QF. CARLOS MEZA

ANALGESICOS OPIOIDESANALGESICOS NARCOTICOS

• ALCALOIDES DEL OPIO (opiáceos)

• OPIODES SINTÉTICOS

• PÉPTIDOS OPIOIDES ENDÓGENOS Papaver somniferum

(amapola)

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ESCALA ANALGESICA

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FISIOLOGIA DEL DOLOR

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Sitio de acción de los opioides

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PEPTIDOS OPIOIDES ENDOGENOS

• Propimelanocortina (POMC)– ACTH� γ-MSH– Lipotropina (β-endorfina y β-MSH)

• Proencefalina (Proencefalina A)– Encefalinas

• Prodinorfina (Proencefalina B)– Dinorfinas

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Distribución de los péptidos opioides• Áreas nociceptivas: (control del dolor)

• asta dorsal o posterior de la médula espinal• núcleo sensorial del nervio trigémino• sustancia gris

• Áreas moduladoras de la conducta afectiva: (efecto sicomimetico-euforia-disforia-adicción)

• amígdala• hipocampo• corteza cerebral

• Áreas con funciones neuroendocrinas:(efectos en secreción de hormonas)

• eminencia media del hipotálamo

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Receptores Opioides• Miu (µ)

≈ µ1≈ µ2

• Delta (δ)≈ δ1≈ δ2

• Kappa (κ)≈ κ1≈ κ2 ≈ κ3

∀ β-Endorfina: – receptores µ

• Encefalinas:– receptores δ

• Dinorfinas:– receptores κ

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Acción de los Subtipos de Receptores Opioides

Función

Subtipo de

Receptor

Efecto de los

Agonistas

Efecto de los

Antagonistas

Analgesia

Supraespinal

Espinalµ1 - δ1 - δ2 - κ3

µ2 - δ2 - κ1

Analgésico

Analgésico

Sin Efecto

Sin Efecto

Función Respiratoria µ2Disminución Sin Efecto

Función Gastrointestinal µ2 - δ Disminución del transito Sin Efecto

Apetito µ - δ - κ Incremento Disminución

Psicomimésis κ Incremento Sin Efecto

Humor µ

κ

Euforia

Disforia

Sin Efecto

Sedación µ - κ Incremento Sin Efecto

Diuresis

Reflejo miccional

Tono esfínter vesical

κ1

µ

µ

µ

Incremento (↓ HAD)

Disminución (↑ HAD)

Disminuye

Aumenta

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Agonistas Opioides PurosNombre del Fármaco Agonismo Antagonismo

Morfina (Ver apunte Morfina) µ

Fentanil (anestesicos) µ

Sufentanil (anestesicos) µ

Metadona µ

Codeína µ

Propoxifeno µ

Oxicodona µ

Meperidina o Petidina µ

Tramadol µ (parcial) recaptación NE y 5HT

Loperamida µ

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Agonistas-Antagonistas Opioides mixtos

Nombre del Fármaco Agonismo Antagonismo

Buprenorfina µ (parcial)

Pentazocina κ µ (débil)

Nalbufina κ µ

Nalorfinaκ µ

Butorfanolκ µ

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Antagonistas Opioides

Nombre del Farmaco

Agonismo Antagonismo

Naloxona µ, δ, κ

Naltrexona µ, δ, κ

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Dosis Equianalgésicas de Opioides, Vida Media y Duración de la Acción

Droga Dosis (mg) equi-analgésica a 10 mg I.M. Morfina

Media-vida (hrs)

Duración de la Acción (hrs)

I.M./IV V.O.

Codeína 130 200 2-3 2-4

Oxicodona 15 30 2-3 2-4

Propoxifeno 100 50 2-3 2-4

Meperidina 75 300 2-3 2-4

Morfina 10 30 2-3 3-4

Heroína 5 0.5 ?

Metadona 10 3-5 15-190 6-8

Fentanil Trasdermal

Transdermal: 100 µg/h = 2-4 mg/h de morfina I.V.

48-72

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PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

• Analgesia:

– Más efectivos sobre dolores continuos sostenidos que sobre dolores cortantes e intermitentes

– Eficaces para el dolor de tipo neuropático

– Reducen la respuesta afectiva y sensorial al dolor

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• Mecanismos Opioides de Analgesia:

Inhiben la transmisión a varios niveles de la vía del dolor y sus sistemas modulatorios:

– Inhiben pre-sinápticamente la liberación de la substancia P y otros

neurotransmisores de fibras aferentes primarias sensoriales que

terminan en el asta posterior o dorsal de la médula espinal

– Inhiben post-sinápticamente la neuronas de segundo orden del tracto

espinotalámico

– Inhiben la neuronas de tercer orden de la vía del dolor a nivel del

tálamo

– Aumenta la modulación inhibitoria descendente del dolor, desinhibiendo

la substancia gris periacueductal, mediante inhibición de las neuronas

GABAérgicas

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• Euforia:

– Por acción sobre los receptores opioides µ

– Agonistas µ: morfina, codeína, meperidina, etc.

– Mecanismo: Aumentan la liberacíon de dopamina en área tegmental

ventral que proyecta en el núcleo accunbems y otras áreas

límbicas

• Disforia:

– Por acción sobre los receptores opioides κ

– Agonistas κ: pentazocina, nalbufina, nalorfina, etc.

– Mecanismo: Disminuyen liberación de dopamina en área tegmental

ventral que proyecta en el núcleo accunbems y otras áreas

límbicas

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• Sedación:

– Reducen el sentimiento de alarma, pánico, miedo

– Mecanismo: Inhibición directa de las neuronas noradrenérgicas

del locus ceruleus

• Alteración de la temperatura corporal:

– Uso agudo: Desciende ligeramente la temperatura

– Uso crónico: Incrementa la temperatura

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• Efectos Neuroendocrinos:

– Inhiben liberación de las hormonas sexuales:

• GnRH

• LH

• FSH

• Testosterona

• Causan amenorrea en mujeres adictas al opioide heroína

– Inhiben la secreción de hormonas del estrés:

• CRF

• ACTH

∀ β-endorfina

• Cortisol

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• Otros efectos neuroendocrinos:

• Incrementan la secreción de prolactina

– Mecanismo: receptores opioides µ reducen la inhibición

dopaminérgica local en vía tubero-hipofisiaria

• Aumentan la secreción de hormona del crecimiento

• Agonistas de los receptores opioides κ aumentan la diuresis

inhibiendo la secreción de HAD

• Agonistas de los receptores opioides µ disminuyen la diuresis

aumentando la secreción de HAD

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• Respiración:

– Deprimen directamente los centros respiratorios en el tallo

cerebral ( µ2)

– Reducción de la respuesta de los centros respiratorio al CO2

– Disminuyen todas las fases de la respiración hasta una frecuencia

respiratoria de 3-4 por minuto

– Depresión de los centros respiratorios encargados de regular la

ritmicidad

– Combinación con depresores generales del SNC aumentan el

riesgo de una depresión respiratoria severa

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• Tos: – Disminuyen el reflejo de la tos por una acción directa central

a nivel del bulbo raquídeo

– Tienden a reducir las secreciones bronquiales

• Náuseas y Vómitos: – Por la estimulación de receptores opioides en la zona gatillo

quimioreceptora para el vómito en el área postrema del bulbo

– La náusea no ocurre en posición supina, pero si deambulando (componente vestibular)????

– Ocurre tolerancia a este efecto en unas semanas (uso crónico)

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• Sistema Cardiovascular: – A dosis usuales, no tienen mayores efectos

cardiovasculares

– Hipotensión Ortostática:• vasodilatación periférica• reducción de la resistencia periférica• inhibición de los reflejos baroreceptores

• La vasodilatación esta relacionada con la liberación periférica de histamina por los opioides.

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• Tracto Gastrointestinal:

• Estomago:

– Decrecen la movilidad y vaciado gástrico e indirectamente la secreción

de ácido

• Intestino Delgado y Grueso:

– Disminuyen la secreción biliar, pancreática e intestinal

– Aumentan el tono muscular y las contracciones no propulsivas

(espasmos periódicos)

– Disminuye las contracciones propulsivas (propiedades antidiarreícas)

– Aumentan tono del esfínter anal

– Efectos ejercidos por receptores µ2 y δ a nivel del intestino y SNC

– Cierto grado de tolerancia a estos efectos, pero tratamiento prolongado

produce constipación crónica

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• Tracto Urinario:

– Incrementan el tono y la amplitud de las contracciones del uréter

– Inhiben el reflejo de vaciado urinario e incrementan el tono del esfínter

externo, aumentando así el volumen de la vejiga

– Retención urinaria

– Por estimulación de los receptores opioides a nivel local y central

– Se desarrolla tolerancia a estos efectos

• Utero:

– Prolonga el trabajo de parto por relajación de la musculatura uterina

– La mortalidad neonatal podría incrementarse debido a efectos

depresores de los opioides sobre la respiración del neonato

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• Piel: (Histaminoliberación)

– Dilatación de los vasos cutáneos en cara, cuello y

parte superior del tórax

– Sudoración y prurito (liberación local de histamina)

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TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA • Tolerancia:

– Dosis mayores o intervalos de dosis mas cortos son requeridos para lograr el mismo efecto analgésico con el uso prolongado de los opioides

– Este fenómeno parece no ser importante en pacientes con dolores crónicos (dolor agudo se opone a la tolerancia)

– Tolerancia en individuos adictos a los opioides que buscan sus efectos euforizantes

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TOLERANCIA Y DEPENDENCIA FÍSICA • Abstinencia:

– Se produce al suspenderse abruptamente la:

• Administración crónica de analgésicos opioides

• Administración agonistas/antagonistas opioides mixtos a

individuos bajo tratamiento con agonistas opioides puros

• Administración de antagonistas opioides como naloxona a

individuos bajo tratamiento con opioides

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– Síntomas:• deseo intenso de consumir la droga• inquietud e irritabilidad• sensibilidad incrementada al dolor• nausea• cólicos abdominales• dolores musculares• humor disfórico• insomnio• ansiedad

– Signos: • dilatación pupilar • sudoración• piloerección• taquicárdia • vómito• diarrea• incremento en la presión arterial• bostezos• fiebre

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• Abstinencia:– Tratamiento

• Reemplazar un opioide de acción corta (3-4 hrs; Ej. heroína,

morfina) por uno de acción larga (6-8 hrs; Ej. metadona) y

luego reducir la dosis paulatinamente

• Activar opioides endógenos sin medicación mediante

acupuntura o estimulación eléctrica transcutánea (TENS)

• Reemplazar el opioide con buprenorfina, agonista parcial

opioide µ que produce un síndrome de abstinencia mínimo

• Uso de BZD y otros depresores centrales.

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FARMACOCINETICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

• Absorción: – Buena absorción oral a nivel gastrointestinal

– Absorción adecuada a nivel rectal de algunos opioides (ej. morfina) (disponibles en supositorios)

– Opioides mas lipofílicos:

• Buprenorfina : absorbido a través de la mucosa nasal y oral

(administración sublingual) y transdermicos• Fentanil: administrado en parches transdermalmente y tambien por

vía s.c. y i.m.

– Algunos como la morfina están sometidos a un metabolismo hepático de primer paso, así que solo el 25 % de la dosis oral llega a la circulación sistémica

– La duración de la acción analgésica es algo mas larga cuando son dados por vía oral

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• Distribución :

– Un tercio del opioide en plasma se une a proteínas plasmáticas– Los menos lipofílicos escasamente penetran la barrera

hematoencefálica– Los mas lipofílicos como la codeína, la heroína, y el fentanil

cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica– Inyecciones epidurales o subaracnoideas de morfina, a nivel de

la médula espinal, producen una profunda analgesia de 12-24 hrs

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FARMACOCINETICA DE LOS ANALGÉSICOS OPIOIDES

Metabolismo hepático

• Excreción: Renal

Morfina

ácido glucurónicoácido glucurónico

morfina-6-glucurónidomorfina-6-glucurónido

Filtración Renal

Circulación Enteropatica

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TOXICIDAD AGUDA CON OPIOIDES

• Una tríada :– Coma– Pupilas puntiformes (miosis intensa)– Depresión respiratoria

• Antídoto:– Antagonistas opioides

» Naloxona» Naltrexona

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USOS TERAPÉUTICOS• ANALGESIA

– Dolor en enfermedades terminales y cáncer:

• intervalos suficientemente cortos para mantener al paciente permanentemente fuera

de dolor

• ajuste individual de la dosis

• No se debe esperar la aparición del dolor para administrar por efectos psicológicos

negativos (ansiedad y depresión)

• morfina de liberación lenta por vía oral dada cada 8-12 horas es usada muy

frecuentemente

– Dolor post-operatorio:

• Para dolores moderados: codeína combinada con AINES

• Para dolores severos: opioides de mayor eficacia

• Uso excesivo podría:

– producir constipación y retención urinaria

– evitar el reconocimiento temprano de complicaciones,

– disminución de la tos y ventilación respiratoria, predisponiendo a pneumonitis

QF. CARLOS MEZA

– Cefaleas: • Poco usados para este tipo de dolor ya que se prefiere usar

analgésicos y otro tipo de medicamento más específicos

para el tipo de cefalea

– Analgesia Obstétrica:

• Uso limitado por el peligro de producir una depresión

respiratoria en el feto

QF. CARLOS MEZA

• TOS: – dosis menores de las usadas para lograr analgesia– tienden a reducir la secreción bronquial- Codeína

• DISNEA:– aliviar la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda y edema

pulmonar, mediante:• la reducción de miedo y disminución de la resistencia periférica• incremento de la capacidad de los compartimentos vasculares periféricos y

esplácnicos• disminuye el retorno venoso al corazón

– Contraindicados en:» Asma» Edema pulmonar producido por irritantes inhalados

• DIARREA: severas crónicas y disenterías

QF. CARLOS MEZA

• En caso de pobre respuesta analgésica

– Rotar (cambiar) a otro opioide aun si es de la misma

selectividad por el receptor µ usando Dosis Equianalgesicas

(Tabla de Conversion)

– Fundamentacion teórica:

• los receptores opiodes µ son que distintos en cada sujeto, con

diferente afinidad para cada opioide, debido al polimorfismo

genético

QF. CARLOS MEZA

• En caso de pobre respuesta analgésica– Como alternativa a la rotación de los

opioides, se puede combinar con analgésicos adyuvantes

– Aspirina + Codeína + Cafeína

– Acetaminofen + Codeína

– Diclofenaco sódico + Codeína