Actuación en el Cáncer de Endometrio

Dr. Monte MercadoProf. Álvarez de los Heros

Hospital Universitario de GuadalajaraUniversidad de Alcalá

IntroducciónIncidencia:

El mas frecuente de los cánceres genitales femeninosGlobal: 17/100.000 habitantes añoEspaña: 9,6/100.000 mujeres/año

Parkin DM. Int J Cancer 1993;54:594

Mortalidad:España:

3,8/100.000 en 1988-19904,1/100.000 en 1992-2001

IVO 2007Aumento en últimos años, independiente de incidencia:

Diagnósticos mas tardíosTipo mas agresivos

Ueda SM Am J Obstet Gynecol 2008;198:218.e1-6

Edad diagnóstico:75% en postmenopausia (55-65)25% en premenopausicas:

5% en menores de 40 añosTipo histológico:

80% Endometrioide. Estrógeno dependiente20%: mucinoso, cels claras, seroso, microcítico, indiferenciado

Bokhman JV. Gynecol Oncol 1983;15:10-17

CribadoCa endometrio origina sintomatología (metrorragia) incluso en estadios iniciales.La mayor parte diagnosticados en estadios precoces (72% en estadío I)ACOG practice bulletin # 65. Obstet Gynecol 2005;106:413

No recomendado Cribado a población generalInstruir a población a consultar si metrorragiaSmith RA. Cancer J Clin 2007;57(2):90-104Smith RA. Cancer J Clin 2009;59:27-41

CribadoNo recomendado cribado a poblaciones de riesgo ligeramente superior a población general:

Tamoxifeno:Fung. Eco anual VPP 1,4% en detección de C.E.

Fung MF. Gynecol Oncol 2003;91(1):154-159Smith RA. CA CANCER J CLIN 2009;59:27-41

Poblaciones con déficit en reparación DNA como S. Lynch tienen un riesgo vital de CE de 40-60%. INDICADO CRIBADO:

No consenso tipo de cribadoBiopsia endometrial anual a partir 35 añosHSC anualLecuru F. Fam Can 2007;6(3):295-299

DiagnósticoEstudio endometrial en metrorragia postmenopaúsica y en premenopáusica con factores de riesgo (anovulación crónica, obesidad, diabetes, tamoxifeno, hª personal

y/o familiar de cáncer endometrio, colon, ovario, mama):Biopsia endometrial aspiración:

Eficaz en medios con pocos recursosEficaz correlación con histología definitiva

Lipscomb GH. Am J Obstet Gynecol 1994;170:591Estudio incompleto.

Stovall TG. Obstet Gynecol 1989;73:405Aumenta riesgo de falso negativo cuando afectación < 50% cavidad

Guido RS. J Reprod Med 1995;40:553Si histología benigna y metrorragia persiste es necesario ampliar estudio

Clark TJ. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:784

DiagnósticoUltrasonografía:

Bajo riesgo de patología endometrial con:Espesor ≤ 4 mmImagen bien definida, límites precisos

Karlsson B, Gramberg S. Am J Obstet Gynecol 1995;172:1488

Si persiste sintomatología necesidad de estudio histológico por riesgo de lesiones focales en espesor ≤ 4 mm

Van den Bosch T. Obstet Gynecol 1995;85:349

Si disponibilidad = Primera aproximación a estudio hemorragia uterina anormal en postmenopausia:

Lesiones focales de cavidad endometrialLesiones generalizadas de cavidad endometrialPermite orientar paciente susceptible estudio HSC

HSC – US - Menopausia

Metrorragia postmenopausica:US-sonohisterografía:

No alteración ecoanatómica (≤ 4 mm): expectanteEndometrio globalmente engrosado: Biopsia aspiraciónEndometrio lesión focal: HSC + Biopsia

Endometrio engrosado sin metrorragia:Individualizar. En principio No biopsia

Diagnóstico

Histeroscopia vs legrado fraccionado:Superioridad de histeroscopia en identificar lesiones focales

Epstein E. Acta Obstet Gynecol Scand 2001;80:1131

Procedimiento ambulatorioNo aumento riesgo diseminación enfermedad

HSC – Malignidad - Diseminación392 mujeres. Objetivo evaluar evolución según procedimientodiagnóstico:

99 (25.3%) biopsia endometrial193 (49.2%) legrado fraccionado100 (25.5%) histeroscopia

AP postoperatoria:88.5% adenocarcinoma endometrioide11.5% seroso papilar, células claras

80.6% Estadio I, 2.0% Estadio II, 17.4% Estadio III. Enfermedad recurrente:

15.2% pacientes diagnosticados por biopsia endometrial4.7% pacientes diagnosticados por legrado fraccionado5% pacientes diagnosticados por HSCNo diferencias estadísticamente significativas,

Después de un seguimiento a 25 meses la HSC no presentapeores resultados de ILE que otros procedimientos diagnósticosBen-Aire A. Int J Gynecol Cancer. 2008 Jul-Aug;18(4):813-9.

ACE, estadio I70 con HSC (< 70mmHg), 70 sin HSCNo diferencias en citologías +Seguimiento a 5 años.No diferencias en recurrencias:

2.85% en HSC4.28% en NO HSCSupervivencia e ILE (Kaplan-Meier) sin diferencias significativas

Cicinelli E. Menopause 2010

HSC – Malignidad - Diseminación

Estudio preoperatorioSi historia familiar, valorar estudio genéticoValoración de patología médica coincidenteExamen físico completo:

Pélvico + US pélvica TVGeneral

Actualización de Cribado (CCV) ca. cérvixAnalítica preoperatoria incluyendo CA 125Tipo histológico y grado de diferenciación: Biopsia endometrio

Hsieh CH. Gynecol Oncol 2002;86:28Dotters DJ. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1328

Estudio preoperatorioEstudios de extensión por imagen:

Rx PA tórax.Estadificación preoperatoria NO eficaz, pero estudios de imagen permiten optimizar programación quirúrgicaRMN es el mas eficaz en identificar:

Extensión a cérvix (estroma):Sin contraste S 100% E 87%Con contraste S 100% E 95%

Infiltración miometrial > 50%:S 87% E 91%c VPP97% VPN 91%

Frei K.A. J Magn Reson Imaging 2001;13(6):850-855Nakao Y. Gynecol Oncol 2006;102:346-347Peungjesada S. J Comput Assit Tomog 2009;33(4):601-608

Histeroscopia - Endocervix

HSC vs RMN – Ca endometrioRMN mejor en identificar invasiónHSC ligeramente mejor en descartar invasión

Estudio preoperatorioEstudio de extensión: TAC. RMN. PET

TAC.Ha demostrado muy poca sensibilidad y especificidad en detectar el grado de invasión miometrial, la afectación cervical y parametrial y los nódulos linfáticos metastásicos.Zerbe MJ. Gynecol Oncol. 2000;78(1): 67-70.

Identificación de metástasis linfáticasRMN con contraste organoespecífico (nanopartículas linfotrópicas)

90-100% sensibilidad en identificar metástasis linfáticas de 2 mmEscasa disponibilidad

Rockall AG. J Clin Oncol 2005;23(12):2813-2821Harisinghani MG. N Engl J Med 2003;348(25):2491-2499

PET/TACDetección ganglionar similar a la RMN. Tamaño de la metástasis- < 4 mm. Sensibilidad del 12%- 5-9 mmm. Sensibilidad del 66,7%.- > 10 mm. Sensibilidad del 100%.Kitajima K. Eur Radiol. 2009 Jan 29.

Estudio preoperatorioRecomendaciones: Oncoguías I

ACOG. Obstet Gynecol. 2005;106:413-25Imprescindibles:

Exploración física minuciosa.Rx de tórax.

No rutinarios:TAC/RMN. Ca 125. Elevación en enf. Extrauterina. Monitorización.

SEGO 2005. www.prosego.comElementos necesarios:

Exploración física Analítica completaRx tóraxTAC abdomino-pélvicoRMN

Estudio preoperatorioRecomendaciones: Oncoguías II

NCCN V.I.2010. www.nccn.orgImprescindibles:

Biopsia endometrial diagnóstica. Grado de diferenciación.Anamnesis completa.Exploración física y ginecológica minuciosa.Rx de tórax y hemograma + coagulaciónActualización de CCV

A tener en cuenta;Sospecha clínica de extensión cervical: RMNSospecha clínica o analítica (Ca 125) de enf. ExtrauterinaTAC/RMN/cistoscopia/sigmoidoscopia, etc.

EstadificaciónHasta 1988, clínica-prequirúrgica.

4 estadios: FIGO 1971Estadio I. Enf. Limitada al cuerpo uterinoIA. Histerometría < 8 cmsIB. Histerometría > 8 cmsEstadio II. Extensión al cuello.Estadio III. Tejidos pélvicos extrauterinos.Estadio IV. Extensión extrapélvica.

Aún utilizado como estadiaje CLINICO en casos no susceptibles de cirugía

EstadificaciónDesde 1988, quirúrgica. FIGO:

GOG-33. Creasman WT. Cancer. 1987;60 Suppl:2035-41.

21% presuntos estadios I clínicos, pasan a III-IV.Factores pronósticos uterinos:- Tipo histológico: Endometrioide o no- Grado de diferenciación histológico. G1, 2 ó 3- Invasión miometrial: > ó < del 50%- Afectación cervical: Superficial o profunda- Permeación vascular/linfática

Factores pronósticos extrauterinos:- Metástasis anexiales, peritoneales o ganglionares- Citología peritoneal positiva

Estadificación FIGO 1988Int J Gynecol Obstet 1989;28:190

ESTADIO IA: Tumor limitado al endometrioESTADIO IB: Invasión de menos del 50% del miometrioESTADIO IC: Invasión igual o mayor al 50% del miometrioESTADIO IIA: Invasión del tejido glandular endocervicalESTADIO IIB: Invasión del estroma cervicalESTADIO IIIA Invasión de la serosa del cuerpo uterino y/o los anejos y/o citología positiva en el lavado peritonealESTADIO IIIB: Metástasis vaginalesESTADIO IIIC: Metástasis en los ganglios linfáticos pélvicos y/o paraaórticosESTADIO IVA: Invasión de la mucosa vesical y/o intestinalESTADIO IVB Metástasis a distancia, incluyendo estructuras intraabdominales y/o ganglios linfáticos inguinales

Estadificación postoperatoria. Quirúrgica

Grado de diferenciación histológico.

Grado 1 o bien diferenciado: < 5% de crecimiento sólidoGrado 2 o moderadamente diferenciado: entre 6 y 50% de crecimiento sólidoGrado 3 o indiferenciado: > 50% de crecimiento sólido.

CONSECUENCIACirugía de estadificación completa en todas las pacientes

EstadificaciónQuirúrgica. FIGO 2009No valora (recoge) citología peritonealNo diferencias supervivencia-ILE en solo endometrio y < 50% miometrioAfectación mucosa endocervical queda como estadio IEstadio II: infiltración estroma cérvixInfiltración parametrial IIIBDiferencia metástasis linfáticas:

Pélvicas: IIIC1Periaórticas (con/sin pélvicas): IIIC2

¿Valor citología lavado?

FIGO 1988.Diferencia entre:

IIIA1: solo citología +IIIA2: invasión serosa, metástasis pélvicas y/o ováricas

Resultados de evolución:IIIA1: > mortalidad a 5 años que IB y ICNo diferencias entre IIIA1 y IIIA2

Bansal S. Obstet Gynecol 2009;114:100-105

Tratamiento Q: Estadio IEstadificación FIGO

FIGO:HT + DA + Linfadenectomía pélvica y periaórticaConsideraciones:

Necesidad ginecólogo experto cirugía oncológicaMayor tiempo ocupación quirófanoMayor agresividad – ¿morbilidad?.

Linfadenectomía:¿Cuándo?¿hasta donde?

No linfadenectomía en: endometrioide, G1, G2, < 2 cm, < 50% infiltración miometrialMariani A. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1506–19

422 pacientes consecutivas. 27% no linfadenectomía281 linfadenectomías: 22% metástasis linfáticas:

51% pélvica y paraaortica35% solo pélvica16% solo paraaórtica77% paraaórtica + tenían metástasis linfáticas por encima AMI

67% linfa + tenían paraaórtica +

Mariani A. Gynecologic Oncology 109 (2008) 11–18

Linfadenectomía deestadificación

FIGO 1988. Linfadenectomía completa a todas las pacientes.Aplicación real: Controvertida y variableRecomendaciones oncoguías: FIGO, ACOG, NCCN, SEGO.Estadificación completa a todas las pacientes

Estudio ASTEC

ASTEC. 2009(A Study in the Treatment of Endometrial Cancer)

Estudio prospectivo, randomizado, multicéntrico, internacionalObjetivo principal: Beneficio terapéutico de la linfadenectomía en el cáncer de endometrio, independientemente del efecto de la RTP.1408 mujeres con estadio I preoperatorioRandomiz. 704/704. Con o sin linfadenectomía (habitualmente pélvica)RTP adyuvante, con igual frecuencia en ambos gruposSeguimiento medio de 37 meses, nº de muertes similar HR de 1,16 (95% IC 0·87–1,54; p=0,31).Nº de recurrencias, similar. OR de 1,35 (1,06–1,73; p=0,017)

CONCLUSIÓN: la linfadenectomía pélvica no aporta beneficio sobre la supervivencia o la tasa de recidivas en mujeres con adenocarcinoma de endometrio en estadio I y no recomiendan su práctica rutinaria en estas pacientes fuera de ensayos clínicos.

Críticas ASTEC

Linfadenectomías NO completas. Escaso número de ganglios disecados (35% con 9 o menos)Escaso número de pacientes I con factores de riesgo (solo 22% de tumores indiferenciados, 41% tumores IC-IIB), diluyen beneficios que linfadenectomía completa pueda aportar en alto riesgo

HTDA vsHTDA + linfadenectomía

272 pacientes IG1. Duke University MC:HTDA con linfadenectomía P+Ao salvo IA intraoperatorio

222 pacientes IG1. Sunnybrook Cancer Center:HTDA solo linfadenectomía si adenopatías palpables

Homogeneidad en ambas ramasNo diferencias en supervivencia ni en ILEPero la práctica de linfadenectomía reduce la RTX adyuvante (20% vs 7%)Bernardini MQ. Obstet Gynecol 2009;114:7-15

Linfadenectomía vs No linfadenectomía

We found no evidence that lymphadenectomydecreases the risk of death or disease recurrence compared with no lymphadenectomyin women with presumed stage I disease. The evidence on serious adverse events suggests that women who receive lymphadenectomy are more likely to experience surgically related systemic morbidity or lymphoedema/lymphocystformation.May K, Bryant A, Dickinson HO, Kehoe S, Morrison J. Lymphadenectomyfor the management of endometrial cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1. Art. No.: CD007585. DOI: 10.1002/14651858.CD007585.pub2.

Linfadenectomía-ca endometrio:cuando?, no si….Dowdwy SC, Mariani A 2010

Laparoscopia puede limitar extensión de disección periaórticaDowdy SC. Gynecol Oncol 2008;111:418-424

Tipo histológico, grado histológico, tumor > 2 cm, invasión miometrial > 50% indican necesidad de linfadenectomíaNecesidad de linfadenectomía periaórtica:

Retrospectivo. Reducción riesgo mortalidad 0,44(IC0,30-0,64)Todo Y. Lancet 2010 online DOI:10.1016/S0140-6736(09)62002-x

C. Mayo propone estudio prospectivo randomizado:Solo incluir pacientes con factores de riesgoLinfadenectomía completaEl estudio linfático debe tenerse en cuenta para la adyuvancia

Dowdey SC, Mariani A. Lancet 2010;375:11381140

Linfadenectomía = EstadiajeRazones para estadiaje con linfadenectomíapélvica + paraaórtica:

Posibilidad de discordancia grado histológico biopsia pre a postquirúrgicaFrumovitz M. Gynecol Oncol 2004;95:463-468Posibilidad de discordancia estudio intraoperatorio vs postoperatorio de infiltración miometrialFranchi M. Gynecol Oncol 2000;76:357-361Palpación linfática no valora histología linfáticaArango HA. Obstet Gynecol 2000;95: 553-556Posibilidad de afectación paraaórtica con pélvica negativaMariani A. Gynecologic Oncology 109 (2008) 11–18

Lu KH. Semin Oncol 2009; 36:137-144

Vía de abordaje

LPS vs LP (ambas LP y PAo):Mayor tiempo (13 minutos)Menor sangradoMenor estancia postoperatoria (3 días menos)No diferencias en ILENo diferencias en mortalidad

Malzoni M. ObsteT & Gynecol Surv 2009;64(4):235-236

Vía de abordaje

210 lps HTA+DA+LP+PAo comparadas con cirugía abierta retrospectivaReconversión laparotomía 3,3%, no influida por: Peso, Edad, Cirugías previas

Mayor tiempo LPS (9 min mas)Mas ganglios LPS (35 vs 25)Menos días de ingreso (4 días menos)

Eisenkop SM. Gynecol Oncol 2010;117:216-223

Factores de riesgo uterino

Factores riesgo uterino:Grado 3afectación profunda endometrioInfiltración estroma cervical

Predictores de riesgo independientes de estado de afectación linfática:

Supervivencia a 5 años con linfadenectomía negativa y 2 o 3 factores riesgo uterino presentes = 53,1%Supervivencia a 5 años con linfadenectomía + y 0 o 1 factor de riesgo uterino = 75%

Necesidad de QTX adyuvante incluso si linfadenectomia negativaKwon J. Obstet Gynecol 2009;114:736-743

OmentectomíaNo incluida en la cirugía de rutina

Baja incidencia de metástasis (al contrario que el ovario)3,1-5,3 % (6-8,3% si incluimos histologías no endometrioides) Estudio habitual intraoperatorio: Inspección/palpaciónResultados contradictorios

Sensibilidad 98%. Especificidad 100%.Gehrig. Int J Gynecol Cancer 2003;13:212–5.50 % de falsos negativos con inspección/palpaciónSaygili. Int J Gynecol Cancer 2001;11:471–4.

Factor de mal pronóstico. Mortalidad del 100%, y a corto plazoFujiwara. Int J Gynecol Cancer 2008, 18, 165–167

Recomendación: Exploración exhaustiva intraoperatoria. Valorar omentectomía en histologías no endometrioides.

Tratamiento del Estadio IIHisterectomía radical (HTR)Oncoguías

NCCN 2010. (www.nccn.org)Dos opciones de tratamiento.

Pacientes operables: HTR con estadificación completa. (disección ganglionar)Riesgo quirúrgico o difícil resecabilidad: RTP neoadyuvante seguida de HTNR con estadificación completa (disección ganglionar)

Colegio Americano de Ginecólogos. ACOG 2005.Similar a NCCN (HTR de entrada o neoadyuvancia RTP con HTNR post.)Consideran suficiente una radicalidad Piver II (Disección del uréter en el punto de entrada en vejiga. Exéresis de vagina superior, tejido paracervical y mitad medial de parametrio y uterosacro)

Cirugía en estadios avanzados

Se recomienda cirugía de citorreducciónGuías de actuaciónNCCN v.1.2010

Pacientes con afectación intraabdominal en forma de ascitis, afectación peritoneal, del epiplon, o de los anejos el tratamiento quirúrgico debe ser una cirugía de estadificación completa con omentectomía y máxima citorreducción. Si la afectación es pélvica y extrauterina (de la vagina, de la vejiga, del intestino-recto o de los parametrios) se recomienda incluir una cirugía de citorreducción en algún momento del tratamiento (antes o después de la RTP-QTP)En caso de enfermedad extrabdominal o del hígado hay que considerar una cirugía paliativa (histerectomía con doble anexectomía).En todos estos casos se aplicarán posteriormente las adyuvanciasmas adecuadas (RTP-QTP).

Cirugía en estadios avanzadosGuías de actuación

ACOG 2005Pacientes con enfermedad intraperitoneal se debe intentar una cirugía completa con óptima citorreducción.Habitualmente esta cirugía no implica excesiva morbilidadDe llevarse a cabo, aporta una mejora en las tasas de supervivenciade la paciente.

Oncoguía cáncer endometrioCáncer endometrio mayoritariamente buen pronóstico, pero amplio espectro de afectaciónNecesario encontrar equilibrio entre mejor diagnóstico-estadificación-tratamiento posible y morbilidad derivada de los mismosControversias pendientesInvestigación en biomarcadores y comportamiento biológico tumoralPróxima publicación SEGO Nacional