Tiroid Kanserinde Medikal Tedavi - Endokrin Cerrahisi...• Tiroid kanseri insidansı 1973 ile 2002...

Tiroid Kanserinde Medikal Tedavi

Dr. Mert Başaran

İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü


Erkeklerde sıklığı ilk 10 -15 sıralar arasında yer alıyor.

Türkiye ve Dünyada Kadınlarda Kanser Sıklığı

• Tiroid kanseri insidansı 1973 ile 2002 arasında ABD'de 2,4 kat artmıştır.1

• Türkiye’de kadınlarda yıllık artış % 14 oranındadır.3

• Bu artışlar, malignite görülmesindeki artıştan ziyade tespitteki gelişmeler (çoğunluğu küçük papiller kanserler) ile ilişkilendirilmiştir.1

• Tiroid kanseri insidansındaki artışlar, Avrupa ve Avustralya dahil diğer coğrafi

bölgelerde de dikkati çekmektedir.2

Tiroid Kanseri İnsidansı Giderek Artmaktadır.

1. Davies L, et al. JAMA. 2006;295:2164-2167. 2. 2. Wartofsky L. Hormones. 2010;9:103-108.3. Kanser Daire Başkanlığı. Tiroid Kanserleri, Rapor No:5, Ankara, 2012

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

İnsi

dan

s O

ran

ı/1

00

.00

0

Yıl1973 1976 1979 1982 1985 1988 1991 1994 1997 2000

Tümü

Papiller

FolikülerKötü Diferansiye

Risk Faktörleri

• Kadın cinsiyeti• Düşük iyotlu beslenme

– Foliküler tiroid kanseri insidansı daha yüksektir• Radyasyon Maruziyeti

– Çocukken özellikle baş ve boyun bölgesine uygulanan radyasyon tedavisi

– Nükleer kazalar ya da silah test etme süreçlerine ilişkin serpintiler

• Kalıtımsal– Medüller tiroid kanserlerinin ~%20’si kalıtımsaldır: Ailesel

medüller tiroid karsinomu (FMTC) ya da çoğul endokrin neoplazitip 2 (MEN2)

– Gardner sendromu, Cowden hastalığı ve ailesel adenomatözpolipozis gibi kalıtımla aktarılmış genetik durumlara yatkınlık

American Cancer Society Web site.www.cancer.org/docroot/CRI/content/CRI_2_4_2X_What_are_the_risk_factors_for_thyroid_cancer_43.asp.

İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü 4

Histolojik Tipe Göre İnsidans

80%

11%

3%

4%

2%

Papiller

Foliküler

Hürthle

Meduller

Anaplastik

Holland and Frei. Cancer Medicine. BC Decker; 2003:chap 87. İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü 5

Parafoliküler

hücreler

1. American Cancer Society. What is thyroid cancer? http://www.cancer.org/cancer/thyroidcancer/detailedguide/thyroid-cancer-what-is-thyroid-cancer.2. Carling T, Uldesman R. Thyroid tumors. In: deVita T Jr et al, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:1502-1519.

Foliküler

hücreler

Diferansiye

Anaplastik

Medüller

Papiller

Foliküler

Hürthle

hücresi

Sporadik

Ailesel

Tiroid Kanseri: Klinik Patoloji

http://www.cancer.org/cancer/thyroidcancer/detailedguide/thyroid-cancer-what-is-thyroid-cancer

PR

OG

NO

Z

FARKLILAŞMA DÜZEYİ

En k

ötü

En iy

i

İyi Farklılaşmış Farklılaşmamış

Farklı Hücre Tiplerinden Köken Alan Kanserler Farklılaşma Açısından Değişkenlik Sergileyebilir

İyi Farklılaşmış

• Papiller

• Foliküler

• PTC/FTC varyantları

Farklılaşmamış

• Anaplastik

Az Farklılaşmış


Orta Düzeyde

Farklılaşmış


• Hürthle hücreli

tümörler

• Medüller

1. National Cancer Institute (NCI) U.S. National Institutes of Health. Thyroid Cancer PDQ, September 23, 2009. Available at: www.cancer.gov.

Accessed July 2010. 2. Carling T, Udelsman R. Thyroid Tumors In: DeVita VT, et al,. Cancer: Principles and Practice of Clinical Oncology. 8th Ed.

2008 .


Başlangıçtaki Hastalık Evresi DTC’de Genel Sağkalımı Öngörür

Evre I

Evre II

Evre III

Evre IV

Yıl

p<0.001

0 1084 62 12 14

0

20

40

60

80

100

Sağ

kalı

m (%

)

Jonklaas et al. Thyroid. 2006;16:1229-1242.

Tüm

tümörlerin

%75’i

Tüm

tümörlerin

%25’i


Graphic adapted from

Keefe SM, et al. Clin Cancer Res. 2010;16:778-83.

Axitinib

Motesanib

Sorafenib

Sunitinib

Vandetanib

XL184

Pazopanib

Lenvatinib

AxitinibMotesanib

Sorafenib

Sunitinib

Vandetanib

XL184

Pazopanib

Lenvatinib

Vandetanib

Sorafenib Sorafenib

Tiroid Kanserinde Hücre Sinyal İletisinin Hedeflenmesi

RET/PTC

• HIF1a• apoptozisin inhibisyonu• Migrasyon

EGFR

PI3K

VEGFR-2

Endothelial Cell

• Migrasyon• Anjiogenez

Ras

B-Raf

MEK

ERK

PI3K

AKT

mTOR

S6K

Ras

Raf

MEK

ERK

AKT

mTOR

S6K

Tumor Cell

• Büyüme• Sağkalım• Proliferasyon

• Büyüme• Sağkalım• Proliferasyon

Everolimus

SirolimusEverolimus

Sirolimus


BRAF

Ras

%50 MTC

Onkogenler ve Tiroid Kanseri

RET

Others

%20 PTC

MEK

AKT

PI3KCA

mTOR

PDTC

BRAFv600E:

%45 PTC


Genetic Alteration Papiller TC Foliküler TC

BRAF V600E 44% 0%

BRAF copy gain 3% 35%

RET/PTC (1 and 3) 20% 0%

RAS 8-10% 17-45%

PI3KCA mutations 3% 6%

PI3KCA copy gain 12% 28%

PTEN 2% 7%

Pax8/PPARγ 0% 35%

Total >70% >65%

MA

P K

inase

PI3

K/A

KT

Nikiforov, Mod Path, 2008, Xing Endocrine Rel Ca(2005), Wang et al, 2007

Aktive Yolaklar

TY, tam yanıt; DTK, diferansiye tiroid kanseri; RAİ, radyoaktif iyot.Durante C, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:2892-2899.

Sağk

alım

(%

)

Metastazların Saptanmasından Sonra Geçen Süre (Yıl)

127 hastaKanser ilişkili 4 ölüm

168 hasta

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1

2

3132 hasta

RAİ Refrakter Metastatik DTK Hastalarında Sağkalım

1. Grup

Başlangıçta 131I alımı ve Tam Yanıt

<40 yaş

Çoğunlukla iyi diferansiye kanser

Küçük boyutlarda metastazlar

2. Grup

Başlangıçta 131I tutulumu ve persistan hastalık

3. Grup

Başlangıçta 131I tutulumu yok.

Tahmini 60 aylık sağkalım oranı

RAI+, FDG–: ~%95

RAI–, FDG+: ~%45

RAI+, FDG+: ~%45

FDG, florodeoksiglukoz; PET, pozitron emisyon tomografisi; RAİ, radyoaktif iyot.

Robbins R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(2):498-505.

- - -

- - -

- - -

• Memorial Sloan-Kettering Kanser Merkezinde 1996 ile 2003 yılları arasında tiroid kanseri sonrası sağ kalmış kişilerde yapılan tüm FDG-PET tarama kayıtları gözden geçirilmiştir; medüller tiroid karsinom, tiroid lenfoma veya herhangi diğer aktif kanser bulunan hastalar hariç tutulmuştur.

131I Tedavisi Sonrası FDG Alımı

Direncin ve Kötü Prognozun Belirtecidir

Sorafenib Etki Mekanizması

• BRAF tiroid kanserinde sıklıkla aktive olur • V600E mutasyonu PTC’lerin %44 ve ATC’lerin %10–35’inde görülür1

• Ras-Raf-MEK yolağının üzerinde bulunan RET, tiroid kanserinde sıklıkla aktive olur 1• PTC’nin %13-43’ünde • Sporadik MTC’nin %35-50’sinde• MEN-2’nin hemen tamamında (herediter MTC)

• VEGFR-2, PDGFR-β1 , Flt-3 ve c-KIT gibi birçok reseptör tirozin kinazıinhibe eder

• Hedefinde hem tümör hücresi hem de tümörün damarsal yapısı vardır

N

CF3

Cl

NH

OO

NH

O

CH3NH

Wilhelm SM et al. Cancer Res. 2004;64:7099-710917

Tiroid Kanserinde Sorafenibin Yeri

Sorafenib’in etki yeri


İlerlemiş/Metastatik Tiroid Kanserinde Kinaz İnhibitörlerinin Hedefleri

• Bu yeni tedavilerin büyük çoğunluğu hem tümör hücre proliferasyonunuhem de anjiyogenezi etkileyen aktif mülti-kinaz inhibitörleridir

• Sorafenib dışında hiçbiri, Tiroid Kanserinde önemli bir rol oynadığı bilinen B-tipi Raf kinaz (BRAF) yolunu hedef almaz

Bileşiğin adı VEGFR BRAF PDGFR KIT RET EGFR Diğer

Sorafenib + + + + + FLT-3

Sunitinib + + + + FLT-3

Axitinib + + +

Pazopanib + + +

Lenalidomide + TNF-α

Motesanib (AMG706) + + + +

Imatinib + + + BCR-ABL

XL184 + + + FLT-3, Tie-2 (c-MET)

Lenvatinib (E7080) + + + + FGFR 1-4

Vandetanib + + +İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü 20

İlerlemiş Tiroid Kanserinde Sorafenib : Faz II Çalışma Dizaynı UPCC 03305

Sorafenib 400 mg PO BID

ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PFS = progression-free survival; RECIST=Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.

Dahil Olma Kriterleri

o Metastatik, iyot-refrakter tiroidkanseri

o Ölçülebilir hastalık (RECIST)

o Çalışmaya dahil olmadan 6 ay öncesinde progresif hastalık kanıtı

o ECOG PS 0-1

o Öncesinde RAS yolak inhibitörleritedavisi almamış olmak

Keefe SM et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.’den adapte edilmiştir

(N=55)


Özellikler N=55

Cinsiyet, n (%)

Kadın 27 (49)

Erkek 28 (51)

Tanıda yaş

Medyan (aralık) 64 (31-87)

Tiroid kanser alt tipi, n (%)

Papiller 28 (51)

Foliküler/ Hürthle hücreli 16 (29)

Kötü diferansiye 6 (11)

Meduller 3 (5)

Anaplastik 2 (4)

İlerlemiş Tiroid Kanserinde Sorafenib : Faz II Çalışma Hasta Özellikleri

Keefe SM et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.’den adapte edilmiştirİ.Ü. Onkoloji Enstitüsü 26

İlerlemiş Tiroid Kanserinde Sorafenib Faz II Çalışma: En iyi yanıt

Evaluable Patients (N=47)

Ch

an

ge in

Siz

e o

f Targ

et

Lesio

ns b

y R

EC

IST

Co

mp

are

d t

o B

ase

lin

e (

%)

Follicular/Hürthle Cell

0

-40

-20

20

40

Medullary

Poorly Differentiated

Anaplastic

Papillary

-60

-80

-100

PD SD PR


İlerlemiş Tiroid Kanserinde Sorafenib Faz II Çalışma: OS ve PFS

150 200

ATC

DTC/PD

(96)

PFS*

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

0 50 100 250Zaman (hafta)

150 200

Sağkalım-Tüm Hastalar

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00


OS (140)

PFS(93.6)

150 200

OS†

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00


ATC

DTC/PD

(140)


Faz 3 DECISION Çalışması: Lokal Olarak İlerlemiş/ Metastatik RAİ Refrakter DTK'de Sorafenib ve Plasebo

Karşılaştırması

1. Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28

2. Brose M, et al. BMC Cancer. 2011;11:349-370.

Plasebo

Sorafenib400 mg PO BID

Hastalık progresyonu (primer sonlanım noktası)

Çalışma

Dışı

Körlemeninkaldırılması

Sorafenib(çapraz geçiş veya

devam)

Hastalık progresyonunakadar takip

Hastalar (N=417)

•Lokal olarak ilerlemişveya metastatik DTK

•14 ay içerisindeprogresyon

•RAI-refrakter

•Önceden hedeflitedavi, kemoterapiveya talidomidalnmamış olmalı

R 1:1

Araştırıcının kararı


DECISION : Sonlanım Noktaları

Birincil SonlanımNoktası• Progresyonsuz sağkalım

(PFS)

İkincil Sonlanım Noktaları• Genel sağkalım (GS)

• Progresyona kadar geçen süre (TTP)

• Hastalık kontrol oranı (HKO) [RECIST v1.0 uyarınca, tedavi sırasında veya çalışmailacına son verildikten sonraki 30 güniçerisinde TY + KY + SH]

• RECIST v1.0 uyarınca en iyi genel yanıtoranı

• Yanıt süresi (DoR)

• Güvenlilik (AO'lar ve laboratuvaranormallikleri)

• Farmakokinetik (sorafenib maruziyetiEAA0-12)

Araştırma AmaçlıHedefler• Yaşam kalitesi

• Sağlık yararı değerleri

• Biyobelirteç analizi

• İkincil PFS

AO, advers olay; EAA0-12, 0-12. saat aralığında eğri altındaki alan; TY, tam yanıt; DECISION, Lokal Olarak İlerlemiş/Metastatik RAİ'ye Refrakter Tiroid Kanserinde Plaseboya Kıyasla Sorafenibin Etkililik ve Güvenliliğinin Değerlendirildiği Çift Kör, Randomize Bir Faz III Çalışması; KY, kısmi yanıt; RECIST, Solid Tümörlere İlişkin Yanıt Değerlendirme Kriterleri; SH, stabil hastalık.

1. www.clinicaltrials.gov. ClinicalTrials.gov identifier # NCT00984282. 2. Brose M, et al. BMC Cancer. 2011;11:349.


Hastaların Demografik Özellikleri

Sorafenib(n=207)

Plasebo(n=210)

Cinsiyet (%) ErkekKadın

50,249,8

45,254,8

Yaş Medyan (aralık)Yaş ≥ 60 (%)

63 (24-82)61,4

63 (30-87)61,4

Etnik köken, %

BeyazAsyaSiyah

HispanikBildirilmedi

59.422.72.91.0

14.0

61.024.82.41.0

11.0

Bölge (%) AvrupaKuzey Amerika

Asya

59,917,422,7

59,517,123,3

ECOG PS (%) 012

62,833,33,4

61,435,22,9

ECOG PS, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu Performans Durumu.

Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28

Başlangıçtaki Hastalık ÖzellikleriSorafenib(n=207)

Plasebo(n=210)

Tanıdan itibaren süre, ay Medyan (aralık) 66.2 (3.9–362.4) 66.9 (6.6–401.8)

Histoloji (merkezi değerlendirme ile) (%) Papiller Foliküler onkositik (Hürthle hücreli)Folliküler , Hürthle hücreli olmayanDiğerEksik ya da tanı konulamamış

57.017.96.6

11.62.06.3

56.717.69.07.62.96.7

Metastazlar Lokal olarak ilerlemişUzak

3,496,6

3,896,2

En yaygın hedef/hedef dışı lezyon bölgeleri (%) AkciğerLenf nodları (herhangi)KemikPlevraBaş-boyunKaraciğer

86,054,627,519,315,913,5

86,248,126,711,416,214,3

Başlangıç FDG uptake PozitifNegatif

77.815.5

75.717.1

Lokobölgesel tedavi veya EBRT (%) 40,1 43,3

Önceki tedaviler Medyan kümülatif RAİ aktivitesi, mCiÖncesinde herhangi sistemik antikansertedavi , %Öncesinde radyoterapi, %

4003.4

40.1

3762.9

43.3

EBRT, eksternal ışınlı radyasyon tedavisi.

Diğer histoloji kategorileri iyi differansiye, non-tiroid, meduller, onkositik karsinom, karsinom, başka türlü tanımlanamayan

Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28


n Medyan PFS,

Sorafenib 207 10,8 ay

Plasebo 210 5,8 ay

PFS

Ola

sılığ

ı (%

)

Randomizasyondan İtibaren Geçen Süre (Gün)

0 100 200 300 400 500 600 700 8000

10

20

40

60

80

100

30

50

70

90

HR, 0,59; (%95 GA, 0,45-0,76);P <0,0001

GA, güven aralığı; HR, tehlike oranı; PFS, progresyonsuz sağkalım.

Brose M, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl). Abstract 4. ASCO 2013’de sunulmuştur.

Progresyonsuz Sağkalım"Bağımsız Merkezi İnceleme”


CI, confidence interval. FDG, fluorodeoxyglucose. HR, hazard ratio. PFS, progression-free survival. RAI, radioactive iodine.

Kaynaklar: Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28 ;

Nexavar EPAR (CHMP extension of indication variation assessment report); EMA/CHMP/220738/2014.

Önceden Tanımlı Alt Gruplarda PFS

39

Median, months

Variable n HR (95% CI) SORAFENIB PLACEBO

RegionEurope 249 0.62 (0.45–0.84) 9.2 5.5North America 72 0.71 (0.39–1.32) 8.2 7.7Asia 96 0.50 (0.27–0.93) 18.3 9.4

Age group<60 years 161 0.55 (0.36–0.82) 10.0 5.4≥60 years 256 0.62 (0.45–0.87) 11.1 5.8

Histology (central review)

Papillary 235 0.52 (0.36–0.75) 18.3 9.2Hürthle cell 74 0.44 (0.25–0.78) 9.3 3.7Follicular 31 0.73 (0.31–1.74) 8.1 4.1Poorly differentiated 38 0.74 (0.35–1.57) 5.5 5.2

Lung metastases onlyNo 347 0.62 (0.47–0.81) 9.6 5.4Yes 70 0.35 (0.17–0.71) 20.5 9.3

Bone metastases No 304 0.59 (0.44–0.80) 12.4 8.0Yes 113 0.52 (0.34–0.82) 7.3 3.4

FDG uptakeNegative 29 0.58 (0.20–1.69) – 5.3Positive 320 0.54 (0.40–0.72) 10.9 5.0

No. target/non-target lesions<Median 163 0.69 (0.45–1.06) 11.3 8.8≥Median 254 0.51 (0.37–0.70) 10.2 4.1

Target lesion size<Median 208 0.69 (0.47–1.00) 12.9 10.0≥Median 209 0.44 (0.31–0.63) 9.1 3.7

GenderMale 199 0.69 (0.49–0.98) 9.7 7.2Female 218 0.50 (0.36–0.73) 11.2 5.5

Cumulative RAI ≥600 mCiNo 264 0.56 (0.41–0.77) 11.2 6.6Yes 133 0.64 (0.41–0.99) 9.1 4.1

Favors sorafenib Favors placebo

0.0 0.5 1.0 1.5 2.0


Genel Sağkalım“Primer Analizden 9 Ay Sonra Güncellenmiş Analiz”

NOT: Progresyon sonrası, plasebo almış olan 150 hasta (%71) açık-etiketli olarak sorafenib tedavisi aldı.1

1. Brose M et al Lancet. 2014 ;384(9940):319-28

2. Brose MS, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6060^).

Sağk

alım

ola

sılığ

ı(%

)

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 13000

10

20

40

60

80

100

30

50

70

90

Randomizasyondan itibaren süre (gün)

120011001000

Medyan OS

▬ Sorafenib Ulaşılamadı

▬ Plasebo 36.5 ay

HR=0.88 (95% GA, 0.63–1.24);P=0.24 (1-sided)


TY, tam yanıt; KY, kısmi yanıt; SH, stabil hastalık; NA, değerlendirilmemiştir.

Sekonder Etkililik Sonlanım Noktaları

Sorafenib

n (%)

Plasebo

n (%)P Değeri

Değerlendirilebilen toplam hasta 196 201

Yanıt oranı 24 (12,2) 1 (0,5) <0,0001

Tam yanıt (TY) 0 0 –

Kısmi yanıt (KY) 24 (12,2) 1 (0,5) –

En az 6 ay stabil hastalık (SH) 82 (41,8) 67 (33,2) –

Hastalık kontrol oranı* 106 (54,1) 68 (33,8) <0,0001

*Hastalık kontrol oranı (TY + KY + SH ≥6 ay)

Brose M et al Lancet. 2014;384(9940):319-28

Tedaviye Bağlı En Yaygın AO'lar ≥%20(Çift Kör Dönem)

AO, advers olay

National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 3.0.

Brose M et al Lancet. 2014;384(9940):319-28

AOa (%)

SORAFENIB (n=207) PLASEBO (n=209)

Herhangi

derece

Derece 3 Derece

4

Herhangi

derece

Derece 3 Derece 4

El-ayak deri reaksiyonu 76.3 20.3 - 9.6 0 -

Diyare 68.6 5.3 0.5 15.3 1.0 0

Alopesi 67.1 - - 7.7 - -

Döküntü/deskuamasyon 50.2 4.8 0 11.5 0 0

Bitkinlik 49.8 5.3 0.5 25.4 1.4 0

Kilo kaybı 46.9 5.8 - 13.9 1.0 0

Hipertansiyon 40.6 9.7 0 12.4 2.4 0

Anoreksi 31.9 2.4 0 4.8 0 0

Oral mukozit 23.2 0.5 0.5 3.3 0 0

Kaşıntı 21.3 1.0 - 10.5 0 -

Bulantı 20.8 0 0 11.5 0 0


EADR: Klinik Tablo

EADR = el ayak deri reaksiyonu.

Dosya verileri. Wayne, NJ: Bayer HealthCare Inc; 2013.İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü 43

Sonuç

• Sorafenib, lokal ileri ya da metastatik RAI-DTC hastalarında PFS’yiuzatan klinik yarar sağlayan yeni bir tedavi seçeneğidir

Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer

Schlumberger M et al.

• SELECT Çalışması

İyot dirençli, son 13 ay içinde progresyon gösteren

Ölçülebilir lezyon

Öncesinde 1 seri anti-VEGF R tedavisi almış olabilen

392 hasta; 2:1 randomizasyon (261: 131)

Primer sonlanım: PFS


N Engl J Med 372; 621-630, 2015

Lenvatinib

• Multikinaz inhibitörü

– VEGFR 1-3

– FGFR 1-4

– PDGFR α

– RET

– KİT

• Oral alınım


Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer

PlaseboN: 131

Lenvatinib24 mg PO

N: 261

Hastalık progresyonu (primer sonlanım noktası)

Lenvatinibib(açık etiket, isteğe bağlı

Hastalar (N=392)

•Lokal olarakilerlemiş veyametastatik DTK

•13 ay içerisindeprogresyon

•Ölçülebilirhastalık

•RAI-refrakter

•Önceden 1 hedefli tedavialmış olabilir

R 1:1

İ.Ü. Onkoloji Enstitüsü54

- Coğrafi bölge- Öncesinde hedefe yönelik tedavi- Yaş <65, >65

N Engl J Med 372; 621-630, 2015

Hasta ÖzellikleriLenvatinib Plasebo

Yaş medyan 64 61

Cinsiyet kadın % 52 43

ECOG PS %0-12-3

955

982

Öncesinde VEGF tedavisi %yokvar

7525

7921

HistolojiPapiller

Az diferansiyeFoliküler

541135

541531

Metastaz %sadece kemik

akciğer2

872

95


Yanıt Oranları


Lenvatinib Plasebo

Tam yanıt % 2 0

Parsiyel yanıt % 63 % 2

Stabil hastalık > 23 hafta

% 15 % 30

Objektif yanıtageçen süremedyan ay

2.0

Yanıt süresi Ulaşılmadı (16.8-NR)

PFS


Genel Sağkalım


Doz değişimi


• Doz azaltma % 65 vs % 5

• Doza ara verme % 82 vs % 18

• İlacı kesme % 14 vs % 2.3

• İlaca bağlı olabilecek 6 ölüm: pulmoner emboli 1

Hemorajik SVA 1

GD bozulması ile 4

Sonuç


• Lenvatinib iyot dirençli DTK hastalarında progresyonsuzsağkalımı uzattı (3.6 vs 18.3 ay; HR 0.21)

• Objektif yanıt (TC+KC) % 65 (plasebo % 2) oldu ve medyan 2 ay içinde yanıt gelişti.

– Yanıt gelişen hastalarda medyana ulaşılmadı (>9.4 ay)

• Tedaviye bağlı toksisite doz azaltma veya geciktrme ile kabuledilebilir düzeydedir.

• FDA Mart 2015’de ilacı ruhsatlandırdı.

Anaplastik Tiroid Kanseri


Randomized Phase 2/3 Trial of a Tumor Vascular Disrupting Agent Fosbretabulin (CA4P) with Carboplatin

and Paclitaxel in Anaplastic Thyroid Cancer (ATC)“FACT Trial”

• Hızlı agresif, ölümcül

• Medyan sağkalım: ~3 ay 1

• 1-yıl sağkalım <10%1

• 1,000 - 4,000 hasta/yıl (ABD Ve AB)

• Doxorubicin + cisplatin (~20% yanıt oranı)2

• Paclitaxel3 ile daha fazla yanıt

• Cerrahi, RT, ve kemoterapi tedavi seçeneği olamıyor

1 McIver et al., Surgery 20012 Shimaoka et al., Cancer 1995; Ahuja et al., J Endocrinol Invest 19873 Ain et al., Thyroid 2000

ASCO 2011Thyroid 24(2):232-40, 2014

Combretastatin A4-Phosphate (CA4P)4

• Etki mekanizması

– Endotelyal hücre mikrotübüllerini destabilize eder

– Tümör damar hücreleri selektif olarak parçalanır

4 USAN: Fosbretabulin tromethamine5 Akerley et al., ASCO meeting abstract 25: 14060, 2007 6 Mooney et al., Thyroid 2009

Çalışma Dizaynı

• Randomize, Faz 2/3 çalışma

– Etkinlk ve güvenlik

– Carboplatin + Paclitaxel ± CA4P

– 2:1 randomization CA4P:Control

– HR 0.60 fark için hedef hasta sayısı 180

• Primer Sonlanım:

– Genel sağkalım (OS)

• Sekonder Sonlanım:

– Güvenlik, PFS, 1 yıl sağkalım, yanıt

• Tümör ölçümü: İki ay ara ile BT

Hasta ÖzellikleriArm 1 CA4P + C/P

n (%)

Arm 2 C/P

n (%)

GenderMale 30 (55) 7 (28)

Female 25 (46) 18 (72)

Mean age 62 (28-83 yrs) 61 (33-82 yrs)

ECOG

0 28 (51) 11 (44)

1 19 (35) 10 (40)

2 8 (15) 4 (16)

Stage

IV (NOS) 1 (2) 0 (0)

IVA 2 (4) 0 (0)

IVB 4 (7) 2 (8)

IVC 48 (87) 23 (92)

Tumor Size≤ 6 cm 24 (44) 15 (60)

> 6 cm 31 (56) 10 (40)

Prior surgery 33 (60) 15 (60)

Prior radiation 21 (38) 11 (44)

Prior chemotherapy 19 (35) 7 (28)

Note: 80 ITT patients (55 patients CA4P + C/P; 25 patients C/P)

Sonuçlar

• 11 ülke 40 merkez

• Medyan sağkalım (95% CI)

– 5.2 ay (3.1, 9.0) vs. 4.0 ay (2.8, 6.2)

• 1-yıl sağkalım (95% CI)

– % 25.5 CA4P + C/P (15, 38) vs. % 8.7 C/P (2, 24)

• Çalışma 80 hastada kapatıldı

– Alım hızı yavaş

Genel Sağkalım”Intent-to-Treat Population”

Genel SağkalımYaş < 60

Olgu

• FE, 58 yaş kadın hasta

• Tanı tarihi: 2009 papiller tiroid ca

• Total tiroidektomi ve modifiye RBD

• Toplam RAİ: 600 mCi

• Son 6 ay içinde boyun ve mediastende progresif LAM var

• Başlangıçta iştahsızlık ve boyunda ağrı tarif ediyor

• Sorafenib 2 x 400 mg başlandı.

• Toleransı iyi

• İlaç dozu değiştirilmedi

Sonuçlar

• Son 1 yıl içinde progresyon gösteren diferansiye tiroidkanserlerinde yeni tedavi seçeneklerimiz var

– Sorafenib ve lenvatinib

– Yanıt artar ve progresyonsuz sağkalım uzar

• Anaplastik tiroid kanserinde sitotoksik tedavi ile eş zamanlıkullanılan fosbretabulin etkinlik ve sağkalım anlamında yararsağlamaktadır.


Teşekkür ederim.

Dr. Mert Başaran

Tiroid Kanserinde Medikal Tedavi - Endokrin Cerrahisi...• Tiroid kanseri insidansı 1973 ile 2002...

Documents

Transcript of Tiroid Kanserinde Medikal Tedavi - Endokrin Cerrahisi...• Tiroid kanseri insidansı 1973 ile 2002...