FÁRMACOS

ANTIMICROBIANOS

Profa. MsC. Cláudia Raquel Zamberlam

Disciplina de Farmacologia

Conceitos

• Quimioterápicos: (Ehrlich, início do século XX): compostos

sintéticos capazes de destruir agentes infecciosos.

• Antibiótico: substâncias produzidas por microorganismos

que matam ou inibem o crescimento de outros

microrganismos.

• Bacteriostáticos: são agentes que detêm o crescimento de

determinadas bactérias dificultando sua proliferação e

deixando ao sistema imunitário a tarefa de eliminar as

bactérias que já estão presentes no organismo.

• Bactericidas: compostos que promovem a morte da

bactéria.

Classes

Antibacterianos

Antifúngicos

Antivirais

Antiparasitários

Bactérias Gram Positivas

Características:• Relativamente simples;

• Constituída de uma

camada espessa de

peptidoglicanos.

• A camada de polímeros

fortemente polares

favorece a entrada de

compostos com carga

positiva;

Bactérias Gram NegativasCaracterísticas:

• Mais complexas;

• Possuem apenas 2 camadas de

peptidoglicanos (fina);

• Possuem espaço

periplasmático que contém

enzimas e outros componentes;

• Possuem membrana externa

formada por uma bicamada

lipídica;

• Possuem canais

transmembrana repletos de

água denominados porinas, que

facilitam a entrada de

antimicrobianos hidrofílicos;

• Possuem polissacarídeos

complexos (lipopolissacarídeos,

endotoxinas) que desencadeiam

reação inflamatória, in vivo –

virulência.

Locais de ação dos antibacterianos

Antibacterianos

Classificação:

1- De acordo com a origem:

•Sintéticos: os quais são obtidos através de síntese química.

•Antibióticos: obtidos a partir de fontes naturais

• INIBIDORES DE SÍNTESE DE PAREDE CELULAR: Beta-lactâmicos: Penicilinas

e Cefalosporinas, Polipeptídeos: Vancomicina;

• INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA (30S): Tetraciclinas, Aminoglicosídeos

(50S e tRNA): Anfenicois, Macrolídeos, Polipeptídicos;

• INIBIDORES DE SÍNTESE DE ÁC. NUCLEICOS (ENZIMAS): Quinolonas (ácido

Nalidíxico): Ciprofoxacina, Rifampicina

• ANTIMETABÓLITOS: Sulfonamidas.

• INIBIDORES DE PERMEABILIDADE

DA MEMBRANA: Polimixinas;

2- De acordo com a estrutura química:

Inibidores de síntese de parede bacteriana

BETA-LACTÂMICOS

Antibacterianos Beta-lactâmicos

N

SNH H H

OCOOH

O

R

S

N

O

O

HHNH

OCOOH

R

O

1

2

3

4

5

67

PENICILINAS

CEFALOSPORINAS

Possuem em comum no seu núcleo estrutural o

anel ß-lactâmico, o qual confere atividade

bactericida.

Mecanismo de ação: Interferem com a síntese do

peptideoglicano (responsável pela integridade da

parede bacteriana).

Para que isto ocorra:

1. devem penetrar na bactéria através das porinas

presentes na membrana externa da parede celular

bacteriana;

2. não devem ser destruídos pelas ß-lactamases

produzidas pelas bactérias.

Amoxacilina Ampicilina

Cefalexina

BETA-LACTÂMICOS

Indicações Clínicas - Penicilinas

• meningite bacteriana (benzilpenicilina

benzetacil®),

• infecções ósseas (flucloxacilina),

• infecções cutâneas e de tecidos moles

(benzilpenicilina),

• faringite (fenoximetilpenicilina por via

oral Pen-V-oral®),

BETA-LACTÂMICOS

Indicações Clínicas - Penicilinas

• infecções das vias urinárias (amoxicilina

amoxil®),

• sífilis (penicilina procaina despacilina®),

• infecções por Pseudomonas aeruginosa

(piperacilina i.v. tazocin®)

BETA-LACTÂMICOS

ESPECTRO DE ATIVIDADE ESTREITO

LL L

MEMBRANA

EXTERNA

ENZIMAS

PAREDE

CELULAR

MEMBRANA

CELULARINTERIOR DA CÉLULA

N

SNH H H

O

O

R

CO2-

- - - - - - - -

N

SNH H H

O

O

R

CO2-

BETA-LACTÂMICOS

Estabilidade das Penicilinas

NH

SNH H H

COOH

O

RHO

2CN

SNH H H

OCOOH

O

R

b-LACTAMASES

FÁRMACO ATIVO

METABÓLITO INATIVO

N

SNH H H

OCOOH

O

RGRUPO

VOLUMOSO

ENZIMA

BETA-LACTÂMICOS

BETA-LACTÂMICOS

NH2

N

SNH H H

OCOOH

O

ampicilina

O

N

SNH H H

OCOOH

O

fenoximetilpenicilina (Penicilina V)NH

2

OHN

SNH H H

OCOOH

O

amoxicilina

Maior ação em gram+

Via oral Amplo espectro

Via oral, IM e IV

Amplo espectro-melhor

ação em gram –

Menor efeito colateral-diarreia

Via oral Não são resistentes a beta-lactamase

São bactericidas

São eliminadas de forma inalterada

Administradas em intervalos de 8 horas

Penicilinas Sensíveis às Beta-

lactamases

Penicilinas Resistentes às Beta-

lactamases

N

SNH H H

OCOOH

O

MeO

OMeN

SNH H H

OCOOH

O

OMe

NAFCILINA METICILINA

Ácido sensíveis

Maior ação em bactérias gram +

BETA-LACTÂMICOS

oxacilina R = R’ = H

cloxacilina R = Cl, R’ = H

dicloxacilina R = R’ = Cl N

O

N

SNH H H

OCOOH

OR'

RCH

3

Penicilinas Resistentes a Ácido e às

Betalactamases

OXACILINA E DICLOXACILINA - Alimento interfere na absorção

Ligação as proteínas plasmáticas

flucloxacilina R = Cl, R’ = F

BETA-LACTÂMICOS

N

S

O

NH

O

OO

NH2

O

O

NH(C2H

5)2

+

++NH

NH2 2

benzatina

procaína

benzilpenicilina

N

S

O

NH

O

OO

benzilpenicilina 2

Penicilinas Latentes

PREPARAÇÕES DE DEPÓSITOS

PENICILINA É RÁPIDAMENTE ELIMINADA

PROLONGAR A AÇÃO

As penicilinas latentes, são de ação

prolongada, ou seja, são formas

latenciadas de penicilina, que

permanecem no organismo inativas, até

que sofram metabolização lenta, e vão

sendo liberadas aos poucos.

Pivampicilina

Bacampicilina

BETA-LACTÂMICOS

Penicilinas Latentes

SHOOC

O

O

N

PROBENECIDA

COMPETE COM A PENICILINA

RETARDANDO A ELIMINAÇÃO DO

ÚLTIMO – AUMENTA O TEMPO DE

AÇÃO DO FÁRMACO

N

O OH

OH

H

COOH

ÁCIDO CLAVULÂNICO

FÁRMACO SUICIDA

O ácido clavulânico é tido como um

fármaco suicida, pois é

administrado em conjunto com a

penicilina para ser atacado pela

penicilinase (betalactamase),

protegendo a penicilina.

BETA-LACTÂMICOS

Cefalosporinas

FUNGO (1948)Cephalosporium

acraemonium

•ATÓXICA, BAIXO RISCO DE REAÇÕES ALÉRGICAS

• RELATIVAMENTE ESTÁVEL À HIDRÓLISE ÁCIDA

• MAIS ESTÁVEL À PENICILINALASE

• BOA PROPORÇÃO DE ATIVIDADE EM GRAM POSITIVAS E NEGATIVAS

BETA-LACTÂMICOS

Indicações Clínicas - Cefalosporinas

• Septicemia (cefuroxima i.v. zinacef®

cefotaxima i.v claforan®)

• Infecções de vias aéreas superiores(cefalexina v.o. keflex®)

• Pneumonia

• Meningite (ceftriaxona i.v. rocefin®)

• Infecção do trato biliar

• Infecção da vias urinárias (durante agravidez)

• Sinusite (cefadroxil v.o. cefamox®)

BETA-LACTÂMICOS

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

Efetiva contra algumas espécies de Staphylococcus e Streptococcus. Também

eficazes contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.

Mais ativas sobre bactérias Gram+ do que as de 2ªgeração.

.

BETA-LACTÂMICOS

Mais eficazes contra bactérias Gram-negativas, mais resistentes à beta-lactamase

BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Muito eficazes contra Gram-negativas e Gram-positivas e em infecções

hospitalares atividade contra N. Gonorreae, anaerobios e pseudomonas.

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃOBETA-LACTÂMICOS

Mesma atividade contra Gram-negativas. Mais resistentes à degradação por beta

lactamase,atividade contra aerobios gram negativo

CEFALOSPORINAS DE QUINTA GERAÇÃO

Apresenta uma atividade singular contra o Staphylococcus aureus resistente à

meticilina e um espectro de atividade contra gram-negativos comparável ao de

agentes de terceira geração.

CEFTOBIPROLE

CEFTAROLINA

BETA-LACTÂMICOS CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

Aztreonam

Monobactâmicos

Carbapenenos

ImipenemMeropenem

Ertapenem

pacientes com grave alergia à penicilina que apresentam

afecções causadas por microrganismos Gram-negativos

resistentes. Uso limitado devido à ocorrência de flebite no

local de administração IV e meia-vida curta exige doses a

intervalos frequentes

em níveis plasmáticos elevados podem causar

convulsões. podem causar reações de hipersensibilidade e flebite no local de

administração IV.

possuem amplo espectro e proporcionam uma cobertura contra a

maioria dos microrganismos Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbicos

BETA-LACTÂMICOS Não clássicos

Efeitos Adversos

REAÇÕES HIPERSENSIBILIDADE

(ERUPÇÕES CUTÂNEAS A CHOQUE

ANAFILÁTICO)

NEUROTOXICIDADE

(CONVULSÕES)

ALTAS DOSES

BAIXAS DOSES

• Alteração da flora bacteriana intestinal como diarreia (quando v.o.)

• 10% dos alérgicos a penicilínicos também são a cefalosporínicos

(reação alérgica cruzada)

*Seguro na gravidez (categoria B do FDA) – Penicilinas e cefalosporinas

BETA-LACTÂMICOS

Polipeptídeos

São compostos de estrutura complexa;

Possuem atividade antimicrobiana específica, em

geral agem na síntese de parede celular.

Apresentam um múltiplo mecanismo de ação,

inibindo a síntese do peptideoglicano, além de

alterar a permeabilidade da membrana

citoplasmática e interferir na síntese de RNA

citoplasmático. Desta forma, inibem a síntese da

parede celular bacteriana.

Principais membros deste grupo:

Bacitracina, Polimixina B, Colistina, Vancomicina,

Ciclosserina, Gramicidina.

MECANISMOS MÚLTIPLOS

PolipeptídeosMECANISMOS MÚLTIPLOS

PolipeptídeosMECANISMOS MÚLTIPLOS

Polipeptídeos- PolimixinasINIBIDORES DE

PERMEABILIDADE

DA MEMBRANA

As polimixinas interagem com a molécula de

polissacarídeo da membrana externa das bactérias

gram-negativas, retirando cálcio e magnésio,

necessários para a estabilidade da molécula de

polissacarídeo.

Esse processo resulta em aumento de

permeabilidade da membrana com rápida perda de

conteúdo celular e morte da bactéria.

Polipeptídeos- PolimixinasINIBIDORES DE

PERMEABILIDADE

DA MEMBRANA

As polimixinas são ativas contra uma grande variedade de

bacilos gram-negativos, incluindo muitas espécies de

enterobactérias (como E. coli e Klebsiella spp.) e bacilos não-

fermentadores.

Tratamento de infecções graves por bacilos gram-negativos

multirressitentes, no tratamento de pneumonias associadas à

assistência à saúde, infecções da corrente sanguínea

relacionadas a cateteres, nas infecções do sítio cirúgico e

nas infecções do trato urinário.

Entretanto, o pouco conhecimento sobre suas propriedades

farmacológicas e eficácia clínica limitam sua utilização.

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos

Mecanismo de ação:

Ligam-se à fração 30S

dos ribossomos

inibindo a síntese

proteica ou produzindo

proteínas defeituosas

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Aminoglicosídeos

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicois

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Antifenicol

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclina

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Tetraciclinas

Podem formar quelatos,

formando complexos insolúveis

com sais de Fe, Ca, Mg e Al;

Para boa absorção não devem

ser adm. Com leite e derivados,

antiácidos;

São úteis em infecções mistas de vias respiratórias e acne.

Efeitos Colaterais: Diarreia, deficiência de complexo B,

deformações ósseas e dentárias;

Não é indicado para gestantes e lactantes

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeos

INIBIDORES DE SÍNTESE PROTEICA Macrolídeo

ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas

• MECANISMO DE AÇÃO= ANTIMETABÓLITO:

Substância que antagoniza um metabólito essencial.

• Inibem o metabolismo do ácido fólico, por

mecanismo competitivo.

• São bacteriostáticos.

• O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas

principais: sulfanilamida, sulfisoxazol, sulfacetamida,

ácido para-aminobenzóico, sulfadiazina e

sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior

importância clínica.

ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações racionais

• O sulfametoxazol é comumente empregado em

associação com o trimetoprim, associação mais

conhecida como cotrimoxazol.

• O efeito das duas drogas é sinérgico, pois atuam em

passos diferentes da síntese do ácido tetra-

hidrofólico (folínico), necessária para a síntese dos

ácidos nucleicos.

• Cotrimoxazol é indicado para infecções urinárias,

otites, sinusites, prostatites, uretrites.

• *Não indicados para gestantes, pois atravessam

a barreira placentária.

Ampliar o espectro de ação

ANTIMETABÓLITOS Sulfonamidas- Associações irracionais

• Associação com anestésicos locais (Ex: procaína)

causa antagonismo do efeito da sulfonamida,

causando perda da ação.

Antagonismo do efeito da Sulfonamida

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS Quinolonas

• Principal representante: Ciprofloxacina: Aumento do espectro

para bacilos gram-negativos e boa atividade contra alguns

cocos gram-positivos, porém, pouca ou nenhuma ação sobre

Streptococcus spp., Enterococus spp. e anaeróbios.

• Este foi um dos principais motivos para o desenvolvimento

das novas quinolonas: levofloxacina, gatifloxacina,

moxifloxacina e gemifloxacina.

MECANISMO DE AÇÃO: Inibem a enzima DNA Girase,

impedindo o enovelamento e espiralamento do DNA

bacteriano.

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS Quinolonas

Recentemente, foram descritas alterações nos níveis de

glicemia com o uso dessas quinolonas mais associadas com

a gatifloxacina, sobretudo em pacientes idosos e diabéticos,

motivo pelo qual essa quinolona foi retirada de mercado.

Principais indicações:

Trato genito-urinário; Trato gastrintestinal; Trato respiratório;

Osteomielites; Partes moles; Ação contra micobactérias;

Trato genito-urinário

QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

N N

OCOOH

C2H5

CH3

ácido nalidíxicoÁcido Nalidíxico Nauril Wintomylon

NC2H5

OCOOH

ácido oxolínico Urilin

N

N

O

COOH

C2H5

rosoxacino Eradacil

NN

N

O

COOH

NHN

C2H5

O

O

Não apresentam ação em gram-positivasÁcido nalidíxico: primeiro derivado quinolônico

São fototóxicas (exposição à luz ultravioleta)

Infecções urinárias

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS

O ácido nalidíxico

é indicado para o

tratamento de

infecções baixas

do trato urinário.

N

O

COOH

C2H5

F

N

HN

norfloxacinoFLOXACIN e outros

N N

O

COOHF

N

C2H5HN

enoxacino

N

O

COOHF

N

HN

ciprofloxacino CifloxQuinoflox

e outros

N

O

COOHF

C2H5

N

NCH3

pefloxacino Peflacin

N

O

COOHF

N

NCH3

OCH3

ofloxacinoFloxstatOfloxanOflox

QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Fluorquinolonas

Agem em gram-positiva e gram-negativa

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS

• Infecções vias urinárias (nor e ofloxacina)

• Infecções respiratórias por P. aeruginosa

• Otite externa por P. aeruginosa

• Osteomielite bacilar crônica por gram –• Gonorreia (nor e ofloxacina)

• Prostatite bacteriana (norfloxacina)

• Cervicite (ofloxacina)

Indicações Clínicas -

Fluorquinolonas

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS

QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

Melhor farmacocinética e atividade intrínseca e menor fototoxicidade

moxifloxacino

levofloxacino

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS

EFEITOS ADVERSOS NAS QUINOLONAS

REAÇÕES GASTROINTESTINAIS

Náusea, vômito, diarréia e dor abdominal

DISTÚRBIOS DA PELE

Confusão, alucinação, ansiedade, agitação, pesadelos ,depressão

Crises convulsivas afinidade pelo GABA

ação como antagonista

piperazina, 3-aminopirrolidina

FOTOTOXICIDADE

DANO NO DESENVOLVIMENTO DAS CARTILAGENS

INIBIDORES DE SÍNTESE

DE ÁCIDOS NUCLEICOS

Rifampicina: utilizada em associações no

tratamento da tuberculose;

Mecanismo de ação: Inibe a RNA Polimerase

dependente de DNA nas bactérias.

É um agente bactericida,

Efetivo contra bactérias gram-negativas e gram-

positivas.

Coloração alaranjada na urina;

Acelera a biotransformação de anticoncepcionais

(dimiui a eficácia de derivados de estrógenos e

progesterona).