BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre 2 0 0 5 Asignatura: Biofarmacia y...

BIODISPONIBILIDAD Y BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIABIOEQUIVALENCIA

Dr. José JUÁREZ Eyzaguirre

2 0 0 5

Asignatura: Biofarmacia y Farmacocinética

Universidad Peruana Cayetano HerediaFacultad de Ciencias y Filosofía

Escuela de Farmacia y Bioquímica

“El deseo de tomar medicamentos, es tal vez, la gran característica que distingue al hombre de los animales”.

Sir Willam Osler, 1891Sir Willam Osler, 1891

Biodisponibilidad y Bioequivalencia

Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre

“ “ LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN LA HISTORIA DE LA MEDICINA FUE, EN

GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX GRAN PARTE, HACIA FINES DEL SIGLO XIX

UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA UNA SUSTITUCIÓN DE LA INGNORANCIA

POR LAS MENTIRAS”POR LAS MENTIRAS”



Richard Gordon


¿Por qué dos medicamentos con el mismo principio activo no serán necesariamente equivalentes terapéuticos?



La respuesta biológica (efecto farmacológico) depende de las concentraciones que se alcancen, del principio activo en el sitio de acción (biofase)


PRINCIPIO/S ACTIVO/S+

EXCIPIENTES+

EMPAQUE+

INFORMACIÓN+

CONFIANZA+

EXPECTATIVA+

ACCESIBILIDAD

MEDICAMENTOMEDICAMENTO



FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO

DEL PRINCIPIO ACTIVODEL PRINCIPIO ACTIVO

SOLUBILIDAD

ESTADO CRISTALINO O AMORFO

TAMAÑO DE PARTÍCULA

COEFICIENTE DE REPARTO

POLIMORFISMO

DE LA FORMULACIÓNDE LA FORMULACIÓN

EXCIPIENTES

FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA

TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN



FACTORES QUE LA AFECTAN LA RESPUESTA DE UN FÁRMACO

DEL PACIENTEDEL PACIENTE

EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR



Absorción de fármacos

Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula

Propiedades del principio activo:Forma amorfa, cristalina, tamaño de partícula

pH de fluidos TGIpH de fluidos TGI

Factores de formulación:Forma farmacéuticaAditivos

Variaciones:• Ayuno o alimentos• Enfermedad: ulceras, ca gástrico• Comida: grasa inhibe ácidez G• Otros fármacos: antiácidos, anticolinergicos

Duodeno

Estómago

colon ascendente

Colon descendente

Yeyuno

lleon

intestino delgado

ColonTransverso

Recto

pH =1 - 3.5

pH = 5 - 7

pH = 8

sangre = 7.4




BIODISPONIBILIDAD

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

TIEMPO

CO

NC

EN

TR

AC

ION

P

LA

SM

AT

ICA

(u

g/

mL

)

Modelo de curva de nivel plasmático para una vía extravascular

C max C MT

C ME

ABC

T max


CONCEPTO

HOMBRECONCIENCIA DEL USO DE FÁMACOS

RESULTADO

CANTIDAD

DOSISFORMA DE DOSAJE

CARACTERÍSTICAS FISICO QUÍMICAS (FÁRMACO – EXCIPIENTES)

ORGANISMO HUMANO

RESULTADO

TECNOLOGÍA FARMACEÚTICA BIOFARMACIA

FARMACOCINÉTICA

EXIGENCIAS DE

FARMACOPEA

BIODISPONIBILIDADEQUIVALENTES FARMACEÚTICOS

BIOEQUIVALENTES




BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN

“CANTIDAD RELATIVA DE DROGA O PRINCIPIO

ACTIVO, DE UNA DOSIS ADMINISTRADA QUE

INGRESA A LA CIRCULACION SISTEMICA Y LA

VELOCIDAD A LA CUAL, DICHA DROGA,

APARECE EN LA CIRCULACION SISTEMICA”.



BIODISPONIBILIDAD: DEFINICIÓN

“FRACCION DEL FARMACO ADMINISTRADO

QUE, DE MANERA INALTERADA, ALCANZA LA

CIRCULACION SISTEMICA Y LA VELOCIDAD

CON LA CUAL SE PRODUCE DICHO ACCESO”


BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN

FDAFDA

“Cantidad y velocidad a la cual el principio activo,

contenido en una forma de dosaje es absorbido y llega llega

al lugar de acciónal lugar de acción”



BIODISPONIBILIDAD : DEFINICIÓN

APhAAPhA

“Cantidad y velocidad a la cual un principio

activo contenido en una forma de dosaje, alcanza

la circulación sistémica”



BIODISPONIBILIDAD

Es la cantidad y velocidad (tiempo insumido) con que un principio activo alcanza la biofase (sitio de acción). Es decir en qué cantidad y en cuánto tiempo está “Disponible” la droga en el sitio de acción. Evalúa la “performance” de una forma farmacéutica.



BIODISPONIBILIDAD : ASPECTOS

EN VELOCIDAD:

Velocidad de ingreso del fármaco

Ka TmaxCmax

EN MAGNITUD:

Fracción o porcentaje circulación

- Fracción 1

- Porcentaje



FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)

DEL PRINCIPIO ACTIVODEL PRINCIPIO ACTIVO

SOLUBILIDAD

ESTADO CRISTALINO O AMORFO

TAMAÑO DE PARTÍCULA

COEFICIENTE DE REPARTO

POLIMORFISMO

VELOCIDAD DE DISOLUCIÓN

DE LA FORMULACIÓNDE LA FORMULACIÓN

EXCIPIENTES

FORMA FARMACEÚTICA : DISOLUCIÓN > SUSPENSIÓN > EMULSIÓN > CÁPSULA > TABLETA > TABLETA RECUBIERTA

TECNOLOGÍA DE FABRICACIÓN



FACTORES QUE LA AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD (RESPUESTA DE UN FÁRMACO)

DEL PACIENTEDEL PACIENTE

EDAD, SEXO, PESO CORPORAL

RAZA Y FACTORES GENÉTICOS

TEMPERATURA Y MEDIO AMBIENTE

MOMENTO DE LA ADMINISTRACIÓN

VELOCIDAD DE VACIADO GÁSTRICO

MOTILIDAD GASTRO INTESTINAL

EMBARAZO Y LACTANCIA

INTERACCIONES

EFECTOS PRE – SISTÉMICOS

VIA DE ADMINISTRACIÓN

ENFERMEDADES : G.I., I.R., I.H., PULMONAR



ESTUDIOS

USO DE FORMAS DE DOSAJE ESTUDIOS

CONOCER FACTORES

ESTUDIOS IN-VITRO ORIENTACION

SERES HUMANOS LAS ESTRICTAMENTE NECESARIAS

EXCLUIR ENFERMOS

NO SERES HUMANOS DISPONIBLES MODELOS ANIMALES

USAR MODELOS ANIMALES

USAR ADULTOS ESTANDARIZADOS

ENSAYOS IN-VITRO DISOLUCION



BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIO

(a) EXCRECION URINARIA

- VACIADO TOTAL DE LA VEJIGA

- RECOLECCION 7 A 10 t 1/2

- FRECUENCIA DE RECOLECCION

(b) NIVELES SANGUINEOS

- DOSIS ÚNICA

- DOSIS MÚLTIPLE

¿ QUE MEDIR?

• FARMACO: PARTE ACTIVA O METABOLITOS

• EFECTOS / TIEMPO

• ESTUDIOS CLINICOS

• OTRA IN-VIVO.




BIODISPONIBILIDAD

EN MAGNITUDEVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA: VIA EV ABC (ORAL)

REFERENCIA: VIA IV ABC (IV)

PROBLEMA: VIA EV ABC (PROBLEMA)

REFERENCIA: VIA EV ABC (REFERENCIA)


F=

F=


BIODISPONIBILIDAD

EN MAGNITUDEVALUACIÓN

1.- COMPARAR ABC (AUC)

PROBLEMA MISMA DOSIS

REFERENCIA VIA DIFERENTE

ABC (PROB) x D (REF)

ABC (REF) x D (PROB)

2.- A PARTIR DE DATOS DE EXCRECION URINARIA


F=


RESULTADO EVALUACIÓN

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

PROBLEMA EV / REFERENCIA IV

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA

PROBLEMA MISMA

REFERENCIA VIA



BIODISPONIBILIDAD

EN VELOCIDADEVALUACIÓN

Tmax Cmax



EQUIVALENCIAEQUIVALENCIA

QUIMICA

FARMACOLOGICA

CLINICA

FARMACEUTICA


Equivalencia - Equivalencia - DefinicionesDefiniciones

José R. JUÁREZ E.José R. JUÁREZ E.

Equivalencia QuímicaEquivalencia QuímicaCuando dos o mas formas de dosificación igualesdosificación iguales, contienen idéntica cantidadidéntica cantidad del mismo mismo principio activoprincipio activo.

Equivalencia FarmacéuticaEquivalencia FarmacéuticaCuando dos o mas formas farmacéuticas de la formas farmacéuticas de la misma especiemisma especie, contienen idéntica cantidadidéntica cantidad del mismo principio activomismo principio activo, aunque no no necesariamente los mismos ingredientes no necesariamente los mismos ingredientes no activosactivos.


Equivalencia - DefinicionesEquivalencia - Definiciones

José R. JUÁREZ E.José R. JUÁREZ E.

Equivalencia FarmacológicaEquivalencia FarmacológicaCuando dos o mas formas deformas de dosificacióndosificación, contienen principios activosprincipios activos de un diferente núcleo químicodiferente núcleo químico pero tienen la misma actividad farmacológicamisma actividad farmacológica.

Equivalencia Clínica o TerapéuticaEquivalencia Clínica o TerapéuticaUn mismo fármacomismo fármaco o p.a., presente en dos o dos o mas formas de dosificaciónmas formas de dosificación, origina efectos efectos similares in-vivosimilares in-vivo, que se valoran mediante la respuesta terapéutica o por el seguimiento de un síntoma o enfermedad.


MEDICAMENTOS BIOLÓGICAMENTE EQUIVALENTES

Aquellos que siendo equivalentes químicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidadesbiodisponibilidades comparables

Dr. José R. JUÁREZ Eyzaguirre

Aquellos equivalentes químicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad

MEDICAMENTOS

TERAPÉUTICAMENTE EQUIVALENTES


BIOEQUIVALENCIA

Referida a un producto genérico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadísticamente significativas en el valor y extensión de la absorción, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentración del mismo principio activo y por la misma vía de administración, bajo iguales condiciones.



BIOEQUIVALENCIA

Es la comparación de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacéutica de referencia y una especialidad farmacéutica en estudio.



“Habida cuenta que estadísticamente no puede probarse “igualdad”, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de márgenes preestablecidos, que se juzgan clínicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad serán esencialmente iguales”.

Frías Iñiesta,J, y cols.;2001

Concepción Clínica de la Concepción Clínica de la BioequivalenciaBioequivalencia



Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parámetros farmacocinéticos (ABC, Cmáx, Tmáx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parámetros del producto de referencia.

Concepción Clínica de la Concepción Clínica de la BioequivalenciaBioequivalencia



IMPACTO SOCIECONÓMICO DE LOS MEDICAMENTOS

GENÉRICOS

MEDICAMENTO GENÉRICO:

1.- Patente vencida

2.- Bioequivalente con el innovador

3.- Más económico porque la inversión en investigación y desarrollo es menor (no se estudia seguridad y eficacia).



MERCADO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO

- 1 500 millones de dólares anuales.

- Representan el 5% del mercado total

- EE.UU.: 6 500 millones de dólares

- Japón : 3 500 millones de dólares

- Alemania : 2 600 millones de dólares

- Francia: 3% del mercado total

- España: 1% del mercado total

Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.

Http://webgenericos.com

80%




El crecimiento del mercado de

medicamentos genéricos, se estima en un

60% en los próximos 4 o 5 años (10 a 11%

de crecimiento anual, respecto a 5 a 6% de

crecimiento del mercado total).

Muñío,S: Mercado de medicamentos en el mundo.

Http://webgenericos.com




Los medicamentos genéricos pueden resultar de un 50 a un 90% más baratos que los fármacos de marca equivalentes.

Mundo Hospitalario, Argentina. 2002;IX,1991



BIOEQUIVALENCIAFORMA DE DOSAJE

“A”FORMA DE DOSAJE

“B”

LAB. PHARMAPIURA LAB. SIPAN INC. Ltd

IGUAL

P. ACTIVO

CONCENTRACIÓN

FORMA DE DOSAJE

ADMINISTRACIÓNADMINISTRACIÓN

IGUAL RESPUESTA IGUAL RESPUESTA BIOLÓGICABIOLÓGICA

BIODISPONIBILIDADES COMPARABLES



Conocer parámetros

Establecer criterios de calidad

Comparar frente a cambios en

formas de dosaje

Ensayos de bioequivalencia


APORTES DE LOS ESTUDIOS


ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

COMPARACIÓN DE VALOR Y EXTENSIÓN FORMAS DE DOSAJE A ENSAYAR

DE REFERENCIA24 INDIVIDUOS SANOS CONTROLADOSRECIBEN F.D. ENSAYAR

F.D. REFERENCIAMUESTRAS BIOLÓGICAS SANGRE

ORINAPARÁMETROS FARMACOCINÉTICOS




SUJETOS PARA ENSAYOS

SANOS

NO FUMADORES

18 – 50 AÑOS

PESO + 10%

MUJERES: TEST DE EMBARAZO

ENFERMOS

EXCLUIR ANCIANOS

NIÑOS

EMBARAZADASDr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez Eyzaguirre




ASPECTOS

• Objetivos del estudio• Antecedentes: fármaco• Diseño del ensayo• Consideraciones éticas• Estandarizar administración del

tratamiento• Obtención y manipulación de muestras

biológicas• Metodología analítica• Tratamiento farmacocinético• Evaluación estadística


ENSAYOS CLINICOS : PARÁMETROS

• AUC

• Qe

• Cmáx

• MRT

• t1/2

• Tmáx



BIOEQUIVALENCIA PROMEDIO (BEP):

AUC; Cmáx.; Tmáx.

BIOEQUIVALENCIA POBLACIONAL (BEPL): Tiene en cuenta la variabilidad

interindividual.

BIOQUIVALENCIA INDIVIDUAL(BEI): Evalúa la variabilidad intraindividual y la debida a la interacción sujeto-formulación.

TENDENCIA CONCEPTUALTENDENCIA CONCEPTUAL



“Estudios de

bioequivalencia

IN VITRO”


CUIDADO!


SISTEMAS DE CLASIFICACION BIOFARMACEUTICA

Clase 1: Fármacos de alta solubilidad - alta permeabilidad

Clase 2:Fármacos de baja solubilidad - alta permeabilidad

Clase 3: Fármacos de alta solubilidad - baja permeabilidad

Clase 4: Fármacos de baja solubilidad - baja permeabilidad



¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE

BIO-EQUIVALENCIA?



FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA

a)Soluciones acuosas

b)Soluciones para uso oral

c)Gases medicinales

d)Polvos o granulados para ser

reconstituidos como solución

e)Soluciones óticas u oftálmicas



FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE

BIOEQUIVALENCIA

f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico

g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas

h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejercer su acción terapéutica



P.U.


SIGNIFICANCIA CLINICASIGNIFICANCIA CLINICA

VIA MÁS FRECUENTE: PER - ORAL

COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE “SIMILARES”

COMPARACION DE FORMAS DE DOSAJE: MISMO P.A.

PROBLEMAS DE SUSTITUCION.

“NUEVOS” PRODUCTOS

BIOINEQUIVALENCIA.

U


Recordar que muchas veces ...

“Equivalencia es hacer comparables peras y manzanas....porque pesan lo mismo”

Senn, S:Statistical issues in drug development, 1997




Por eso.....Por eso.....

Cuando vayas a la selva ....Cuando vayas a la selva ....

NO hables con los monos!!!NO hables con los monos!!!



Búsca Búsca a.....a.....


Dr. José Juárez EyzaguirreDr. José Juárez [email protected]@unmsm.edu.pe

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