Post on 12-Apr-2017
Antitrombotisk behandling ved AKS med/uten PCI
Alf-Åge R Pettersen
MD PhD FESC Overlege kardiologi Medisinsk avdeling
Vestre Viken HF, Ringerike sykehus
Disclosures
• Lectures fees and scientific grants:
Astra-Zeneca
Boehringer-Ingelheim
Bristol-Myers-Squibb
MSD
Pfizer
Takeda (tidligere NycoMed)
Akutt koronarsyndrom - Epidemiologi
Antall hjerteinfarkt i Norge i 2013 STEMI og NSTEMI
n= 13043
Årsrapport for Norsk Hjerteinfarktregister 2013.
3658
9188
1970
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
STEMI NSTEMI Uklass
70%
28%
Gj. snitts alder STEMI 66 år, NSTEMI 73 år
Kjønns-og aldersfordeling ved Hjerteinfarkt i Norge 2013 (n= 12155)
Gjennomsnittsalder 71 år i hele populasjonen
Årsrapport fra Norsk Hjerteinfarktregister 2013
Mortalitet
Mortalitet - hjerteinfarkt (Sverige)
Härtinfarkter 1987–2008 samt utskrivna efter vård för akut hjärtinfarkt 1987–2009. Myocardial infarctions in Sweden 1987–2008. Socialstyrelsen
Risiko for nye hendelser i de første 6 mnd. etter et akutt hjerteinfarkt
Timmis A. Education in Heart 2003;89:1268-1272
Mortalitet ved NSTEMI vs STEMI
0
5
10
15
20
25
Sykehus 30 dager 6 måneder år 3 år
NSTEMI
STEMI
UpToDate® September 2013
Patofysiologi
Process of Atherosclerosis
Foam
cells
Fatty
streak
s
Intermediate
Lesions
Atheroma Fibrous
plaque
Complicated
Lesion / Rupture
Adapted from Stary HC et al. Circulation. 1995;92:1355-1374
ENDOTHELIAL DYSFUNCTION
From first decade
Thrombosis, hematoma
Smooth muscle and collagen
Growth mainly by lipid accumulation
From fourth decade From third decade
Platelets and Thrombus Formation
Resting platelets Activated platelets Aggregated platelets
Artery with stenosis Thrombotic occlusion of artery Pseudopods
Adapted from Ann G Canapary
Platelet Inhibition Resting platelets Activated platelets Aggregated platelets
• STEMI • Klinikk
• ST-elevasjoner (nyoppstått venstre grenblokk)
• Markørstigning (troponin)
• Kan utvikle seg til Q-bølgeinfarkt
• NSTEMI • Koronarsuspekte
brystsmerter i hvile med eller uten EKG forandringer
• Markørstigning (troponin)
• Ustabil angina • Koronarsuspekte
brystsmerter i hvile med eller uten EKG forandringer
• Ingen markørstigning (troponin)
Akutt koronarsyndrom
Myokardnekrose ved AKS
• Koronarkaret er ikke totalt okkludert. • Symptomene kan være intermitterende. • Sirkulasjonen endokardielt blir først affisert (behov for
høyere perfusjonstrykk subendokardielt)
Behandling
Angina pectoris: “Ved behandlingen bliver det tale om dels at stille smerterne ved selve det akutte smerteanfald, og dels må man forsøge, om man med forebyggende behandling kan nedsætte anfaldenes frekvens og sværhet” Medisinsk Kompendium, 1965
Historien om AKS behandling
50-80-tallet: ASA ved koronarsykdom 60-70-tallet: betablokkere 80-tallet: kalsiumantagonister 80-90-tallet: ACE-I og ARB. Fibrinolyse/ASA ved akutt infarkt 90-tallet: warfarin etter AMI, AF og ventilkirurgi 90-tallet: statiner 2000-tallet: 2.- og 3.-generasjon ADP-reseptorblokkere
1977: Angioplastikk (Grüntzig)
1986: Første stent (Sigwart, Puel)
1989: Første stent-studier (STRESS-BENESTENT)
1990: DAPT (ASA og ticlopidin)
2002 : sirolimus stent (DES)
AKS– Medisinsk behandling • Opiater • Nitrater • Betablokker • Calsiumblokker • Statiner • ACE/AII-hemmer ved svikt (EF<40%) • Aldosteronhemmere
• Antitrombotisk behandling
– Platehemmere – Trombinhemmere
Warfarin ved AKS
• Warfarin mindre effekt >75 år, DM, tidligere infarkt og etter PCI
• Gjennomsnittsalder 72 år i Norge ved infarkt (WARIS og de andre – 60 år)
• Warfarin er i praksis forbeholdt pasienter med tilleggsindikasjoner (atrieflimmer, mekanisk hjerteventil, VV-trombe, alvorlig svikt etc), eller pasienter som ikke tåler platehemmere
Aspirin in ACS
The ISIS-2 Trial. Lancet. 1988 Aug 13;2(8607):349-60.
Acetylsalisylsyre -sekundærprofylakse
0
2
4
6
8
10
12
14
ASA Kontroll
Død,reinfarktog slag
Pooled data: 287 studier, >135 000 pasienter
Anti-thrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002;324:71-86
Aspirin in Secondary Prevention
Anti-thrombotic Trialist Collaboration, BMJ 2002;324:71-86
Hvilken P2Y12 inhibitor skal velges?
• Ticagrelor og prasugrel har begge vist å gi redusert risiko for tromboemboliske komplikasjoner sammenlignet med klopidogrel
• Ticagrelor og prasugrel har begge vist å gi økt risiko for blødninger sammenlignet med klopidogrel
• Prasugrel er kontraindisert ved TIA eller slag i anamnesen. Forsiktighet hos eldre ≥75 år og ved vekt <60 kg.
• Klopidogrel har stor interindividuell variasjon i platehemmende effekt (prodrug).
ESC 2006 Barcelona
Anbefalt at DES begrenses til lange lesjoner, småkalibrede kar og til pasienter med DM grunnet risiko for sene stent- tromboser (registerdata).
Valg av stent
• Bare Metal Stent (BMS) - økt risiko for restenose
• Drug Eluting Stent (DES) – økt risiko for stenttrombose? 1. generasjon)
• Drug Eluting Balloon (DEB)
• Bioabsorbable/biodegradable stent
• Etter AKS: stenttype ikke avgjørende for behandlingsvarighet
• DES foretrekkes foran BMS, fortrinnsvis nyere generasjoner DES.
Varighet av dobbel platehemmende behandling
• BMS – minst 4 uker med DAPT (elektiv PCI). Endotelialisering antatt komplett etter 4 uker. Livslang ASA
• 3-12 måneder etter AKS med/uten PCI • Individuelt vurdert langtids DAPT >12 mndr (lenge forelå
ingen studier) • DES: 3-12 måneder (evt >36 måneder) • AKS: 1-12 måneder(evt >36 måneder) • Langvarig behandling gir redusert risiko for
tromboemboliske hendelser • Langvarig behandling gir økt risiko for blødninger • Behandlingsvarighet vurderes ut fra tromboembolisk risiko
og blødningsrisiko
Metalyse®
Actilyse® ADP
TXA2
Ytre Koag. system
Collagen vWF
Tissue Factor
Thrombin
Platelet activation
Prothrombin
Fibrinogen Fibrin
Platelet aggregation
TROMBE
Becker R, Butenas S, Carr M, et al, J Invas Cardiol. 2003;Aug(suppI):1-15 and Narayanan S., Ann Clin Lab Sci. 1999;29:275-280.
FXa
Angiox®
Pradaxa®
Heparin
Klexane®
Fragmin® Arixtra® Xarelto®
Eliquis®
Marevan®
ReoPro®
Aggrastat®
Integrilin®
Plavix®
Efient®
Brilique®
(Ticlid®)
Albyl-E®
AT
GPIIb/IIIa
FII, VII, XI, X
Vitamin K
AT AT
AKS og atrieflimmer
• Atrieflimmer – prevalens 1.5-2%
• Insidens av CAD hos pasienter som presenteres med atrieflimmer: 34%, over halvparten av disse vil gjennomgå revaskularisering (PCI, CABG) over tid.
• Hos 6-21% av AKS pasienter finner man også atrieflimmer.
• Ikke ubetydelig antall pasienter med indikasjon for trippel antitrombotisk behandling
Trippel antitrombotisk behandling Albyl-E +Plavix +Marevan/NOAK
• ASA har vært “basis” i alle PCI-studier • Seponering av både ASA og/eller klopidogrel gir økt
risiko for stent-trombose • Seponering av OAK øker risiko for slag (x3) • 6-10% alvorlig blødning/år ved trippelbeh. • Radialistilgang er tryggest mhp blødning • Tredoblet blødningsfare ved INR>3.0 vs <3.0 etter PCI • INR 2.3 (2.0-2.5) og ASA gir liten risiko, spesielt ved
korttidsbehandling (4 uker) • Liten erfaring med ASA +Brilique/Efient +OAK • Noe erfaring med ASA+klopidogrel+NOAK
Forebygge tromboembolisme
VKA
Warfarin
COX-1
Inhibitors
Aspirin
ADP-Receptor Blockers
Clopidogrel
(Ticlopidin)
Non-Antithrombotic
Drugs
Anti-HTN
Statins
Anti-Arrythmics
Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs
Forebygge tromboembolisme
Direct Thrombin Inhibitors
Dabigatran
VKA
Warfarin
COX-1
Inhibitors
Aspirin
ADP-Receptor Blockers
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor Anti Xa
Rivaroxaban
Apixiban
Non-Antithrombotic
Drugs
Anti-HTN
Statins
Anti-Arrythmics
Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs
Other VKA
Tecafarin
Other DTI/Anti Xa
Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux
Other Antiplatelet agents
Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol
Trippel antitrombotisk behandling etter AKS
• Ved atrieflimmer med CHA2DS2-VASc score ≥2 hos menn og ≥3 hos kvinner.
• Ved mekaniske hjerteklaffer (kun VKA)
• Ved atrieflimmer og moderat- og alvorlig mitralstenose (kun VKA).
• Ved CHA2DS2-VASc score ≤1 hos menn og ≤2 hos kvinner kan man ved AKS vurdere dobbelt platehemmende behandling uten OAK.
Riktig kombinasjon?
2010:Trippel antitrombotisk behandling
Direct Thrombin Inhibitors
Dabigatran
VKA
Warfarin
COX-1
Inhibitors
Aspirin
ADP-Receptor Blockers
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor Anti Xa
Rivaroxaban
Apixiban
Non-Antithrombotic
Drugs
Anti-HTN
Statins
Anti-Arrythmics
Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs
Other VKA
Tecafarin
Other DTI/Anti Xa
Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux
Other Antiplatelet agents
Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol
2016:Trippel antitrombotisk behandling
VKA
Warfarin
COX-1
Inhibitors
Aspirin
ADP-Receptor Blockers
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Non-Antithrombotic
Drugs
Anti-HTN
Statins
Anti-Arrythmics
Anti-Coagulants Antiplatelet Agents Non-Antithrombotic Drugs
Other VKA
Tecafarin
Other DTI/Anti Xa
Ximelagatran, Darexaban, Betrixaban, Edoxaban,Idraparinux
Other Antiplatelet agents
Ticlopidin, dipyridamol, cilostazol
Direct Thrombin Inhibitors
Dabigatran
Anti Xa
Rivaroxaban
Apixiban
Varighet av platehemmende behandling
• Varighet av trippel antitrombotisk behandling bør være så kort som mulig for å redusere blødningsrisiko.
• Ved warfarin (AF): INR-mål 2.0-2.5 • Ved NOAK: redusert dose dabigatran. Redusert
dose rivaroxaban og apixaban uten dosereduksjonskriterier (nyresvikt, vekt, alder) er foreløpig udokumentert behandling.
• Ticagrelor og prasugrel skal foreløpig ikke brukes ved trippel antitrombotiske regimer grunnet økt blødningsrisiko.
NOAK i trippelbehandling
• Det foreligger ingen direkte sammenlignende studier mellom de forskjellige NOAK
• Post-hoc analyser fra RE-LY, ROCKET og ARISTOTLE indikerer at pasienter på NOAK som også får indikasjon for DAPT kan behandles videre med NOAK uten å skifte til warfarin.
• NOAK i reduserte doser ved trippel antitrombotisk behandling er kun evidence-based for dabigatran.
NOAK i trippelbehandling
• Dabigatran i monoterapi har vist numerisk (ikke-signifikant) økning i antall hjerteinfarkt sammenlignet med placebo. En meta-analyse av 6 dabigatranstudier har vist signifikant økning i risiko, mens propensity score matching av registerdata har ikke vist økning i hjerteinfarktforekomst.
• Rivaroxaban i lavdose har indikasjon AKS.
Kan vi droppe ASA?
• Blødningsrisiko øker med intensiteten og varighet av antitrombotisk behandling
• WOEST studien eneste randomiserte studie hvor warfarin og klopidogrel sammenlignes med warfarin, klopidogrel og ASA. 573 pasienter med indikasjon for warfarin som alle gjennomgikk PCI. Deretter randomisert til ASA og klopidogrel eller klopidogrel.
• Registerdata: 12 165 pasienter med atrieflimmer som gjennomgikk PCI fra “Danish National Registry”
Kan vi droppe ASA?
• Resultatene fra WOEST og registerdata:
• Risiko for tromboemboliske hendelser ved warfarin og klopidogrel er sammenlignbar med warfarin, klopidogrel og ASA
• Risiko for blødning er lavere når ASA er utelatt
Trippel antitrombotisk behandling komplisert med blødning
• Ved tvil; konferer med kardiolog
• Ofte aktuelt med vurdering på sykehus/innleggelse hvis klinisk signifikant blødning