Antibioticos Betalactamicos QF
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Universidade Federal do Paraná Setor de Ciências da Saúde Curso de Farmácia Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica
Antibióticos
Introdução
Conceito: São substâncias químicas específicas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir, em baixas concentrações, processos vitais de uma ou mais espécies de microrganismos.
Fontes: Naturais: bactérias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%).
Síntese química.
Usos: Profilaxia e tratamento de infecções, bem como para fins de diagnóstico (antibiograma).
Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porém o risco de mutações genéticas nas bactérias, resultando na resistência destas ou sua insensibilidade às substâncias antibióticas usadas e, porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes.
Além desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibióticos vêm a sofrer modificações mais ou menos significativas na população microbiana normal existente no intestino e nas vias respiratórias e genitourinária. Tal circunstância, aliás freqüente, é perigosa pela possível exaltação e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e bactérias, que podem ser difíceis de eliminar.
Antibióticos β-lactâmicos
Histórico
1929 – Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium notatum).
1939 – Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina).
1945 – Brotzu observou a ação inibitória do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactérias Gram-positivas e Gram-negativas.
1946 – du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%.
1953 – Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp.
1957 – Sheehan e Hénery-Logan realizaram a síntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V (fenoximetilpenicilina, 10%) e do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA).
1959 – Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum deficientes de precursores da cadeia lateral.
____________________________________________________________________________________________ UFPR – Química Medicinal Farmacêutica
1
Anos 70 em diante: - Modificações moleculares de antibióticos β-lactâmicos: - novas penicilinas; - cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª geração. Obtenção do primeiro membro dos antibióticos β-lactâmicos não clássicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para descobrimento de novos antibióticos β-lactâmicos naturais.
Estrutura
NO
R
R= função ácida (COOH, SO3H etc) Grupo farmacofórico: anel β-lactâmico ligado a uma função ácida.
Mecanismo de ação
Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela inibição irreversível da enzima transpeptidase
Transpeptidase: enzima responsável pela formação do peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma (cocos, bacilos, vibriões) à parede celular bacteriana.
Parede celular de bactérias Gram-positivas. Parede celular de bactérias Gram-negativas.
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2
Estrutura da parede celular bacteriana. Formação da ligação cruzada entre as
cadeias do peptideoglicano.
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O NH
OH
O
NH2OH
O
D-ala
D-ala
D-ala
TPHXX
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)4
O NH
OH
O
O
NH2
HX
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)4
O NH
OH
O
O
NH
TP
TP
Reação para formação do peptideoglicano, ao nível molecular.
Semelhança dos antibióticos β-lactâmicos com a porção D-alanil-D-alanina da cadeia peptídica do peptideoglicano:
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3
Propostas para inibição da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel β-lactâmico):
N
S CH3
CH3
COOH
NC
O
H
O
RH H
N
S CH3
CH3
COOH
NC
O
H
O
RH H
X
H
XH
transpeptidase transpeptidase KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2nd ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p.
N
SCH3
CH3
CO
OOH
NHR
O
HX N
H
H
ENZIMA
NHC
SCH3
CH3
CO
OOHH
X NH
ENZIMA
NHR
O
NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p.
Efeito nas bactérias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma, com conseqüente morte do microrganismo.
Pressão interna: G+: ~ 20 atm
G -: ~ 5 atm
Efeito bactericida.
Toxicidade seletiva: as células de mamíferos não apresentam parede celular.
Classes
Antibióticos β-lactâmicos clássicos o Penicilinas o Cefalosporinas
Antibióticos β-lactâmicos não clássicos
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4
Antibióticos β-lactâmicos clássicos Apresentam a seguinte estrutura geral:
- anel β-lactâmico, condensado com um anel contendo um heteroátomo;
- cadeia lateral amídica na posição α à carbonila.
NHO
NHCR
O
X
Penicilinas
NO
NHCR
O
S
CH3
CH3
HCOOR'
H H
16
3
5
Estrutura básica:
Anel β-lactâmico fundido a um anel tiazolidínico.
Grupo carboxílico na posição 3.
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.
Três centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 3S:5R:6R apresenta atividade biológica.
Ressonância normal da amida do anel é suprimida pelo sistema de anéis fundidos (não coplanar).
Anel β-lactâmico altamente reativo: extremamente susceptível ao ataque nucleofílico ou eletrofílico.
Grupo ácido carboxílico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo básico na cadeia lateral, pode existir como zwitterions (ex. ampicilina).
Protótipo: penicilina G (benzilpenicilina).
NO
NHCO
S
CH3
CH3
COOH Penicilina G = benzilpenicilina
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5
Limitações da penicilina G
1 - Inativação em meio ácido:
NO
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
NO
NHCR S
CH3
CH3
COOH
OH+
NHO
N+
CR S
CH3
CH3
COOH
O
H
N
S
CH3
CH3
COOH
N
HOOC
R
Ácido penílico
- H+
Por esta razão, a penicilina G não é usada por via oral.
2 - Inativação pelas β-lactamases (ou penicilinases: enzimas responsáveis pela resistência bacteriana a esta classe de compostos):
NO
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOHXH
NHO
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOHX
H--OH
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
HOOC
XH
+
Ácido penicilóico
- CO2
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
Ácido penilóico
Por esta razão, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de identificação da bactéria e determinar sua resistência.
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6
3 - Inativação em meio aquoso:
NO
NHCR
O
SCH3
CH3
COOH
H--OH
NH
NHCR
O
SCH3
CH3
COOH
HOOC
Ácido penicilóico
- CO2
NH
NHCR
O
SCH3
CH3
COOHÁcido penilóico
Por esta razão a maioria das preparações aquosas da penicilina G é preparada no momento da administração.
4 - Baixo espectro de ação: atua sobre a maioria das bactérias G +. Não atravessa a membrana externa das bactérias G -, para atuar sobre a parede celular.
5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, após administração IM, devido à rápida eliminação através dos rins, por secreção tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se associar à probenecida ou preparar formas latentes.
Obtenção
Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum.
Penicilinas biossintéticas: adição de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentação. Aplicação limitada, devido à capacidade biossintética do fungo.
Exemplos:
Penicilina Precursor
Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Ácido fenoxiacético
Penicilina O (aliltiometilpenicilina) Ácido aliltioacético
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
COOH
O
Penicilina V
Penicilina O
NO
NH
O
SCH3
CH3
COOH
S
Penicilinas semi-sintéticas: a partir do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA), produto da hidrólise da
benzilpenicilina.
Hidrólise: enzimática e química.
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7
Hidrólise enzimática:
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
COOH
amidase, H O2
NO
NH2 SCH3
CH3
COOH
6-APA
CH2COOH
Ácido fenilacético
+
Hidrólise química: desvantajosa em relação à hidrólise enzimática (muitas etapas, baixo rendimento).
Acilação do 6-APA:
NO
NH SCH3
CH3
COOH
R
ONO
NH2 SCH3
CH3
COOH
6-APA
N C N
R OH
O
R Cl
O
(C H ) N, solv. org.2 5 3
solv. org., aceptor de H+
O
O
O
R
R
A partir da acilação do 6-APA (ou a partir da adição de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentação) foi possível obter:
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido. 2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase. 3) Penicilinas de amplo espectro. 4) Penicilinas latentes.
Penicilinas sintéticas: pouco valor comercial (baixos rendimentos).
Tipos de penicilinas:
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: Possuem grupos retiradores de elétrons na cadeia lateral, prevenindo o rearranjo.
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
COOH
O
Penicilina V
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
O
CH3
Feneticilina
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8
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: Possuem grupos volumosos (anéis aromático orto-dissubstituídos) ligados diretamente à carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa impedimento estérico na interação com a β-lactamase.
NO
NHC
O
SCH3
CH3
COOH
OMe
OMe
Meticilina
NO
NHC
O
SCH3
CH3
COOH
OEt
Naficilina
NO
NHC
O
SCH3
CH3
COOH
O
N
Me
Ph
Oxacilina
CIM (μg/ml) Microrganismo Penicilina G Meticilina Oxacilina
S. aureus 0,02 1,25 0,1-1,6 S. pyogenes 0,01 0,25 - S. fecalis 2,5 25 -
3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de caráter hidrofílico na cadeia lateral, alterando a hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas através dos canais de porina da membrana externa das bactérias G -.
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
COOH
COOH
Carbenicilina
4) Penicilinas latentes:
Sais de alto peso molecular, pouco hidrossolúveis:
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
COO
CH3 C
O
OCH2CH2N+
H
CH2
CH2CH3
CH3
Penicilina G Procaína
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
COO
CH2N+CH2CH2 N
+CH2
H
HH
H
2
Penicilina G benzatina
Ésteres que lentamente são hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas:
NO
NHCCH2
O
SCH3
CH3
O CH2 O CO
CH3
OPenamecilina
NO
NHCCH
O
SCH3
CH3
O CH O CO
CH2
O
NH2
CH3
CH3
Bacampicilina
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9
Cefalosporinas
NO
NHC
O
X
R'
COOH
R''R H
67
Cefalosporinas clássicas: X = S
R" = H
Cefamicinas: X = S
R" = OCH
Oxacefemas: X = O
R" = OCH
3
3
Estrutura básica:
Cefalosporinas clássicas: anel β-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazínico, levando a menor tensão que as penicilinas.
Grupo carboxílico na posição 4.
Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R’).
Ramificação em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R”).
o CH3O- em C-7: aumenta a resistência à β-lactamase (cefamicinas).
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.
Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 6R:7R apresenta atividade biológica.
Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínico, se R’ tiver grupo retirador de elétrons ou grupo abandonador, aumentando a potência e a reatividade.
CIM (μg/ml) Microrganismo Penicilina G Cefalotina Cefalexina
S. aureus 0,02 0,1-1,6 0,5-5
Obtenção:
Cefalosporina C: culturas de Cephalosporium sp.
NO
NHC S
COOH
HOOC
NH2 O O
O
H H
Cefalosporina C
Cefalosporinas semi-sintéticas: a partir do ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA), produto da hidrólise da cefalosporina C.
Hidrólise química:
NO
NHC S
COOH
HOOC
NH2 O O
O
NOCl
HCOOH
H H
NO
N S
COOH
O
O
O
HOOC
H H
NO
NH2 S
COOH
O
O
H H
H2O
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1) Cefalosporinas de 1ª geração. 2) Cefalosporinas de 2ª geração. 3) Cefalosporinas de 3ª geração. 4) Cefalosporinas de 4ª geração.
Cefalosporinas sintéticas: Oxacefemas
Classificação:
1) Cefalosporinas de 1ª geração:
Introduzidas nos anos 1960-70.
Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras gerações.
Resistentes a algumas β-lactamases.
t1/2 relativamente curto.
Pobre penetração no fluido cérebro-espinhal.
H H
N
S
CH3
COOHO
N
HNH2
O
Cefalexina
H H
N
S
CH3
COOHO
N
HNH2
O
Cefradina
H H
N
S
COOHO
N
H
O
S
O
OCefalotina
Cefalosporina Via de
administração Resistência a
ácido Resistência a β-lactamase
Espectro de atividade
Atividade anti-Pseudomonas
Cefalexina Cefradina Cefalotina
Oral Oral/Parenteral
Parenteral
Sim Sim Não
Baixa Baixa Baixa
Intermediário Intermediário Intermediário
Não Não Não
Inativação em meio ácido das cefalosporinas:
N
S
COOHO
N
H
R
O O
O
N
S
COOHO
N
H
R
O O
OH+
N
S
COOHO
N
H
R
O O
OH
OH
N
S
O
N
H
R
O OH
CO OH
N
S
O
N
H
R
O
OOINATIVO
H+ H2O
- H+
- H2O
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2) Cefalosporinas de 2ª geração:
Introduzidas nos meados dos anos 70 até o presente.
Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1ª geração, porém mais ativas contra bactérias entéricas G -.
Cefamicinas: mais resistentes à β-lactamases.
t1/2 semelhante a 1ª geração.
Penetra melhor no fluido cérebro-espinhal.
N
S
COO-
O
N
H
O
O
H
S N
N
N
N
CH3
H H
Nafato de cefamandol
Na+
N
S
COOHO
N
H
O O
S
NH2
O
O H
Cefoxitina
Cefalosporina Via de administração
Resistência a ácido
Resistência a β-lactamase
Espectro de atividade
Atividade anti-Pseudomonas
Cefamandol
Cefoxitina
Parenteral
Parenteral
Não
Não
Média
Alta
Amplo
Amplo
Não
Não
3) Cefalosporinas de 3ª geração:
Iniciou nos anos 80.
Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -).
Boa estabilidade à β-lactamases.
Alguns com atividade anti-Pseudomonas.
Menos ativos contra bactérias G +.
N
O
COO-
O
N
HCOO-
O S N
N
N
N
CH3
OH
O H
Moxalactama dissódica
Na+
Na+
N
S
O
N
H
O O
N
S
O
NH2
NO
H H
COO-
Cefotaxima sódica
Na+
Cefalosporina Via de administração
Resistência a ácido
Resistência a β-lactamase
Espectro de atividade
Atividade anti-Pseudomonas
Moxalactama
Cefotaxima
Parenteral
Parenteral
Não
Não
Alta
Alta
Amplo
Amplo
Sim
Sim
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4) Cefalosporinas de 4ª geração:
Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª geração, porém mais resistentes a algumas β-lactamases.
Via parenteral.
N
S
O
N
H
O
N
S
NH2
NO
N+
CH3COO
-
H H
Cefepima
Outras cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração:
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Antibióticos β-lactâmicos não clássicos
1 - Carbapenens
Originários de Streptomyces sp. (tienamicina).
Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S.
Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro.
Resistente à inativação de muitas β-lactamases.
Usado em hospitais.
Usado em associação com a cilastatina, um inibidor sintético da desidropeptidase renal, que hidrolisa o imipenem no túbulo proximal.
NO
OH
CH3 SNH2
COOH
HH
Tienamicina
S R
NO
OH
CH3 SN NH
HCOOH
HH
Imipenem
SCOOH
NH2COOH
NO
H
Cilastatina
2 - Monobactamas
Aztreonam: obtido por síntese total.
Contém somente o anel β-lactâmico.
Alta estabilidade a muitas β-lactamases.
Boa atividade contra bactérias G -.
Baixa atividade contra cocos G +.
S
N
CH2 N
CH3
SO3-O
OC
COOH
CH3
CH3
H3N+ 2 1
43
Aztreonam
Posição 3 com –O-CH3 : ↑ resistência a β-lactamase
↓ potência antibacteriana
Posição 4 com –CH3: ↑ resistência a β-lactamase
↑ potência contra Gram negativas
↓ potência contra Gram positivas
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14
3 - Oxapenens
Possuem O no lugar do S (anel oxazolidínico).
Ácido clavulânico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976)
Baixo espectro de atividade antibacteriana.
Inibidor de β-lactamases (substratos suicidas).
Usado em associação com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptíveis à β-lactamase).
NO
O OH
COOH
Ácido clavulânico
HX---NuNH
O
O OH
X
H
COOH
Nu
NH
X COOH
OH OH
O
Nu
H
NH
X COOH
OH OH
O
Nu
4 - Sulbactama
Derivado originado pela manipulação química do 6-APA (English e cols, 1978).
Sulfona do ácido penicilânico.
Fraca atividade antibacteriana.
Potente inibidor de β-lactamase.
Usado via parenteral, pois é pobremente absorvido.
Usado em associação com ampicilina.
N
S
OOH
OO
O
Sulbactama
Bibliografia MARTIN, A. R. Antibacterial antibiotics. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s
textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. Cap. 10, p. 253.
MITSCHER, L. A. Antibiotics and antimicrobial agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 34, p. 759.
____________________________________________________________________________________________ UFPR – Química Medicinal Farmacêutica
15
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. Cap. 33, p. 575.