BIOEQUIVALENCIA DEBIOEQUIVALENCIA DE MEDICAMENTOSMEDICAMENTOS

Prof. Iván Saavedra S.

TemasTemas

calidad , seguridad y eficacia de los calidad , seguridad y eficacia de los medicamentosmedicamentos

equivalencia terapéutica, equivalencia terapéutica, biodisponibilidad y bioequivalencia,biodisponibilidad y bioequivalencia,

algunos resultados de mi laboratorio,algunos resultados de mi laboratorio, intercambiabilidad de medicamentos,intercambiabilidad de medicamentos, consecuencias clínicas y económicas de consecuencias clínicas y económicas de

la inequivalencia de medicamentos,la inequivalencia de medicamentos, conclusiones.conclusiones.

PRODUCTO FARMACÉUTICO GENÉRICOPRODUCTO FARMACÉUTICO GENÉRICO (producto farmacéutico de fuentes múltiples).(producto farmacéutico de fuentes múltiples).

Medicamento “equivalente farmacéutico” que Medicamento “equivalente farmacéutico” que ha demostrado ser “equivalente terapéutico” o ha demostrado ser “equivalente terapéutico” o “bioequivalente” con el medicamento “bioequivalente” con el medicamento innovador a través de estudios científicos o innovador a través de estudios científicos o técnicos. (OMS). técnicos. (OMS).

Fabricado por una Compañía de Investigación Fabricado por una Compañía de Investigación o Nacional o Regional, una vez vencida la o Nacional o Regional, una vez vencida la patente del innovador.patente del innovador.

PRODUCTO FARMACÉUTICO PRODUCTO FARMACÉUTICO GENÉRICO EN CHILE.GENÉRICO EN CHILE.

De acuerdo a nuestra legislación, De acuerdo a nuestra legislación, genérico es el medicamento similar genérico es el medicamento similar con denominación genérica INN que con denominación genérica INN que es la denominación común es la denominación común internacional, DCI.internacional, DCI.

El medicamento es la conclusión del El medicamento es la conclusión del diagnóstico médico y la esperanza de diagnóstico médico y la esperanza de obtener salud del paciente.obtener salud del paciente.Por lo tanto, debe ser:Por lo tanto, debe ser:

De alta calidad,De alta calidad,

seguro y seguro y

eficaz.eficaz.

¿Quién asegura en Chile la calidad, ¿Quién asegura en Chile la calidad, seguridad y eficacia del medicamento?seguridad y eficacia del medicamento?

La responsabilidad por la calidad de La responsabilidad por la calidad de los productos corresponderá a los los productos corresponderá a los fabricantes, importadores, fabricantes, importadores, distribuidores, expendedores, o distribuidores, expendedores, o tenedores... (Art.109, DS 1876/95). tenedores... (Art.109, DS 1876/95).

El Instituto de Salud Pública (ISP) El Instituto de Salud Pública (ISP) registra e impecciona.registra e impecciona.

Los medicamentos innovadores se Los medicamentos innovadores se registran con estudios clínicos,registran con estudios clínicos,farmacodinámicos, farmacocinéticos,farmacodinámicos, farmacocinéticos,de biodisponibilidad y farmacéuticos.de biodisponibilidad y farmacéuticos.

Los medicamentos genéricos se Los medicamentos genéricos se registran con estudios de equivalenciaregistran con estudios de equivalenciafarmacéutica y bioequivalenciafarmacéutica y bioequivalencia. .

En Chile, los medicamentos innovadores En Chile, los medicamentos innovadores se registran con los estudios realizados se registran con los estudios realizados en el extranjero y los similares sin pruebasen el extranjero y los similares sin pruebasde equivalencia. “No hay genéricos”.de equivalencia. “No hay genéricos”.

La Calidad se exige a las materias primas: La Calidad se exige a las materias primas: principio activo e ingredientes y a la fábricaprincipio activo e ingredientes y a la fábrica (GMP), al distribuidor y al almacenamiento.(GMP), al distribuidor y al almacenamiento.

La seguridad y eficacia se demuestran con:La seguridad y eficacia se demuestran con:Estudios de Estudios de biodisponibilidad/bioequivalencia,biodisponibilidad/bioequivalencia,estudios farmacodinámicos,estudios farmacodinámicos,estudios clínicos y estudios clínicos y test de disolución.test de disolución.

Para el aseguramiento de la calidad de los Para el aseguramiento de la calidad de los medicamentos, los expertos de la OMS medicamentos, los expertos de la OMS

recomiendan :recomiendan :

Que las fabricas establezcan las GMPQue las fabricas establezcan las GMP““BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA” BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA”

para así obtener homogeneidad en la para así obtener homogeneidad en la calidad de los diferentes lotes de calidad de los diferentes lotes de fabricación. En Chile a partir del 2006.fabricación. En Chile a partir del 2006.

Que aseguren la calidad a travéd e certificación Que aseguren la calidad a travéd e certificación ISO 9.000.ISO 9.000.

¿Basta con obtener certificado GMP del ¿Basta con obtener certificado GMP del ISP para vender medicamentos de ISP para vender medicamentos de

calidad, seguridad y eficacia?calidad, seguridad y eficacia?

No, si el primer lote no es equivalenteNo, si el primer lote no es equivalente

terapéutico, los sucesivos lotes terapéutico, los sucesivos lotes

repetirán el error.repetirán el error.Entonces, son necesarios los Entonces, son necesarios los

estudios de “Equivalencia Farmacéutica estudios de “Equivalencia Farmacéutica

y/o Equivalencia Terapéutica” del similary/o Equivalencia Terapéutica” del similar

con el innovador: Test de disolución y/o con el innovador: Test de disolución y/o

Bioequivalencia.Bioequivalencia.

BIODISPONIBILIDAD (BD).BIODISPONIBILIDAD (BD).

Es una cualidad del medicamento que nos da Es una cualidad del medicamento que nos da cuenta de la calidad, seguridad y eficacia. cuenta de la calidad, seguridad y eficacia.

Se define como:Se define como: la velocidad y la la velocidad y la cantidad total (extensión) del principio activo cantidad total (extensión) del principio activo que llega a la circulación general y, por lo tanto, al que llega a la circulación general y, por lo tanto, al receptor a partir de la forma farmacéutica receptor a partir de la forma farmacéutica administrada.administrada. Se expresa en porcentaje (%)Se expresa en porcentaje (%)

Solamente la dosis de la droga de la Solamente la dosis de la droga de la formulación inyectable intravenosa formulación inyectable intravenosa llega totalmente al torrente sanguíneo, llega totalmente al torrente sanguíneo, tiene una BD igual a 100%.tiene una BD igual a 100%.

Las demás formas farmacéuticas Las demás formas farmacéuticas sufren procesos de absorción en el sufren procesos de absorción en el cual, puede perderse principio activo, cual, puede perderse principio activo, tienen una BD menor de 100%.tienen una BD menor de 100%.

BIODISPONIBILIDAD (BD).BIODISPONIBILIDAD (BD).

BiodisponibilidadBiodisponibilidad Absoluta (F)Absoluta (F)

TIEMPO (horas)

Oral

Endovenoso

CO

NC

EN

TR

AC

ION

CO

NC

EN

TR

AC

ION F = a/b

a

b

BIODISPONIBILIDADBIODISPONIBILIDAD (PROCESO LADME) (PROCESO LADME)

CO

NC

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PL

AS

MÁ

TIC

AP

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PL

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LA

SM

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ICA

DISTRIBUCIÓN

ABSORCIÓN

ELIMINACIÓN

LIBERACIÓN TIEMPOTIEMPO hrs. hrs.

tmáx

Cmáx

ABC

FACTORES QUE AFECTAN LA BD:FACTORES QUE AFECTAN LA BD:

1. PROPIEDADES FÍSICO QUÍMICAS DEL 1. PROPIEDADES FÍSICO QUÍMICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO (FDA): PRINCIPIO ACTIVO (FDA):

>SOLUBILIDAD SOLUBILIDAD >PERMEABILIDADPERMEABILIDAD>POLIMORFISMO DE LA FORMA CRISTALINA, POLIMORFISMO DE LA FORMA CRISTALINA, >TIPO DE SAL O ÉSTER, TIPO DE SAL O ÉSTER, >TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS, TAMAÑO DE LAS PARTÍCULAS, >HIDRATACIÓNDAS, HIDRATACIÓNDAS, >HUMECTABILIDAD, ETCÉTERA.HUMECTABILIDAD, ETCÉTERA.

Influencia del estado polimórfico (Influencia del estado polimórfico (, , ) ) en clorhidrato de clortetraciclina en conejos.en clorhidrato de clortetraciclina en conejos.

0 25 50 75 100 125 150 175 2000.00

0.25

0.50

0.75

1.00

1.25

1.50

1.75

2.00

polimorfo

polimorfo

Tiempo (min)

con

cen

trac

ión

pla

smát

ica

(g

/mL

)

FACTORES QUE AFECTAN LA BD:FACTORES QUE AFECTAN LA BD:

2. PROPIEDADES DE LA FORMULACIÓN:2. PROPIEDADES DE LA FORMULACIÓN:

Calidad de los fijadores, Calidad de los fijadores,

Calidad de los colorantes, Calidad de los colorantes,

Calidad de rellenos, espesantes, vehículos, Calidad de rellenos, espesantes, vehículos,

desintegrantes, lubricantes, etcétera.desintegrantes, lubricantes, etcétera.Calidad del envase.Calidad del envase.

FACTORES QUE AFECTAN LA BD:FACTORES QUE AFECTAN LA BD:

3. CALIDAD DEL FABRICANTE:3. CALIDAD DEL FABRICANTE:Tipo de controles de calidad, Tipo de controles de calidad, respeto por la legislación vigente,respeto por la legislación vigente, investigación de estabilidad física,investigación de estabilidad física,

química y biológica, química y biológica, estudios de compatibilidad de la drogaestudios de compatibilidad de la droga

con los excipientes, con los excipientes, calidad de las maquinarias e calidad de las maquinarias e

instalaciones y aplicación de las GMP.instalaciones y aplicación de las GMP.

ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE)ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA (BE)

Es un estudio clínico que indica que una droga Es un estudio clínico que indica que una droga contenida en dos o más formas farmacéuticas contenida en dos o más formas farmacéuticas equivalentes extravasculares llega a la equivalentes extravasculares llega a la circulación general con la misma velocidad circulación general con la misma velocidad relativa y en la misma extensión relativa.relativa y en la misma extensión relativa.

Es decir, los perfiles de Biodisponibilidad de la Es decir, los perfiles de Biodisponibilidad de la droga son “superponibles”, dentro de límites droga son “superponibles”, dentro de límites razonables (80% - 125%) . razonables (80% - 125%) .

BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA

La determinación de la BE se fundamenta en La determinación de la BE se fundamenta en el hecho que dos formulaciones con la el hecho que dos formulaciones con la misma droga e igual dosis (innovador y su misma droga e igual dosis (innovador y su similar) son equivalentes en la velocidad y similar) son equivalentes en la velocidad y cantidad absorbida del principio activo. cantidad absorbida del principio activo.

Si es así, se asume que ambas alcanzan el Si es así, se asume que ambas alcanzan el mismo efecto terapéutico y que son: mismo efecto terapéutico y que son:

““equivalentes terapéuticos y bioequivalentes”. equivalentes terapéuticos y bioequivalentes”. Genéricos para los 125 países incorporados a Genéricos para los 125 países incorporados a los genéricos.los genéricos.

BIODISPONIBILIDAD RELATIVABIODISPONIBILIDAD RELATIVAC

ON

CE

NT

RA

CIO

NC

ON

CE

NT

RA

CIO

N

TIEMPO hrs.TIEMPO hrs.

Referencia (R)

Test (T)

R

T

tmáx Rtmáx T

Cmáx

ABCT

ABCR

La Universidad de Chile realiza estudios de Bioequivalencia en dos Centros, con costos adecuados (US $ 12.000)

Concentraciones plasmáticas de Carbamazepina de3 similares respecto al innovador

0 10 20 30 40 50 60 70 800

1

2

3

4

5

Genérico-1InnovadorGenérico-2Genérico-3

tiempo (hr)

con

cen

trac

ión

(

g/m

L)

ABC

Cmáx

Evolución en el tiempo de la concentración Evolución en el tiempo de la concentración Plasmática de Estrógenos. Dosis única de Plasmática de Estrógenos. Dosis única de

estradiolestradiol

ESTUDIOS FARMACODINÁMICOS Y CLÍNICOSESTUDIOS FARMACODINÁMICOS Y CLÍNICOS

Son poco usados por ser de escasa Son poco usados por ser de escasa validez científica, presentar problemas éticos y validez científica, presentar problemas éticos y tener costos elevados.tener costos elevados.

TEST DE DISOLUCIÓNTEST DE DISOLUCIÓN

En medicamentos con principios activos de alta En medicamentos con principios activos de alta solubilidad y permeabilidad y en aquellos que el solubilidad y permeabilidad y en aquellos que el proceso de absorción no es limitante (inyectables, proceso de absorción no es limitante (inyectables, aerosoles, soluciones) la FDA recomienda aerosoles, soluciones) la FDA recomienda reemplazar la equivalencia terapéutica por la reemplazar la equivalencia terapéutica por la equivalencia farmacéutica: perfil cromatográfico, equivalencia farmacéutica: perfil cromatográfico, esterilidad, uniformidad de contenidos, esterilidad, uniformidad de contenidos, antibiograma, etc.antibiograma, etc. Para sólidos recomienda el test de disolución que Para sólidos recomienda el test de disolución que debe hacerse en un medio semejante al del tubo debe hacerse en un medio semejante al del tubo gastrointestinal y ojalá, a tres pH diferentes.gastrointestinal y ojalá, a tres pH diferentes.

INTERCAMBIABILIDAD DE INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS (OMS)MEDICAMENTOS (OMS)

La sustitución terapéutica puede hacerse a través de La sustitución terapéutica puede hacerse a través de la prescribilidad y la cambiabilidadla prescribilidad y la cambiabilidad..

PRESCRIBILIDAD:PRESCRIBILIDAD: acto médico de prescribir un innovador o bien un acto médico de prescribir un innovador o bien un

similar, sobre la base de conocer su BE (BEP).similar, sobre la base de conocer su BE (BEP).

CAMBIABILIDAD:CAMBIABILIDAD: acto de cambiar un producto por otro, genérico por acto de cambiar un producto por otro, genérico por

innovador o genérico por otro genérico, en el mismo sujeto, innovador o genérico por otro genérico, en el mismo sujeto, sobre la base de estudios de BE.sobre la base de estudios de BE.

Son medidas destinadas al control del gasto en Son medidas destinadas al control del gasto en medicamentosmedicamentos

LA REALIDAD ACTUAL EN CHILE.LA REALIDAD ACTUAL EN CHILE.

Demasiados similares, con gran variedad de Demasiados similares, con gran variedad de precios, sin pruebas objetivas de calidad, precios, sin pruebas objetivas de calidad, seguridad y eficacia. Prescribibles, pero no, seguridad y eficacia. Prescribibles, pero no, intercambiables. intercambiables.

Ejemplo:Ejemplo:Omeprazol, 20 mg:Omeprazol, 20 mg:

- innovador (Losec, Astra-Saval) $ 939 la - innovador (Losec, Astra-Saval) $ 939 la cápsula.cápsula.

- 22 similares, 11 Laboratorios compitiendo, - 22 similares, 11 Laboratorios compitiendo, precios desde $ 205 a $ 924 la cápsula.precios desde $ 205 a $ 924 la cápsula.

CONSECUENCIAS CLÍNICAS Y ECONÓMICAS CONSECUENCIAS CLÍNICAS Y ECONÓMICAS DE LA INEQUIVALENCIADE LA INEQUIVALENCIA.

Dosist tiempo

Co

nce

nt r

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Genérico 1

innovador

5

10

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Ejemplo: Carbamazepina.Ejemplo: Carbamazepina.

CONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIACONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIA

CLÍNICAS:CLÍNICAS: paciente con niveles plasmáticos paciente con niveles plasmáticos

subterapéuticos, subterapéuticos, fracaso de tratamiento,fracaso de tratamiento, posible cambio de tratamiento, posible cambio de tratamiento, peligro de intoxicación, meses de pérdida peligro de intoxicación, meses de pérdida

en la recuperación de la salud.en la recuperación de la salud.

CONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIACONSECUENCIAS DE LA INEQUIVALENCIA

CONSECUENCIAS ECONÓMICAS:CONSECUENCIAS ECONÓMICAS: del pacientedel paciente: días no trabajados, : días no trabajados, alteración familiar, alteración familiar, de la Institución de Saludde la Institución de Salud: mayor gasto en : mayor gasto en

horas médicas y en personal, posible horas médicas y en personal, posible hospitalización, días cama, hospitalización, días cama,

postergación de otros pacientes.postergación de otros pacientes.

En suma: decisión poco eficiente “lo barato cuesta caro”En suma: decisión poco eficiente “lo barato cuesta caro”Farmacoeconomía.Farmacoeconomía.

Los estudios de equivalencia farmacéuticaLos estudios de equivalencia farmacéuticay/o terapéutica aseguran calidad, seguridad y/o terapéutica aseguran calidad, seguridad y eficacia del medicamento similary eficacia del medicamento similar..El cambio de un medicamento original El cambio de un medicamento original por un similar debe hacerse sobre por un similar debe hacerse sobre la base de estudios de equivalencia la base de estudios de equivalencia terapéutica.terapéutica.

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

•Los estudios de BD/BE son recomendadosLos estudios de BD/BE son recomendadospara productos nuevos, drogas de gran para productos nuevos, drogas de gran toxicidad, de rango terapéutico estrecho ytoxicidad, de rango terapéutico estrecho yproductos usados en enfermedades productos usados en enfermedades catastróficas.catastróficas.