Post on 16-Mar-2016
description
MEDİKAL TEDAVİ
Prof. Dr.Orhan Arseven
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
Tekrarlıyan tromboemboliye bağlı gelişen
pulmoner arteriyal hipertansiyonda tanı ve tedavi yaklaşımları
• İlk PE atağından sonraki 2 yıl içinde ~ %3.6 olguda semptomatik KTEPH gelişmekte Pengo V,Lensing AW,et al.N.Engl.J Med 2004;350:2257-64 % 0.1-0.5 ! Tapson VF,et al.Proc Am Thorac Soc 2006;3(7):564-7. Auger VR,et al. Clin Chest Med. 2007 Mar;28(1):255-69
Progresif pulmoner vasküler remodelling
Yaygın hipertansif pulmoner arteriyopati
Dartevelle P, Fadel E, et al. N. Engl J Med;2001;345:1465-72
Kronik tromboembolik pulmonerHipertansiyon(KTEPH)
Zaman / Hastalığın şiddeti
PABPVR
Kardiyakoutput
Pre-klinik Semptomatik stabil
Semptom eşiği
RV disfonksiyon
Progresif Kötüleşme
Pulmoner hipertansiyon progresyonu
Egzersiz
İstirahat
Sev
iye
>3ay -- < 2 yıl
KTEPH…….Prognoz
5 Yıllık sağkalım :
PAB > 40mmHg……………. %30 PAB > 50mmHg…. % 10
• Sağ ventrikül disfonksiyonu ile ilişkili
Riedel M, et al.Chest 1982;81:151-158Lewzcuk J,Pizko P,et al.Chest 2001;119:818-21
Pulmoner endarterektomi (PEA)
• Şiddetli KTEPH ‘da etkili ve sıklıkla küratif
Fakat, ~ % 50 olgu: .• İnoperabl
• PEA için kötü aday (Eşlik eden küçük damar arteriyopatisi nedeniyle )
KTEPH tedavisi
Skoro-sajer N, et al. J Thromb Haem 2007;5:483-489
KTEPH için tedavi algoritması
Hoeper MM et al. Circulation 2006; 113: 2011–2020.
Fonksiyonel kısıtlama ve/veya sağ kalp yetmezliği bulguları ile KTEPH tanısı
Santral pulmoner arterlerde cerrahi olarak ulaşılabilinir obliterasyon
PVR’de tahmini azalma > 50%
İlerlemiş küçük damar hastalığıPVR’de oransız yükselme
PVR’de tahmini azalma < 50%
Cerrahiyi olanaksız kılan eşlik eden bir hastalık
Cerrahiyi olanaksız kılan eşlik eden bir hastalık
PEA düşün
İnatçı semptomatik PH
İlaçla Tedavi düşün Akciğer nakli düşün
Hayır Evet Evet Hayır
Antikoagülasyon
Medikal tedavi : Ne zaman uygun ?
1. Distal tromboembolizm nedeniyle PEA uygun değilse 2. Hemodinamisi bozuk yüksek riskli hastalarda PEA öncesi “ terapötik köprü “
3. PEA sonrası persistan veya rezidüel PH
4. Ciddi komorbidite nedeniyle cerrahi kontrindike ise
2004 ACCP KTEPH Rehberi
• İnoperabl KTEPH…… “ Düşünülebilir “
• Yarar: Küçük ve zayıf
• Kanıt düzeyi ……… C
Medikal tedavi :
Doyle RL,McCrory D, et al:Surgical treatments/interventions for pulmonary arteryHypertension. ACCP evidence-based clinical practice quidelines.Chest 2004;126;63S-71S.
Medikal tedavi
• Antikoagülanlar• Diüretikler• Dijital• Kalsiyum kanal blokerleri
• Yaşam boyu antikoagülasyon
Johnson SR,Mehta S,Granton JT.Systematik review.Eur Respir J 2006;28:999-1004Hoeper MM,Mayer E, simonneau G, Rubin L. Circulation 2006;113:2011-2020.
Tedavi Hedefleri
Hastalığın kontrolü
Semptomatik fayda
Yaşam kalitesinde
düzelme
Sağkalım süresinde
artışSlide courtesy of Marius Hoeper
Medikal Tedavi
İPAH / KTEPH !
• Prostasiklin analogları ( epoprostenol, iloprost )
• Endotelin reseptor antagonistleri ( bosentan )
• Phosphodiesteraz-5 inhibitörleri ( Sildenafil )
Semptomatik PAH
Oral antikoagülan (IPAH B , diğer: E/C) Diüretik,Oksijen (EA)
Akut vazodilatör test ( IPAH: A, diğer: E/C )
Oral kalsiyum KB.(IPAH: B, diğer: E/B )
Sürekli yanıt ?
Evet
Devam et
II III IV
• Sildenafil (A) • Treprostinil SC (C)• Treprostinil İV (C)
• Bosentan (A)• Sildenafil (A)• Epoprost. İV (A)• Iloprost inh (A)• Trepros.SC (C)• Trepros.İV (C)
• Epoprost.İV (A)• Bosentan (B)• Iloprost inh (B)• Sildenafil (C)• Treprost. SC (C)• Treprost. İV (C)
Yanıt yok veya kötüleşme
Atrial septostomi / transplantasyon
Kombine tedavi Prostanoid
Bosentan Sildenafil
Hayır
Yenilenmiş ACCP rehberi Chest 2007;131:1917-28
PEA öncesi “ Köprü “ tedavisi
Yüksek riskli hastalar :
• Sınıf IV ( NYHA )• mPAP > 50 mmHg• Kardiyak index < 2.0 L.min /m2• PVR > 1.000 dyn.s.cm-5
İdeal medikal tedavi süresi ?
Tanı……. PEA cerrahisi
Endarterektomi sonrası tedavi
Cerrahi sonrası persistan PH 10-15 %
Auger WR, Kerr KM, et al. Cardiol Clin 2004;22:453-466
• Muhtemelen distal tromboembolik patoloji !
• Postoperatif PVR > 500 dynes.sec.cm-5
• Mevcut bir klavuz yok !
Medikal tedavi : Kanıtlar….
Klinik çalışma verileri :
• Kısıtlı • Başlangıç çalışma bulgularına dayanıyor
Randomize , kontrollu çalışmalar !
Prostasiklin analogları
• Oral Beraprost sodyum
- Sağkalış üzerine minimal yarar - Plasebo kontrollu çalışma yok - KTEPH için onaylanmamış Nagaya N, et al. Hearth 2002;87:340-5 Ono F, et al. Chest 2003;123:1583-8 Ono F, et al. Circ J 2003;67:375-8
• I.V. Epoprostenol
• Iloprost inhaler …Randomize kontrollu çalışma
İ.V. Epoprostenol… Köprü tedavisi
PEA öncesi 6 hafta n= 12 Ağır KTEPH
• PVR ve kardiyak output : Anlamlı düzelme• mPAP ‘da düzelme yok• BNP ‘de belirgin düzelme :
- Sağ kalp fonksiyonlarında düzelme
- PEA sonrası iyi seyirin sebebi :
Nagaya N,et al. Chest 2003;123:338-343
• Preoperatif epoprostenol ?• Başarılı cerrahi tedavi ?• Her ikisi de mi ?
İ.V. Epoprostenol… Köprü tedavisi
Preoperitif dönemde kullanımı :
• Yararlı mı ? • Yoksa Cerrahi girişimde gecikmeye mi yol açıyor ? Net değil !
İloprost inhaler
CTEPH, PAH
n= 203 ( 101: inhale iloprost……. 33 CTEPH)
12 hafta … 6MWD …. Artış 58.8m … IPAH 12 m …. CTEPH
KTPEH ‘de anlamlı yarar gösterilememiş !
Olschewski H, et al. N Engl J Med2002;347:322-9.
İloprost inhaler …. AIR çalışması
• PEA ‘dan hemen önce ….. Anlamlı yarar yok ( mPAP, PVR, CI )
• Postoperatif iloprost inhalasyonu….. Yararlı etki (PVR , mPAP )
Cerrahinin etkisi !
- Reperfüzyon hasarı azaldı - PEA sonrası erken sonuçlar daha iyi
Kramm T,et al.Ann Trorac Surg 2003;76:711-718
Randomize, kontrollu !
Treprostinil sodium
• İV. Epoprostenol….. Yarı-ömrü kısa ( 1 - 2 dakika )
• Sürekli infüzyon…. Kalıcı – implante İV kateter ile
• Kateter ilişkili tromboz, infeksiyonlar, sepsis
• Treprostinil sodyum … Derialtı
• Benzer hemodinamik etki Vachieri JL, et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2: 183-191
• Oda ısısında ve nötral pH ‘da stabil
• Daha uzun yarı-ömür ( 3 - 6 saat ) ortalama 4.6 saatSimonneau G, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 15: 800-4.
Treprostinil sodium
n= 99 PAH ( 23 = KTEPH ) NYHA sınıf : II-IV 26.2 + 17.2 aylık takip
NYHA sınıfı :
3.20+0.04 to 2.1+0.1 p=0.0001
6MWD:
305+11 to 445+12 p=0.0001
Survey 88.6 % at 1 year, 70.6 % at 3 year
Lang I, et al. Chest 2006;129:1636-43
Treprostinil sodyum- KTEPH
n= 25 İnoperabl KTEPH olgusu
• WHO fonk. sınıf : III veya IV• 6MWD < 380 m• Sağ kalp yetersizliği nedeniyle 6 ay içinde en az 1 kez hastaneye yatış
• Min. 12 ay (12-33 ay ) tedavi
• Kontrol: 31 takipli hasta ( inoperabl KTEPH)
Skoro-sajer N, et al. J Thromb Haem 2007;5:483-489
HEMODİNAMİK DEĞİŞMELER
25 inoperabl CTEPH
Kaplan - Meier survey tahmini
Endotelin reseptör antagonistleri
• KTEPH’li hastalarda Plazma endotelin konsantrasyonları artmıştır.
• Pulmonary vasküler düz kas hücrelerinde endotelin type B reseptörleri artmıştır.
• KTEPH köpek modellerinde : Endotelin ile pulmoner vaskülar remodelling gösterilmiştir
Bauer M, et al.Circulation 2002;105:1034-6Reesink HJ, et al.Eur Respir J 2004;24: 110s.
Kim H, et al.Eur Respir J 2000;15:640-48.
KTEPH - Bosentan Ref Endikasyon N Tedavisi
süresiSonuç
Bonderman et al.Chest 2005; 128: 25992603
Opere edilemeyen KTEPH
16 6 ay Hastaların yaklaşık % 70’inde NYHA fonksiyonel sınıf iyileştiOrt. 6-DYM’de anlamlı proBNP’de anlamlı
Hoeper MM et al.Chest 2005; 128: 23632367
Opere edilemeyen KTEPH
19 3 ay PVR’de anlamlı 6-DYM ’de anlamlı proBNP ’de anlamlı
Hughes et al.Thorax 2005; 60: 707
Opere edilemeyen KTEPHPEA sonrası devam eden PH
15
5
≥3 ay TPR, Kİ, PVR ve 6-DYM ’de anlamlı iyileşmeler
Hughes et al.Eur Respir J 2006; 28: 138143
Opere edilemeyen KTEPH / PEA sonrası devam eden PH
47 1 yıl TPR, FK, Kİ ve 6-DYM ’de uzun süren iyileşmeler
Seyfarth et al.Respiration 2006 May 11; [Epub ahead of print]
Opere edilemeyen KTEPH
12 2 yıl 6. Ayda Tei indeksi ve 6-DYM’de anlamlı iyileşme ve bu iyileşme 24 ay boyunca korundu. NYHA sınıf iyileşti veya değişmedi
İnoperabl KTEPH n= 16 6 ay Bosentan tedavisi
• NYHA sınıf düşmesi : 70 %
• 6MWD anlamlı düzelme (p=0.01 )
Bonderman D, et al. Chest 2005;128:2599-2603
Endotelin reseptör antagonistleri
Prospektif, çok merkezli, açık etiketli çalışman=193 Ay bosentan tedavisi …. KTEPH
PVR 914+329 to 611+ 220 dyn.s.cm-5 p<0.001
6 MWD 340+ 102 to 413+ 130 m p= 0.009
ProBNP düzeyi , mPAP, CO, CI, SVR: Belirgin düzelme.
Hooper MM, et al. Chest 2005; 128:2363-67
Endotelin reseptör antagonistleri
Bosentan………BENEFIT çalışması
n= 157Çift -kör, plasebo- kontrollu, çok merkezli çalışma Anlamlı düzelmeler :
• PVR ( p < 0.001 ), kardiyak indeks (p=0.0007).
• Borg dispne indeksi (p=0.0386)
• NT- proBNP’de azalma (p = 0.0028), ( Hastalık şiddeti göstergesi ! )
• Egzersiz kapasitesi üzerine etkili değil !
Lang I, et al. ESC Sept. 2007; FP 4505
PDE-5 İNHİBİSYONU
n=12 KTEPH patients… Açık etiketli 6 aylık takip ……Sildenafil 3 x 50 mg
• 6 MWD ……. 312m 366 m.
• BREATHE-1 ( Bosentan) ile kıyaslanabilir sonuçlar ( Rubin LJ, et al. N Engl J Med 2002;346:896-903 )
Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit care Dis 2003;167:1139-1141
CI ………2.0 to 2.4 L min-1m-2 CVP ……..11 to 4.8 mmHgmPAP……..52.6 to 44.9mmHg
Ghofrani HA, et al. Am J Respir Crit care Dis 2003;167:1139-1141
PDE-5 İNHİBİSYONU
Kombinasyon tedavisi
• Hastalar daha yaşlı ( PAH olgularına göre )
• Komorbidite daha sık ( KOAH , kardiyak hastalıklar )
• İlaç etkileşimleri :
- Bosentan… CYP3A4- indüksiyonu * Warfarin’in etkinliğini azaltır
Murphey LM, et al. Ann Pharmacother 2003;37: 1028-1031
- Sildenafil , Citaxsentane ……. Warfarin’in etkinliğini azaltır. Widlitz AC, et al. Exp Rev Cardiovasc Ther 2005;3: 985-991
KTEPH – Kombinasyon tedavisi
KTEPH- Kombinasyon tedavisi
Bosentan + Sildenafil :
• Bosentan sildenafil’in plazma konsantrasyonunu azaltır !
Fakat etkinliğini azaltmaz !
Paul GA, et al. Br J Clin Pharmacol 2005;60:107-112
Bosentan ve sildenafil
Başlangıç
3.ay
6-MWD (m)
500400
300200
100
Sildenafil’den önce
3.ay 6-12 ay
346 ± 66
403 ± 80 392 ± 61 406 ± 53
Bosentan başlandı
Sildenafilİlave edildi
277 ± 80n = 9
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2004; 24:1007-10.
Kombinasyon tedavisi
BREATHE-2………..Bosentan + Epoprostenol İPAH• Yararlı etki Humbert M, et al. Eur Respir J 2004; 24: 353-359.
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005;26: 868-863.
Hedef odaklı tedavi ( PAH ) Bosentan ve/veya iloprost ve / veya sildenafil……., Kontrol grubu
* Sağkalım yararları
CTEPH !!
- 6 dakika yürüme testi > 380 m - Vo2max > 10.4 ml/ dk / kg
- Egzersiz tepe sistolik kan basıncı >120mmHg
HEDEF ODAKLI TEDAVİ
Hoeper MM, et al. Eur Respir J 2005;26: 868-863.
n=16 CTEPH ……….. İnhal. İloprost + Bosentan
• Altı ay sonra: * 6MWD ……. Anlamlı artış
* NYHA sınıf düşmesi…. 9/16 patients
Seyfarth HJ, et al. Chest 2005;128: 709-13
Kombinasyon tedavisi
Tedavi - 1 6MWDm.
Tedavi - 2 6MWDm.
Tedavi – 3
6MWD m Durum
İnh. İlopr. 44 III
7ay
3 ay + 200II
- 60 IV
Bosentan
22 ay
+ 210 6ay III-100 IV
Bosentan +
sildenafil
+ 10032.ay
0..ex İnhale ilopr.
39 + IIISildenafil
1 ay
-20IV
Bosentan+
Sildenafil4ay
+ 40 18 ay Ex
Bosentan56 III
Yan etki-stop
İnh. iloprost
Yan etki-stop
+ 150 III 9. ayda
İnhale ilopr 64 IV
3ay+ 150 II
4. ayda
25 IVSildenafil + 110 PEA
EX Ex Post- op 10.gün
48 Sildenafil + III İnhale ilopr
PEA 26. ayda
51 IIIBosentan 11 ay
+ 60 II İnh.iloprost III 9 ay
+ 40 20.ayda
Güncel verilerle ilgili kısıtlamalar
Verilerin çoğu :
* Küçük gruplarda, kontrolsuz çalışmalar * Retrospektif
* Yayımlanmamış klinik deneyim
* Primer olarak PAH ile ilgili ( KPETH ? )
* Heterojen popülasyonlarda* Değişken zaman peryodlarında….
• Prospektif, • Randomize,• Kontrollu……………..Çalışmalar
- Hasta seçimi ………Aynı evrede olanlar !- > 1 yıl süreli ( 3-4 ay değil )- Uzun vadede mortalite sonuçlarını içermeli- 6MWD yanında daha komplex egzersiz testleri- Vasküler histopatolojinin değerlendirilmesi
Yeni çalışmalar ……….
Rich S. The current treatment of pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130: 1198-1202