitocondriales

Rubio T, Verdecia M. Las enfermedades mitocondriales: un reto para las Ciencias Medicas. MEDISAN 2004; 8(1):43-50

La genetica del ácido desoxirribonucleico mitocondrial (ADNmt) se diferencia de la del ADN nuclear por 4 aspectos fundamentales:

1. Herencia materna: Las mitocondrias y, por tanto, el ADNmt, solo se transmiten a traves del ovulo

2. Poliplasmia: En cada celula hay cientos o miles de moleculas de ADNmt

3. Segregacion mitotica: Durante la division celular, las mitocondrias se distribuyen al azar entre las celulas hijas

4. Alta velocidad de mutacion: La tasa de mutacion espontánea del ADNmt es 10 veces mayor que en el ADN nuclear.

Rubio T, Verdecia M. Las enfermedades mitocondriales: un reto para las Ciencias Medicas. MEDISAN 2004; 8(1):43-50

De los 37 genes del AND mitocondrial se han encontrado más de 150 mutaciones asociadas a enfermedades humanas

Solano A; Playan A; Lopez M; et al. Enfermedades geneticas del ADN mitocondrial humano. salud publica de mexico. 2001. vol.43, no.2.A. Ohtake, K. Murayama, M. Mori, H. Harashima, T. Yamazaki, S. Tamaru, Y. Yamashita, Y. Kishita, Y. Nakachi, M. Kohda, et al.Diagnosis and molecular basis of mitochondrial respiratory chain disorders: exome sequencing for disease gene identification. Biochim. Biophys. Acta, 1840 (2014), pp. 1355–1359

Prevalencia: 1 de cada 5000 rnv tienen o presentan un riesgo de padecer una enfermedad causada por danos en el mtDNA.

A. Ohtake, K. Murayama, M. Mori, H. Harashima, T. Yamazaki, S. Tamaru, Y. Yamashita, Y. Kishita, Y. Nakachi, M. Kohda, et al.Diagnosis and molecular basis of mitochondrial respiratory chain disorders: exome sequencing for disease gene identification. Biochim. Biophys. Acta, 1840 (2014), pp. 1355–1359

Aproximadamente el 25% de las enfermedades diagnosticadas como trastornos mitocondriales pediatricos tienen anormalidades del ADN mitocondrial , mientras que el resto se produce por mutaciones en los genes codificados en el nucleo. La mayoria de los casos son esporádicos

En el caso de las mutaciones geneticas mitocondriales nucleares la mayoria son de herencia autosomica recesiva

Tambien ha habido casos notificados de trastornos mitocondriales por defectos en los genes codificados por el cromosoma X

A. Ohtake, K. Murayama, M. Mori, H. Harashima, T. Yamazaki, S. Tamaru, Y. Yamashita, Y. Kishita, Y. Nakachi, M. Kohda, et al.Diagnosis and molecular basis of mitochondrial respiratory chain disorders: exome sequencing for disease gene identification. Biochim. Biophys. Acta, 1840 (2014), pp. 1355–1359

Gamero de Luna E; Gamero E. Enfermedades mitocondriales. 2012 Med fam Andal Vol. 13, No. 3

Se han identificado diferentes mecanismos patogenicos que afecta al normal funcionamiento de la mitocondria entre los que se encuentran:

1. Alteraciones del ADNmt

2. Alteraciones del ADN nuclear

3. Alteraciones del trasporte de proteinas del nucleo a la mitocondria

4. Alteraciones del ensamblaje correcto de la cadena respiratoria

5. Alteraciones de la dinámica de la mitocondria dentro de la celula

6. Alteraciones de la morfologia mitocondrial

7. Alteraciones en la osmolaridad y polaridad mitocondrial

8. Fallos en el metabolismo mitocondrial

Gamero de Luna E; Gamero E. Enfermedades mitocondriales. 2012 Med fam Andal Vol. 13, No. 3

Gamero de Luna E; Gamero E. Enfermedades mitocondriales. 2012 Med fam Andal Vol. 13, No. 3

¿Cuál es la probabilidad de que mi paciente tenga un trastorno mitocondrial?

Criterios de probabilidad de disfuncion mitocondrial a partir de datos clinicos y de estudios complementarios. Modificada de Wolf et al.

Kauffman A. Tres preguntas y una respuesta: algoritmo diagnostico

molecular en enfermedades mitocondriales. 2013. neurol arg.;5(1):19–26

¿Tiene mi paciente una presentacion sindromática clásica?

Campos Y1; Pineda M2; Garcia Silva MT1; Montoya J3; Antoni L. Andreu. Protocolo de diagnostico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales . Enfermedades mitocondriales. pag 355-432.

Campos Y1; Pineda M2; Garcia Silva MT1; Montoya J3; Antoni L. Andreu. Protocolo de diagnostico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales . Enfermedades mitocondriales. pag 355-432.

Rodriguez M., Cervantes A., Vargas S., et al. Papel de la funcion mitocondrial en las enfermedades neurodegenerativas. Arch Neurocien Mex 2010; 15(1) : 39- 46.

Algoritmo de seleccion de estudios moleculares para el diagnostico etiopatogénico de la enfermedad mitocondrial con manifestacion en el sistema nervioso. Adaptada de Wong et al.61 y McFarland et al.

Kauffman A. Tres preguntas y una

respuesta: algoritmo diagnostico

molecular en enfermedades

mitocondriales. 2013. neurol

arg.;5(1):19–26

CASOS CLINICOS DE MITOCONDRIOPATIA CRIT COAHUILA

Se diagnostican 16 casos de mitocondriopatia por biopsia de musculo

EDAD DE INICIO DE PADECIMIENTO

10 casos al nacimiento

5 casos entre 1er y 2do ano de edad

1 caso a los 3 anos

DIAGNOSTICO INICIAL

5 con diagnostico de parálisis cerebral

7 con diagnostico de sindrome hipotonico

4 con diagnostico de trastorno de la marcha

CARACTERISTICAS CLINICAS PRINCIPALES

TAC de paciente, donde se observa atrofia cortical. RMN de cerebro de paciente donde se observan imagen de

hiperintensidades simetricas en nucleos basales a nivel de ambos

putamen

En algunos fasciculos se presenta la formacion de “fibras rojas

rasgadas”(flechas) indicativo de mitocondriopatia. Tric. de Gomori.

Corte histologico donde se observa una reaccion irregular y deficiente

hacia la citocromo c oxidasa (COX) . Destacando el aspecto granular en

el sarcoplasma debido a la acentuacion y distribucion irregular de las

mitocondrias

AFECTACION COGNITIVA

12 Con presencia de deficit cognitivo

4 Sin presencia de deficit cognitivo

CONCLUSIONES

Las mitocondriopatias son enfermedades progresivas y multisistemicas

Su manifestacion clinica va a ser más evidente en aquellos que precisan de una mayor demanda energetica, como son el musculo esqueletico y cardiaco, el rinon, el páncreas, el higado y el sistema nervioso central

Los signos clasicos: hiperlacticidemia y fibras rojas rasgadas

Se detectan con mayor frecuencia en la infancia. El 50% se manifiestan en el primer ano de vida y se asocian con una alta mortalidad

Gamero de Luna EJ., Gamero Estevez E. Enfermedades mitocondriales. Med fam Andal 2012 Vol. 13, No. 3

CONCLUSIONES

Encefalomiopatia mitocondrial es diagnostico diferencial en paralisis cerebral infantil

Realizar estudio molecular confirmatorio a pacientes con mitocondriopatias

TRATAMIENTO

Gamero de Luna EJ., Gamero Estevez E. Enfermedades mitocondriales. Med fam Andal 2012 Vol. 13, No. 3

BIBLIOGRAFIA

1. Gamero de Luna EJ., Gamero Estevez E. Enfermedades mitocondriales. Med fam Andal 2012 Vol. 13, No. 3

2. Rubio T, Verdecia M. Las enfermedades mitocondriales: un reto para las Ciencias Medicas. MEDISAN 2004; 8(1):43-50

3. Gerald K. Biologia Celular y Molecular. 2008 John Wiley & Sons, Inc.pag. 181

4. Espinoza SE, Rosas LM, Cabrera OA, Uribe AC, Chiquete FN, Uribe CS. Oxigeno, para bien y para mal Rev Fac Med UNAM 2014; 57 (6)

5. Solano A; Playan A; Lopez M; et al. Enfermedades geneticas del ADN mitocondrial humano. salud publica de mexico. 2001. vol.43, no.2.

BIBLIOGRAFIA

6. A. Ohtake, K. Murayama, M. Mori, H. Harashima, T. Yamazaki, S. Tamaru, Y. Yamashita, Y. Kishita, Y. Nakachi, M. Kohda, et al.Diagnosis and molecular basis of mitochondrial respiratory chain disorders: exome sequencing for disease gene identification. Biochim. Biophys. Acta, 1840 (2014), pp. 1355–1359

7. Rodriguez M., Cervantes A., Vargas S., et al. Papel de la funcion mitocondrial en las enfermedades neurodegenerativas. Arch Neurocien Mex 2010; 15(1) : 39- 46.

8. Kauffman A. Tres preguntas y una respuesta: algoritmo diagnostico molecular en enfermedades mitocondriales. 2013. neurol arg.;5(1):19–26

9. Campos Y1; Pineda M2; Garcia Silva MT1; Montoya J3; Antoni L. Andreu. Protocolo de diagnostico y tratamiento de las enfermedades mitocondriales . Enfermedades mitocondriales. pag 355-432.

Genética CRIT CoahuilaDr. Pedro Javier Cadena Gonzálezpcadena@teleton-coa.org.mx