FÁRMACOS

ANTI-HIPERTENSIVOS

Profa. MsC. Cláudia Raquel Zamberlam

Disciplina de Farmacologia

HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA (HAS)

Introdução

+ comum das doenças cardiovasculares

Prevalência: ↑ com idade (50%, 60 e 69 anos)

Pressão Arterial (PA) ↑Alterações patológicas na vasculatura

Hipertrofia no ventrículo esquerdo (HVE)

HASPrincipal causa Acidente Vascular Encefálico (AVE)

Importante fator de risco para coronariopatia e suascomplicações (Infarto do miocárdio (IM), mortesúbita cardíaca (MSC), insuficiências cardíaca (IC) erenal (IR) e aneurisma dissecante da aorta (ADA)).

Hipertensão Arterial (HA)

•PA= DCxRV - 120/80 mmHg nl > 140/90 mmHg = HA•HA primária (essencial):• Causa desconhecida• Afeta 90-95% da população hipertensa•Etiologia multifatorial – fatores genéticos eambientais, álcool, obesidade, sal•HA secundária:•Causa definida: hiperaldosteronismo primário,anticoncepcionais orais, doença renal primária edoença renovascularTratamento c/ antagonistas β

Critérios para classificação da

hipertensão em adultos

Pressão Arterial (mmHg)

Classificação Sistólica Diastólica

Normal < 120 e < 80

Pré-hipertensão 120 – 139 ou 80 – 89

Hipertensão, estágio 1 140 – 159 ou 90 – 99

Hipertensão, estágio 2 >= 160 ou <= 100

Mecanismo p/ elevação da Pressão Arterial (PA)

•Função cardíaca:

•Elevação primária do DC (hipertensão baseada na bomba - ↑DC c/ RVS normal)

•Mais observada em pacientes jovens c/ HA essencial

•Pode resultar de atividade simpaticoadrenalexcessiva e/ou sensibilidade aumentada do coração a níveis basais de reguladores neuro-humorais

Mecanismo p/ elevação da Pressão Arterial (PA)

•Função vascular: •HA baseada na resistência vascular (DC normal c/ ↑ RVP) - ↑PAS •Mais observada em pacientes idosos •Acredita-se que a vasculatura seja anormalmente sensível à estimulação simpática, a fatores circulantes ou a reguladores locais do tônus vascular. Isso pode ser mediado por lesão ou disfunção endotelial •Defeitos nos canais iônicos no m. liso vascular podem causar elevações do tônus vasomotor: ↑ RVS •Tratamento inicial c/ diuréticos tiazídicos

Mecanismo p/ elevação da Pressão Arterial (PA)

•Função renal:

•Estenose da a. renal, vasculite ou compressão externa pode ↓ fluxo renal – Em resposta a ↓ na pressão de perfusão, as céls justaglomerulares ↑ a secreção de renina, o que leva a produção aumentada de angiotensina II e aldosterona

•Angiotensina II e aldosterona ↑ tanto o tônus vasomotor, quanto a retenção de Na+/H2O – elevação do DC e RVP

Mecanismo p/ elevação da Pressão Arterial (PA)

•Função Neuroendócrina:

•Disfunção do sistema neuroendócrino, incluindo regulação central anormal do tônus simpático basal, respostas atípicas ao estresse e respostas anormais a sinais provenientes de barorreceptores e receptores de volumes intravasculares podem alterar a função cardíaca, vascular e/ou renal: ↑ PA

•Anormalidades endócrinas: secreção excessiva de:catecolaminas (feocromocitoma), ou de aldosterona pelo córtex da supra-renal (aldosteronismo primário) e produção excessiva de hormônios tiroidianos (hipertireoidismo)

Mecanismo p/ elevação da Pressão Arterial (PA)

•Função renal:

• HA baseada na retenção excessiva de Na+ e H2O: HA baseada no volume

•Lesão glomerular c/ ↓ massa de néfronsfuncionais e/ou secreção excessiva de renina, pode levar ao ↑ anormal do volume intravascular

•Mutações de canais iônicos pode comprometer a excreção de normal de Na+

Princípios da terapia anti-hipertensiva

Não farmacológica importante componente dotratamento.

Controle da PA na HAS estágio 1Perda ponderal↓consumo de sódio↑exercício aeróbico↓consumo de álcool

Mudança no estilo de vida (MEV)Pode ser difícil para muitosPode ↑ controle farmacológico da PA se sóMEV é insuficiente.

Terapia anti-hipertensiva

•Modificações no estilo de vida: perda de peso, atividade física, abandono do tabagismo, dieta c/ baixo teor de gordura e sódio, redução ou eliminação da ingestão de álcool, anticoncepcionais orais, glicocorticoides - Adjuvantes p/ o tratamento farmacológico.

•Fármacos : reduzir o DC e/ou a RVP

Redução do volume intravascular c/ vasodilatação (diuréticos) Regulação do tônus simpático (antagonistas α1 e β,

simpaticolíticos centrais) Modulação do tônus do músculo vascular liso (bloqueadores dos

canais de Ca2+, ativadores dos canais de K+)

Inibição dos reguladores neuro-humorais da circulação (inibidores da ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II)

•A redução da PA produzida por esses fármacos é percebida pelos barorreceptores e céls justaglomerulares renais, que podem ativar respostas contra-reguladoras que atenuam a magnitude da redução da PA

↓ •Ajuste da dose e/ou o uso de + de um agente p/ obter o controle da PA a longo prazo

Terapia anti-hipertensiva - estratégias

TIPOS DE ANTI-HIPERTENSIVOS

•Diuréticos

•Inibidores adrenérgicos (ação central, a-1-

bloqueadores, b-bloqueadores)

•Vasodilatadores diretos

•Bloqueadores de canais de cálcio (BCC)

•Inibidores da enzima conversora da Angiotensina

(IECA)

•Antagonistas do receptor AT1 da Angiotensina II

(AII)

Diuréticos

•Diminuem o volume intravascular através do ↑ da excreção de Na+ e H2O •A depleção do volume por si só não explica por completo o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos

Tiazídicos e agentes relacionados (hidroclorotiazida, clortalidona, etc.)

De Alça (furosemida, bumetanida, orsemida, ácido etacrínico)

Poupadores de K+ (amilorida, triantereno, espironolactona)

Diuréticos Tiazídicos

•Alta disponibilidade oral e longa duração de ação

•↓ volume intravascular que tem por efeito ↓ PA por ↓ DC ↓

↓ DC estimula o sistema renina-angiotensina, levando a uma retenção de volume e atenuação dos efeitos dos tiazídicos sobre o estado do volume

• Exercem efeitos sobre a PA ao influenciar tanto o DC

quanto a RVS

• Efetivos p/ tratamento da HA baseada em volume

Ex: Clorotiazida, Clortalidona, Hidroclorotiazida, Indapamida,

Metolazona

Diuréticos de alça

•Possuem duração de ação curta (4-6h)

•Ação anti-hipertensiva modesta – acredita-se que essa resposta seja em função da ativação de respostas compensatórias envolvendo os reguladores neuro-humorais do volume intravascular e da RVP

•Preferencialmente utilizados na hipertensão maligna ou crise hipertensiva e hipertensão baseada no volume em pacientes c/ doença renal crônica avançada

Ex: Ácido etacrínico, Bumetanida, Furosemida, Torsemida

Diuréticos poupadores de K+

• Menos eficazes do que os tiazídicos e diuréticos de alça

• inibem a reabsorção de Na+ nos segmentos proximais do néfron, e aumentam o aporte de Na+ e H2O nos segmentos distais

• efeito é mediado pela aldosterona, os diuréticos poupadores de K+ atenuam esse efeito, e mantém os níveis séricos de K+

• Utilizados c/ outros diuréticos p/ atenuar ou corrigir a excreção de K+

Ex: Amilorida, Eplerenona, Espironolactona, Triantereno.

Agentes simpaticolíticos

Antagonistas b-adrenérgicos (metoprolol, atenolol, etc)

Antagonistas a-adrenérgicos (prazosina, terazosina, doxazosina,fenoxibenzamina, fentolamina)

Angagonistas adrenérgicos mistos (labetalol, carvedilol)

Agentes de ação central (metildopa, clonidina, guanabenzo,ganfacina)

Modulação do tônus do músculo vascular liso (bloq. Ca+2:Verapamil, Diltiazem ,Nifedipina e Anlodipina e ativ. K+: Minoxidil eHidralazina)

Inibição dos reguladores neuro-humorais da circulação (inibidoresda ECA, antagonistas dos receptores de angiotensina II)

Regulação do Tônus SimpáticoAntagonistas dos receptores β adrenérgicos

•Propanolol, metoprolol, atenolol

•Efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos responsáveis pelo efeitos anti-hipertensivos. Uso prolongado ↓RVP

•Antagonismo dos receptores β1-adrenérgicos no rim diminui a secreção de renina, reduzindo a produção de angiotensina II

•Utilizados p/ pacientes c/ história de Infarto do miocárdio

Regulação do Tônus SimpáticoAntagonistas dos receptores α-adrenérgicos

•Prazosin, terazosin, doxazosin – α1-adrenérgicos •Inibem tônus vasomotor periférico, reduzindo a vasoconstrição e ↓ RVP

•Não provoca efeitos adversos sobre o perfil lipídico

•Antagonistas α-adrenérgicos não-seletivos (fenoxibenzamina, fentolamina) – não são utilizados no tratamento a longo prazo da HA, pois seu uso prolongado pode causar respostas compensatórias excessivas

**(α e β) - Labetalol: usado em emergências hipertensivas

Regulação do Tônus SimpáticoSimpaticolíticos Centrais

• Agonistas α2-adrenérgicos: metildopa, clonidina e guanabenzo - Reduzem o efluxo simpático c/ ↓FC, da contratilidade e do tônus vasomotor

• Bloqueadores ganglionares: trimetafan, hexametônio -Inibem atividade nicotínica colinérgica nos gânglios simpáticos, o que reduz a PA

• Agentes simpaticolíticos: reserpina, guanetidina - Reduzem a atividade do SNSimpático; Pouco utilizados devido aos efeitos adversos

Modulação do Tônus do Músculo Liso Vascular

Vasodilatadores que atuam sobre o m. liso arteriolar e/ou endotélio vascular: reduzem a RVP

Bloqueadores de Canal de Ca2+

Verapamil e Diltiazem (agentes inotrópicos e cronotrópicos negativos, reduzem a condução dos impulsos)

Nifedipina e Anlodipina (vasodilatadores arteriais)

Podem ↓PA através da ↓ RVP e do DC; são utilizados c/ fármacos cardioativos

Modulação do Tônus do Músculo Liso Vascular

Ativadores de canais de K+

Minoxidil e Hidralazina: vasodilatadores arteriais

Podem causar retenção compensatória de Na+/H2O, e taquicardia reflexa – uso c/ diurético e antagonista β, podem atenuar esses efeitos

Uso do minoxidil é restrito à pacientes c/ hipertensão grave refratária a outros tratamentos farmacológicos

Modulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Bloqueadores do sistema renina-angiotensina-aldosterona

Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (iECA)

Captopril, Enalapril, Lisinopril –

• Impedem a conversão da angiotensina I em II, resultando na diminuição dos níveis circulantes de angiotensina II (↓ RVS) e aldosterona (↓ volume intravascular)

• Não aumentam o risco de hipocalemia nem provocam elevação dos níveis de glicose ou lipídios

• Agentes preferidos no tratamento do paciente diabético hipertenso, disfunção ventricular esquerda, doença renal crônica

Modulação do Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

Antagonistas do receptor de Angiotensina II (AT1):- bloqueadores do receptor de angiotensina II:

Losartan, Valsartana

• Antagonizam competitivamente a ligação da angiotensina II a seus receptores AT1

• Além do efeito anti-hipertensivo, diminui a proliferação da camada íntima arteriolar

FATORES QUE PODEM INTERFERIR NA RESPOSTA

TERAPÊUTICA MEDICAMENTOSA

Não-adesão ao tratamento;

Utilização equivocada da medicação;

Hipertensão do jaleco branco;

Aferição inadequada da PA

Pseudo-hipertensão em idosos;

Estilo de vida: tabagismo, ingestão excessiva de sal,

consumo diário > 30 g/ dia de etanol pelos homens e 15 g/dia

pelas mulheres e por pessoas magras, ↑ peso crescente;