Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Jacques Bernuau

Hôpital Beaujon, Clichy

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes:

résumé

• virus très cytopathogènes (herpes simplex)

• + facteurs majorant la cytopathogénicité virale

• virus systémiques ( fièvre élevée )

• consommation de paracétamol d'hépatotoxicité souvent imprévue

Virus non ou peu hépatotropes : quels virus ?

• non - A

• non - B ( non - D)

• non - C

• non - E

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes : fréquence ? quels virus ? comment ?

• fréquence < 1 % des hépatites aiguës cliniques

• virus responsables

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes :

quels virus ?

• Herpesvirus herpes simplex 1 & 2, varicelle-zona,CMV, Epstein-Barr virus (EBV),HHV 6, HHV 7, HHV 8

• Non herpesvirus à ADNadenovirus, parvovirus B19

• Non herpesvirus à ARNflavivirus (dengue, fièvre jaune)alphavirus (chikungunya); coxsackie ; paramyxo

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes : fréquence ? quels virus ? comment ?

• fréquence < 1 % des hépatites aiguës cliniques

• virus responsables

• mécanismes d'hépatotoxicité

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes : quels mécanismes d'hépatotoxicité? I

• cytopathogénicité virale . virus très cytopathogènes : HSV 1 & 2, VZV . facteurs MAJORANT la cytopathogénicité :

immunosuppresseurs (autres ?)

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes : quels mécanismes d'hépatotoxicité? II

• cytopathogénicité virale . virus très cytopathogènes : HSV 1 & 2, VZV . facteurs MAJORANT la cytopathogénicité :

immunosuppresseurs (autres ?)

• syndrome d’activation des macrophages

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes :

quels mécanismes d'hépatotoxicité? III

• cytopathogénicité virale . virus très cytopathogènes : HSV 1 & 2, VZV . facteurs MAJORANT la cytopathogénicité :

immunosuppresseurs (autres ?)

• syndrome d’activation des macrophages

• ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites (lymphomes EBV induits)

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes :

quels mécanismes d'hépatotoxicité? IV

• cytopathogénicité virale . virus très cytopathogènes : HSV 1 & 2, VZV . facteurs MAJORANT la cytopathogénicité :

immunosuppresseurs (autres ?)

• syndrome d’activation des macrophages

• ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites (lymphomes EBV induits)

• hépatotoxicité médicamenteuse

Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu

hépatotrope : physiopathologie I

. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)

. immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale

Rôles possibles des médicaments dans les hépatites aiguës dues à un virus non ou peu

hépatotrope : physiopathologie II

. aspirine, AINS inhibition mitochondriale (Σ Reye)

. immunosuppresseurs augmentation de la multiplication virale

. paracétamol * hépatocytoxicité +++ (AINS,herbes médicinales) (mitochondriopathie ++)

* même à doses normales, mais prolongées (> 5-7 jours) , et surtout chez les consommateurs chroniques d’alcool

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Watkins, P. B. et al. JAMA 2006; 296: 87-93.

Serum Alanine Transferase vs Time on Study

Hospitalizedpatients, no viralinfection (A, B, C)

4g paracetamol per os , daily, up to 14 days

Hépatites aiguës cliniques (voire sévères) dues à des virus non ou peu hépatotropes :

quels mécanismes d'hépatotoxicité? V

• cytopathogénicité virale . virus très cytopathogènes : HSV 1 & 2, VZV . facteurs MAJORANT la cytopathogénicité :

immunosuppresseurs (autres ?)

• syndrome d’activation des macrophages

• ischémie hépatique par envahissement sinusoïdal par des cellules malignes viro-induites

(lymphomes EBV induits)

• hépatotoxicité médicamenteuse (paracétamol ++)

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable ++++++++++++

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• malades objectivement immunodéprimés ou « normaux » !! femmes enceintes

• primo-infection ou réactivation

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• symptômes:

terrain : immunodéprimé (chimiothérapie, corticoïdes..), femme enceinte, nouveau-né, sujet en apparence normal

fièvre > 38°5 C (malgré antipyrétiques) (98%)

transaminases > 50 N, bilirubine < 100 µmol/L

leucopénie inconstante

éruption vésiculeuse très inconstante

Diagnostic la suspicion clinique * suffit pour traiter

sérologies : non (peu) contributives

isolement viral (sang, foie) : PCR

histologie hépatique nécrose hépatocytaire focale non systématisée

noyau globuleux, inclusions

infiltration inflammatoire variable (+++ modérée ou absente si nécrose étendue)

* surtout si contexte herpétique ( partenaire, enfant )

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

• Si hépatite herpétique suspectée acyclovir IV en urgence

• diagnostic différentiel : hépatite A• si diagnostic écarté , arrêt de l’acyclovir• si diagnostic confirmé

efficacité possible: guérison sans séquelles mortalité élevée (50%) si forme sévère

– insuffisance hépatique– terrain

TH urgente: rarissime (< 10 cas rapportés)(mauvais résultats)

Hépatite herpétique : HSV1 / HSV2

Hépatite aiguë due à VZV I

• chez l’adulte, rarissime (par rapport à VHA et VHB) , mais curable

• maladie due à l’effet cytopathogène viral, donc sensible au traitement antiviral

• même raisonnement que pour HSV

• absence possible de toute éruption +++++

• mauvais pronostic si IHA

Hépatite aiguë due à VZV II

• diagnostic précoce +++

- contexte contaminant (enfant malade)

- fièvre > 38°5 C + douleur épigastrique sans cause

• consommation fréquente de paracétamol

• hôpital (vite) , acyclovir IV

• Beaujon (en 15 ans) : 7 cas, 2 DC

• prévalence en très forte diminution (prévention systématique)

• 3 problèmes particuliers1. réplication asymptomatique

2. diagnostic des lésions tissulaires

3. prévention ++ chez les CMV séronégatifs

Hépatites à CMV : immunodéprimés (sujets allogreffés)

1. virémies asymptomatiques2. fièvre, anomalies des tests hépatiques3. date de survenue

• > 10 jours

4. facteurs de risque• donneur CMV + / receveur CMV –• sérum anti-lymphocytaire

5. association à un rejet chronique (possible cofacteur)

6. prévention : valaciclovir / ganciclovir7. traitement curatif : ganciclovir

Hépatites à CMV: immunodéprimés

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

• physiopathologie

• herpes virus

• virus non herpétiques

Hépatites aiguës dues à un virus non ou peu hépatotrope : physiopathologie II

• virus faiblement cytopathogènes

• infection infra-clinique très fréquente

• manifestations cliniques initiales non spécifiques (+++ fièvre)

• manifestations hépatiques inconstantes, le plus souvent infra-cliniques

• exceptionnellement, hépatite aiguë sévère, voire insuffisance hépatique aiguë

Virus non herpétiques à ADN

• Adénovirus hépatite clinique exceptionnelle

enfants après greffe de moëlle

IHA rarissime (ribavirine ?)

• Parvovirus B19 pas de multiplication intra-hépatocytaire

hépatite clinique et IHA exceptionnelles

anémie aplastique possible

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ia

• Dengue ( flavivirus ) maladie du voyageur

traitement recommandé (OMS) : paracétamol

cause fréquente d’IHA (Asie, Antilles) (NAC)

Acute severe hepatitis and IgM + antibody to dengue fever virus

28 year woman, 6 days after returning from India ; fever

(40° C) and headaches ; paracetamol, 3 g daily, 4 days

on admission, serum ALT > 100xN , factor V 50%, no clinical encephalopathy ; IgM anti-dengue virus +

IV N-acetylcysteine recovery

Factors associated with increased serum alanine aminotransferase levels during the

French Guiana Dengue Epidemic of 2005-06

Dumortier C, Djossou F, Bernuau J, Flahault A, Leport C

Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45

Infect Dis Clin Pract 2010; 18: 411-45

. 162 malades hospitalisés

. Dengue, IgM +

. 99 adultes ; 64 avec ALAT > 2N- cofacteurs : paracétamol > 5 jrs, alcool

. 63 enfants * ; 24 avec ALAT > 2N- cofacteurs : surdoage en paracétamol

* un enfant décédé

Hépatites aiguës associées aux infections par Arbovirus (ARN) Ib

• Dengue

• Chikungunya (alphavirus)

• Fièvre jaune (vaccination préventive)) jungle, mais aussi banlieues (Asie, Amér. Sud)

paracétamol (et alcool …)

IHA et Insuffisance rénale aiguë

Chikungunya virus epidemic in Saint Benoit, La Réunion Island : an epidemiologic study of a

cluster of acute liver diseases

J. Bernuau 1, W. Rakotoarivonina 2, M. Weber 2, Y. Jacques-Antoine 2, M. Lemarinel 2, F. Binois 3,

S. Massoulier 4, Asselah T 1, A. Abergel 4

1. Liver Unit, Hopital Beaujon, Clichy, France 2. Saint Benoit Clinic, Saint Benoit, La Réunion, France

3. CH, Saint Benoit, La Réunion, France4. Hepatogatroenterology, Clermont- Ferrand, France

In : Liver International, 2006 (abstract)

Taux élevés de

. alcoolisme

. diabète

. obésité

. HTA

800 000habitants

The Saint Benoit study : patients with s-AT > 20 N (Jan. – Feb. 2006) I

• mean age, 60 ; males (13 / 24) 54 %

• CHIK infection (13/16) 76 % • recent ingestion of paracetamol 70 %

(therapeutic doses prior to admission

for several days, overdose in few )• chronic alcohol drinkers 41

% • chronic cardiovascular disease 41

%

The Saint Benoit study : acute hepatic failure and deaths (Jan. – Feb. 2006) II

• 6/24 (clinical encephalopathy, 25 % s-AT > 4 000 U/L, Pro. Ratio < 40%)

• shock , 5/6 21 %

• fatality rate , 11/24 46 %

• fatal acute hepatic failure, 4/6 * 66 %

• fatalities with Chik infection, 3/10 33 %

* cirrhosis, 1 / 6

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion I

Toute maladie virale aiguë initialement fébrile, est « traitée » par hydratation (parfois insuffisante) et antipyrétique, avant tout le paracétamol.

Hépatites aiguës et virus non ou peu hépatotropes

Conclusion II

Quand une hépatite aiguë sévère, voire une insuffisance hépatique aiguë avec encéphalopathie clinique, complique une infection par un virus non ou peu hépatotrope, la responsabilité du paracétamol doit toujours être envisagée et conduire à l’administration , par voie IV, de N-acétylcystéïne .