Antibióticos betalactámicos

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FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA Antibióticos betalactámicos Mar Marín y Francesc Gudiol Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Bellvitge. Universidad de Barcelona. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. and betalactamase inhibitors permit t he effective use of amino- and ureido-penicillins in highly significant infections. Key words: Betalactams. Clinical use. Antimicrobial agents. Introducción Tras 70 años de uso clínico, que se iniciaron con la administración de penicilina a un paciente con sepsis estafilocócica en 1941 1 , los betalactámicos son los antimicrobianos más prescritos, tanto en atención primaria como en los hospitales (figs. 1 y 2). Apesar de que no se dispone de ningún betalactámico realmente nuevo desde hace más de dos décadas, el aumento incesante de las resistencias y los avances en el conocimiento de sus mecanismos moleculares han condicionado que exista una gran cantidad de información en la literatura sobre cada uno de los componentes de esta familia de antibióticos. El objetivo del presente artículo es ofrecer una visión conceptual del conjunto de ellos, de orientación básicamente clínica y adaptada a la realidad de nuestro medio. La propia E NFERMEDADES I NFECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA CLÍNICA ha publicado recientemente excelentes revisiones sobre mecanismos de resistencia y lectura interpretada del antibiograma 2-4 , que han facilitado en gran manera nuestra labor, al proporcionarnos las bases racionales para el establecimiento de las distintas indicaciones clínicas. Clasificación y estructura química La presencia de un anillo betalactámico define quími- camente a esta familia de antibióticos, de la que se han originado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas, carbapenemas, monobactamas e inhibidores de las betalactamasas (tabla 1)(fig.3). Las penicilinas son un grupo de antibióticos que contienen un anillo betalactámico y un anillo de tiazolidina, formando el ácido 6-aminopenicilánico, estructura que deriva de la condensación de una molécula de valina y una de cisteína para dar lugar al doble anillo característico. Además tienen una cadena lateral, que varía de unas penicilinas a otras en la posición 6 del anillo betalactámico y que es la que define sus propiedades. Las cefalosporinas son fármacos estructuralmente similares a las penicilinas, cuya estructura básica está constituida por el núcleo cefem, que consiste en la fusión de un anillo dihidrotiacínico (en lugar del anillo tiazolidínico característico de las penicilinas) y un anillo betalactámico. La introducción de modificaciones en las cadenas laterales origina las diversas cefalosporinas. En el momento actual únicamente se emplean en clínica inhibidores de las betalactamasas de estructura química Los betalactámicos, que actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Se trata de compuestos de acción bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática, que presentan escasa toxicidad y poseen un am plio margen t erapéutico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los años por la incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones. Aun así, la penicilina sigue siendo el tratamiento de elección en un buen número de infecciones clásicas, las cefalosporinas lo son en la profilaxis quirúrgica y en infecciones comunitarias graves, las carbapenemas en infecciones nosocomiales mixtas y por bacterias multirresistentes y los inhibidores de betalactamasas permiten el uso eficaz de las amino y ureido penicilinas en infecciones de gran relevancia. Palabras clave: Betalactámicos. Indicaciones clínicas. Antimicrobianos. Betalactam antibiotics Betalactams, which act by inhibiting the last phase of bacterial cell wall synthesis, constitute the largest family of antimicrobial agents and the most extensively used in current clinical practice. These drug have a slow bactericidal action that is relatively independent of plasma concentrations, little toxicity and a broad therapeutic margin. Their spectrum has increased over the years with the incorporation of new molecules having greater activity against gram-negative bacilli. Nevertheless, the progressive emergence of acquired resistance has limited the empirical use of betalactams and their efficacy in certain situations. Despite this problem, penicillin is still the treatment of choice for a large number of classic infections, cephalosporins are widely used in surgical prophylaxis and severe community-acquired infections, carbapenems are the choice for mixed nosocomial and multiresistant bacterial infections Correspondencia: Dr. F. Gudiol. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Bellvitge. Feixa Llarga, s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Manuscrito recibido el 20-11-2002; aceptado el 20-11-2002. 42 Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55 Documento descargado de http://www.elsevier.es el 24/05/2009. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.

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FORMACIÓN MÉDICA CONTINUADA

Antibióticos betalactámicosMar Mar ín y Fra ncesc Gudiol

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital de Bellvitge. Universidad de Barcelona. Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España.

and betalactamase inhibitors permit the effective use of

amino- and ureido-penicillins in highly significant infections.

Key words: Betalactams. Clinical use. Antimicrobial agents.

Introducción

Tras 70 años de uso clínico, que se iniciaron con laadministración de penicilina a un paciente con sepsis

estafilocócica en 19411

, los betalactámicos son losant imicrobianos má s prescritos, tan to en a tención primar iacomo en los hospitales (figs. 1 y 2). A pesar de que n o sedispone de ningún bet alactá mico realm ente n uevo desdehace más de dos décadas, el aumento incesante de lasresistencias y los avances en el conocimiento de susmecanism os molecular es han condiciona do que exista u nagran cant idad de informa ción en la literatura sobre cada un ode los component es de esta familia de ant ibióticos. El objetivodel present e ar tículo es ofrecer un a visión conceptu al delconjunto de ellos, de orientación básicamente clínica yadaptada a la realidad de nuestro medio. La propiaENFERMEDADES INF ECCIOSAS Y MICROBIOLOGÍA CLÍNICA hapublicado recientemente excelentes revisiones sobre

mecanismos de resistencia y lectura interpretada delantibiograma2-4, que han facilitado en gran man era nu estralabor, al proporcionarnos las bases racionales para elestablecimiento de las distinta s indicaciones clínicas.

Clasificación y e structura química

La pr esencia de un an illo betalactám ico define quími-camente a esta familia de antibióticos, de la que se hanoriginado diversos grupos: penicilinas, cefalosporinas,carbapenemas, monobactamas e inhibidores de lasbetalactam asas (tabla 1) (fig. 3).

Las pen icilina s son un grupo de ant ibióticos que cont ienenun an illo beta lactám ico y un an illo de tiazolidina , formandoel ácido 6-am inopenicilánico, estru ctura que der iva de lacondensa ción de un a molécula de valina y una de cisteínapara dar lugar al doble anillo característico. Además tienenuna cadena lateral, que varía de unas penicilinas a otras enla posición 6 del an illo betalactám ico y que es la que definesus propiedades.

Las cefalosporinas son fármacos estructuralmentesimilares a las penicilinas, cuya estructura básica estáconst ituida por el núcleo cefem, que consiste en la fusión deun an illo dihidr otiacínico (en lu gar d el an illo tia zolidínicocaracterístico de las pen icilina s) y un an illo betalactá mico.La int roducción de modificaciones en las cadena s lat eralesorigina las d iversas cefalosporina s.

En el moment o actua l únicament e se emplean en clínicainhibidores de las betalactamasas de estructura química

Los betalactámicos, que actúan inhibiendo la última etapa de

la síntesis de la pared celular bacteriana, constituyen la

familia más numerosa de antimicrobianos y la más utilizada

en la práctica clínica. Se trata de compuestos de acción

bactericida lenta, relativamente independiente de la

concentración plasmática, que presentan escasa toxicidad y

poseen un amplio margen terapéutico. Su espectro se ha ido

ampliando a lo largo de los años por la incorporación de

nuevas moléculas con mayor actividad frente a los bacilos

gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias

adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en

determinadas situaciones. Aun así, la penicilina sigue siendo

el tratamiento de elección en un buen número de infecciones

clásicas, las cefalosporinas lo son en la profilaxis quirúrgica y

en infecciones comunitarias graves, las carbapenemas en

infecciones nosocomiales mixtas y por bacterias

multirresistentes y los inhibidores de betalactamasas

permiten el uso eficaz de las amino y ureido penicilinas en

infecciones de gran relevancia.

Palabras clave: Betalactámicos. Indicaciones clínicas.

Antimicrobianos.

Betalactam ant ibiotics

Betalactams, which act by inhibiting the last phase of

bacterial cell wall synthesis, constitute the largest family of

antimicrobial agents and the most extensively used in

current clinical practice. These drug have a slow bactericidal

action that is relatively independent of plasma

concentrations, little toxicity and a broad therapeutic margin.

Their spectrum has increased over the years with the

incorporation of new molecules having greater activity

against gram-negative bacilli. Nevertheless, the progressiveemergence of acquired resistance has limited the empirical

use of betalactams and their efficacy in certain situations.

Despite this problem, penicillin is still the treatment of choice

for a large number of classic infections, cephalosporins are

widely used in surgical prophylaxis and severe

community-acquired infections, carbapenems are the choice

for mixed nosocomial and multiresistant bacterial infections

Correspondencia: Dr. F. Gudiol.Servicio de E nfermedades Infecciosas. Hospital de Bellvitge.Feixa Llarga, s/n. 08907 Hospitalet de Llobregat. Barcelona. España .Correo electrónico: [email protected]

Manuscrito recibido el 20-11-2002; aceptado el 20-11-2002.

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betalactám ica. El ácido clavulán ico tiene un nú cleo similar alácido penicilán ico de las penicilinas con la sust itu ción delát omo de azufre en posición 3 por un á tomo de oxígeno (queincrementa la reactividad de la molécula y proporciona unaafinidad mayor por las betalactamasas), y la falta de lacadena la ter al acilamino en posición 6. El sulbactam es un asulfona semisint ética del ácido penicilánico. El tazobactam se

diferencia del sulbactam por la presencia de un gr upo triazolen posición 3.

La estru ctura bá sica de las carbapenema s consiste en unanillo betalactámico fusionado a uno pirrolidínicocompartiendo un nitrógeno. Estas modificaciones y lascadenas later ales, así como la posición espa cial de ést as,condiciona la m ayor afinidad por la s pr oteínas fijadoras de

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Cefalosporinas(12 %)

Penicilinas(48 %)

Macrólidos

(20 %)

Quinolonas

(8 %)

Otros(12 %)

Figura 1. Ventas de antibióticos en atención primaria en un período de12 meses (septiembre 2001-septiembre 2002) en Espa ña. Los betalactámicosrepresentan el 60% del total. Total mercado (comunidad) = 64.776.100 U.

Penicilinas(48 %)

Quinolonas(21 %)

Cefalosporinas(9 %)

Otros(6 %)

Otrosbetalactámicos

(5 %)

Aminoglucósidos

(3 %)

Antianaeróbicos(3 %)

Macrólidos(2 %)

Glucopéptidos(2 %)

Figura 2. Consumo proporcional de antibióticos, ajustado porDDD/100 estancias, en el hospital universitario de Bellvitge en un período de12 meses. Los betalactámicos representan el 62% del total.

TABLA 1. Clasificación de los antibióticos betalactámicos

Vía de administraciónGrupo

P aren tera l Oral

PenicilinasSensibles a las betalactamasa s

Espectro reducido Bencilpenicilina FenoxibencilpenicilinaActivas frente a enterobacterias Ampicilina Amoxicilina , ampicilina

Act ivas fren te a en te robacter ias Carben ici lina , t ica rcil ina , mezlocil ina , Indan il-carben ici lina y Pseud omonas azlocilina, piper acilina

Resistentes a las betalactamasasAntiestafilocócicas Meticilina, oxacilina , nafcilina Cloxacilina, dicloxacilinaCombinadas con inhibidores Ticarci lina-ácido clavulánico, ampici lina- Amoxici lina-ácido clavulánico

de las betalactamasas sulbactam, piperacilina-tazobactam,am oxicilina -ácido clavulánico

CefalosporinasPrimera generación Cefazolina , cefalot ina, cefradina Cefalexina, cefradina, cefadroxiloSegunda generación

Activas frente a Haemophilus Cefa ma ndol, cefu r oxim a, cefon icida , Cefa clor , axet il cefu roxim a, cefp roziloceforanida

Activas frente a Bacteroides Cefoxitina, cefotetá n, cefmeta zolTercera generación

Espectro ampliado Ceftr iaxona, cefotaxima, ceft izoxima Ceft ibuteno, cefdinir , cefixima,cefpodoxima

E spect ro a mplia do Ceft acidim a, cefoper azon a, cefepima Nin gu nay anti-Pseudomonas

Carbapenémicos Imipenem-cilastatina , meropenem, Ningunoertapenem

 Monobactám icos Aztreonam Ninguno

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R-NH

H

H

CH3

COO – 

CH3

B A

N

SH

O

CH3

CH3

S

O

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R1

H

COO – 

S

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CH3

COO

H

H

O

SO3

N

R-NH

HH

ON

S

R2

COO – 

NO

COO – 

CHCH2OH

6--penicilánico

7--cefalosporánico

Monobactámicos

Carbapenámico

Ácido clavulánico Sulbactam

Tazobactam

Penicilinas

Cefalosporinas

Monobactanes

Carbapenémicos

O

CH3

N

N

N

N

SO2

O

O OH

H

NÚCLEO DEL ANTIBIÓTICO BETALACTÁMICO

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS

GRUPO ANTIBIÓTICO

Figura 3. Estru ctura química de los betalactámicos.

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penicilina (PBP) diana , un increment o de la potencia, delespectro antibacteriano y de la resistencia a lasbetalactam asas, siendo los betalactám icos de más am plioespectro y actividad.

Los monobactámicos son derivados del ácido3-am inomonobactám ico (3-AMA). Tienen un a estru ctura

betalactámica sencilla con una estructura monocíclica en laque el anillo betalactámico no está fusionado a otrosecundario.

Farmacociné tica y farmacodinámica

Las pr opiedades farma cocinét icas de los betalactá micos,que varían según los compuest os, se resum en en la tabla 2.Mediante la administración intravenosa suelen alcanzarsecon rapidez concentraciones plasmáticas elevadas. Laspenicilinas procaína y benzatina se depositan a nivelmuscular y se reabsorben lentamen te; la adm inistración

intramuscular de ceftriaxona consigue concentracionesplasmáticas elevadas, con niveles terapéuticos dur ant e 24 h.Las sustancias nativas se absorben poco o nada por víadigestiva, mientr as que la absorción de algun os derivadossintéticos y semisintéticos es mejor (amoxicilina, cloxacilina,cefalosporinas orales). En la san gre circulan como sust an cias

libres o unidas a las proteínas plasm át icas, relacioná ndoseesta un ión con la sem ivida del a nt ibiótico; sólo la fra cciónlibre es activa y capa z de penet ra r al espacio extra celular .Poseen u na am plia distr ibución corporal, con valores séricosy tisula res a decua dos, incluyen do bilis y líquido sinovial;cuando existe inflamación del líquido cefalorraquídeo (LCR),la penetración a través de la barrera hematoencefálicaaumenta hasta el 10-30%, siendo especialmente elevadapar a la cloxacilina y las cefalosporinas de ter cera y cuart agenera ción. Al tra ta rse de su sta ncias poco lipofílicas, supenetr ación int racelular es escasa, no alcanzan do casi nu ncaconcent raciones ma yores d el 25-50% de las concentr acionesplasmáticas.

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TABLA 2. Propiedades farmacocinéticas de los betalactámicos

Antibiótico Dos isCo nc e n tr ac i ón S e miv i da Un i ón a p ro t e ín a s E x cr e ci ó n u r in a ri a

Excreción bil iarpico de dosis (h ) (%) (%)

Penicilinas nat uralesBencilpenicilina 2 mU 20 g/ml 0,5 50-60 70 Sí  Penicilina V 250 mg 3 g/ml 0,5 75-85 20-40 Sí  Penicilina proca ína 300.000 U 0,9 g/mlPenicilina benzat ina 1,2 mU 0,09 g/ml

Penicilinas resistentesa penicilinasas

Cloxacilina ora l 500 mg 7,5-14 g/ml 0,5 95 80 Sí  

 AminopenicilinasAmpicilina I V 0 1 g 40 g/ml 1-1,3 20 70 Sí  

Amoxicilina oral 0 1 g 7,5 g/ml 1-1,3 20 70 Sí  Penicilinas de amplio

espectroTicarcilina 3,5 g 210 g/ml 1,2 45 80 Sí  Piperacilina 0 4 g 240 g/ml 1,0 16 60-90 Sí  

Cefalosporinas de primera generación

Cefazolina 0 1 g 180 mg/l 1,8 80 95 Sí  Cefalotina 0 1 g 50 mg/l 0,7 70 70 Sí  

Cefalosporinas desegunda generación

Cefamandol 0 1 g 90 mg/l 0,8-1 75 > 90 Sí  Cefuroxima oral 00,5 g 7 mg/l 1,4 40 90 Sí  Cefoxitina 0 1 g 110 mg/l 0,8 7085 Sí  Cefonicid 0 2 g 260 mg/l 4,5 98 95 Sí  Cefmetazol 0 2 g 140 mg/l 1-1,5 85 75 Sí  

Cefotetán 0 0,75 g 40-130 mg/l 1,7 90 95 NoCefalosporinas d e

tercera generaciónCefoperazona 0 1 g 74-152 mg/l 2,1 87 30 Sí (notable)Cefotaxima 0 1 g 80 mg/l 1 40 80 Sí  Ceftazidima 0 1 g 80 mg/l 1,8 20 85 Sí  Ceftizoxima 0 1 g 80 mg/l 1.8 30 90 Sí  Ceftriaxona 0 1 g 150 mg/l 8 90 50 Sí (notable)

Cefalosporinas decuarta generación

Cefepime 0 2 g 130 mg/l 2 < 20 85 No

CarbapenémicosImipenem 0 1 g 70 mg/l 1 10 75 Sí  Meropenem 0 1 g 55 mg/l 1 < 20 70 Sí  

 Monobactám icos

Aztreonam 0 1 g 100 mg/l 1,7 60 70 Sí  

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El met abolismo de la ma yoría d e betalactám icos es casinu lo, mant eniéndose en forma a ctiva ha sta su eliminaciónrena l. En algunos prepa rad os predomina la excreción por víabiliar (cefoperazona, ceftriaxona). Muy pocos sufrenmetabolismo, como la desacetilación (cefalotina, cefotaxima)o la inactivación por las hidroxipeptidasas renales

(imipenem).Los betalactámicos son antibióticos de actividad

bactericida lenta, relativamente independiente de laconcentración plasmática alcanzada, siempre que éstaexceda la concentr ación in hibitoria mín ima (CIM) del agentecausal5. La a ctividad ba ctericida y p robablemente la eficaciaclínica se r elacionan mejor con el tiempo dur an te el cualdicha concentración excede la CIM (T > CIM)6. Para lama yoría d e infecciones se considera adecuado que el tiempoque sup era la CIM sea como mínimo del 40% del interva loentr e dosis; pero en pa cientes neut ropénicos o con men ingitises probable que sea m ejor est ar todo el tiemp o por encimade la CIM. El efecto postantibiótico (EPA) consiste en laacción residua l del an tibiótico sobre la bacteria después dedescender las concentr aciones ter apéu ticas en la sa ngre y lostejidos por d ebajo de la CIM. En el caso de los a nt ibióticosbeta lactá micos, el EPA es de cort a du ra ción, con la excepciónde los carbapen émicos, que present an un EPA apr eciabletant o sobre gra mpositivos como sobre gram negat ivos7. Estospará metr os indican qu e alargar los intervalos entre dosispuede llevar a fracasos terapéuticos. Obviamente estasconsider aciones n o son válida s en el caso de betalactám icoscon semivida muy prolongada , que se administra n cada 24 h,como la ceftriaxona (parenteral) o la cefixima (oral). Laactividad bactericida de los betalactámicos disminuye cuant oma yor es el t am añ o del inóculo bacterian o; este h echo esespecialmen te relevant e en el trat am iento de los abscesos,donde además las poblaciones bacteriana s pueden h allarseen fase est aciona ria. En infecciones con u n gr an inóculo,como la neumonía nosocomial causada por bacilosgramnegativos (BGN) es también más fácil seleccionarmut ant es resistentes, por lo que puede no ser adecuado elempleo de los betalactámicos en monoterapia. Lacombinación de penicilinas y aminoglucósidos es sinérgicafrente a estreptococos y enterococos y la de penicilinas ycefalosporina s lo es también frent e a ciertos BGN, sobre todoPseudomonas aeruginosa8. Este hecho tiene especialrelevancia en el tra tamiento de la endocarditis bacterian a, delas infecciones por Pseudomonas y de las infecciones enpacientes neu tropénicos.

Mecanism o de acción

Los ant ibióticos beta lactám icos son agent es bactericidasque inhiben la síntesis de la par ed celular bacteriana einducen a demás un efecto au tolítico. La destru cción de lapar ed celular bacterian a se pr oduce como consecuencia de lainhibición de la última etapa de la síntesis delpeptidoglucano. En las bacteria s gramp ositivas, la paredcelular es gruesa y su componente principal es dichaproteína. Las bacterias gramnegativas tienen una pared má sfina y compleja que consta de una membrana externaformada por lípidos y proteínas y de una delgada capainterna de peptidoglucano. Las bacterias ácido-alcoholresistentes tienen una pared similar a la de losmicroorganismos grampositivos, pero con una capa de

peptidoglucano fina y, por fuera, una capa muy rica enlípidos.

El peptidoglucano está constitu ido por la rgas cadena s deglúcidos (-glucano), formadas por la repetición de moléculasde ácido N -acetilmurámico y N -acetilglucosamin a. El ácidomu rá mico fija cadena s de t etra péptidos (péptido-) que se

unen ent re sí para forma r un a ma lla, bien directam ente(gramnegativos) o mediante un pentapéptido de glicina(gra mpositivos). Los betalactá micos inh iben pr ecisam ent eesta u nión o tr anspeptidación, última etapa de la síntesis dela par ed celular. De este modo, la par ed queda debilitada ypuede romperse por la presión osmótica intra celular . Paraque actú en los beta lactám icos es necesario que la bacteria seha lle en fase de mu ltiplicación, ya qu e es cuan do se sintetizala pared celular.

Los componentes del peptidoglucano se sintet izan en elcitoplasma y son tra nsportados a tra vés de la m embranacitoplasmá tica al espacio que existe entr e ésta y la par edcelular . A este nivel existen una s proteínas con actividadenzimát ica (tra nspept idasas y carboxipeptidasa s), que sonlas encargada s de formar los tet ra péptidos un idos. Estasenzimas fijan a las penicilina s y otros betalactámicos, por loque se llam an P BP. La función de las PBP es alargar , darform a y dividir la bacteria. Los an illos de los betalactámicosposeen u na est ructu ra sim ilar a los dos últimos amin oácidosdel penta péptido (D-alanina -D-alan ina) y eso perm ite unaunión covalente en el lugar activo de la transpeptidasa.También pueden inh ibir a las carboxipeptidasas y alguna sendopeptidasas.

Los betalactámicos también actúan activando unaautolisina bacteriana endógena que destruye elpept idoglican o. La lisis se pr oduce con concent ra ciones quesuperan entre 4 y 10 veces la CIM de un determinadomicroorganismo. Las bacterias qu e carecen de au tolisinason inhibida s pero no destru idas, por lo que se dice que sontolerant es. Se define el fenómeno de tolerancia como lanecesidad de u na concentra ción al menos 32 veces mayor a laCIM para que un antimicrobiano destruya una cepabacteriana.

Espectro antibacteriano

El espectro de los betalactámicos incluye bacteriasgramp ositivas, gramn egativas y espiroquetas. No son activossobre los micoplasma s porque ést os car ecen de par ed celular ,ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia nat ur al de las micobacteria s se

debe a la producción de betalactamasas probablementeunido a un a lenta penetra ción por las cara cterísticas de lapared.

El espectro an timicrobian o de la pen icilina G aba rca cocosgram positivos y gram negat ivos y bacilos gram positivos,ta nt o faculta tivos como anaerobios, así como espiroqueta s yalgunos bacilos gra mn egativos ana erobios. La producción dederivados semisintéticos del ácido 6-aminopenicilánicopermit ió disponer de prepa ra dos activos por vía ora l, conma yor resistencia a las beta lactama sas y mayor capa cidadde penetr ación en las ba cterias gram negat ivas, como lasaminopenicilinas, las penicilinas antiestafilocócicas y laspenicilinas anti-Pseudomonas.

Los inhibidores de betalacta ma sas son moléculas con unaelevada a finidad frente a las beta lactama sas (mayor que la

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de los an timicrobianos a los que se asocian ) a las que se u nenirreversiblemente protegiendo de su acción a losbetalactámicos. Todos poseen una baja actividadantibacteriana, con la excepción de sulbactam frente a Acinetobacter baum ann ii y a otros bacilos gram negat ivos nofermenta dores. Su aportación fundam ental es que r estaura n

al beta lactá mico con el que se asocian su a ctividad inicialsobre organismos que se han hecho resistentes porproducción de betalactamasas (S. aureus, Enterobacteriaceae, Bacteroides spp.) y amplían el espectroa bacterias que no eran sensibles intrínsecamente porproducción natural de estas enzimas (K. pneumoniae).

Las cefalosporina s de primer a gener ación son m uy activasfrente a los cocos gra mpositivos; en líneas genera les, lassucesivas generaciones han perdido parte de esta actividad,en beneficio de una mayor actividad frente a bacilosgramnegativos, con notables excepciones. Todas lascefalosporinas son inactivas frente a enterococos,estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria

m onocytogenes.

Las carba penémicos son los betala ctámicos de má s am plioespectro. Sólo car ecen de actividad frente a los est afilococosresistentes a meticilina, enterococos resistentes avancomicina, algunas especies de Pseudomonas,Stenotrophomonas maltophilia, y son poco activos frent e aClostridium difficile. Ert apen em es poco activo frente a P.

aeruginosa.Aztr eonam, el ún ico monobactám ico disponible par a u so

clínico, posee una excelente a ctividad sobre bacterias gram -negat ivas aerobias y faculta tivas. Por el cont ra rio, carece deactividad frent e a gram positivos y bacteria s ana erobias.

En las ta blas 3, 4 y 5 se detalla el espectro antibacterianode los principales betalactámicos disponibles en E spañ a, así como sus indicaciones clínicas y su dosificación habitual.

Mecanism os de resistencia

Las bacterias pueden desarrollar resistencia a losbetalactámicos por varios mecanismos, que en ocasiones seasocian 9. El cont rol genético de estos mecan ismos puede sercromosómico, plasmídico o por tr an sposones. La resisten ciacromosómica aparece por mutación, mientras que losplásmidos y los tra nsposones pueden ser au totra nsferiblesentr e bacterias. N o es objetivo de este a rtículo profun dizar eneste tema , revisado recientement e en esta misma sección3-4.Los mecanismos implicados son los siguientes:

1. Alteraciones de la permeabilidad . La presencia demem bran a extern a en los bacilos gram negat ivos dificulta lapenetración de sustancias hidrofílicas, como losbetalactá micos, que necesitan utilizar los poros proteicos(porinas) para tal fin. La resistencia es secundaria aalter aciones en dichas porinas.

2. Modificación d e las diana s. Los bet alactá micos debenun irse a las P BP pa ra ejercer su efecto bactericida. Cam biosa n ivel de las PBP implican u na pérdida de a finidad d e losbetalactámicos por ellas, con la consiguient e disminu ción desu actividad. Este m ecanismo afecta funda ment almente acocos grampositivos10-11.

3. Producción de enzimas. Actualmente constituye elprincipal mecanismo de resisten cia a los beta lactám icos,sobre todo en las bacterias gramnegativas. Las

betalactamasas son enzimas catalít icas de naturalezaproteica cuya producción est á controlada por un gen , biencromosómico o bien transferido por plásmidos otransposones 12. Actú an rompiendo el enlace amídico delan illo betalactám ico, previa un ión a l grupo carboxilo, con loque éste pierde la capacidad de unirse a las PBP. El grado

de resistencia que determinan se correlaciona con suconcentr ación, a finidad por los diferent es beta lactám icos ypropiedades hidrolíticas. La producción de betala ctama saspuede ser const itu tiva (se producen siempre) o indu cible (sóloen presen cia de un beta lactám ico). En este sen tido no todoslos betalactámicos tienen el mismo poder de inducción,pudiendo ser desde poco a altamente inductores. En losmicroorganismos gramnegativos, las betalactamasasplasmídicas son const itut ivas y su grad o de producción est áen r elación con el núm ero de copias del plásmido, mientra sque en los estafilococos suelen ser inducibles. Lasbetalactamasas cromosómicas, que son producidasfunda menta lmente por bacterias gramnegativas, pueden serconstit ut ivas o indu cibles.

4. Expresión de bombas de elimin ación activa. Losmecanismos de expu lsión consisten en bombas de flujo,dependientes de energía, que bombean al a ntimicrobiano alexterior. Est e mecanismo se h a d emostrado en ciertos bacilosgram negat ivos, especialment e en P. aeruginosa.

Prevalencia local de la resistencia

En la p ráctica clínica, además del espectro an tibacterian o,perfil far ma cocinético y pr opiedades farma codinám icas, esesencial conocer la preva lencia local de las resistencias de lasprincipales bacterias frent e a los an tibióticos teóricament eindicados en su tratamiento. En el caso de los

betalactá micos, la situa ción en Españ a es la siguiente:

– S . aureus sensibles a la met icilina : más del 95% sonresistent es a las pen icilina s, pero sensibles a cloxacilina,cefalosporinas, carbapenémicos e inhibidores debetalactamasas.

– S . aureus resistent es a m eticilina: son r esistentes a todoslos betalactámicos. Su prevalencia en hospitales yresidencias varía en tre el 10 y el 40%. Son bacteriasemergentes en la comun idad.

– S . epidermid is. Alrededor del 75% son resisten tes a todoslos betalactámicos.

– S . pneum oniae. Alrededor del 40% de r esistencia a lapenicilina, estable en los últimos 10 añ os, que afecta en

distinto grado a todos los betalactámicos. Resistencias de altonivel (criterios del National Committee for ClinicalLabora tory [NCCLS] 2002): penicilina , 15-20%; amoxicilina ,5%; ceftr iaxona-cefotaxima , ha sta 10%, ceftazidima , 50%,carbapen émicos, 0%13-15.

– En terococcus faecalis. Resistencia a am picilina menor del5%, estable16.

– Neisseria gonorrhoeae. Resistencia a penicilinasalrededor del 40-50%, estable17.

– N. meningitidis. Resistencia de ba jo nivel a pen icilinasdel 30-40%, en ligero aumento.

– Haemophilus influenzae. Resistencia a amoxicilinaalrededor del 30%; menos del 5% de estas cepas sonresistentes a inhibidores de betalactamasas pero sensibles acefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos y

Marín M, et al. Antibióticos betalactámicos

En ferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55 47

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Marín M, et al. Antibióticos betalactámicos

48 En ferm I nfecc Microbiol Clin 2 003;21(1):42-55

    T    A

    B    L    A     3 .

    C   a   r   a   c   t   e   r    í   s   t    i   c   a   s   y   a   p    l    i   c   a   c    i   o   n   e   s    d   e    l

   a   s   p   e   n    i   c    i    l    i   n   a   s

   A  n   t   i   b   i   ó   t   i  c  o

   A   d  m   i  n   i  s   t

  r  a  c   i   ó  n

   D  o  s   i   f   i  c  a  c   i   ó  n   h  a   b   i   t  u  a   l

   E  s  p  e  c   t  r  o   d  e  a  c   t   i  v   i   d  a   d

   I  n   d   i  c  a  c   i  o  n  e  s  m   á  s   i  m  p  o  r   t  a  n   t  e  s

       B     e

     n     c       i       l     p     e     n       i     c       i       l       i     n     a

   B  e  n  c   i   l  p  e  n   i  c   i   l   i  n  a  p  r  o  c  a   í  n  a

   B  e  n  c   i   l  p  e  n   i  c   i   l   i  n  a   b  e  n  z  a   t   i  n  a

   C   l  o

  x  a  c   i   l   i  n  a

   A  m

  o  x   i  c   i   l   i  n  a

   A  m

  p   i  c   i   l   i  n  a

   T   i  c

  a  r  c   i   l   i  n  a

   P   i  p

  e  r  a  c   i   l   i  n  a

   I   V    I   M    I   M    O  r  a   l ,

   I   V

   O  r  a   l

   I   V    I   V    I   V

   1  -   4   M   U   /   6   h

   0 ,   6   M   U   /   2   4   h

   0 ,   6  -   1 ,   2   M   U   /   1  -   3  s  e  m  a  n  a  s

   O  r  a   l   0 ,   5  g   /   6   h

   I   V  :   2   5   0  m  g   /   6   h  -   2  g   /   4   h

   4   0  m  g   /   k  g   /   d   í  a  e  n   3   d  o  s   i  s

   (  n   i   ñ  o  s   )

   2   5   0  -   5   0   0  m  g   /   6  -   8   h   (  a   d  u   l   t  o  s   )

   5   0  -   1   0   0  m  g   /   k  g   /   d   í  a  e  n   4   d  o  s   i  s

   (  n   i   ñ  o  s   )

   0 ,   5  -   2  g   /   6  -   8   h   (  a   d  u   l   t  o  s   )

   3   0   0  -   4   0   0  m  g   /   k  g   /   d   í  a  e  n

   4  -   6   d  o  s   i  s   (  n   i   ñ  o  s   )

   3  g   /   4  -   6   h   (  a   d  u   l   t  o  s   )

   2   0   0  -   3   0   0  m  g   /   k  g   /   d   í  a  e  n

   3  -   4   d  o  s   i  s   (  n   i   ñ  o  s   )

   1  -   3  g   /   6   h   (  a   d  u   l   t  o  s   )

   G  r  a  m  p  o  s   i   t   i  v  o  s ,  a  n  a  e  r  o   b   i  o  s ,

  a   l  g  u  n  o  s  g  r  a  m  n  e  g  a   t   i  v  o  s

   S   t  a  p   h  y   l  o  c  o  c  c  u  s  a  u  r  e  u  s ,

   S .  e  p   i   d  e  r  m   i   d   i  s

  p  e  n   i  c   i   l   i  n  -  r  e  s   i  s   t  e  n   t  e  s .

   E  s   t  r  e  p   t  o  c  o  c  o  s

   I  g  u  a   l  q  u  e   b  e  n  c   i   l  p  e  n   i  c   i   l   i  n  a  ;

  a  m  p   l   i  a  n   d  o  e   l  e  s  p  e  c   t  r  o  a  c  o  c  o

  s

  g  r  a  m  n  e  g  a   t   i  v  o  s ,   H  a  e  m  o  p   h   i   l  u

  s

   i  n   f   l  u  e  n  z  a  e  y  e  n   t  e  r  o   b  a  c   t  e  r   i  a  s

   (   E  s  c   h  e  r   i  c   h   i  a  c  o   l   i ,   S  a   l  m  o  n  e   l   l  a ,

   S   h   i  g  e   l   l  a ,

   P  r  o   t  e  u  s   )

   I  g  u  a   l  q  u  e   l  a  s  a  m   i  n  o  p  e  n   i  c   i   l   i  n  a  s

  a  m  p   l   i  a  n   d  o  e   l  e  s  p  e  c   t  r  o  a

   b  a  c   i   l  o  s  g  r  a  m  n  e  g  a   t   i  v  o  s  y

  a   l  g  u  n  o  s  a  e  r  o   b   i  o  s  r  e  s   i  s   t  e  n   t  e  s

  a

  a  m  p   i  c   i   l   i  n  a ,   i  n  c   l  u  y  e  n   d  o

   P .  a  e  r  u  g   i  n  o  s  a .   T   i  c  a  r  c   i   l   i  n  a  n  o

  e  s  a  c   t   i  v  a   f  r  e  n   t  e  a   K   l  e   b  s   i  e   l   l  a

   1 .   I  n   f  e  c  c   i  o  n  e  s   i  n  v  a  s   i  v  a  s  p  o  r  e  s

   t  r  e  p   t  o  c  o  c  o  s

   b  e   t  a   h  e  m  o   l   í   t   i  c  o  s

   2 .   N  e  u  m  o  n   í  a ,  a  r   t  r   i   t   i  s ,   b  a  c   t  e  r   i  e  m   i  a  p  o  r

  n  e  u  m  o  c  o  c  o

   3 .   E  n   d  o  c  a  r   d   i   t   i  s  e  s   t  r  e  p   t  o  c   ó  c   i  c  a

  s

   4 .   T   é   t  a  n  o  s ,  g  a  n  g  r  e  n  a  g  a  s  e  o  s  a ,   b  o   t  u   l   i  s  m  o

   5 .   S   í   f   i   l   i  s ,   b  o  r  r  e   l   i  o  s   i  s

   6 .   L  e  p   t  o  s  p   i  r  o  s   i  s

   7 .   A  c   t   i  n  o  m   i  c  o  s   i  s

   1 .   S   í   f   i   l   i  s  p  r   i  m  a  r   i  a  o  s  e  c  u  n   d  a  r   i

  a

   2 .   C  e   l  u   l   i   t   i  s  e  s   t  r  e  p   t  o  c   ó  c   i  c  a ,   i  m  p   é   t   i  g  o ,  e  r   i  s   i  p  e   l  a

   1 .   S   í   f   i   l   i  s  p  r   i  m  a  r   i  a ,  s  e  c  u  n   d  a  r   i  a

  o   t  e  r  c   i  a  r   i  a  s   i  n

  a   f  e  c   t  a  c   i   ó  n   d  e   l  s   i  s   t  e  m  a  n  e  r  v   i  o  s  o  c  e  n   t  r  a   l

   2 .   P  r  o   f   i   l  a  x   i  s   d  e   l  a   f   i  e   b  r  e  r  e  u  m   á   t   i  c  a

   1 .   I  n   f  e  c  c   i  o  n  e  s  e  s   t  a   f   i   l  o  c   ó  c   i  c  a  s  s

   i  s   t   é  m   i  c  a  s

  y   l  o  c  a   l  e  s

   1 .   F  a  r   i  n  g  o  a  m   i  g   d  a   l   i   t   i  s  e  s   t  r  e  p   t  o  c   ó  c   i  c  a

   2 .   I  n   f  e  c  c   i  o  n  e  s  o   t  o  r  r   i  n  o   l  a  r   i  n  g  o   l   ó  g   i  c  a  s   (  o   t   i   t   i  s

  m  e   d   i  a  a  g  u   d  a ,  s   i  n  u  s   i   t   i  s   )

   3 .   N  e  u  m  o  n   í  a  n  e  u  m  o  c   ó  c   i  c  a   d  e   b  a   j  o  r   i  e  s  g  o

   4 .   I  n   f  e  c  c   i  o  n  e  s  p  o  r   L   i  s   t  e  r   i  a  m  o  n

  o  c  y   t  o  g  e  n  e  s

   (  a  m  p   i  c   i   l   i  n  a   )

   5 .   I  n   f  e  c  c   i   ó  n  u  r   i  n  a  r   i  a  p  o  r  e  n   t  e  r

  o  c  o  c  o

   6 .   E  n   d  o  c  a  r   d   i   t   i  s ,  m  e  n   i  n  g   i   t   i  s  p  o

  r  e  n   t  e  r  o  c  o  c  o  s

   (  a  m  p   i  c   i   l   i  n  a ,  a  s  o  c   i  a   d  a  a  a  m   i  n  o  g   l  u  c   ó  s   i   d  o  s   )

   7 .   P  r  o   f   i   l  a  x   i  s  e  n   d  o  c  a  r   d   i   t   i  s

   1 .   I  n   f  e  c  c   i  o  n  e  s   d  o  c  u  m  e  n   t  a   d  a  s  p

  o  r   P  s  e  u   d  o  m  o  n  a  s

  a  e  r  u  g   i  n  o  s  a  y  e  n  o  c  a  s   i  o  n  e  s  o

   t  r  o  s   b  a  c   i   l  o  s

  g  r  a  m  n  e  g  a   t   i  v  o  s  n  o   f  e  r  m  e  n   t  a

   d  o  r  e  s ,  c  o  m  o

   A  c   i  n  e   t  o   b  a  c   t  e  r  s  p  p .   (  a  s  o  c   i  a   d  a  s  a

  a  m   i  n  o  g   l  u  c   ó  s   i   d  o   )

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cefalosporinas de tercera generación, carbapenémicos yaztreonam.

– Salmonella enterica. Resistencia a amoxicilina del20-40%; resist encia a am oxicilina-ácido clavulán ico del 1-5%.

– S higella sonnei. Resistencia a am picilina d el 15-20%;au sencia de resistencia a am oxicilina-ácido clavulán ico18.

– Escherichia coli: resistencia a am oxicilina y piperacilinaalreded or del 40%; apr oximadam ent e el 10% de esta s cepasson resistentes a los inh ibidores de las betalactamasas, perocasi siempr e sensibles a cefalosporina s de segunda y tercerageneración. Una pequeña proporción de cepas (< 5%),emergent es en la comu nidad y en el hospita l son resisten tesa cefalosporinas y a ztreonam , pero sensibles a cefoxitina ycarbapenémicos19.

– Klebsiella pneum oniae. La resisten cia a inhibidores delas betalactamasas, cefalosporinas de tercera y cuartageneración y aztreonam varía am pliamente ent re centros yunidades, dependiendo de las clonas prevalentes; se sitúaentr e el 10 y el 30% y siempre es m ayor en las unida des decuidados inten sivos (UCI). La resist encia a car bapen émicos

es prácticament e nula 19.– Enterobacter  spp. La resistencia a

piperacilina-tazobactam, cefalosporinas de tercerageneración y aztreonam varía a mpliamente dependiendo delas clonas prevalent es; se sitúa en tr e el 15-50% y siempre esmayor en las UCI. La resisten cia a cefepima es de a lrededordel 12% y prácticament e nula a carba penémicos20.

– P. aeruginosa. Resistencia a pipera cilina, cefta zidima,cefepima, a ztreonam y carbapen émicos ent re el 15-35%,dependiendo de la epidemiología local9.

– Prevotella spp. Resistencia a inhibidores de lasbetalactama sas y carbapen émicos inferior a l 5%.

– Bacteroides spp. Resistencia a inhibidores de lasbetalactama sas y carbapen émicos inferior a l 5%.

Indicaciones clínicas y dosificación

En las t ablas 3, 4 y 5, junt o con el espectr o an timicrobiano,se mu estra n la s indicaciones clínicas de los distintos betalac-támicos, siempr e que constitu yan el tr at amient o de elección ouna opción t erapéu tica de primer a línea, a sí como las dosishabitua les en pacient es adultos con función ren al norma l.

El amplio margen terapéutico de los betalactámicospermite la u tilización de dosis elevada s en infecciones graveso producidas por organ ismos con sensibilidad disminu ida,con buena tolerancia. La gran mayoría r equieren a justesmoderados de dosis en pa cientes con insu ficiencia ren al,mient ra s que sólo la m ezlocilina y la cefoperazona r equierenajustes en pacientes con insu ficiencia hepá tica. Las guías deuso prá ctico, en esp ecial si r ecogen da tos locales, son mu yút iles en el man ejo diario de pacientes21.

Papel potencial de los betalactámicos

en e l tratamiento de los principales síndromes

infecciosos del adulto

Infección de piel y partes blandas22

1. La am oxicilina (500 mg/8 h) es de elección par a lasinfecciones producidas por S. pyogenes (celulitis, erisipela,

impét igo). En in fecciones invas oras (sepsis, fascitis) debeutilizarse penicilina G; en pr esencia de un síndrome de shocktóxico debe añ adirse clindam icina.

2. Las celulitis estafilocócicas p ueden tra tar se con un acefalosporina oral de primera generación. El mismotratamiento, o la combinación amoxicilina-ácido clavulánico,

es válido si se desean cubrir las dos etiologíassimultáneamente (estafilocócica y estreptocócica).

3. Las infecciones gr aves de par tes blan das, n osocomialesy a menudo polimicrobianas, pueden tr at ar se inicialmen tecon u n car bapen émico.

Infecciones de las vías respiratorias23-26

1. La penicilina benzatina por vía int ram uscular en dosisúnica y la amoxici lina oral (500 mg/12 h) duranteuna semana constituyen el trat amiento de elección de lafaringitis estreptocócica.

2. La am oxicilina-ácido clavulán ico (875-125 mg/8 h) es unbuen tratamiento empírico de la otitis media aguda(neumococo, H. influenzae, Moraxella catarrhalis). La

am oxicilina (1 g/8 h) es el mejor beta lactámico oral para laotitis media a guda neum ocócica. La ceftr iaxona (1 g/día), IMes la a lternativa parent eral más ra zonable.

3. La am oxicilina-ácido clavulán ico (875-125 mg/8 h) es unbuen tra tamient o empírico de los episodios de r eagudizaciónde la br onquitis crónica.

4. La pen icilina G (2 mV/6 h) y la am oxicilina oral (1 g/8 h,pacient es de ba jo riesgo) son los an tibióticos de elección par ael trat am iento de la neum onía neum ocócica pr oducida porcepas con CIM inferior o igua l a 4 g/ml, que son la inmen samayoría en nuestro país. Tanto amoxicilina-ácidoclavulán ico (1-2 g/8 h) como ceftriaxona (1 g/día), asociadas aun macrólido o a una quinolona, constituyen buenostrat amientos empíricos de la neumonía comun itaria que

precisa ingreso h ospitalar io. Amoxicilina-ácido clavulán ico espreferible en casos de neumonía aspira tiva, mientra s quecepepima es u na buena opción si se desea ampliar el espectroa P. aeruginosa.

5. Cefuroxima y amoxicilina-ácido clavulánico son buenasopciones t erap éuticas pa ra la n eumonía nosocomial pr ecozen pacientes intubados (S. aureus, S. pneumoniae, H .influenzae).

6. En el tr at am iento empírico de la neum onía nosocomialtardía se emplea generalmente una combinación dean tibióticos, en la que su ele figurar un betala ctámico deamplio espectro con actividad frente a P. aeruginosa; entr eellos, imipenem/meropenem, piperacilina-tazobactam ycefepima son los má s ut ilizados. En ocasiones se empleanesquemas rota torios. La epidemiología local debe det ermina rla pauta más adecuada. La ceftazidima es una buenaelección en casos pr oducidos por P. aeruginosa sensible. Elimipenem suele ser de elección en casos causados porenterobacterias productoras de beta lactama sas de espectroextendido y por A. baum annii.

Endocarditis bacteriana27-29

1. La penicilina es el antibiótico de elección en laendocar ditis causada por estr eptococos del grupo viridans; laceftriaxona es una buena alternativa. La utilizaciónsimultánea de gentam icina permite acorta r el trat amientode 4 a 2 semanas en muchos casos.

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2. La en docard itis enter ocócica r equiere la a dministr aciónde ampicilina y genta micina du ra nte u n período ma yor, dehasta 6 semanas.

3. La cloxacilina (con o sin gen tamicina a l prin cipio) es eltr at am iento de elección de la endocar ditis est afilocócicaproducida por cepas sen sibles.

4. Las endocard itis cau sada s por organ ismos del grupoHacek se trat an habitualment e con una combinación deampicilina y gentam icina duran te 4 semana s.

5. La combinación de ampicilina y ceftriaxona(cefotaxima) es una a ltern at iva eficaz en el tra ta mient o deendocarditis por enterococos con alta resistencia a losaminoglucósidos.

Infecciones de l sistema nervioso cen tral30-32

1. En la actu alidad, la ceftriaxona y la cefotaxima son losan tibióticos de elección en el tr at am iento, tan to empíricocomo dirigido, de la ma yoría de pa cientes con menin gitisbacteriana de la comun idad. Una dosis diaria de 4 g deceftria xona es adecuad a pa ra la m eningitis meningocócica,

por H. influenzae, S. agalactiae y S. pneumoniae(CIM 0,5 g/ml). Para meningitis producidas porneu mococos má s resist ent es o con sensibilidad n o conocida,deben emplearse dosis elevadas de cefotaxima(300 mg/kg/día), asociada inicialmente a van comicina.

 Listeria m onocytogenes es resisten te a las cefalosporinas; laam picilina es el antibiótico má s adecuado para tr at ar lasinfecciones por este organismo.

2. El meropenem (2 g/8 h) es la m ejor opción par a t rata rmeningitis por bacilos gramnegativos, en el contextonosocomial. Si se usa empíricamente, es más prudenteasociar lo con van comicina. La cefta zidima, con a mika cinapor vía sistémica o intr avent ricular, es adecuada pa ra lameningitis por P. aeruginosa producida por cepas sensibles.

3. La a sociación de cefotaxima y m etronidazol es la má sutilizada para el tratamiento del absceso cerebral. Lacloxacilina (probablement e a sociada a rifampicina ) es deelección en el t ra ta mient o de los abscesos producidos por S .

aureus.

Infección intraabdominal33,34

1. La cefotaxima es una buena opción para el trata mientode la peritonitis bacteriana espontánea, que suelepresentarse en pacientes cirróticos con ascitis y estarproducida por enter obacterias (E. coli) o estreptococos delgrupo viridans.

2. La peritonitis secundaria es una infecciónpolimicrobiana que suele incluir anaerobios y aerobiosfacultativos. La monoterapia con amoxicilina-ácidoclavulán ico constituye un a opción tera péutica mu y razonableen los casos de inicio en la comun idad. La elevada ta sa deresistencias de Bacteroides fragilis a la cefoxitinacontraindica su uso actual en monoterapia. Comealternativas puede utilizarse cefotaxima/ceftriaxona oaztr eonam, en combinación con metr onidazol o clindamicina .

3. Tanto los carbapenémicos como lapiperacilina-tazobactam se reservan habitu almente pa ra laperitonitis postoperatoria (nosocomial).

4. Piperacilina-tazobactam es un antibiótico muyadecuado para la colangitis , causa da habitualment e porenterobacterias, estreptococos, enterococos y ocasionalmentepor P. aeruginosa, en pacientes con instrumentación previa.

Infección urinaria35,36

1. La cefuroxima axetil (500 mg/12 h) constituye un abuena opción t erap éutica de la cistitis n o complicada.

2. El tr ata miento definitivo de la pielonefritis aguda debeguiarse por el an tibiogram a. La cefixima oral (400 mg/día) yla ceftriaxona intra mu scular (1 g/día) son adecuadas como

tratamiento ambulatorio. Si existen criterios de ingreso,puede adminis t rarse aztreonam (1 g/8 h) combinadoinicialment e con a mpicilina o un a qu inolona.

Infección osteoarticular22

1. Los beta lactá micos son el tr at am ient o de elección deun buen número de artritis sépticas: cloxacilina en lasar tr itis esta filocócicas, penicilina en las est rept ocócicas yceftr iaxona en la gonocócica.

2. Asimismo la cloxacilina es el t ra tamient o estánda r, porvía intravenosa, de la osteomielitis estafilocócica; en laactualidad existen mejores alternativas (rifampicina,quinolonas, cotrim oxazol) si se qu iere u tilizar la vía oral.

3. En la fase inicial de la osteomielitis por P. aeruginosa esconveniente administrar un betalactámico con actividadant i -Pseudomonas (ceftazidima) y un aminoglucósido,au nque u na vez estabilizada la infección se cont inúe con otrapaut a (por lo genera l ciprofloxacino).

Sepsis de origen no clasificado37

1. Los pacientes con sep sis de la comun idad s in foco deorigen apa rent e, deben recibir un tr at amient o an tibióticoactivo como mínimo frent e a E. coli y S . aureus, que son losmicroorganismos de mas capacidad pat ógena que se aíslancon mayor frecuen cia en esta situa ción. La a moxicilina-ácidoclavulánico y la cefuroxima constituyen buenas opciones,au nque la pr imera ofrece una mayor cobertu ra por su m ejoractividad frent e a est reptococos y bacterias a na erobias. Ensepsis graves es convenient e añ adir u n a minoglucósido.

2. En los pacientes con sepsis nosocomial el tr at am ientoempírico debe abar car ta mbién P. aeruginosa, estafilococosresistentes a la meticilina (en especial en presencia decatéteres) y otras bacterias multirresistentes, según laepidemiología local. La mayoría de pautas incluyen unbetalactámico con actividad anti-Pseudomonas comopiperacilina-tazobactam o un imipenem, asociado aam ikacina y en ocasiones a vancomicina.

Neutropenia febril38-41

1. Los betalactám icos son u n component e fundam enta l deltr at am iento empír ico de los episodios febriles en el pa cient e

neut ropénico. La paut a está nda r consiste en la a sociación deun betalactámico con actividad anti-Pseudomonas y unaminoglucósido, pero se han utilizado tambiénbeta lactám icos en monotera pia (ceftazidima, imipenem ) yasociaciones de 2 betalactám icos (ceftazidima máspiperacilina ). En la a ctualidad, debido al au men to de lasinfecciones est rept ocócicas docum enta do en estos pa cientes,se prefiere utilizar compu estos con buena actividad frente agrampositivos y P. aeruginosa, como cefepima,piperacilina -tazobactam o car bapeném icos.

Efectos adve rsos

Los efectos adversos son poco frecuent es (tabla 6) ygeneralmente de poca importancia clínica, ya que estos

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fármacos actúa n sobre sustra tos enzimá ticos no presentes enlas células eucar iota s del hombre o de los anima les. Poseenun a cierta a cción irrit at iva directa sobre el apar at o digestivoy sobre el músculo o la vena, depend iendo de la vía por la quese administran, pudiendo causar flebitis o miositis. Encambio, su especial estructura favorece la aparición dema nifestaciones de hipersensibilidad: exan tema s, edemas,hemólisis, hemocitopenias y raros accidentes generalesgraves como el shock anafiláctico42. Se ha calculado en1/104-1/105 los accident es graves por h ipersens ibilidad, enespecial con la adm inistración vía paren tera l de penicilina.La hipersensibilidad puede ser cruzada entre losbetalactám icos, part icularm ente en tre las penicilinas concarbapenemas y cefalosporinas (5-15%), pero no está

demostra da ent re las penicilinas y los monobactanes.Pu eden cau sar acciones adversa s por disbacteriosis, con

colonización y superinfección por bacterias endógenasresistentes u hongos, pudiendo manifestar se por tra stornosdigestivos o vaginales. Las disbacteriosis están en relacióndirecta con la a mplitud del espectro ant ibiótico, con la dosis ycon la concent ración del an tibiótico en las m ucosas y la p iel,colonizadas por flora n ormal43.

Pu eden a par ecer convu lsiones y crisis mioclónicas si seutilizan dosis elevadas, sobre todo en pacientes conalter ación de la función ren al. En est e sentido, el imipenemposee una mayor capacidad irritativa sobre el sistemanervioso centra l que el rest o de betalactámicos.

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En ferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(1):42-55 53

TABLA 6. Reacciones adversas de los antibióticos betalactámicos

Re acción Efe cto

Local Dolor , induración, miosit is, flebit is

H iper sen sibilida d E xa nt em a, p ru r it o, u r tica r ia , fiebr e, es ca lofr íos , exa nt em a m acu lop ap ula r , s ín dr om e d eStevens-Johnson, a nafilaxia, enfermedad del suero, edema laríngeo, an giodedema, derma titis

Gastr ointest inal Diar rea, ná usea s, vómitos, dolor a bdominal, colit is por Clostridium difficile

H em at ológica An em ia , pr ueba de Coom bs posit iva , a nem ia hem olít ica , leu copen ia , n eu tr open ia , lin fopen ia ,eosinofilia, trombocitosis, trombocitopenia, trastornos de la agregación plaquetaria,alargamiento de los tiempos de coagulación, hemorragia

Hepática Elevación de las transaminasas (ALT/AST), hepat it is, elevación de la fosfatasa alcalinay/o bilirru bina

Sis tema nervioso central Cefalea, mareo, somnolencia, confusión, temblor, mioclonías, convuls iones, encefalopat ía

Genitour inario Vaginit is, nefr it is in terst icia l

Sobr einfección Muguet , candidia sis va gina l, infecciones por bacter ia s resistentes

ALT/AST: alanino aminotransferasa/aspartato aminotransferasa.

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ANEXO 1. Formación médica continuada en antibióticos betalactámicos

1. Las penici l inas son antibióticos formados por un anil lo betalactámico y:a) Un a nillo dihidrotiacínico.b) Un an illo tiazolidínico.c) Una cadena de peptidoglicano.d) Un an illo pirr olidínico.

e) Un núcleo cefem.

2. El perfi l farmacodinámico de las penici linas se caracteriza por:a) Actividad bactericida muy dependiente de la concentración plasmática.b) Efecto posta nt ibiótico de corta dur ación.c) Actividad bactericida muy rápida.d) Actividad bactericida independiente del tamaño del inóculo.e) Actividad bactericida muy dependiente de concentración de CO2.

3. ¿Cuál de las s iguientes afirmaciones sobre el mecanismo de acción de los betalactámicos es cierta?a) Actúa n en la fase inicial de la síntesis de la par ed bacteriana.b) Producen una lisis osmótica en las bacterias intra celulares.c) Actúan inhibiendo la transpeptidación e impidiendo la formación del peptidoglucano.d) Son inhibidores del ADN girasa.e) Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los bacilos gramnegativos.

4. Respecto a la res istencia por modificación de las dianas, es cierto que:

a) Este m ecanismo es el más important e en las bacterias gra mpositivas.b) Este mecanismo de resistencia n o puede darse en los bacilos gram negativos.c) Este mecanismo causa resistencia de alto nivel en el 50% de cepas de Neisseria gonorrhoeae.d) Este mecanismo de resistencia no afecta a las cefalosporinas de tercera y cuarta generación.e) Este mecanismo de resistencia explica la elevada ta sa de pr evalencia de S higella sonnei a la ampicilina.

5. Las betalactamasas :a) Constituyen un mecanismo importa nte pero poco frecuente de resistencia a los beta lactámicos.b) La producción de betalactamasas está controlada exclusivamente por un gen cromosómico.c) Actú an r ompiendo el enlace am ídico del an illo beta lactá mico.d) El grado de resistencia que determ inan es independiente de su concentra ción.e) En los m icroorganismos gra mnegativos las betalactama sas plasmídicas son inducibles.

6. ¿Cuál de estas afirmaciones respecto al espectro de los betalactámicos es cierta?a) La m ayoría de bacilos grampositivos son intr ínsecament e resistent es a la penicilina.b) Los inhibidores de las betalactam asas poseen una notable actividad ant ibacterian a.c) Cefepima es más activa que otra s cefalosporinas frente a Enterobacter spp.d) Cefaclor es má s activa que cefuroxima axet il sobre Haemophilus influenzae y S taphylococcus a ureus.e) Ceftazidima tiene una actividad excelente sobre los microorganismos grampositivos.

7. ¿Cuál de es tas af i rmaciones es c ier ta?a) La r esisten cia de los estr eptococos del grupo A a la pen icilina su pera ya el 5%.b) La penicilina benzatina intra muscular en dosis ún ica es el t rat amiento de elección de la erisipela.c) En la neu monía neu mocócica, la ceftriaxona es in eficaz frent e a cepas con CIM de 2 g/ml.d) La amoxicilina-ácido clavulánico es una buena opción tyerapéutica para la neumonía nosocomial precoz en pacientes

intubados.e) La resistencia de Pseudomonas aeruginosa a ceftacidima supera ya el 50% en muchos hospitales.

8. ¿Cuál de estas patologías no sería correctamente tratada con benci lpenici l ina?a) Erisipela.b) Gangrena gaseosa.c) Sífilis secundaria.d) Leptospirosis.

e) Epiglotitis.9. Respecto a la seps i s s in foco de or igen aparente , es fa lso que:

a) Los pacientes con sepsis de la comunida d sin foco deben recibir un t ra ta mient o ant ibiótico empír ico activo como mínimo fren tea Escherichia coli y S taphylococcus au reus resistente a meticilina.

b) El tr ata miento antibiótico debe instaura rse inmediata mente t ras la extracción de hemocultivos.c) En los pacientes con sepsis nosocomial el tratamiento empírico debe abarcar P. aeruginosa.d) La elevada tasa de resistencia de los estreptococos a ceftazidima desaconseja su uso empírico en el paciente neutropénico

febril.e) La a moxicilina-ácido clavulánico constitu ye una buena opción tera péut ica par a la sepsis de la comun idad sin foco.

10. Las s iguientes afirmaciones sobre los efectos adversos de los betalactámicos son ciertas excepto una:a) Los efectos a dversos son p oco frecuentes.b) La estructur a de los betalactámicos favorece la apar ición de ma nifestaciones de hipersensibilidad.c) La hipersensibilidad cruzada entre los diferentes beta lactámicos es de alrededor del 30%.d) Los trastornos disbacterióticos están en relación directa con la amplitud del espectro antibiótico.e) El imipenem t iene una superior actividad irr itativa del sistema nervioso centra l (SNC) que los demás beta lactámicos.

 Nota. Las respuestas de las preguntas está n en la página 66.

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