Antiinflamatórios Não-Esteróides (AINES)

A classe dos medicamentos antiinflamatórios podem ser divididos em não-esteroidais e esteroidais. Os medicamentos antiinflamatórios não-esteroidais (MAINEs ou AINES) são ácidos orgânicos fracos (ou seja, que não se ionizam completamente ou com facilidade) usados para tratar sinais e sintomas da inflamação. Esses medicamentos são utilizados para tratar processos inflamatórios instalados. Apresentam como ações farmacológicas: efeito antiinflamatório, analgésico, antipirético. Os salicilatos e outros fármacos semelhantes utilizados no tratamento da doença reumática compartilham a capacidade de suprimir os sinais e sintomas da inflamação. Essas drogas também exercem efeitos antipiréticos e analgésicos, porém as suas propriedades antiinflamatórias é que as tornam de grande utilidade no tratamento de distúrbios em que a dor está relacionada à intensidade do processo inflamatório.

O objetivo final da maioria das terapias com AINES consistem em inibir a geração de eicosanoides proinflamatórios mediada pela COX e em limitar a extensão da inflamação, febre e dor. A atividade antipirética desses fármacos provavelmente está relacionada com a redução dos níveis de PGE2, particularmente na região do cérebro que circunda o hipotálamo.

“Apesar dos benefícios oferecidos pelos AINES atuais, esses fármacos suprimem apenas os sinais da resposta inflamatória subjacente.”

Com exceção da aspirina, todos os AINES atuam como inibidores competitivos e reversíveis da ciclooxigenase. Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico da ciclooxigenase ao qual se liga o substrato ÁCIDO ARACDÔNICO, impedindo assim o acesso do ácido aracdônico ao sítio ativo da enzima. Os AINES tradicionais inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 e diferentes graus. Devido à inibição da COX-1, o tratamento a longo prazo com AINES apresenta muitos efeitos deletérios. As funções citoprotetoras dos produtos eicosanoides da COX-‘ são eliminadas, levando a um espectro de gastropatia induzida por AINES, incluindo dispepsia, gastrotoxidade, lesão e hemorragia subepteliais, erosão da mucosa gástrica, ulceração franca e necrose da mucosa gástrica. 2ª PROVA - Farmacologia Resumo – Alberto Galdino

↗Principais Classes de AINES Salicilatos (Aspirina, Diflunisal, Salicilato de Metila, Ácido Salicílico*)

A Aspirina é amplamente utilizada no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Atua de modo irreversível, acetilando o resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formação de prostaglandinas, tromboxanos e protaciclinas derivados da COX-1. Os Salicilatos (juntamente com a Indometacina, o Piroxicam e o Ibuprofeno) também podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da ADPH oxidase. Derivados da Pirazolona (Fenilbutazona, Oxifenilbutazona, Antipirina, Aminopirina, Dipirona -Novalgina- , Apazone)

Derivados do Para-aminofenol (Fenacetina, Acetaminofeno)

O Acetoaminofeno embora exerça efeitos analgésicos e antipiréticos semelhantes aos da aspirina, o seu efeito anti-inflamatório é insignificante, devido à inibição fraca das ciclooxigenases. (Não é tecnicamente um AINE). Fenamatos (Meclofenamatos, Ácido Mefenâmico)

Amos inibem as ciclooxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores de prostanóides. Derivados do Ácido Propiônico (Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Fenoprofeno)

O Ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, GOTA e disminorréia primária. O Narpoxeno é 20 vezes mais potente que a Aspirina. Derivados Indólicos ‘Ácido Acético’(Indometacina, Sulindaco, Etodolaco)

Incluem os ácidos Indolacéticos e Fenilacéticos. Além de inibir a ciclooxigenase, muitos desses AINES promovem a incorporação do ácido araquidônico não esterificado em triglicerídeos, reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ação da ciclooxigenase e lipoxigenase. Derivados do Oxicam (Piroxicam, Tenoxicam)

O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo. Inibidores preferenciais COX-2 (Nimesulida, Nabumetona, Meloxicam)

Tem a vantagem teórica de inibir os mediadores químicos responsáveis pela inflamação, enquanto mantém os efeitos citoprotetores dos produtos da atividade da COX-1. Inibidores seletivos COX-2 (Celecoxib, Rofecoxib -Vioxx-, Valdecoxib)

São derivados do ácido sulfônico, com seletividade 100 vezes maior para a COX-2. Os inibidores seletivos da COX-2 possuem propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas semelhantes aos AINES tradicionais, porém não compartilham as ações antiplaquetárias dos inibidores da COX-1. 2ª PROVA - Farmacologia Resumo – Alberto Galdino

↗Mecanismo de Ação Inibição periférica e central da atividade da enzima ciclooxidase e subsequente diminuição da biossíntese e liberação dos mediadores da inflamação, dor e febre (prostaglandinas). Assim como qualquer fármaco, os AINES, para realizar qualquer efeito molecular em nível celular, deve-se ligar a um receptor farmacológico específico e desencadear sua atividade intrínseca. Ao ser ativado, o receptor inicia uma cascata de eventos que culmina em uma transdução de sinal. -Analgésicos Cefaléia Mialgias Dor odontológica Artralgias Dor pós-operatória Dismenorreias

Inibição COX Bloqueio da formação de PGs Fenamatos Antagonista receptores PGs As citocinas do processo inflamatório (principalmente a IL-1 e IL-8) induzem a produção de COX (principalmente a COX-2) por meio do aumento da transcrição gênica desta enzima. O aumento da COX promove o aumento da síntese de PGE2, que tem a função de sensibilizar os receptores de dor (nociceptores). Quando o nociceptor é ativado e sensibilizado, o limiar de dor diminui, o que pode desencadear esta modalidade sensitiva com maior facilidade. Como os AINES inibem a COX, há uma diminuição das concentrações de PGE2, fazendo com que o limiar de dor dos nociceptores seja restabelecido. -Anti-piréticos 2ª PROVA - Farmacologia Resumo – Alberto Galdino

O processo inflamatório estimula a produção de citocinas (principalmente, a IL-6). A IL-6 induz a uma maior produção de COX no sistema nervoso central (especialmente a COX-3 no centro termorregulador do hipotálamo). O AINE atua inibindo esta COX-3. Esta enzima produz PROSTANÓIDES, como o PGE2 no hipotálamo. A PGE2 ativa seu receptor que, por transdução do sinal, faz com que o hipotálamo induza uma maior produção de calor pelo corpo. Desse modo, instala-se a febre. Inibindo a COX-3, este mecanismo é impedido. - Anti-inflamatórios Artrite Reumatóide, Espondilite Anquilosante, Osteoartrite Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX Diminuição da migração (PMN e Monócitos)

↗Efeitos Colaterais Distúrbios Gastrointestinais (úlcera):

Por inibirem a COX-1, os AINEs impedem a síntese de prostaglandinas gástricas, especialmente PGI2 e PGE2, que servem como agentes citoprotetores da mucosa gástrica. Estes eicosanóides agem inibindo a secreção ácida pelo estômago, aumentando o fluxo sangüíneo na mucosa gástrica e promovendo a secreção de mucocitoprotetor. A inibição da sua síntese, portanto, acarreta ao estômago uma maior suscetibilidade às lesões; cujo aspecto característico, com infiltrado inflamatório, levou ao uso da denominação de gastropatia por AINE. Renal:

Os AINEs podem induzir insuficiência renal aguda (IRA) de duas diferentes maneiras: hemodinamicamente-mediada ou por nefrite intersticial (freqüentemente acompanhada de síndrome nefrótica). Esses efeitos estão diretamente relacionados à redução da síntese de PGs induzida pelos AINEs. Inibição de agregação plaquetária:

A neutropenia é uma complicação infreqüente com o uso de AINEs, ocorrendo em menos de 1% dos pacientes. Os AINEs devem ser evitados em pacientes com defeitos plaquetários prévios (secundários a uremia ou doença de von Willebrand) e naqueles com trombocitopenia (contagem < 50.000/μL). AINEs não acetilados ou inibidores seletivos da COX-2 são uma alternativa segura para esses pacientes. Reações Anafilactóides

Inibição da motilidade uterina

↗Farmacocinética Absorção oral (estômago e intestino delgado) Absorção rápida e quase completa Pico sérico: 1-2 horas Grau de ligação às proteínas plasmáticas: 96 a 98% Fixação PP (albumina) Sofre metabolismo de 1ª passagem: escasso ou nulo Eliminação via urina e fezes T ½: maioria 2 a 5 horas, para alguns, de 17 a 25 horas 2ª PROVA - Farmacologia Resumo – Alberto Galdino

↗Salicilatos Os salicilatos incluem a ASPIRINA (ácido acetilsalicílico) e seus derivados. Usado no tratamento da dor leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. Ao contrário de outros AINES, a Aspirina atua de modo IRREVERSÍVEL, acetilando o resíduo serina do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação da COX-1 destrói a atividade de ciclooxigenase da enzima, impedindo a formação de protaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas derivados da COX-1. Os salicilatos (juntamente com a INDOMETACINA, o PIROXICAM e o IBUPROFENO) também podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos ao reduzir a atividade da NADPH oxidase. - Metabolização e Excreção: Esterases mucosas GI (hidrólise) Modulação com glicina e ácido glicurônico

- Indicações Clínicas: Analgesia – dores leves e moderadas Antitérmico Antiinflamatório Antiagregante plaquetário Queratolítico

-Toxicidade: Intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, vômitos, anorexia) Ulceração da mucosa com sangramento Distúrbios do equilíbrio Hidro-elétrico

↗Derivados Pirazolônicos Fenilbutazona (Butazolidina) Oxifenilbutazona (Tandrex) Dipirona (Novalgina) Feprazona (Zepelan)

Caracteriza-se pela Anemia Aplástica e AGRANULOCITOSE, que é a diminuição dos Granulócitos no sangue periférico, em consequência de um distúrbio na medula óssea. ↗Derivados do Paraminofenol Fenacetina (Descon, Cibalena, Dorilax) Acetaminofen ou Paracetamol (Tylenol, Dôrico)

São considerados não-narcóticos porque não causam tolerância nem dependência física. (A Usos: Analgésico – antipirético Apresenta fraca ação anti-inflamatória porque em tecidos periféricos tem menor efeito sobre a cicloxigenase (alguns autores não consideram o paracetamol como AINE verdadeiro), mas, no SNC tem ação efetiva sendo utilizado como analgésico e antipirético. Não apresentam também ação plaquetária e nem tem efeito no tempo de coagulação, e, apresenta a vantagem sobre a aspirina de não ser considerada irritante para o trato gastrintestinal. A via de administração é oral. Efeitos adversos: Em doses terapêuticas são mínimos os efeitos adversos, como erupções cutâneas e reações alérgicas que raramente ocorrem. Hepatotoxicidade Fatal (overdose). 2ª PROVA - Farmacologia Resumo – Alberto Galdino

↗Derivados do Fenamato Mefenamato Meclofenamato

Inibem as ciclooxigenases, mas também antagonizam em vários graus os receptores de prostanóides. Como os fenamatos possuem menos (fraca) atividade anti-inflamatória e são mais tóxicos do que a aspirina, existe pouca vantagem no seu uso. ↗Derivados Indólicos Indometacina Sulindaco Etodolaco

Incluem os ácidos Indolacéticos e Fenilacéticos. Além de inibir a ciclooxigenase, muitos desses AINES promovem a incorporação do ácido araquidônico não esterificado em triglicerídeos, reduzindo assim, a disponibilidade do substrato para a ação da ciclooxigenase e lipoxigenase. -Potente inibidor COX -↓ motilidade dos PMN -Farmacocinética (Ciclo enterro-hepático) Secreção Tubular. ↗Derivados do Ácido Propiônico -↓Migração Leucocitária O Ibuprofeno é um analgésico relativamente potente, utilizado no tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite anquilosante, GOTA e disminorréia primária. O Naproxeno é 20 vezes mais potente que a Aspirina.] ------------------------- TOLMETIN: não interfere com a atividade de Hipoglicemiantes a Anti-coagulantes. PIROXICAM (Feldene): ↓ Fator Reumatóide (IgM), Ciclo Entero-Hepático O Piroxicam exerce efeitos adicionais na modulação da função dos neutrófilos, inibindo a colagenase, a proteoglicanase e o surto oxidativo.