10. tumori ormono dipendenti
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Health & Medicine
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1713 Ramazzini riscontrò alta incidenza di tumori mammari tra le suore a Padova
1842 Rigoni-Stern trovò che le suore avevano un rischio 3 volte maggiore di sviluppare tumore al seno rispetto alle altre donne
1889 Schinzinger stabilì che la malattia procedeva più lentamente in donne in post-menopausa
1896 Beatson riportò su Lancet la regressione di tumori mammari in stadio avanzato dopo castrazione chirurgica.
Evidenze
• studi epidemiologici: tempo di esposizione ad E tumori mammella ed endometrio
• esperimenti in vitro: E-dipendenza della crescita cellulare
Ormoni che contribuiscono allo sviluppo di tumori endocrino-
dipendenti.• Cancro della mammella
estrogeniprogestinici
• Cancro dell’endometrioestrogeniprogestinici
• Cancro della prostataandrogeniestrogeni
Funzione degli Funzione degli estrogeni estrogeni
Mantenimento e Proliferazione dell’epitelio mammario, endometriale, prostatico.
I recettori per gli estrogeni sono ubiquitariVirtualmente presenti
in tutti i tessuti e cellule
Attenzione!Attenzione!
Recettori estrogenici.
• Esistono due isoforme distinte di recettore estrogenico (RE), alfa e beta.• Le due isoforme agiscono come omo- ed etero-dimeri e regolano in maniera
differente la trascrizione di geni target:● legandosi al promotore dei geni responsivi, o● interagendo con altri fattori di trascrizione, come AP-1, Sp-1, NF-kB.
• In generale, l’isoforma alfa stimola e l’isoforma beta inibisce la trascrizione di geni coinvolti nella rispota proliferativa
Isoforme del recettore estrogenicoL’espressione delle isoforme
RE- and RE- è tessuto e cellulo-specifica.
Tessuti responsivi agli estrogeni:
• classici (alti livelli di RE-:utero, mammella, placenta, osso, sistema cardiovascolare, alcune aree del CNS
• non classici: (alti livelli di RE-:testicoli, polmone, epitelio intestinale, muscolo, tiroide, pelle, tratto urinario, etc.
La risposta biologica varia a seconda dei livelli di recettori ormonali espressi sulle cellule
bersaglio.
Copyright ©2005 The Endocrine Society
Bjornstrom, L. et al. Mol Endocrinol 2005;19:833-842
. Schematic Illustration of ER Signaling Mechanisms
SIGNALLING DEL RETTORE ESTROGENICO
NISS MISSMembrane-Initiated Steroid Signaling Nuclear -initiated Steroid Signaling
La risposta è cellulo- e tessuto- specifica, condizionata dai:livelli di espressione delle isoforme recettoriali (dimeri/eterodimeri), dal
promotore in esame, dalla presenza di corepressori e coattivatori
Meccanismo di attivazione e di azione trascrizionale dei Recettori Estrogenici, attivati dal ligando
I geni bersaglio direttamente sotto il controllo degli ER sono coinvolti in proliferazione e differenziamento
A. Recettori progestinici
B. TGF-, IGF-1, EGF, ERB2, EGF-RC. Catepsina D, HSp27, cMyc, cfos, cJun, RaR
D. Ciclina D, B1, D1 ed E, pS2E. HDAC
3 ligando-indipendente
Cross-talk con altre vie di segnale mitogenetiche
EGF IGF-1
Azione diretta su ER Modulando attività “coregulation” di ER
P -P160Reclutamento co-attivatori
Trascrizione geni bersaglio
Attività trascrizionale x interazione con CBP/P300
Attività HAT di CBP
ER/AF-1
MAP-K MAP-K
P
4 non genomica
Segnali precoci nelle cellule
bersaglioERs associati alla membrana citoplasmatica
Segnali diversi da
quelli determinati dall’azione nucleare
ER- nucleoE
Action of estrogens on the pro-inflammatory cytokines activity
Activated ER directly inhibits IL-6 and TNF- expression via NF-kB- and AP-1-dependent mechanisms.
Estrogens also modulate the expression of inducible pro-inflammatory genes (i.e.: iNOS and COX-2);
Membrane ERs is involved in other cytokine regulation.
COX-2
Role of the endocrine system in regulating the formation of Th1 or Th2 cells
• The balance of DHA to cortisol regulate the progression of Th cells to Th1 or Th2 phenotype.
• Aging is associated to a decrease in plasma DHA concentration, favoring a Th2 cytokine response with increased secretion of Il-6, which can stimulate tissue aromatase.
(Endocrine Review, 1997, 18: 701-715)
Estrogeni: Proliferazione
o antiproliferazione?
Dipende da:-Ligando
-Isoforme recettoriali alfa e beta-Cellula o tessuto bersaglio
-Complesso di trascrizione genica -Cofattori e segnali costimolatori o antagonisti
-Disponibilità dei geni da attivare
Progressiva diminuzione dell’espressione dell’isoforma beta del recettore estrogenico nella progressione di:
•Ca. della mammella
•Ca. ovarico
•Ca. prostatico
•Ca. colon
SERM o Selective o Selective Estrogen Receptor Estrogen Receptor
ModulatorsModulatorsSi legano alle isoforme dei recettori estrogenici con affinità ed
azione trascrizionale diverse, determinando una espressione genica (estrogeno-agonista od -antagonista) che appare cellulo- e tessuto-specifica
Ligandi naturali: (fitoestrogeni, cumestrolo, etc)e sintetici (tamoxifene, raloxifene, etc)
Isoforme del recettore estrogenico e SERMs naturali
Azione tessuto-specifica dei RE:dipende dai livelli di espressione dei
REe dai livelli di altri cofattori.
I modulatori selettivi degli estrogeni (SERMs) sono ligandi del RE che possono avere effetti diversi o opposti a seconda della
isoforme di RE cui si legano ed agiscono come agonisti o come
antagonisti in tessuti diversi.
Alcuni componenti dei cibi, come la genisteina e daidzeina agiscono come SERMs naturali,
legandosi con maggior affinità al RE-.
.
Affinità relative di differenti ligandi Affinità relative di differenti ligandi alle isoforme alle isoforme e e del recettore del recettore
estrogenicoestrogenicoLigandoLigando Isoforma Isoforma Isoforma Isoforma
17--estradiolo 100 10017--estradiolo 58 11Estriolo 14 21Estrone 60 374-idrossiestradiolo 13 72-idrossiestrone 2 0.2Tamoxifen 4 3Raloxifene 69 16Genisteina 4 87Cumestrolo 20 140Daidzeina 0.1 0.5
There is growing interest in the possible health threat posed by
endocrine-disrupting chemicals (EDCs),
which are substances in our environment,
food, and consumer products that interfere with hormone biosynthesis,
metabolism, or action resulting in a deviation from normal homeostatic control
or reproduction
Endocrine-Disrupting Chemicals.1
EDCs at certain concentrations can cause disruption to endocrine systems. They include:• pesticides (e.g. DDT, vinclozolin, TBT, atrazine), • persistent organochlorines and organohalogens (e.g.
PCBs, dioxins, furans, brominated fire retardants), • alkyl phenols (e.g. nonylphenol and octylphenol), • heavy metals (e.g. cadmium, lead, mercury), • phytoestrogens (e.g. isoflavoids, lignans, β-sitosterol), • synthetic and natural hormones (e.g. β-estradiol,
ethynylestradiol),• epigenetic DNA methylation.
Endocrine-Disrupting Chemicals.2
EDCs can cause endocrine disruption through a range of mechanisms by acting as: – (1) environmental estrogens or SERMs, e.g.
methoxychlor, bisphenol A, dioxin, endosulfan; – (2) environmental antiandrogens, e.g. vinclozolin, DDE, – (3) toxicants that reduce steroid hormone levels, e.g.
fenarimol, endosulfan; – (4) toxicants that affect reproduction primarily through
effects on the central nervous system, e.g. dithiocarbamate;
– (5) others (e.g. interacting with PPARs, altering thyroid hormone levels, aromatase activity).
•
EDCs interact with hormone receptors
EDCs were originally thought to exert actions primarily through:
• nuclear hormone receptors, including estrogen receptors (ERs), androgen receptors (ARs), progesterone receptors, thyroid receptors (TRs), retinoid receptors, Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) and
• Nonnuclear steroid hormone receptors (e.g., membrane ERs), nonsteroid receptors (e.g., neurotransmitter receptors such as the serotonin receptor, dopamine receptor, norepinephrine receptor), orphan receptors [e.g., aryl hydrocarbon receptor (AhR)—an orphan receptor], enzymatic pathways
EDC Exposed animal and effectsPossible translation to the clinical condition Potential mechanisms
Vinclozolin
Fetal rat: multisystem disorders including tumors
Epigenetic: altered DNA methylation in germ cell line; reduced ER expression in uterus
DES Fetal mouse: transmitted susceptibility to malignancies
Vaginal carcinoma in daughters of women treated with DES during pregnancy
DDT/DDE Immature female rat: sexual precocity
Precocious and early puberty Neuroendocrine effect through estrogen receptors, kainate receptors, and AhRs
Reduced fertility in daughters of exposed women
<15 yr: increased breast cancer risk
BPA Inhibited mammary duct dev and increased branching
Miscarriages Inhibition of apoptotic activity in breast;
Increased mammary gland density,
Increased number of progesterone receptor-positive epithelial cells;
Endometrial stimulation Reduced sulfotransferase inactivation of estradiol;
Early puberty 0>Nongenomic activation of ERK1/2
PCBs Fetal rat: neuroendocrine effects in two generations
Actions on estrogen receptors, neurotransmitter receptors
Dioxins Fetal rat: altered breast dev, increased mammary cancer
Inhibition of cyclooxygenase2 via AhR
Early pubertal rat: blocked ovulation
Phthalates Premature thelarche
Effetti di spill-over
degli endocrine disruptors
Normale Normale risposta risposta
degli degli estrogeniestrogeni
Normale Normale risposta risposta
della della diossinadiossina
Risposta Risposta della della
diossina diossina con spill-con spill-over del over del recettore recettore
estrogenicoestrogenico
Essential for normal growth & development of the breastImportant factor in breast cancer• Decreases time for mutation repair
Estrogen and other reproductive hormones cause proliferation of breast cells
• Key event during the tumor promotion
Proliferating cells at risk to undergo initiation, promotion and progression stages of cancer formation
Proliferation – Cell Multiplication
Development of the Breast Ductal TreeDifferentiation Occurs With Pregnancy
2 years After Puberty
AfterPregnancyBirth
Lobules
Puberty Sexual Maturity Pregnancy Lactation
Terminal End Bud
LobuleType 1
LobuleType 2
LobuleType 3
LobuleType 4
60 22 4 1Level of Proliferation
Differentiation of A Breast LobuleGrowth to a Functioning Entity
Breast Lobule Types
Puberty
Pregnancy
Lactation
LobuleType 2
LobuleType 3
LobuleType 4
LobuleType 1
Contains cells at to become breast cancer
highest risk
- cells that are - cells that are
proliferatingnot differentiated
Premenopausal Women Have Different Lobule Types
80%-100% type 3 lobulesChildbearing
30%-35% type 2 lobules5%-10% type 3 lobules
Childless50%-60% type 1 lobules
Key Biological Factors for Breast Cancer Risk
1) Number of Cells Risk to become breast tumors - Cells which are not differentiated - Cells which are proliferating
2) Estrogen and other hormones - Levels of these hormones in blood - Level of receptors for these hormones
Cells Susceptible to Become Tumors
- Measure of vulnerability to cancer
FATTORI DI RISCHIOMenarca precoce e menopausa tardivaObesità post-menopausaleTerapia sostitutiva con estrogeniNulliparitàPrimiparità tardiva
FATTORI PROTETTIVIGravidanza precoce Lattazione prolungataEsercizio fisico
TUMORE MAMMARIO
Importante capire i meccanismi attraverso i quali gli Estrogeni
determinano un aumento della proliferazione cellulare
nei tumori estrogeno-associati
Metaboliti dell’estradiolo potrebbero avere un’azione mutagenica attraverso una pathway che coinvolge l’enzima 1B1 citocromo P450. Questa catalisi converte E2 in catechol-estrogen4-hydroxyestradiol (4-OHE2), che è ulteriormente metabolizzato a 3,4-estradiol-quinone. Questo metabolita lega covalentemente le molecole di guanina o adenina del DNA, attivando l’enzima glicosidasi che attraverso un processo di depurinazione provoca punti di mutazione (Yager 2000; Cavalieri 2000)
E2 legandosi al proprio recettore stimola geni coinvolti nella proliferazione cellulare, aumentando la velocità del ciclo cellulare a scapito dei processi di riparazione del DNA. L’aumentata mitosi può portare a propagazioni di mutazioni già presenti (Preston-Martin et al., 1993)
Estrogen-Induced Proliferation of Existing Mutant Cells
Mutant breast cells(caused by error, inheritance, and/or environmental factors)
Estrogen stimulation
Estrogen-Induced Proliferation andSpontaneous New Mutations
Normal breast cell
Increased proliferation
Estrogen stimulation
Mistake in DNA duplication
MODULAZIONE DELLA PRODUZIONE di CATEPSINA D.
Catepsina D: proteasi lisosomiale regolata dall'estrogeno in grado di digerire la matrice extracellulare e la membrana basale, facilitando la migrazione e l'invasione di cellule cancerose.Marcatore Prognostico in diversi tipi di tumori, a causa delle attività mitogeniche e proteolitiche,
INVASIONE TUMORALE
Antiestrogens
Estrogen receptor
Binding to DNA
Estrogen receptor
Coactivator binds
Genes are activated
Estrogen
Coactivator cannot bind to antiestrogen-bound receptor
No gene activation
Antiestrogen
Binding to DNA
Tamoxifen and Breast Cancer Treatment
Breast cancer surgically removed
Reduced risk of cancer
recurrence
Treatment with tamoxifen
Tamoxifen as a Cause of Uterine Cancer
Decreased cancer risk
Tamoxifen Estrogen
Uterine receptor activated
Estrogen receptor in uterine endometrial cell
Endometrial cell proliferation
Breast receptor not activated
Estrogen receptor in breast cell
blocked
No breast cell proliferation
Increased cancer risk
Estrogen Receptor-Negative Breast Cancer
Estrogen
Estrogen receptor-negative breast cancer
Estrogen receptor-positive breast cancer
Cell proliferation• Not controlled by estrogen• Not inhibited by tamoxifen
Cell proliferation• Controlled by estrogen• Inhibited by tamoxifen
Estrogen receptor
Tamoxifen inhibits
MECCANISMI MOLECOLARI DI RESISTENZA ALLA TERAPIA ORMONALE IN TUMORI ER-POSITIVI
Mutazioni a carico di ER
sensibilità al ligando
reclutamento di co-attivatori1)
2) Modificazioni post-traduzionali di ER e/o Aumentata attività di GF
attivazione ligando-indipendente
3) espressione di co-attivatori o downregulation di co-repressori
4) Attivazione di vie di trasduzione di segnali che dipendono da effetti non-genomici di ER