Reacciones adversas a antimicrobianos Conceptos generales · Edward 2000 • Daño causado por una...

Reacciones adversas a antimicrobianosConceptos generales

QF. Marcial Cariqueo ArriagadaFarmacéutico Clínico

Unidad de Pacientes CríticosHospital Clínico Universidad de Chile

Simposio de antibióticos 2017

Conflictos de interés

• Expositor à MSD, Synton• Congresos à TEVA, Pfizer


La limitante de la prescripción y uso de fármacos es la respuesta del paciente

Diagnostico Patología

Soporte inicial

Uso de fármacos

Evaluación de la

respuesta

Éxito, Falla, o tolerancia

¿Antimicrobianos?


Asín- Prieto E, et al. J Infec Chemother 2015


Ø El efecto farmacológico del antimicrobiano no es sobre el paciente, es sobre el patógeno.

Ø La relación Antibiótico – Huésped: Farmacocinética y Toxica.

Ø Siempre el uso de un antibiótico se puede ver relacionado una reacción adversa.

¿Cuál es la probabilidad de desarrollar un evento adverso asociado a un

antimicrobiano?


¿Que debemos considerar?

• Concepto de reacción adversa a medicamentos (RAM)

• Incidencia de RAM y Fármaco asociado

• Caracterización de la RAM▫ Mecanismos ▫ Presentación Clínica▫ Factores de riesgo (paciente)


Concepto de Reacción Adversa a Medicamentos(RAM)


Edward 2000• Daño causado por una

intervención relacionada a fármacos.

• Predice daño para futuras administraciones.

• Garantiza una prevención, tratamiento especifico, modificación de dosis o suspensión del producto.

OMS 2005• Respuesta inesperada que

ocurre a dosis habituales para profilaxis, diagnostico o modificación de una función fisiológica”.

Lancet 2000;356:1255-9OMS 2005Barlam et al, CID 2016

Incidencia de RAM y Fármaco asociado


• Estudios fase III de los fármacos

• Bases de dato:▫ Micromedex▫ Uptodate▫ lexi-comp▫ Medscape

• Registros de farmacovigilancia (MedRA)

• Meta-analisis ; reporte de casos

Estudios controlados o intervenciones dirigidas a RAM (outcome primario)

son poco factible


• Estudio de cohorte retrospectivo.

• 1488 Pacientes hospitalizados.

• > 24 hrs de terapia ATB (vo o iv)

• 298 (20%) experimentaron al menos 1 evento adverso asociados a antibióticos.

JAMA Intern Med. 2017 Jun 12


El riesgo de un evento adverso asociado a antibióticos incrementa 3% cada 10 días

de terapia.

• 314 (97%) fue considerado Clínicamente significativo:▫ Hospitalización▫ Prolongación de estadía hospitalaria▫ Monitoreo adicional



Comput Biol Chem. 2014 Jun;50:50-9

• Estudio: big-data• 425.273 EA• 5802 RAM• 1909 fármacos


Gentileza: QF. Nicolas Severino – UPC – Red de Salud UC - Christus

Caracterización de la RAM



RAM

Factores delPaciente

Mecanismo

Presentación Clínica

Relación temporal

Mediana de inicio

Duración

Clasificación de RAM


Levine 1973

Wade and Beeley 1976

Grahame-Smith & Aronson 1984

Aronson and Ferner 2003

Mixto

Hoigné et al 1990

Park et al., 1992

Laurence and Bennett

1992

Ferner and Mann, 1997

Tiempo

Haber 1924

Wayne 1958

Lasagna 1964

Rawlins and Thompson,1977

Dosis DoTS• Dosis• Tiempo de exposición• Susceptibilidad

• Cada tipo de reacción se comporta de manera distinta.

• Un misma reacción adversa puede tener distintos mecanismo.

BMJ. 2003 Nov 22;327(7425):1222-5Br J Clin Pharmacol. 2017 May;83(5):1134-1140


La presentación Clínica de cada reacción es distinta

Blood 2010; 116:2127.

AnticuerposAnti plaquetarios

Mielosupresión Metabolitos toxicos

Trombocitopenia

¿Cuál es la probabilidad de desarrollar un evento adverso asociado a un

antimicrobiano?


¿Cuál reacción adversa?

¿Cuál o cuales son los fármaco?

Efectos adversos – InteraccionesAntimicrobianos

1. Betalactámicos: Reactividad cruzada

2. Carbapenémicos: Convulsiones – Ac. Valpróico

3. Linezolid: Trombocitopenia – Sd. Serotoninérgico.

4. Antifúngico: Hepatotoxicidad


Reactividad cruzada y alergia a Betalactámicos



Curr Allergy Asthma Rep (2016) 16:24

• Alergia a penicilina:▫ 10%–15% de los pacientes – Tiene “antecedente” de alergia a penicilia al ingreso▫ 15%–24% à Requieren uso de betalactamicos

• Rimawi et al ▫ Reportaron que 1 de 146 pacientes con antecedentes de alergia a PNC tuvieron

test cutáneo positivo. ▫ Estos pacientes se trataron con B-lactamicos – sin reacción alérgica posterior

J Allergy Clin Immunol 2014; 133:790–6.J Hosp Med. 2013;8:341–345.


• En pacientes alérgicos a penicilina:

▫ 10% à Reactividad Cruzada con Cefalosporina 1° g ▫ 2 – 3% à Reactividad cruzada con cefalosporinas 3° g


Reactividad cruzada: Penicilina - Cefalosporinas

Lancet. 1999;353:1157–8Immunol Allergy ClinNorth Am. 2004;24:463–76

La contaminación de cefalosporina con trazas de benzilpenicilina contribuyó a esta

sobre estimación de reactividad cruzada.



Curr Allergy Asthma Rep (2016) 16:24

1994

2001

2004

2010



Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Mar;136(3):340-7

• Estudio prospectivo

▫ 98 pacientes

▫ Antecedentes alergia a cefalosporinas (Prick test +)

▫ Se evaluó la reacción cruzada a través de skin test y concentraciones de IgE a aztreonam, imipenem/cilastatina y meropenem.

▫ Pacientes con prick skin test negativo fueron expuestos a: meropenem, imipenem/cilastatina, aztreonam, y amoxicilina.


J Allergy Clin Immunol. 2011 Mar;127

• De los pacientes con alergia a cefalosporina, se observo reacción cruzada en: ▫ 25% penicilina.▫ 3.1% aztreonam▫ 2% imipenem/cilastatin▫ 1% meropenem.


J Allergy Clin Immunol. 2015;135:972–6

• 212 pacientes con prick test (+) àPenicilina

• Se realizó test a Aztreonam y carbapenemicos

• Pacientes con prick test (-) a astreonam / carbapenemicos se administró ATB

• Todos los pacientes fueron negativos (AZ; CB)• 211 re administraciones à Sin eventos.

Expert Opin Drug Saf 2012; 11:381-399Int Arch Allergy Immunol 2011; 154:57–62

• En los pacientes con antecedentes de alergia es necesario:▫ Evaluar el tipo de reacción▫ Evaluar que antibióticos pueden ser administrado con menor riesgo de reacción cruzada.

• Evaluación interdisciplinaria▫ Anamnesis ▫ Test cutaneo▫ Alternativas de tratamiento


Convulsión asociada a carbapenémicos


Convulsión asociada a carbapenémicos• El potencial convulsivo de los carbapenémicos, al igual que el de todos los

BL se asocia con la inhibición de GABA-A.


Pharmacotherapy. 2011;31 (4): 408 – 423J. Antibiot (Tokyo). 1995 May;48(5):408-16J Antimicrob Chemother. 1991;27: 405-425

Características:• Primer Episodio de Convulsión: 6.7

días de terapia.

• Factores de riesgo:▫ Edad Avanzada.▫ Compromiso neurológico.▫ Deterioro renal.

Convulsión asociada a carbapenemicos• La evidencia es inconsistente.

• Existe consenso en que imipenem/cilastatina es el mas epileptogénico.

• Riesgo de convulsión: (RD)▫ Imipenem RD: 3.50 (95% CI 2.23, 5.49)▫ Meropenem RD: 1.04 (95% CI 0.61, 1.77)▫ Ertapenem RD:1.32 (95% CI 0.22, 7.74)


J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043–2055

Convulsión asociada a carbapenémicos


J Antimicrob Chemother 2014; 69: 2043–2055

IMI vs MERO

• Sin diferencias RD

Convulsión asociado a carbapenémicos

• El manejo de convulsiones en estos pacientes debe ser optimizada con fármacos con actividad GABA (levetiracetam, propofol)

• Imipenem > Meropenem = Ertapenem

• Los pacientes de mayor riesgo son aquellos con:▫ Infecciones graves y de SNC

▫ Comorbilidades neurológicas

• Reacción dosis-dependiente: Evaluar ajuste de dosis en falla renal


Interacción Carbapenémicos – Ac. Valpróico



Ann Pharmacother. 2007 Jul;41(7):1130-6

• Primer reporte (1997) à Panipenem

• Mecanismo de interacción poco claro

• Variabilidad en la presentación



Ann Pharmacother. 2005 Mar;39(3):533-7

• Paciente 21 años

• Inicio de Meropenem día 10 de hospitalización.

• Episodio convulsivo al segundo día.

• Caída de niveles plasmáticos

J Clin Pharm Ther. 2017 Apr;42(2):221-227





Ann Pharmacother. 2005 Mar;39(3):533-7

Interacción Carbapenémicos – Ac. Valproico


• El reporte de esta interacción ha aumentado rápidamente.

• DoTS de esta reacción no esta claramente definido.

• Algunos estudios muestran que Imipenem podría tener menor impacto, pero no está

definido.

• La disminución de Np de AV son rápidos.

• En el caso de meropenem, la recuperación de Np puede tardar mas de 7 días.



Linezolid: Trombocitopenia


• Reacción graves incluyen:

▫ Toxicidad medular

▫ Neurotoxicidad

▫ Acidosis Láctica

▫ Toxicidad Hepatica

▫ Hipoglicemia


Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(12):1849-59


Trombocitopenia

Interacciones



Antimicrob Agents Chemother. 2002 Aug;46(8):2723-6.

• 2046 pctes con linezolid• 2001 pctes con otros ATB• Se evaluó anemia, trombocitopenia y

neutropenia. • Trombocitopenia se observa de manera

significativa a las 2 semanas de tratamiento con linezolid.

• La supresión medular es dosis dependiente


Lancet Infectious Diseases 2008;8(1):53–66.


Cochrane Database Syst Rev. 2016 Jan 7;(1):

Trombocitopenia à Mayor frecuencia en el grupo de linezolid

2 RCTs, 1300 pacientes

RR 13.06, 95%¨(CI 1.72 to 99.22)


Infection. 2014; 42(6): 1007–1012

• El uso prolongado (>14 días) se asocia a supresión de medula ósea, principalmente trombocitopenia.

• Los factores de riesgo son:▫ Pacientes < 45kg (27mg/kg/día)▫ Clcr disminuido ¿Acumulación de

metabolitos?

InteracciónLinezolid

(Sd. Serotoninérgico)


• Linezolid: Inhibidor reversible de MAO-A y MAO-B

• FAERS: 1997 - 2003: ▫ 29 casos Sd. Serotoninérgico - linezolid▫ Edades: 17 a 83;

� 20 paciente: 1 drogas concomitante� 6 pacientes: 2 drogas concomitante� 3 pacientes: 3 drogas concomitantes

Clin Infect Dis. 2006;42:1578–83

Linezolid – Sd. Serotoninérgico

• Mediana de inicio de SS fue de 9.5 días después del inicio de Linezolid

• Al suspender Linezolid, los síntomas ceden en 2.9 días.

• Citalopram se asocia a mayor persistencia de SS. J Antimicrob Chemother. 2005 Dec;56(6):1176-8 BMJ Case Rep. 2013 Mar 18;2013

• Sd. Serotoninérgico es un riesgo en los pacientes con terapia concomitante.

• Las primeras manifestación suelen confundirse con infección/agitación.

• Sospecha temprana y retiro del medicamento es la clave para un outcomepositivo en los pacientes.

Antifúngicos: Hepatotoxicidad



World J Hepatol. 2014 Aug 27; 6(8): 601–612.Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2):149-165


• Todos los triazoles interactúan con sistema CYP 450 y todos tiene reportes de colestasia y falla hepática.

• La toxicidad hepática de los triazoles: 3.6 – 4.3 %

• Sin embargo, los anti fúngicos no son la principal causa de hepatotoxicidad

FAERS database between 2004 and 2011


CasesLI

CasesALF

CasesOLI

ROR LI(95%CI)

ROR ALF ROR OLI(95%CI)

Amphotericin B 251 14 265 5.33 (4.65-6.10) 2.86 (1.69-4.84) 5.20 (4.55-5.94)

Fluconazole 381 31 412 4.25 (3.81-4.74) 3.46 (2.42-4.93) 4.26 (3.83-4.73)

Voriconazole 342 19 361 5.61 (4.99-6.31) 2.97 (1.89-4.67) 5.48 (4.89-6.14)

Posaconazole 65 5 70 5.39 (4.12-7.04) 4.00 (1.65-9.66) 5.39 (4.16-6.99)

Caspofungin 161 7 168 7.03 (5.90-7.37) 2.79 (1.32-5.87) 6.78 (5.71-8.05)

Micafungin 48 2 50 6.90 (5.02-9.49) - 6.64 (4.86-9.09)

Anidulafungin 13 1 14 4.97 (2.75-9.00) - 4.97 (2.79-8.84)

LI, liver injury; ALF, acute liver failure; OLI, overall liver injury. ROR, reporting odds ratio

World J Hepatol. 2014 Aug 27;6(8):601-12


J Antimicrob Chemother 2016;71:1786-99

Tasa de incidencia: 5.7%

Np altos vs Np bajos12.4% 4.2% (p=0.001)

OR 3.70 (2.08–6.59)

Hepatotoxicidad es dosis dependiente.



Expert Opin Drug Saf. 2017 Feb;16(2):149-165Drugs 2011;71:11-41.

• Equinocandinas tiene mejor perfil de seguridad que otros AF.

• La falla hepática no es contraindicación de Azoles, si se hace un ajuste correcto.

• En el caso de VOR el TDM es fundamental.

• Equinocandinas tienen baja metabolización por CYP450.• Caspofungina tiene metabolización CYP450. Y muestra algún potencial de

interacción.• Solo Caspofungina, tiene ajuste recomendado en caso de falla renal.

Consideraciones finales• Todos los antibióticos poseen un potencia de RAM, es fundamental tener presente el perfil de

seguridad de la droga y la susceptibilidad del paciente.

• La variabilidad de las reacciones hace necesario un seguimiento y una notificación activa.

• La experiencia clínica, el reporte y las publicaciones son la base para la caractización de las reacciones adversas.

• El reporte de una reacción es solo el inicio. La responsabilidad esta en desarrollar las estrategias de prevención y manejo de nuestros pacientes.


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