Biodisponibilidad y BioequivalenciaMINISTERIO DE SALUD

Julia Celina Velasco Guzmán

Químico Farmacéutico Área Farmacología.

Dirección Ejecutiva de Medicamentos Insumos y Drogas DISA II LS

Contenido

1.- Conceptos de Farmacocinética.

2.- Concepto de Biodisponibilidad.

3.- Concepto de Bioequivalencia.

4.- Diseños de estudios de Bioequivalencia.

5.- ¿Todos los productos requieren estudios de Bioequivalencia?.

6.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de Bioequivalencia?.

7.- Síntesis de lo actuado por ANMAT.

MEDICAMENTO

PRINCIPIO/S ACTIVO/S+

EXCIPIENTES+

INFORMACIÓN+

ENVASE+

CONFIANZA+

EXPECTATIVA+

ACCESIBILIDAD

CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA

DROGA PACIENTE

Farmacodinamia

Farmacocinética

LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO

FASE FARMACÉUTICA

FASE FARMACOCINÉTICA

FASE FARMACODINÁMICAACCIÓN

EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA

EFICACIA

INEFICACIA TOXICIDAD

CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE

VENA PORTA

LUZ INTESTINAL

ENTEROCITO

RETROTRANSPORTE

ABS. PASIVA

Pgp

HÍGADO

NUEVO PARADIGMA DE POBRE BD

DEFINICIÓNY CONCEPTO

1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga.

2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo.

3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un

compartimento a otro.

4.- Velocidad=Nº de moléculas que atraviesan la membrana en la unidad de

tiempo.

ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA

(Sistema LADBE)

LIBERACIÓN

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

BIOTRANSFORMACIÓN

EXCRECIÓN

Concepto de Compartimento

Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y

en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida.

Distribución uniforme

Entrada Salida

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rogr

amos

/ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

Forma de Forma de Dosificación Dosificación

SólidaSólida

Gránulos Gránulos o Agregadoso Agregados

Partículas Partículas FinasFinas

Fármaco en Fármaco en SoluciónSolución

(In vitro o in vivo)(In vitro o in vivo)

Fármaco en la Fármaco en la Circulación SistémicaCirculación Sistémica

DesagregaciónDesagregaciónDesintegraciónDesintegración

Disolución Disolución MayorMayor

Disolución Disolución MenorMenor

Absorción Absorción in vivoin vivo

Disolución Disolución MayorMayor

BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica, determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996).La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o rendimiento de una forma farmacéutica

Modelo de Funcionamiento de FormasModelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral de Dosificación Oral

Efecto Terapéutico

FormulaciónPared

intestinalFármaco en

solución Sangre

Lugar de efecto

Medidas de

Farmacocinética Evaluación de la

formulación

Medidas clínicas y/o

PD

ln Dosis Dosis

EFECTO

EFICACIA

TERAPÉUTICA

Cp

BIOFASE

Receptor

MODELO EXPLICATIVO

CIRCULACIÓN

DROGA

Los determinantes de la Concentración Plasmática (Cp) son:

- Absorción

-Biotransformación

- Excreción

EFECTO

EFICACIA

TERAPÉUTICA

Cp

BIOFASE

Receptor

MODELO EXPLICATIVO

CIRCULACIÓN

DROGA

ABSORCIÓN

DISTRIBUCIÓN

EXCRECIÓN

La Distribución, Biotransformación y Excreción

NO son

“Formulación dependientes”

Por lo tanto...

EFECTO

EFICACIA

TERAPÉUTICA

Cp

BIOFASE

Receptor

MODELO EXPLICATIVO

CIRCULACIÓN

DROGA

ABSORCIÓN

(Formulación dependiente)

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rog

ram

os/

ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

TERAPÉUTICA

SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA

Biodisponibilidad AbsolutaBiodisponibilidad Absoluta

•Es cuando se compara un fármaco con la

solución intravenosa del mismo.

•[AUC]oral/dosisoral [AUC]iv/dosisiv

•Es igual a la fracción de la dosis que es biodisponible (FF).

•Fármacos IV, F=1 •Fármacos extravascular, F1

Tiempo

C

Biodisponibilidad Absoluta

AUC IV

AUC NO IV

Biodisponibilidad RelativaBiodisponibilidad Relativa

0

2

4

6

8

10

12

14

96 106 116 126

Tiempo (hrs)

Co

nce

ntr

ació

n (

ng

/ml)

Cápsula

Tableta

•Donde uno de los fármaco es considerado la referencia.

•El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada.

•[AUC]A [AUC]B

Indicadores de monitoreo en estudios de Indicadores de monitoreo en estudios de BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD

• AUCAUC - Area bajo la curva.

• CCmaxmax - Concentración máxima,

• TTmaxmax - Tiempo de la concentración máxima

BIOEQUIVALENCIA

Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996).En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.

EQUIVALENCIA EXPLORA MÉTODOQUÍMICA Principio activo Químico

FARMACÉUTICA Forma farmacéutica In-VitroBIOLÓGICA Biodisponibilidades Bioequivalencia

CLÍNICA Eficacia y Seguridad E.C.C.

Conceptos generales

(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)

Fundamentos:

-Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta.

-El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas.

-El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.

Conceptos generales(Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines.

www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04)

Fundamentos:

1.- AUC describe le n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada.

2.- Cmáx: informa sobre velocidad de liberación.

3.- Tmáx: informa sobre velocidad de liberación.

4.- t1/2: informa sobre eliminación.

Conceptos generales

La concentración plasmática es un punto final Subrogante de la

concentración a nivel de la biofase.

4.- Diseños en estudios de Bioequivalencia

EST. RESP.

INDIV.

OTRAS

LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIÓN

*

DISEÑO EXPERIMENTALDISEÑO EXPERIMENTAL

Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre:

1.- Los individuos1.- Los individuos

2.- Los estímulos2.- Los estímulos

3.- Las respuestas3.- Las respuestas

4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a:

LA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESISLA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESIS

(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)(BAZERQUE Y TESSLER, 1982)

Clinical equipoise e Hipótesis Nula

1.- Estudios de diferencia

(Incertidumbre de diferencias):

“Los resultados obtenidos con el medicamento A (medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los

resultados obtenidos con el Tratamiento B (medicamento control).

2.- Estudios de equivalencia

(Incertidumbre de equivalencia)

“Los resultados obtenidos con el medicamento A, DIFIEREN de los resultados obtenidos con el

tratamiento B”.(Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)

0

N - R < 0 N - R > 0

Inferioridad del Superioridad del

Nuevo Nuevo

Hipótesis Alternas en estudios de

Superioridad

Modif. de Cobo,E; 2003

0

1 2

N - R > 1 N - R < 2

NO NO

INFERIORIDAD SUPERIORIDAD

Hipótesis Alternas en estudios de

Equivalencia

En estos estudios se necesita un n mayor que en los de diferencia:

a) Mayor margen de seguridad en el poder.

b) Diferencia () aceptable. Modif. de Cobo,E; 2003

Cálculo del tamaño de la muestra

Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia:

n (15,68 x CV2) / 2 donde:

CV : Coeficiente de variación intraindividual (expresado como tal o en términos porcentuales). : máxima diferencia tolerada (expresada como tal o en términos porcentuales).

(Marzo,A et al. Arzn.Forsch.(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15)

Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo

CV% = 35% (0,35)

n (15,68 x 0,352) / 0.202 = 48

15,68 es una constante que surge de la aproximación a la Distribución Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta

0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84)2 X 2 = 15,68

CV% n5 110 415 920 1625 2430 3635 4840 6445 8050 9855 11860 142

Número de voluntarios necesarios en estudios de Bioequivalencia de acuerdo al CV% del parámetro (AUC o

Cmáx).

0

20

40

60

80

100

120

140

160

0 10 20 30 40 50 60 70

CV%

Nú

mer

o d

e vo

lun

tari

os

Diseños en estudios de Bioequivalencia

Diseño Clásico: 2 x 22 Períodos; 2 Secuencias

Período

Secuencia 1 2

1 R T

2 T R

DISEÑO CRUZADO AL AZARPaciente Período 1 Período 2

1 E R2 R E3 E R4 E R5 R E6 E R7 R E8 E R9 R E10 R E11 R E12 E R13 E E14 R E15 R E16 E R17 R E18 E R

R=Producto de referenciaE=Producto en estudio

ESTUDIOS CRUZADOS

MUESTRA

ASIGN. ALEAT.

TEST

REFREN.

TEST

REFEREN.

LAVADO

(Vida Media)

E

V

A

L

U

A

C

I

Ó

N

LLAAVVAADDOO

Diseños BásicosDiseños Básicos

.-1 Diseño ParaleloDiseño Paralelo

.-2 Diseño CruzadoDiseño Cruzado (Cross-over)

BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA

Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental

Tratamiento ControlTratamiento Control

Tratamiento ExperimentalTratamiento Experimental

Tratamiento ControlTratamiento Control

Tratamiento Tratamiento ExperimentalExperimental

Tratamiento Tratamiento ControlControl

RRAANNDDOOMMIIZZAACCIIOONN

Subjetos

Secuencia 1

Secuencia 2

PERIODO

Referencia

Test

Test

Referencia

I II

DiseDiseñño Cruzado Clo Cruzado Cláásico sico (no replicado)(no replicado)

DDAATTOOSS

LLAAVVAADDOO

Ejemplo de BEEjemplo de BE

•Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUCtotal y Cmax.

•Hay diferencias en Tmax entre las dos formulaciones. La importancia de Tmax depende si hay efectos adversos u otros problemas.

Utilidad de los Diseños Cruzado Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicadoReplicado y No-replicado

• Estudios de diseño no-replicadono-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR).

• Estudios de diseño replicadoreplicado se recomienda para:

– fármacos altamente variables, y/o

– fármacos de liberación modificada (ER).

DISEÑO CRUZADO No-ReplicadoDISEÑO CRUZADO No-Replicado

VENTAJASVENTAJAS::

– Minimiza los efectos entre individuos y formulacionesentre individuos y formulaciones.

– Cada individuo es su propio controlpropio control.

– La mejor estimación insesgada del cociente T/R.

DESVENTAJASDESVENTAJAS::

– Valorar el efecto arrastre.

– Pérdida de sujetos en períodos prolongados.

Fármacos de Fármacos de vidas medias prolongadasvidas medias prolongadas

• Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado

• Estudio de diseño paralelo

• Muestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa

• Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja)

HO H1 PROBABILIDAD

BIOINEQUIVAL. BIOEQUIVAL. TOTAL DEACIERTO

HO ACIERTO ERROR BETA

1-BETABIOINEQUIVAL. PODER FALSO 1

VERDADERO NEGATIVONEGATIVO Riesgo Productor

(0,80) (0,20)H1 ERROR ALFA ACIERTO

1-ALFABIOEQUIVAL. FALSO POSITIVO SIGNIFICACIÓN

VERDADERO 1Riesgo Consumidor POSITIVO

(0,05) (0,95)

SIENDO CIERTA

SE ACEPTA

5.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA?

La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996).-Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones. (FDA, 2000). Clasificación Biofarmacéutica.Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad.Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad.Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad.Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad.(Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)

FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

a)Soluciones acuosas. b)Soluciones para uso oral.c)Gases medicinales.d)Polvos o granulados para ser reconstituidos

como solución.e)Soluciones óticas u oftálmicas.f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa

sin efecto terapéutico sistémico. g)FF inhalables o aerosoles nasales en

soluciones acuosas. h)FF administración oral cuyos principios

activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su acción terapéutica.

6.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?

Etapas Operativas

D rog as deA lta V ar iab i lidad

E s tud io s conA lim e n tos

E s tud ios deM eta bo li tos

F o rm as deL ibe ra ciónM od if icada

T e m a s E spe c ia les

E xp er ien cia a dqu irida

A lto R iesgo

E n e va lua ción

R iesgo In te rm ed io B a jo R iesgo

A va nce d e l P ro gram a

B u en a s P reá cticasde

B ioeq u iva le nc ia

B u en a s P rá c ticasC lín icas

B u en as P rá c ticas deF a br ica ción

yC o ntro l

1995-2002

1997

1999

2000

2004

Revisión y actualización de la Norma

CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES

3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”.

Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.

CURVA FARMACOCINÉTICA. (Relación Concentración/Tiempo)

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

0 1 2 3 4 5 6

TIEMPO EN HORAS

Mic

rogr

amos

/ml

CmácCmáx.

Tmáx.

AUC

t1/2

Cmin

VENTANA

TERAPÉUTICA

DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO

Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas.

- Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos).

-Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos).

-Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).

Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias

(Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1)

Ejemplo:

Fenitoína Sódica

Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos)

Exigencia : 3 países

(Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)=

9 + 3 = 12 puntos

PAÍSES DROGA PUNTAJE RIESGO3 Carbamazepina 12 ALTO

Ciclosporina ALTO3 Fenitoína 12 ALTO3 Litio 12 ALTO3 Teofilina 12 ALTO3 Valproato 12 ALTO3 Verapamilo 12 ALTO2 Etosuximida 11 ALTO2 Insulinas 11 ALTO2 Quinidina 11 ALTO2 Warfarina 11 ALTO

Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado

DROGAS INCORPORADAS:

-Fenitoína -Digoxina

-Carbamazepina -Teofilina

-Oxcarbazepina -Ciclosporina

-Carbonato de Litio -Tolbutamida

-Etosuximida -Verapamilo

-Quinidina -Insulinas

-Valproato -Levodopa+IDDC

-Warfarina -Antirretrovirales

-Isotertinoína - Piridostigmina

ESTABLECIMIENTO DE PRODUCTOS DE COMPARACIÓN(Disposiciones Nº 2807/02 y 4290/02)

DROGA COMPARADORCarbamazepina TegretolOxacrbazepina Trileptal

Valproato Depakene-ValcoteCiclosporina Sandimun Neoral

Teofilina Theo DurVerapamilo Isoptino

Digoxina Lanoxin DigoxinaIsotretinoína Roacutan

Fenitoína DilantinWarfarina Coumadin

Etosuximida ZarontinQuinidina Quinidine-Quinidex

Levodopa+IDDC Sinemet-Madopar

EVOLUCIÓN DE NORMATIVAS RELACIONADAS A BIOEQUIVALENCIA

0

1

2

3

4

5

6

1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004

AÑO

Nº

DE

AC

TO

S

MUCHAS GRACIAS