Antibióticos betalactámicos 2010

EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación

Antibióticos Betalactámicos

Licenciado Universidad de Chile

Docente Universidad Santo Tomás

Diplomado Salud Familiar de la UFRO

Diplomado en Docencia Universitaria de la UST

Diplomado Investigación Clínica y MBE U. de Chile

Diplomado Geriatría y Gerontología de la PUC

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Contenidos

E. Química

Mecanismo de Acción

Clasificación

Penicilinas

Cefalosporinas

Inhibidores Betalactamasas



ANTIBIOTICOS

SÍNTESIS DE LA PARED CELULAR

a) Penicilina y Cefalosporinas.

b) Vancomicina.

ALTERACIÓN DE MEMBRANA CITOPLASMÁTICA

a) Polimixina.

b) Anfotericina, Nistatina.

ALTERACIÓN O INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LAS PROTEÍNAS A

NIVEL DEL RIBOSOMA

a) Aminoglicósidos: subunidad 30S bloqueando el complejo de iniciación Ej. Gentamicina.

b) Tetraciclinas: subunidad 30S bloqueando la fijación del tARN al ribosoma.

c) Cloramfenicol: subunidad 50S bloqueando la peptidiltransferasa.

d) Macrólidos: subunidad 50S bloquea la translocación Ej. eritromicina.

e) Lincosamidas: subunidad 50S impidiendo la formación de enlaces peptídicos Ej. clindamicina.

INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DEL ÁCIDO NUCLEICO

a) Quinolonas.

INTERFERENCIA DEL METABOLISMO INTERMEDIARIO



Historia

1928

1940

1960

1980

Alexander Fleming Extracción Penicilina del hongo Penicillium notatum

Howard Walter Florey EEUU Lidero equipo produjo grandes cantidades de Penicilina

Cefalosporinas

Inhibidores B Lactamasas

1940



Betalactámicos Estructura Química



Betalactámicos Mecanismo de acción

Actúa sobre la formación de la

pared celular de las bacterias

alterando la síntesis de mureína

Mucopéptido que se encuentra

en un 60- 80% en las bacterias

Gram + y en un 20%

aproximadamente en las Gram -

Farmacología Humana". 3ª edición. Flórez J., Armijo J.A., Mediavilla A. (dirs.), Editorial Masson, S.A., Barcelona, 1997



Betalactámicos Propiedades Farmacocinéticas

En general deben administrarse por vía parenteral.

Buena absorción por vía oral que se ha logrado para algunos derivados (p.

ej., amoxicilina, cloxacilina y cefaclor).

La presencia de alimentos disminuye la cantidad absorbida.

La unión a proteínas séricas es variable en un rango que va desde el 15%

para las aminopenicilinas hasta el 97% para dicloxacilina.



La vida media sérica es corta, aproximadamente 30 minutos para penicilina

G y 60 minutos para penicilinas de amplio espectro.

Dada su vida media corta las penicilinas deben ser administradas con cortos

intervalos de tiempo, usualmente cada 4 horas (con excepción de las

depósito con la Penicilina Benzatínica).

Estas drogas no son metabolizadas o solo mínimamente metabolizadas y

excretadas primariamente por riñones a través de la filtración glomerular

(10%) y secreción tubular (90%).




Estos antibióticos (excepto las penicilinas penicilinasa resistentes) pueden

ser removidos del organismo por diálisis peritoneal y hemodiálisis.

En pacientes con disfunción renal severa son necesarios ajustes en las

dosis diarias para prevenir niveles excesivos y toxicidad consecuente.

Todas las penicilinas tienen excelente penetración en la mayoría de tejidos

excepto en:

Próstata

Ojo

Sistema Nervioso Central

Sin embargo cuando las meninges están inflamadas se obtienen niveles adecuados de penicilinas

en el LCR.




Penicilinas Propiedades Farmacocinéticas




Penicilinas

Resistencia bacteriana

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a las penicilinas por

varios mecanismos:

Betalactamasas: Inactivación enzimatica de penicilinas : Estas

enzimas son excretadas fuera de la pared celular de las bacterias gram

positivas y en el espacio periplásmico de las bacterias gram negativas.

Disminución de la permeabilidad de su pared celular a las

penicilinas

PBP Proteínas ligadoras de penicilinas que determinan una menor

afinidad por las penicilinas. Dos ejemplos de estos últimos mecanismos

son la resistencia del S. Aureus a la meticilina y el aumento de la

resistencia del Estreptococo neumoniae a penicilina.



Fueron los primeros agentes de la familia de las penicilinas introducidos para uso clínico.

Esta penicilina puede ser administrada por vía intravenosa, intratecal, o como depósito

intramuscular.

Ventajas

Efecto rápido y su alta concentración sérica.

Bajo costo

Administración fácil

Excelente penetración a los tejidos

Índice terapéutico favorable.

Desventajas

Degradación por el ácido gástrico

Destrucción por las betalactamasas bacterianas

Reacción de Hipersensibilidad Tipo I (Cerca del 10% de los pacientes)

Penicilinas Naturales

(Penicilinas G y V)



Penicilinas Naturales Espectro antimicrobiano

Aerobios Gram + y Gram –

Staphylococcus (no productores de

penicilinasas)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans

Streptococcus faecalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Bacilos Gram +

Clostridium tetani y welchi

Corynebacterium diphteriae

Bacillus anthracis

Listeria monocytogenes

Treponema pallidum

Actinomices israelii

Leptospira

Streptobacillus moniliformis

Pasteurella multocida




(Penicilinas G y V)

En infecciones serias como son endocarditis o meningitis causadas

por organismos susceptibles, la penicilina G debe ser administrada

por vía intravenosa.

La penicilina G tiene una vida media de aproximadamente 30

minutos, aunque puede aumentarse a 10 horas en pacientes con

falla renal severa.

Aproximadamente el 50% de la penicilina G se une a proteínas

plasmáticas.



Niveles bajos de penicilina por periodos prolongados

de tratamiento de algunas infecciones.

Esta mezcla de penicilina y benzatina proporciona

una liberación lenta de la droga desde un depósito

intramuscular y bajos niveles permanecen por 3 a 4

semanas.

Una dosis de 1.2 millones de U resulta en niveles de:

Día 1 0.15 U/ml

Día 14 0.03 U/ml

Día 32 0.003 U/ml


Penicilinas G Benzatínica



Usos Clínicos:

Profilaxis y tratamiento contra

estreptococos betahemolíticos grupo A

• Faringoamigdalitis Bacteriana

• Infecciones de piel y tejidos blandos

• Escarlatina

Estados tempranos o latentes de sífilis

Fiebre reumática

Contactos de casos de difteria

Celulitis estreptocóccica recurrente.







Faringitis Estreptocócica (FE)





Tratamiento Antibiótico en Faringitis Estreptocócica

XIII CURSO DE INFECTOLOGIA Y TERAPIA ANTIMICROBIANA DEL SUR VI SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE VACUNAS TEMUCO 22, 23 Y 24 DE JUNIO DE 2006 Dr. Guillermo Soza C. Pediatra Infectólogo



Contraindicaciones: Alergia

Vía de administración: Intramuscular

Presentación: Frascos de:

600.000

1.200.000

2.400.000 unidades.





Penicilinas resistentes a betalactamasas

(Antiestafilocócicas)

Meticilina

Nafcilina

Isoxazolilpenicilinas:

Cloxacilina

Dicloxacilina

Flucloxacilina

Oxacilina



La aparición de estafilococos productores de betalactamasas

disminuyeron la efectividad la penicilina G.

Llevaron al desarrollo de penicilinas semisintéticas penicilinasa

resistentes.

La meticilina

Primera penicilina semisintética penicilinasa resistente que se introdujo

para uso clínico, por vía parenteral.

Fármaco fue altamente fue altamente eficaz contra infecciones

estafilocóccicas

La cloxacilina y dicloxacilina son bien absorbidas por vía oral.





Usos Clínicos:

Infecciones estafilocócicas de piel

y tejidos blandos.

• Impétigo

• Impétigo ampollar

• Celulitis

• Foliculitis

• Ántrax

• Furunculosis





Ampicilina

Bacampicilina

Metampicilina

Pivampicilina

Talampicilina

Amoxicilina

Hetacilina

Epicilina

Ciclacilina

Aminopenicilinas (Amplio espectro)



Uno de los problemas que tenían el espectro

antimicrobiano de las penicilinas era que no cubrían

a los Gram -

Por eso se crearon las penicilinas de amplio espectro.

La desventaja es que son destruidos por las

betalactamasas.

En las grandes ciudades cada vez existe más

resistencia bacteriana a estas penicilinas.




Otitis media aguda

Neumonía

Infecciones urinarias

Sinusitis causadas

por cepas sensibles.


Usos Clínicos


EU-Lic. Rene Castillo Flores www.CapacitacionesOnline.com Innovares Capacitación XIII CURSO DE INFECTOLOGIA Y TERAPIA ANTIMICROBIANA DEL SUR VI SYMPOSIUM INTERNACIONAL DE VACUNAS TEMUCO 22, 23 Y 24 DE JUNIO DE 2006 Dr. Guillermo Soza C. Pediatra Infectólogo


Usos Clínicos





Usos Clínicos




Efectos secundarios

Cansancio o debilidad no habituales

Rash cutáneo

Urticaria

Diarrea leve

Náuseas o vómitos.



Carboxipenicilinas

Carbenicilina

Ticarcilina

Ureidopenicilinas

Mezlocilina

Azlocilina

Piperacilina

De amplio Espectro

(Antiseudomonas)



Estas penicilinas se crearon

para ampliar aún mas el

espectro de las penicilinas

contra los bacilos Gram - y

controlar las infecciones

nosocomiales por la

pseudomona aeruginosa.

De amplio Espectro

(Antiseudomonas)

Pseudomonas aeruginosa patógeno

nosocomial frecuente que presenta elevada

resistencia a los antimicrobianos y causa

infecciones graves cuando hay alteración de los

mecanismos defensivos del paciente.



Ambos fármacos tienen el mismo

espectro que la Ampicilina pero además

tienen actividad contra proteus indole-

positivos , enterobacter, providencia,

morganella y cepas de P. Aeruginosa.

La Ticarcilina es 2 a 4 veces más activa

sobre P. Aeruginosa.

De amplio Espectro

(Antiseudomonas)



Estos fármacos se pueden administrar por vía

intramuscular o intravenosa, aunque se prefiere es

última porque la vida media de las carboxipenicilinas

es corta (aproximadamente 1 hora).

Las ureidopenicilinas penetran bien en los tejidos y

tiene excelentes concentraciones tisulares,

incluyendo el LCR en pacientes con meninges

inflamadas, y niveles adecuados en hueso para el

tratamiento de osteomielitis.

De amplio Espectro

(Antiseudomonas)



Son una gran familia de drogas antimicrobiana betalactámicas de amplio

espectro.

Desde su introducción para uso clínico en 1960 han sido ampliamente

usadas.

En comparación con otros agentes han demostrado bajas tasas de

toxicidad y perfiles farmacocinéticos favorables.

Las cefalosporinas son usadas actualmente como agentes de primera

línea para el tratamiento de muchas infecciones incluyendo neumonía,

meningitis y gonorrea.

Muchos de estos agentes ofrecen un mejor espectro de actividad o

ventajas farmacológicas que muchos de las otras drogas disponibles.

Cefalosporinas



Las Cefalosporinas son antibióticos

semisintéticos derivados de la

Cefalosporina C, una sustancia

producida por el hongo

Cephalosporium acremonium.

Este grupo de fármacos están

estructural y farmacológicamente

relacionados con las penicilinas, los

carbapenems y las cefamicinas.

Cefalosporinas

Química



Cefalosporinas

Clasificación y Espectro

Las Cefalosporinas son usualmente

clasificadas en generaciones,

basadas en su espectro de actividad.

Las de 1ª, 2ª y 3ª generación se

encuentran disponibles para

administración oral y parenteral

4ª generación, cuyo uso clínico fue

aprobado en 1997, solo de forma

parenteral.



Cefalosporinas Propiedades Farmacocinéticas

Pocas se absorben por vía oral

La mayoría se utiliza IV, porque IM es muy

dolorosa

Se excretan principalmente por la orina



Cefalosporinas Propiedades Farmacocinéticas



Similares a todos los ß lactámicos

V.O. Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o.

pueden dar diarrea por la baja biodisponibilidad, queda mucha cefalosporina

en la luz intestinal

E.V. : flebitis en 1 a 2% de los pacientes.

Hipersensibilidad: Índice de RAM cruzadas entre ß lactámicos 5-10%.

Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la

calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imágenes ecográficas que

confunden con litiasis biliar

Cefalosporinas Efectos adversos



Cefalosporinas Usos clínicos

Son cambiantes:

Profilaxis quirúrgica en cirugía

Tratamiento de neumonía grave en mayores o inmunodeprimidos

Infecciones del SNC

Asociados usados en sepsis

Gonococia (Ceftriaxona)



Cefalosporinas Usos clínicos

Amplio espectro baja toxicidad,

rar vez son de 1ª elección.

V.oral: pueden usarse en Inf.

T.Urinario,

Infecciones leves por stafilococos

y otras como celulitis

Abscesos de tejidos blandos NO

en inf.graves.

• Orales: H.influenza y

B.catarralis: sinusitis, otitis

e ITU baja.

• CEFOXITINA:

p/anaerobios (B.fragilis)

diverticulitis, peritonitis.

• CEFUROXIMA: neumonia

comunidad (H.infl, K

neumoniae product de ß-

lactamasas)

• Mejor espectro G- y además

serratia y citrobacter

• Infecciones graves por

gérmenes resistentes,

CEFTRIAXONA: gonorrea;

• Son de utilidad en meningitis

por neumococo, meningococo,

H.influenzae y G-

susceptibles,

• Indicadas en neutropénicos

febriles

4ª generación: = que 3ª

1ª Generación 2ª Generación 3ª generación:



Monobactamicos

Carbapenemes

Aztreonam

Activo Gram -, se administra vía parenteral.

Carbapenemes: Imipenem, meropenemM

Activo gram-, gram+ y anaerobios.

Imipenem: asociación de un antibiótico (tienamiacina),

con un inhibidor de su metabolismo renal (cilastin).



Inhibidores de B Lactamasas

Amoxacilina- ácido clavulanico

Ticarcilina - ácido clavulánico

Ampicilina - Sulbactam

Piperacilina – tazobactam



Objetivos de estos fármacos es ampliar la actividad de las penicilinas

El principal mecanismo de resistencia de las bacterias era la producción

de las betalactamasas, por lo tanto se decidió actuar sobre esas

enzimas.

De acuerdo a lo anterior se combinó un inhibidor de las betalactamasas

con ciertas penicilinas.

Estos inhibidores de las betalactamasas actúan en dos formas:

Por ligamiento de alta afinidad irreversible al sitio catalítico de la

betalactamasa

Por ligamiento directo a las proteínas ligadoras de penicilinas de la bacteria.




Primera combinación oral de una penicilina y un inhibidor

de betalactamasa que apareció en 1984.

el espectro contra cepas productoras de betalactamasa

de S. Aureus, H. Influenzae, M.catarralis, N. Gonorroeae,

E. Coli.

Muy poca o nula actividad contra Pseudomonas, serratia,

enterobacter , citrobacter y S. Aureus meticilino resistente.





Inactivos contra S. Neumoniae penicilino resistente, el

cual ha empezado a ser un problema mundial de

resistencia bacteriana.

Tienen una buena absorción por vía oral

Pobre unión a proteínas

Vida media sérica de alrededor de 1 hora.

Penetran bien a los tejidos y fluidos extravasculares, y

son excretadas por vía renal.





Usos Clínicos:

Otitis media

Sinusitis

Bronquitis

Infecciones del tracto urinario

Infecciones de la piel y tejidos blandos.






Inhibidores de B Lactamasas Amoxacilina- ácido clavulanico Usos Clínicos

OTITIS MEDIA AGUDA


Antibióticos betalactámicos 2010

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