1

Aplastic Anemia

นิยามภาวะไขกระดูกฝอ (aplastic anemia) คือภาวะที่เกิดมีการลมเหลวของไขกระดูกในการสรางเซลลเม็ด

เลือด โดยตรวจพบวาปริมาณเซลลของไขกระดูกลดลง (hypocellularity) และการตรวจเลือดพบปริมาณของเม็ดเลือดแดงเม็ดเลือดขาวและเกร็ดเลือดลดลง (pancytopenia) โดยทั้งนี้ตองวินิจฉัยแยกโรคออกจากภาวะmyelodysplastic syndromes (MDS)

แนวทางการวินิจฉัยโรค1. ลักษณะทางคลินิกตรวจพบภาวะซีด เลือดออกผิดปกติหรือภาวะติดเชื้อ โดยที่ตรวจไมพบวามีตับมามหรือตอมนํ้ าเหลืองโต2. การตรวจทางหองปฏิบัติการ

2.1 CBC ตรวจพบมี pancytopenia ลักษณะของเม็ดเลือดแดงคอนขางปกติหรือมีขนาดโตไดเล็กนอยการนับแยกชนิดของเม็ดเลือดขาวพบวาอัตราสวนของ neutrophil ลดลง ทํ าใหคลายกับปริมาณ lymphocyteเพิ่มขึ้น (relative lymphocytosis)

2.2 การตรวจไขกระดูกจํ าเปนตองทํ าทั้ง bone marrow aspiration และ biopsy การทํ า bone marrow biopsy (gold

standard ) ชวยบอกปริมาณเซลลของไขกระดูกไดถูกตองแมนยํ ากวา bone marrow aspiration การตรวจไขกระดูกนอกจากจะพบวาไขกระดูกมีปริมาณ hematopoietic cells ลดลง ยังพบวาปริมาณของ fat cells เพิ่มขึ้นเซลลที่พบสวนใหญไดแก lymphocytes, plasma cells และ macrophages และตรวจไมพบ blast cells

2.3 Reticulocyte count ลดลง ชวยบอกความรุนแรงของโรค2.4 Histocompatibility test ในกรณีที่พิจารณาปลูกถายไขกระดูก2.5 Cytogenetic analysis ในกรณีที่สงสัยภาวะ MDS2.6 การตรวจทางหองปฎิบัติการอื่นที่อาจพบรวม หรือเปนสาเหตุของ aplastic anemia เชน LFT,BUN, Cr, hepatitis profile, Ham’s test เพื่อแยกภาวะ paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria(PNH) และ ANA ในกรณีที่สงสัยภาวะ autoimmune diseases

3. ความรุนแรงของโรคเมื่อวินิจฉัยโรคไดแลว แบงความรุนแรงของโรคตามเกณฑของ International Aplastic Anemia Study Group(IAASG) ดังนี้1. Severe aplastic anemia ไดแกตรวจพบความผิดปกติของเลือด 2 ใน 3 ขอดังตอไปนี้

1.1 Absolute neutrophil counts < 0.5x109/ลิตร1.2 Corrected reticulcyte count <1%1.3 Platelet count <20x109/ลิตรรวมกับตรวจพบ severe hypocellular marrow หรือ moderate hypocellularity แตมีปริมาณของ

hematopoietic cels นอยกวา 30% ของเซลลทั้งหมด

2

2. Moderately severe aplastic anemia ตรวจพบความผิดปกติ 2 ใน 3 ขอ ดังตอไปนี้2.1 Absolute neutrophil count <1.0x109/ลิตร2.2 Reticulocyte count <50x109/ลิตร หรือ Hemoglobin < 10 กรัม/ดล2.3 Platelet count <50x109/ลิตรรวมกับภาวะ hypocellular bone marrow

แนวทางการรักษา1. ภาวะไขกระดูกฝอรุนแรง เปนโรคที่รายแรง ผูปวยอาจเสียชีวิตไดในระยะเวลาอันส้ันถาไมไดรับการรักษา การรักษามีหลายวิธีไดแก1.1 Allogeneic bone marrow transplantaionเปนการรักษาที่ใหผลดีที่สุด อัตราการตอบสนองตอการรักษาสูง แตมีขอจํ ากัดคือ เพียง 25-30% ของผูปวยเทานั้นที่มีพี่นองที่มี HLA ตรงกับผูปวย (HLA matched sibling donor) นอกจากนี้การปลูกถายไขกระดูกยังไมนิยมทํ าในผูปวยที่อายุมากกวา 50 ป เพราะพบผลแทรกซอนจากการรักษาสูง

ในปจจุบันการปลูกถายไขกระดูกใหอัตราการรอดชีวิตเฉลี่ย 63-92% ของผูปวย (level of evidenceIII,IV)(ตารางที่ 1) ผลการรักษาในระยะตั้งแต ป 1980 จนถึงปจจุบันดีกวาการรักษาในชวงแรกๆ (1970-1980)ทั้งนี้เนี่องจากเทคนิคในการปลูกถายไขกระดูกดีขึ้น มีการปองกันภาวะ GVHD (graft versus host disease) ที่ดีขึ้น1 โดยเฉพาะหลังจากเริ่มมีการนํ า cyclosporin มาใชรวมกับ metrotrexate เพื่อปองกันภาวะ GVHD รายงานจาก Seattle พบวาอัตราการรอดชีวิตของผูปวยเพิ่มจาก 45% ในชวง 1970-1976 เปน 60% ในชวง 1977-1980 และเปน 90% ในชวง 1988-1993

ตารางที่ 1 ผลการรักษาผูปวยไขกระดูกฝอชนิดรุนแรงดวยการปลูกถายไขกระดูกInstitution,Years N Median

AgeSurvival

(%)Rejection

(%)CGVHD

(%)Level of

evidenceSt.Louis,80-91 107 19 68 3 35 4UCLA,84-82 290 19 78 17 12 4Storb,88-934 39 26 92 5 34 4IBMTR,85-915 737 63 10 45 4Seattle,78-917 168 21 89 11 40 3NA, Not availabe

ผลการรักษาขึ้นกับปจจัยหลายอยางเชน ความรุนแรงของโรค การไดรับเลือดหรือสวนประกอบของเลือดกอนการไดรับการปลูกถายไขกระดูก ระยะเวลาตั้งแตวินิจฉัยจนถึงไดรับการปลูกถายไขกระดูก ตลอดจนปจจัยที่สํ าคัญที่สุดขอหนึ่งคือ อายุของผูปวย การปลูกถายไขกระดูกถึงแมวาจะเปนวิธีการรักษาทีใหผลดีในระยะยาว แตเปนการรักษาที่มีคาใชจายสูงและผูปวยมีโอกาสที่จะเสียชีวิตจากปญหาแทรกซอน ที่พบบอย เชน graft rejection และ GVHD ภาวะ GVHDพบสูงขึ้นในผูปวยอายุมาก รายงานจาก Seattle เปรียบเทียบผลการรักษาระหวางการปลูกถายไขกระดูกหรือการใชยากดภูมิคุมกันในผูปวยทั้งหมด 395 รายที่เขารับการรักษาในชวงป 1987-19916 เปนผูปวยปลูกถายไข

3

กระดูก 168 ราย และใชยากดภูมิคุมกัน 227 ราย พบวาอัตราการรอดชีวิตที่ 15 ปเทากับ 69% ในกลุมผูปวยปลูกถายไขกระดูกและ 38% ในกลุมที่ไดรับยากดภูมิคุมกัน (level of evidence III) ซึ่งแตกตางกันอยางมีนัยสํ าคัญเฉพาะในผูปวยที่อายุนอยกวา 40 ป สวนในผูปวยที่มีอายุมากกวา 40 ป ผลการรักษาไมแตกตางกัน ซึ่งคลายกับรายงานจาก UCLA7 แตตางจากรายงานของ EBMT SAA Working Party8 ซึ่งเปรียบเทียบในผูปวย509 รายซึ่งไดรับการรักษาในชวง 1981-1986 พบวาอัตราการรอดชีวิตที่ 6 ปไมแตกตางกัน คือ 67% ในกลุมปลูกถายไขกระดูก และ 61% ในกลุมที่ไดรับยากดภูมิคุมกัน แตถาแยกกลุมผูปวยที่อายุนอยกวา 20 ปและมากกวา พบวาการรักษาโดยการปลูกถายไขกระดูกใหผลดีกวา โดยที่อัตราการรอดชีวิตที่ 6 ปเทากับ 64% เปรียบเทียบกับ 38% ตามลํ าดับ (level of evidence III)

จากการวิเคราะหขอมูลที่มีอยูในปจจุบัน มีหลักฐานสนับสนุนที่ยืนยันไดวา การรักษาดวยการปลูกถายไขกระดูกฝออยางรุนแรง ใหผลดีกวาการรักษาดวยยากดภูมิคุมกันในผูปวยที่อายุนอยกวา 20 ป สวนผูปวยอายุระหวาง 20-40 ปยังไมมีขอสรุปที่แนชัด ซึ่งการพิจารณาเลือกการรักษาในผูปวยกลุมนี้ขึ้นกับความเหมาะสมในผูปวยแตละราย ความเห็นของคณะผูเชี่ยวชาญเห็นวาการรักษาผูปวยกลุมนี้ นาจะเปนการปลูกถายไขกระดูกมากกวายากดภูมิคุมกัน (panel consensus score 9.0 + 0.0 vs. 4.0 + 2.9) สวนในผูปวยที่อายุมากกวา 40 ปนาจะใหการรักษาดวยยากดภูมิคุมกัน1.2 ยากดภูมิคุมกันที่นิยมใช ไดแก antilymphocyte globulin (ALG), antithymocyte globulin (ATG) และ cyclosporin พบวาใหผลการรักษาดีกวาการรักษาดวย androgen หรือ supportive care20(level of evidence I) นอกจากนี้ขอดีของการใชยากดภูมิคุมกันเมื่อเทียบกับการปลูกถายไขกระดูก คือ ไมมีขอจํ ากัดในเรื่องอายุของผูปวย16 ตัดปญหาเรื่องการหาผูบริจาคไขกระดูก และในระยะยาวไมมีผลทํ าใหเกิด chronic GVHD รวมทั้งคาใชจายตํ่ ากวาการปลูกถายไขกระดูก สวนขอเสียไดแกการตอบสนองอาจเปนแค partial response ผูปวยมีโอกาสกลับเปนโรคใหมสูง และในระยะยาวพบวาอุบัติการของ leukemia, MDS และ PNH สูงขึ้น มีรายงานโดย Gluckman และคณะเปรียบเทียบผลการรักษาผูปวยดวย ATG หรือ cyclosporin พบวาผลการรักษาและอัตราการรอดชีวิตไมแตกตางกัน11 (level of evidence II) โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 2 ปเทากับ 66% ในปจจุบันนิยมใช ATG/ALGรวมกับ cyclosporin พบวาอัตราการตอบสนองจะเพิ่มขึ้นเฉลี่ยประมาณ 70-80%

ตารางที่ 2 ผลการรักษาผูปวยไขกระดูกฝอรุนแรงดวย ATG/ALG และ cyclosporinStudy, Year N Age

(years)Response

(%)Survival

(%)Relapse

(%)Level of

evidenceGerman,9210 43 32 70 54 11 4EGBMT,9511 40 16 82 92 3 4NIH,9512 51 28 78 72 36 4

สํ าหรับการให androgen รวมกับ ATG/ALG ยังไมมีขอสรุปที่ชัดเจนวาชวยเพิ่มอัตราการตอบสนองหรือไมซึ่งมีทั้งรายงานที่สนับสนุน 15 และที่ไมพบความแตกตาง 16 และมีรายงานพบวาอัตราการรอดชีวิตของผูปวยไมแตกตางกันในกลุมที่ไดรับหรือไมไดรับ androgen ผูเชี่ยวชาญมีความเห็นไมควรให androgen รวมกับ

4

ยากดภูมิคุมกัน (panel consensus score 3.8 + 3.2) ขอควรระวังในผูปวยที่ไดรับ androgen รวมกับimmunosuppressive drugs คือ ภาวะแทรกซอนตอตับ

จากหลักฐานที่มีอยูในปจจุบัน ผูปวยไขกระดูกฝอรุนแรงที่ไมสามารถหาพี่นองที่มีเนื้อเยื่อเขากันหรืออายุมากกวา 40 ป ควรไดรับการรักษาดวย ATG/ALG รวมกับ cyclosporin หรือใชเพียงตัวใดตัวหนึ่ง สวนการจะใช androgen หรือ growth factors รวมดวยยังไมมีขอสรุปที่ชัดเจน ขนาดของ ATG แนะนํ าใหใช 1 vial/10กก IV 5 วัน รวมกับ prednisolone 2 มก/กก/วัน IV 5 วัน แลวลดขนาดเปน 1 มก/กก/วันจนครบ 2 สัปดาหหลังจากนั้นคอยๆลดขนาดลงจนหยุดยาไดในระยะเวลา 2 สัปดาห โดยใหรวมกับ cyclosporin ขนาด 5 มก/กก/วันติดตอกันเปนเวลา 3-6 เดือน1.3 Corticosteroidsพบวาการให steroid ในขนาดตํ่ าเพียงอยางเดียวไมมีที่ใชในการรักษา ผลตอ vascular integrity ไมมีการพิสูจนที่แนชัด ถึงแมมีรายงานวา steroid ขนาดสูง (20-50 มก/กก/วัน) อาจทํ าใหได hematologic response แตจํ านวนผูปวยที่รายงานยังมีจํ านวนนอย17,18 (level of evidence V) และผลขางเคียงจากการรักษาคอนขางสูงทํ าใหไมเปนที่นิยมใช สํ าหรับในประเทศไทย สุรพล อิสรไกรศีลและคณะรายงานการใช high dosemethylprednisolone ในการรักษาผูปวย พบวาไดผลประมาณ 25%19 (level of evidence V ) นอกจากนี้มีรายงานพบวาการใช steroid ขนาดสูงรวมกับ ATG/ALG ใหผลการรักษาไมแตกตางจากกลุมที่ใชยาขนาดตํ่ า20

(level of evidence I) ในปจจุบัน steroid ขนาดตํ่ าจะใหรวมกับ ATG/ALG เพื่อลดผลขางเคียงจากยา โดยจะหยุดยาภายใน 2-4 สัปดาห1.4 Androgenการใช androgen อยางเดียวอาจทํ าใหได hematologic response ในผูปวยไขกระดูกฝอชนิดรุนแรงบางราย21

(level of evidence V ) แตไมไดเพิ่ม survival22 ผลการรักษาไมดีเทาการปลูกถายไขกระดูกหรือการใชยากดภูมิคุมกัน อัตราการตอบสนองประมาณ 20-30% และกวาจะเห็นผลใชเวลานาน ซึ่งเปนขอจํ ากัดของการรักษาผูปวยที่มีอาการรุนแรง จึงไมแนะนํ าใหใช เปน first line therapy androgen อาจมีที่ใชในผูปวยบางรายที่เปนไขกระดูกฝอรุนแรงชนิดเรื้อรังที่ไมตอบสนองตอการรักษาดวยการปลูกถายไขกระดูกหรือยากดภูมิคุมกัน มีรายงานโดย Camitta และคณะ พบวาไมมีความแตกตางของผลการรักษาระหวางการใช androgen แบบรับประทานหรือแบบฉีด22 (level of evidence II) สํ าหรับในประเทศไทยรายงานโดย อนงค พึ่งดํ ารง และคณะ23 พบอัตราการตอบสนองของผูปวยตอ methyltestosterone ประมาน 20% (level of evidence V ) ซึ่งแตกตางจากรายงานของ ภัทรพร อิศรางกูร ณ อยุธยาและคณะ24 ซึ่งพบวาไดผลในผูปวยเด็ก 48% (level of evidence V) เนื่องจากยา ATG/ALG มีราคาแพง ผูปวยสวยใหญไมอาจรักษาดวยยาดังกลาว ในกรณีนี้ผูเชี่ยวชาญมีความเห็นที่จะให androgen เปน first line therapy ดวย consensus score 7.7 + 1.51.5 Hematopoietic growth factorsการใช G-CSF หรือ GM-CSF ในผูปวยไขกระดูกฝออาจชวยเพิ่มจํ านวน neutrophil ในชวงที่ไดยา แตไมมีหลักฐานสนับสนุนการใชยาในระยะยาว และการรักษาดวยวิธีนี้เพิ่มคาใชจายในการรักษาอีกมาก อยางไรก็ดีมีหลักฐานสนับสนุนการใชยาดังกลาวในชวงหลังการปลูกถายไขกระดูกเพื่อลดระยะเวลา neutropenia และมีรายงานวาการใช G-CSF รวมกับ ALG และ cyclosporin อาจชวยลดอัตราการตายในระยะแรก และเพิ่มการตอบสนองตอการรักษาได 13 (level of evidence IV) ในขณะนี้จึงไมแนะนํ าใหใช growth factors ในการรักษาผูปวย severe aplastic anemia ยกเวนใชรวมกับการปลูกถายไขกระดูก หรือยากดภูมิคุมกัน

5

2. ภาวะไขกระดูกฝอที่ไมรุนแรง2.1 ยากดภูมิคุมกันพบวาผูปวยกลุมนี้ตอบสนองดีตอยากดภูมิคุมกัน โดยมีรายงานจาก Paquette และคณะ พบวาอัตราการรอดชีวิตที่ 6 ปสูงถึง 71% ในผูปวยที่ไดรับการรักษาดวย ATG7 นอกจากนี้ EBMT SAA Working Party25 เปรียบเทียบการรักษาผูปวย โดยใช cyclosporin ตัวเดียวหรือใช ATG รวมกับ cyclosporin พบวากลุมที่ไดcyclosporin อยางเดียวมีการตอบสนองแบบสมบูรณและบางสวน 23% และ 23% ตามลํ าดับ สวนในกลุมที่ไดรับทั้ง cyclosporin และ ATG มีการตอบสนองแบบสมบูรณและบางสวน 57% และ 17% ตามลํ าดับ (level ofevidence II)2.2 Androgenมีรายงานพบวาใหอัตราการตอบสนองดีกวากลุมผูปวยไขกระดูกฝอรุนแรง26 สํ าหรับในประเทศไทย androgenอาจมีที่ใชในผูปวยที่ไมสามารถใช ATG/ALG เนื่องจากราคาถูกและมีใชตามโรงพยาบาลทั่วไป รายงานโดย แสงสุรีย จูฑา และคณะ27 พบวา 83% ของผูปวยตอบสนองตอ methenolone ขนาด 150 มก/วัน สํ าหรับ androgen ที่ใชในประเทศไทยไดแก fluoxymesterone (HalotestineR) ขนาด 0.25-1.0 มก/กก/วัน, methenolone acetate(PrimobolanR) ขนาด 0.25-3 มก/กก/วัน methyltestosterone (OretonR,MetandrenR) ขนาด 0.5-2 มก/กก/วันอมใตล้ิน nandrolone decanoate (Deca-DurabolinR) ขนาด 1-1.5 มก/กก/วัน ฉีดเขากลามสัปดาหละครั้งและtestosterone enanthate (TestovironR) ขนาด 2-7 มก/กก ฉีดเขากลามสัปดาหละครั้ง

ในขณะนี้ยังนั้นไมมีการศึกษาที่แสดงผลแตกตางของอัตราการตอบสนองของยาแตละตัวที่ชัดเจน การเลือใชยาตัวใดขึ้นอยูกับปจจัยหลายอยางเชน ผลขางเคียงของยา ราคาและวิธีการใหยา เชน การฉีดยาเขากลามในผูปวยที่มีเกร็ดเลือดตํ่ าเสี่ยงตอการมีเลือดออก แตสะดวกในผูปวยที่ทานยาไมสม่ํ าเสมอและมีราคาถูกสํ าหรับ fluoxymesterone มีราคาถูกแตพบความผิดปกติของหนาที่การทํ างานของตับไดบอย ผลขางเคียงอยางอี่นของ anrogen ไดแก virilization และภาวะนํ้ าคั่ง ในผูปวยที่ตอบสนองดีควรใหยาติดตอกันอยางนอย1.5-2 ปสํ าหรับความเห็นของผูเชี่ยวชาญเกี่ยวกับการเลือกใช androgen ชนิดใดเปนตัวแรกพบดังนี้ :-fluoxymesterone, score 5.1 + 2.9; methenolone acetate, score 7.8 + 1.3 ; methyltestosterone, score6.8 + 2.5 และ nandrolone decanote, score 2.4 + 1.0

กลาวโดยสรุปในผูปวยที่เปน non-severe aplastic anemia แนะนํ าใหใช immunosupressivetherapy เปนการรักษาแรกโดยใช ATG/ALG รวมกับ cyclosporin หรือใชตัวใดตัวหนึ่งเพียงตัวเดียว สํ าหรับในสถานที่ที่ไมสามารถใหยากดภูมคุมกันหรือมีปญหาเรื่องเศรษฐานะ แนะนํ าใหใช androgen ในการรักษา(panel consensus score 8.5 + 1.2) 2.3 การรักษาแบบประคับประคอง มีความสํ าคัญมากไดแก1. การใหเลือดและเกร็ดเลือด พิจารณาให pack red cell ในกรณีที่มีอาการจากภาวะซีด ใหเกร็ดเลือดเมื่อมี

ปญหาเลือดออกจากเกร็ดเลือดตํ่ า การใหเกร็ดเลือดเพื่อปองกันเลือดออก พิจารณาใหตอเมื่อระดับของเกร็ดเลือดนอยกวา 5 x109/ลิตร สํ าหรับผูปวยที่จะรักษาดวยการปลูกถายไขกระดูก ควรพยายามหลีกเลี่ยงการใหเลือดหรือสวนประกอบของเลือดโดยไมจํ าเปน เพราะจากการศึกษาพบวาผูปวยที่ไดรับเลือดหรือสวนประกอบของเลือดกอนการปลูกถายไขกระดูก มีอัตราการรอดชีวิตนอยกวากลุมที่ไมไดรับเลือดหรือ

6

สวนประกอบของเลือด28 ในกรณีที่จํ าเปน ควรหลีกเลี่ยงผูบริจาคที่เปนบุคคลในครอบครัว เพราะทํ าใหเกิดgraft rejection ตามมา

2. การติดเชื้อเปนสาเหตุการเสียชีวิตที่สํ าคัญโดยเฉพาะในผูปวยไขกระดูกฝอชนิดรุนแรง (ดูแนวทางการรักษาผูปวย febrete neutropenia, บทที่ 17)

อางอิง1. Passweg JR, Socie G, Hinterberger W, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic

anemia: Has outcome improve?. Blood 1997;90:858-642. Gluckman E, Socie G, Devergie A, et al. Bone marrow transplantation in 107 patients with severe

aplastic anemia using cyclophosphamide and thoracoabdominal irradiation for conditioning:long term follow-up. Blood 1991;78:2451-5

3. Champlin RE, Ho WG, Nimer SD, et al. Bone marrow transplantation for severe aplastic anemia.Transplantation 1990;49:720 -4

4. Storb R, Etzioni R, Anasetti C, et al. Cyclophosphamide combined with antithymocyte globulin inpreparation for allogenic marrow transplants in patients with aplastic anemia. Blood 1994;84::941-9

5. Bortin MM, Horowitz MM, Rowlings PA, et al.1993 Progress report from the International BoneMarrow Transplant Registry. Bone Marrow Transplant 1993;(12):97-104

6. Doney K, Leisenring W, Storb R, et al. Primary treatment of acquired aplastic anemia: Outcomeswith bone marrow transplantation and immunosuppressive therapy. Ann Int Med 1997;26:107-115

7. Paquette LR, Tebyani N, Frane M, et al. Long term outcome of aplastic anemia in adults treatedwith antithymocyte globulin Comparison with bone marrow transplantation. Blood 1995;85:283-90

8. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, et al. Bone marrow transplantation versus immnuno-suppression for the treatment of severe aplastic anemia (SAA): A report of the EBMT SAAworking party. Br J Haematol 1988;70:177-182

9. Champlin R, Ho W, Peter R. Antithymocyte globulin treatment in-patients with aplastic anemia: aprospective randomized trial. N Engl J Med ;308:113-8

10. Tichelli A, Socie G, Henry-Amar M, et al. Effective of immunosuppressive therapy in olderpatients with aplastic anemia. Ann Intern Med 1999;130:193-201

11. Gluckman E, Esperou-Bourdeau H, Baruchel, A et al. Multicenter randomized study comparingcyclosporin-A alone and antithymocyte globulin with prednisone for treatment of severe aplasticanemia. Blood 1992 ;79:2540-6

7

12. Frickhofen N, Kaltwasser JP, Schrezenmeir H, et al. Treatment of aplastic anemia withantithymocyte globulin and methyprednisone with or without cyclosporin. N Engl J Med 1991;324(19)1297-1304

13. Bacigalupo A, Broccia G, Corda G, et al. Antithymocyte globulin, cyclosporin and granulocytestimulating factor in-patients with acquired severe aplastic anemia (SAA): A pilot study of theEBMT SAA Working Party. Blood 1995 ; 85:1348-53

14. Rosenfeld SJ, Kimball J, Vining D et al. Intensive immunosuppression with antithymocyteglobulin and cyclosporin as treatment for severe aplastic anemia.Blood 1995;85:3058-65

15. Bacigalupo A, Hows CJ, Van Lint MT et al. Treatment of aplastic anemia with anitlymphocyteglobulin and methylprednisone with or without androgens: a randomized trial from the EBMTworking party. Br J Haem tol 1993;83:145-51

16. Champlin RE, Ho WG, Feig SA, et al. Do androgens enhance the response to antilymphocyteglobulin in patients with aplastic anemia? A prospective randomized trial. Blood 1985;66184-8

17. Bacigalupo A, Giordana D, Van Lint MT, et al. Bolus methyprednisolone in severe aplasticanemia. N Engl J Med 1979;300:501-2

18. Issaragrisil S, Tangnai-Trisorana Y, Siriseriwan T et al. Methylprednisolone therapy in aplasticanemia:Correlation of in vitro test and lymphocyte subsets with clinical response. Eur J Haematol1988;40:343-9

19. Issaragrisri S, Piankijagum A. Methylprednisolone therapy in severe aplastic anemia. Int Med1986;3226-9

20. Doney K, Pepe M, Storb R, et al. Immunosuppressive therapy of aplastic anemia: results of aprospective, randomized trail of antithymocyte globulin (ATG), methylprednisolone andoxymetholone to ATG, very high-dose methylprednisolone and oxymetholone. Blood1992;79:2566-71

21. Garner FH, Juneja HS, et al. Androstane therapy to treat aplastic anemia in adults: anuncontrolled pilot study. Br J Haematol 1987;65:295-300

22. Bruce M, Camitta E, Thomas D, et al. A prospective study of androgen and bone marrowtransplantation for treatment of severe aplastic anemia. Blood 1979;53:504-14

23. อนงค ซึ่งดํ ารง,ประเวศ วะสี. อะพลาสติกอะนีเมีย:การทดลองรักษาดวยเมธียเทสทอสเตอโรนในผูปวย 31ราย. J Med Assoc Thai 1964;47:173-185

24. Isarangkura P, Hathirat P, Ratanabanangkoon K, et al. The prognosis of acquire aplastic anemiain Thai children. J Med Ass Thai 1976;59:479-89

25. Marsh J, Schrezenmeier H, Martin P, et al. Prospective randomized multicenter study comparingcyclosporin alone versus the combination of antithymocyte globulin and cyclosporin for the

8

treatment of patients with nonsevere aplastic anemia: a report from EBMT SAA working party.Blood 1999;93:2191-5

26. Najean Y. Long-term follow-up in patients with aplastic anemia: a study of 137 androgen-areated patients survival more than two years. Am J Med 1981 ;71:543-51

27. แสงสุรีย จูฑา และคณะ. Methenolone treatment of aplastic anemia in Thailand. อายุรศาสตร2527;3:72-5

28. Storb R, Thomas ED, Buckner CD, et al. Marrow transplantation in thirty “untransfused” patientswith severe aplastic anemia. Ann Intern Med 1980;92:30-6