Antibioticos Betalactamicos QF

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    29-Nov-2015
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  • Universidade Federal do Paran Setor de Cincias da Sade Curso de Farmcia Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

    Antibiticos

    Introduo

    Conceito: So substncias qumicas especficas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem como seus anlogos estruturais obtidos por sntese, capazes de inibir, em baixas concentraes, processos vitais de uma ou mais espcies de microrganismos.

    Fontes: Naturais: bactrias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%).

    Sntese qumica.

    Usos: Profilaxia e tratamento de infeces, bem como para fins de diagnstico (antibiograma).

    Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porm o risco de mutaes genticas nas bactrias, resultando na resistncia destas ou sua insensibilidade s substncias antibiticas usadas e, porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes.

    Alm desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibiticos vm a sofrer modificaes mais ou menos significativas na populao microbiana normal existente no intestino e nas vias respiratrias e genitourinria. Tal circunstncia, alis freqente, perigosa pela possvel exaltao e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e bactrias, que podem ser difceis de eliminar.

    Antibiticos -lactmicos

    Histrico

    1929 Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium notatum).

    1939 Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina).

    1945 Brotzu observou a ao inibitria do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactrias Gram-positivas e Gram-negativas.

    1946 du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%.

    1953 Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp.

    1957 Sheehan e Hnery-Logan realizaram a sntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V (fenoximetilpenicilina, 10%) e do cido 6-aminopenicilnico (6-APA).

    1959 Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum deficientes de precursores da cadeia lateral.

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  • Anos 70 em diante: - Modificaes moleculares de antibiticos -lactmicos: - novas penicilinas; - cefalosporinas de 2, 3 e 4 gerao. Obteno do primeiro membro dos antibiticos -lactmicos no clssicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para descobrimento de novos antibiticos -lactmicos naturais.

    Estrutura

    NO

    R

    R= funo cida (COOH, SO3H etc) Grupo farmacofrico: anel -lactmico ligado a uma funo cida.

    Mecanismo de ao

    Impedem a biossntese da parede celular bacteriana pela inibio irreversvel da enzima transpeptidase

    Transpeptidase: enzima responsvel pela formao do peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma (cocos, bacilos, vibries) parede celular bacteriana.

    Parede celular de bactrias Gram-positivas. Parede celular de bactrias Gram-negativas.

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  • Estrutura da parede celular bacteriana. Formao da ligao cruzada entre as

    cadeias do peptideoglicano.

    X Y

    L-ala

    D-glu

    L-lys

    NH

    (gly)5

    O NH

    OH

    O

    NH2OH

    O

    D-ala

    D-ala

    D-ala

    TPHXX

    X Y

    L-ala

    D-glu

    L-lys

    NH

    (gly)5

    O

    X Y

    L-ala

    D-glu

    L-lys

    NH

    (gly)4

    O NH

    OH

    O

    O

    NH2

    HX

    X Y

    L-ala

    D-glu

    L-lys

    NH

    (gly)5

    O

    X Y

    L-ala

    D-glu

    L-lys

    NH

    (gly)4

    O NH

    OH

    O

    O

    NH

    TP

    TP

    Reao para formao do peptideoglicano, ao nvel molecular.

    Semelhana dos antibiticos -lactmicos com a poro D-alanil-D-alanina da cadeia peptdica do peptideoglicano:

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  • Propostas para inibio da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel -lactmico):

    N

    S CH3

    CH3COOH

    NC

    O

    H

    O

    RH H

    N

    S CH3

    CH3COOH

    NC

    O

    H

    O

    RH H

    X

    H

    XH

    transpeptidase transpeptidase KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2nd ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p.

    N

    SCH3

    CH3

    CO

    OOH

    NHR

    O

    HX N

    H

    H

    ENZIMA

    NHC

    SCH3

    CH3

    CO

    OOHH

    X NH

    ENZIMA

    NHR

    O

    NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p.

    Efeito nas bactrias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma, com conseqente morte do microrganismo.

    Presso interna: G+: ~ 20 atm

    G -: ~ 5 atm

    Efeito bactericida. Toxicidade seletiva: as clulas de mamferos no apresentam parede celular.

    Classes

    Antibiticos -lactmicos clssicos o Penicilinas o Cefalosporinas

    Antibiticos -lactmicos no clssicos

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  • Antibiticos -lactmicos clssicos Apresentam a seguinte estrutura geral:

    - anel -lactmico, condensado com um anel contendo um heterotomo; - cadeia lateral amdica na posio carbonila.

    NHO

    NHCR

    O

    X

    Penicilinas

    NO

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    HCOOR'

    H H

    16

    3

    5

    Estrutura bsica:

    Anel -lactmico fundido a um anel tiazolidnico. Grupo carboxlico na posio 3. Cadeia lateral amdica adequadamente substituda. Trs centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoismero 3S:5R:6R

    apresenta atividade biolgica.

    Ressonncia normal da amida do anel suprimida pelo sistema de anis fundidos (no coplanar). Anel -lactmico altamente reativo: extremamente susceptvel ao ataque nucleoflico ou eletroflico. Grupo cido carboxlico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo bsico na cadeia lateral, pode existir como

    zwitterions (ex. ampicilina).

    Prottipo: penicilina G (benzilpenicilina).

    NO

    NHCO

    S

    CH3

    CH3

    COOH Penicilina G = benzilpenicilina

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  • Limitaes da penicilina G

    1 - Inativao em meio cido:

    NO

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    COOH

    NO

    NHCR S

    CH3

    CH3

    COOH

    OH+

    NHO

    N+

    CR S

    CH3

    CH3

    COOH

    O

    H

    N

    S

    CH3

    CH3

    COOH

    N

    HOOC

    R

    cido penlico

    - H+

    Por esta razo, a penicilina G no usada por via oral.

    2 - Inativao pelas -lactamases (ou penicilinases: enzimas responsveis pela resistncia bacteriana a esta classe de compostos):

    NO

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    COOHXH

    NHO

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    COOHX

    H--OH

    NH

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    COOH

    HOOC

    XH

    +

    cido penicilico

    - CO2

    NH

    NHCR

    O

    S

    CH3

    CH3

    COOH

    cido penilico

    Por esta razo, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de identificao da bactria e determinar sua resistncia.

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  • 3 - Inativao em meio aquoso:

    NO

    NHCR

    O

    SCH3

    CH3

    COOH

    H--OH

    NH

    NHCR

    O

    SCH3

    CH3

    COOH

    HOOC

    cido penicilico

    - CO2NH

    NHCR

    O

    SCH3

    CH3

    COOHcido penilico

    Por esta razo a maioria das preparaes aquosas da penicilina G preparada no momento da administrao.

    4 - Baixo espectro de ao: atua sobre a maioria das bactrias G +. No atravessa a membrana externa das bactrias G -, para atuar sobre a parede celular.

    5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, aps administrao IM, devido rpida eliminao atravs dos rins, por secreo tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se associar probenecida ou preparar formas latentes.

    Obteno

    Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum. Penicilinas biossintticas: adio de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentao.

    Aplicao limitada, devido capacidade biossinttica do fungo.

    Exemplos:

    Penicilina Precursor

    Penicilina V (fenoximetilpenicilina) cido fenoxiactico

    Penicilina O (aliltiometilpenicilina) cido aliltioactico

    NO

    NHCCH2

    O

    SCH3

    CH3

    COOH

    O

    Penicilina V

    Penicilina O

    NO

    NH

    O

    SCH3

    CH3

    COOH

    S

    Penicilinas semi-sintticas: a partir do cido 6-aminopenicilnico (6-APA), produto da hidrlise da

    benzilpenicilina.

    Hidrlise: enzimtica e qumica.

    ____________________________________________________________________________________________ UFPR Qumica Medi