4/1

6/2

013

DRUG DELIVERY SYSTEMDhadhang Wahyu Kurniawan

@Dhadhang_WK

Laboratorium Farmasetika Unsoed

1

KONSEP DRUG DELIVERY SYSTEM

� Suatu DDS adalah formulasi atau alat yang secara aman membawa obat ke sisi tubuh spesifikdengan laju tertentu untuk mencapai konsentrasiyang efektif di tempat kerja obat.

� Suatu DDS digunakan untuk membawa, mendistribusikan, atau mengangkut obat-obat kedalam dan ke seluruh tubuh.

4/1

6/2

013

dalam dan ke seluruh tubuh.

� Suatu DDS dapat digunakan untukmenghantarkan obat ke lokasi tubuh, organ, jaringan, sel spesifik, organel intraseluler, ataumolekul yang diinginkan (yaitu DDS tertarget) dan/atau memberikan suatu profil pelepasan obatyang diprogramkan sebelumnya (yaitu DDS lepas-terkendali) 2

KONSEP DRUG DELIVERY SYSTEM

�DDS juga harus melindungi obat selama

pengangkutan ke tempat kerja.

�DDS juga dapat mengandung beberapa

komponen aktif untuk meningkatkan

penghantaran atau retensi untuk

4/1

6/2

013

penghantaran atau retensi untuk

meningkatkan manfaat pengobatan

dengan menekan mekanisme sistemik

atau seluler yang dapat membatasi

respons terapetik obat tersebut.

3

RUTE PENGHANTARAN OBAT YANG UMUM

DIGUNAKAN

4/1

6/2

013

4

TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI --

PENDAHULUAN

� Teknologi mikroenkapsulasi telah digunakan

sejak tahun 1930 dalam pengemasan flavour dan

vitamin.

� Sejak produk komersial pertama (kertas fotokopi

tanpa karbon) dikenalkan, teknologi ini terus

4/1

6/2

013

tanpa karbon) dikenalkan, teknologi ini terus

mengalami perkembangan.

� Berbagai macam teknik mikroenkapsulasi sudah

tersedia sekarang, dan produk mikroenkapsulasi

digunakan secara luas di bidang farmasi,

biomedis, pertanian, makanan, produk

konsumen, dan industri kosmetik.5

TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI --

PENDAHULUAN

� Aplikasi mikropartikel dalam industri farmasi

dan biomedis antara lain:

� Menutupi rasa dan bau

� Melindungi obat dari lingkungan

� Mengurangi ukuran partikel untuk meningkatkan

4/1

6/2

013

� Mengurangi ukuran partikel untuk meningkatkan

kelarutan obat-obat yang kelarutannya kurang bagus

� Penghantaran obat terkendali atau berkelanjuta

� Enkapsulasi sel

� Seiring berkembangnya bioteknologi dan kimia

polimer, penggunaan sistem mikropartikel akan

terus tumbuh untuk berbagai macam aplikasi. 6

MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI

� Proses mikroenkapsulasi menghasilkan partikel

kecil dalam rentang ukuran dari 1 hingga 1000 µm.

� Terdapat beberapa nama berbeda untuk partikel-

partikel ini: microparticle, microsphere,

microcapsule, dan micromatrix.

4/1

6/2

013

microcapsule, dan micromatrix.

� Mikrokapsul dibuat dari substansi inti tunggal atau

ganda (solid atau likuid) yang dikelilingi oleh

dinding kapsul yang berbeda.

� Mikromatriks merupakan matriks polimer yang di

dalamnya dienkapsulasi substansi yang terdispersi

secara homogen.7

MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI

� Secara umum, dikenal dua tipe mikropartikel,

yaitu mikrosfer dan mikrokapsul.

� Mikrosfer merupakan mikropartikel berbentuk

bola dan mikrokapsul adalah mikropartikel yang

memiliki inti yang dikelilingi oleh bahan yang

4/1

6/2

013

memiliki inti yang dikelilingi oleh bahan yang

jelas berbeda dari inti. Inti dapat berupa

padatan, cairan, atau bahkan gas (Shamad et al.,

2010).

8

4/1

6/2

013

9

MIKROPARTIKEL SEBAGAI SISTEM

PENGHANTARAN OBAT

� Sistem pembawa mikropartikel penting untuk

penghantaran obat per oral, terutama untuk:

� meningkatkan bioavailabilitas,

� meningkatkan absorbsi obat,

� spesifik mentarget organ tertentu dan mengurangi

4/1

6/2

013

� spesifik mentarget organ tertentu dan mengurangi

toksisitas,

� meningkatkan toleransi lambung terhadap suatu zat

iritan lambung, dan

� beraksi sebagai pembawa untuk antigen (Shamad et

al., 2010).

10

BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

� Bahan yang digunakan untuk pembuatan sistem

mikropartikulat harus memenuhi persyaratan

berikut:

� durasi aksi yang lebih lama,

� dapat mengendalikan pelepasan kandungan,

4/1

6/2

013

� dapat mengendalikan pelepasan kandungan,

� dapat meningkatkan efikasi terapeutik,

� memiliki sifat dapat melindungi obat,

� dapat mengurangi toksisitas,

� memiliki sifat biokompatibel,

� relatif stabil, dan

� sifat kelarutan dalam air atau redispersibilitasnya

baik. 11

BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

� Polimer Alam

� Karbohidrat: pati, agarosa, kitosan, gellan gum, dan

alginat.

� Karbohidrat yang dimodifikasi secara kimia: hidroksi

propil metil selulosa (HPMC), hidroksipropil etil

selulosa, etil selulosa, pati poliakril, dan dekstran

4/1

6/2

013

selulosa, etil selulosa, pati poliakril, dan dekstran

polialkil.

� Protein: albumin, gelatin, dan kolagen

� Polimer sintetik

� Biodegradabel: poliasam laktat (PLA), polilaktida G,

poliasam laktat-co-glikolat (PLGA), polikaprolakton,

dan polianhidrida.

� Nonbiodegradabel: Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit

RL, poli (metil metakrilat), dan polimer epoksi.12

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

� Pembuatan mikropartikel dapat dilakukan

dengan beberapa teknik pembuatan.

� Teknik pembuatan yang dipilih didasarkan pada

beberapa parameter seperti:

� polimer,

4/1

6/2

013

� polimer,

� obat (protein, peptida, atau nonprotein),

� lama terapi, dan

� tujuan penggunaan.

13

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

� Pemilihan metode pembuatan mikrosfer juga

ditentukan oleh beberapa faktor formulasi dan

teknologi yang terkait, antara lain:

� rentang ukuran partikel yang diinginkan,

� proses yang tidak boleh mempengaruhi stabilitas

4/1

6/2

013

� proses yang tidak boleh mempengaruhi stabilitas

bahan aktif farmasi,

� profil pelepasan harus reprodusibel, dan

� tidak ada bahan beracun dalam produk final

(Shamad et al., 2010).

14

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

� Beberapa teknik pembuatan mikrosfer, yaitu:

� Teknik emulsi

�emulsi tunggal

�emulsi ganda

� Teknik polimerisasi

�polimerisasi bulk,

4/1

6/2

013

�polimerisasi bulk,

�polimerisasi suspensi,

�polimerisasi emulsi,

�polimerisasi antarmuka),

� teknik koaservasi pemisahan fasa,

� spray drying dan spray congealing,

� gelasi ionik, dan

� ekstraksi pelarut atau penguapan pelarut (Shamad et

al., 2010).

15

4/1

6/2

013

16

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

� Teknik emulsi tunggal adalah proses dua

langkah yang menerapkan polimer alam

(misalnya, protein dan karbohidrat) sebagai

bahan pembawa.

� Langkah pertama adalah pelarutan atau dispersi

4/1

6/2

013

� Langkah pertama adalah pelarutan atau dispersi

polimer alam di dalam media air diikuti dengan

dispersi dalam media non-air.

� Langkah kedua adalah tautan silang dari globul

yang terdispersi, yang dicapai dengan cara fisik

(pemanasan) atau cara kimia.

17

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

� Tautan silang secara fisik dicapai dengan

mendispersikan larutan polimer atau suspensi

dalam media non-air yang sudah dipanaskan

sebelumnya, tetapi cara ini tidak cocok untuk

obat termolabil (yaitu, protein, peptida, dan lain-

4/1

6/2

013

obat termolabil (yaitu, protein, peptida, dan lain-

lain).

� Tautan silang secara kimia menggunakan agen

pentaut silang kimia seperti formaldehida,

glutaraldehid (GA), dan diacid klorida.

� Namun, teknik ini memiliki kelemahan dari

pemaparan yang berlebihan bahan aktif

terhadap bahan kimia jika ditambahkan pada

saat pembuatan (Shamad et al., 2010).

18

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

4/1

6/2

013

19

� Mikroenkapsulasi berdasarkan emulsi m/a dan

cross-linking in situ4

/16

/2013

20

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

TEKNIK EMULSI GANDA

� Teknik emulsifikasi ganda melibatkan

pembentukan emulsi ganda atau multi [air-dalam-

minyak-dalam-air (W/O/W)].

� Merupakan metode pilihan untuk obat larut air,

peptida, dan vaksin.

Pembawa yang digunakan dapat berupa polimer

4/1

6/2

013

� Pembawa yang digunakan dapat berupa polimer

alami dan sintetik.

� Stabilitas emulsi primer tergantung pada ukuran

tetesan.

� Emulsi primer lebih stabil apabila ukuran

tetesannya lebih halus.

� Stabilitas emulsi primer berpengaruh terhadap

loading obat.

21

TEKNIK EMULSI GANDA

� Suatu agen pengemulsi yang cocok digunakan

apabila selama penguapan pelarut tetesan awal

menyusut dalam ukuran, yang menyebabkan

peleburan/koalesensi dan aglomerasi dari emulsi

skunder.

4/1

6/2

013

skunder.

� Penghilangan pelarut dilakukan dengan

penguapan pelarut atau ekstraksi pelarut.

� Ekstraksi pelarut melibatkan penambahan air

dalam jumlah banyak ke dalam pelarut organik

yang berdifusi keluar, kemudian filtrasi, dicuci,

dan pengeringan dilakukan untuk memperoleh

mikrosfer (Shamad et al., 2010). 22

TEKNIK EMULSI GANDA4

/16

/2013

23

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA

� Teknik koaservasi pemisahan fasa

dikembangkan untuk sistem pembawa jenis-

mikroreservoir (yaitu, mikrokapsul bukan

mikrosfer) jika obat hidrofilik.

� Namun, teknik yang sama digunakan untuk

4/1

6/2

013

� Namun, teknik yang sama digunakan untuk

sistem pembawa jenis-matriks jika obat

hidrofobik di alam.

� Pembentukan mikrosfer atau mikrokapsul

melibatkan pembentukan koaservat.

� Koaservasi dipengaruhi oleh penurunan

kelarutan polimer dalam pelarut organik. 24

TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA

�Berbagai metode digunakan untuk

mengurangi kelarutan polimer.

�Pemilihan metode didasarkan pada

polimer dan kondisi proses.

4/1

6/2

013

�Metodenya adalah

� penambahan garam,

� penambahan nonpelarut,

� penambahan polimer inkompatibel, dan

� perubahan pH (Shamad et al., 2010).25

DIAGRAM FASA UNTUK KOASERVASI

KOMPLEKS

4/1

6/2

013

26

SKEMA PEMBUATAN MIKROPARTIKEL DENGAN

METODE KOASERVASI PEMISAHAN FASA

4/1

6/2

013

27

4/1

6/2

013

28

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING

� Spray drying dan spray congealing adalah proses

serupa namun berbeda dalam pemadatan material

polimer.

� Spray drying melibatkan dispersi obat ke dalam

larutan polimer.

4/1

6/2

013

larutan polimer.

� Suatu pelarut dipilih di mana polimer larut tetapi obat

tidak larut.

� Obat didispersikan dengan bantuan homogenizer

kecepatan tinggi, dan kemudian dispersi dikabutkan di

udara panas.

� Pelarut segera menguap dari tetesan yang dikabutkan,

yang mengarah pada pembentukan mikropartikel pada

rentang ukuran 1-100 µm.

29

SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING

� Separator cyclone digunakan untuk memisahkan

mikropartikel dari udara panas.

� Metode spray congealing menggunakan dispersi

obat ke dalam lelehan bukan larutan polimer.

� Pembentukan mikrosfer dicapai dengan

4/1

6/2

013

� Pembentukan mikrosfer dicapai dengan

penyemprotan dispersi panas ke aliran udara

dingin.

� Beberapa bahan yang padat pada suhu ruang

tetapi dapat meleleh pada suhu normal, seperti

lilin, alkohol, dan polimer, digunakan dalam

teknik spray congealing (Shamad et al., 2010).30

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

METODE GELASI IONIK

� Pembuatan mikrosfer dengan metode gelasi ionik

dibuat dari polimer jenis-gel, seperti alginat,

diproduksi dengan melarutkan polimer dalam

larutan berair, mensuspensikan bahan aktif ke

dalam campuran, dan ekstrusi melalui perangkat

4/1

6/2

013

dalam campuran, dan ekstrusi melalui perangkat

presisi, menghasilkan mikrotetes yang jatuh ke

dalam bak pengerasan yang diaduk perlahan.

� Bak pengerasan biasanya berisi larutan kalsium

klorida, dimana ion-ion kalsium divalen mentaut

silang polimer dan membentuk mikrosfer gel.

31

METODE GELASI IONIK

� Permukaan mikrosfer dapat dimodifikasi lebih

lanjut dengan pelapisan menggunakan polimer

polikationik, seperti polilisin atau kitosan setelah

pembuatan.

� Kelebihan proses ini adalah sederhana dan

4/1

6/2

013

� Kelebihan proses ini adalah sederhana dan

ringan dan tautan silang bersifat reversibel

secara fisik yang dilakukan dengan interaksi

elektrostatik, bukan tautan silang kimia untuk

menghindari kemungkinan toksisitas pereaksi

dan efek yang tidak dikehendaki (Shamad et al.,

2010).

32

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL �

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

� Metode ekstraksi pelarut melibatkan penghilangan

pelarut organik dengan ekstraksi pelarut organik

bercampur-air seperti isopropanol, yang

mengakibatkan pengerasan mikrosfer.

� Teknik ini juga disebut sebagai "pengeringan dalam

4/1

6/2

013

� Teknik ini juga disebut sebagai "pengeringan dalam

air".

� Teknik ini pada dasarnya digunakan untuk

enkapsulasi obat-obatan tidak larut air.

� Suatu larutan polimer pembentuk dinding dibuat

dalam pelarut organik bercampur-air ke mana obat

itu langsung dilarutkan atau dengan bantuan

sebuah kosolven atau terdispersi (Shamad et al.,

2010).

33

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

4/1

6/2

013

34

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

4/1

6/2

013

35

KARAKTERISASI SISTEM MIKROPARTIKULAT4

/16

/2013

36

APLIKASI MIKROSFER4

/16

/2013

37

� Scanning electron micrographs of PLGA encapsulating poly[(1,6-

bis-carboxyphenoxy)hexane] (PCPH) (A), PCPH encapsulating

PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 2 : 1) (B), and PCPH

encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 3 : 1) (C). Scale bar ¼ 25 mm.

4/1

6/2

013

38

� Scanning electron micrograph of polylactic acid microspheres

containing phenolphthalein prepared by the solvent evaporation

method. Magnification 4000.

4/1

6/2

013

39