1
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
1
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
2
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Antibióticos. Conceptos básicos.
Introducción: Cuando una bacteria invade al organismo de un huésped, se produce lo que se conoce como Infección bacteriana. A menudo las bacterias son destruidas por nuestro propio sistema inmune, antes de que algún signo obvio de la enfermedad sea reconocido. Pero si las bacterias se multiplican a una velocidad mayor de la que las puede destruir nuestro sistema inmune, se desarrolla una enfermedad infecciosa
Una enfermedad infecciosa es tratada con drogas que son capaces de dañar de alguna manera a las bacterias, ya sea matándola ó evitando que se multipliquen, pero al mismo tiempo sin dañar al huésped.
2
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
3
β-LactamicosGlicopeptidosAminoglicósidosPolipeptídicos
Un antimicrobiano es una droga que mata (ó inhibe la multiplicación de) microorganismos. (entendemos por microorganismos bacterias hongos, virus y protozoarios).
Un antibiótico es una clase de antimicrobiano, el cual es producido por microorganismos y que es capaz de matar ó inhibir el crecimiento de otros microorganismos.
Los antimicrobianos que no son antibióticos se los define como agentes quimioterápicos, y se producen por síntesis química. Un agente quimioterápico es definido como una droga (“chemical”) utilizada para tratar enfermedades causadas por la invasión de bacterias, virus, protozoarios ó metazoarios.
antibióticos
quimioterápicos
AntimicrobianoSulfamidas: SulfadiazinaQuinolonas: OfloxacinNitrofuranos
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
4
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Esta distinción, en función de su origen (biosintético ó sintético) muchas veces no es clara, porque muchos antimicrobianos resultan ser, como veremos, semi-sintéticos ( obtenidos por modificaciones químicas de antibióticos), y por lo tanto no entrarían en ninguna categoría.
Un agente bactericida, tal como las penicilinas, es un agente que mata al microorganismo.
Un agente bacteriostático, tal como las tetraciclinas ó la eritromicina, inhiben el crecimiento bacteriano y por lo tanto evitan su multiplicación. De esta manera, en un individuo saludable, y con buenas defensas, su sistema inmune termina matando a las bacterias.
3
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
5
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Fuentes principales de agentes antimicrobianos:
1) Hongos. Penicillium sp. y Streptomyces sp. son los mayores productores de antibióticos de uso terapéutico.
2) Bacterias. Bacillus sp. son el mas notable grupo de bacterias a partir de las cuales se han obtenido una serie de antibióticos utilizados.
3) Síntesis ó semi-síntesis
Cultivo original de Penicillium
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
6
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Nosotros utilizaremos una clasificación química, de esta manera los agruparemos en:
1. Antibióticos β-lactámicos:
a) Penicilinas (derivados del ác. 6-aminopenicilánico): Penicilina G, Amoxicilina, Ampicilina.
b) Cefalosporinas (derivados del ác. 7-aminocefalos-poránico): Cefalexina
2. Macrólidos y Lincosamidas (glicopeptidos): Eritromicina,
Azitromicina y Lincomicina
3. Aminoglicósidos: Gentamicina
4. Tetraciclinas: Tetraciclina
5. Polipeptídicos: Vancomicina
6. Otros: Cloranfenicol
4
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
7
•Modificación de las enzimas• bombas de aflujo
Inhiben la síntesis de proteínas (se unen a la sub-unidad 30S del ribosoma)
Tetraciclinas
• Metilación del rARN• bombas de aflujo
Inhiben la síntesis de proteínas (se unen a la sub-unidad 60S del ribosoma)
Macrólidos
•Modificación de las enzimas
Inhiben la síntesis de proteínas (se unen a la sub-unidad 30S del ribosoma)
Aminoglicósidos
• Modificación del precursor
Se unen a un precursor de los peptidoglicanos
Glicopéptidos
• β-lactamases• disminución de la afinidad por PBPs• bomba de aflujo
Inactivación de las transpeptidasas (PBPs) involucradas en la síntesis de peptidoglicanos
β-Lactámicos
Principal mecanismo de resistenciaMecanismo de acciónAntibiótico
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
8
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Antibióticos β-lactámicos
1) Principales miembros de la familia
a) Penicilinas. Son los prototipos que marcaron el comienzo de la era:
Ac. 6-acilamino-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-azabiciclo[3.2.0]heptan-2-carboxílico
7
6 54
3
21
7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano
R
Penamo
N
SH
O
Penicilinas (1940)
N
SH H
CO2H
RCONH
O
RO
NH
N
SH
OCO2H
H
N
S
O 1
45H
5
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
9
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
5
4
32
1
R
Cefam / Cefem
N
H
O
S
N
HRCONH
O
SH
HO2C
R2
Cefalosporinas (1950)
c) Cefamicinas. Aisladas en 1970. Estables a las β-lactamasas
N
HRCONH
O
SH3CO
HO2C
R2
b) Cefalosporinas: aisladas en 1950
N
S
CO2HO
HN HR
O OAc
H
N
S
O
HH
1 23
4
5
7
N
S
CO2HO
HN HR
O OAc
OMe
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
10
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Ac. ClavuláricoNocardicinas
NO
OH
CO2H
HRCONH
N
CO2HO
OHO
d) Nocardicinas (β-lactama monocíclica), y Ác. Clavulánico. Aisladas en 1976.
Ác. Clavulánico
N
CO2HO
HNR
O
H OH
N
O
CO2HO
HOH
6
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
11
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
e) Penemos y Carbapenemos. Ej. la Tienamicina aislada en 1977
N
H
CO2HO
H
SNH2
OHMe
Tienamicina
N
XH
CO2HO
H R1
R2
Penemos (X= S)Carbapenemos (X= CH2)
H
N
XR2
H
OCO2H
R1 H
N
XS
H
OCO2H
NH2OH
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
12
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
e) Lactamas monocíclicas, como la Monobactama, aislada de bacterias en 1981, y posteriormente las Formadicidinas en 1985.
FormadicinasX = H, OMe; Monobactamas
N
XR1CONH
O SO3HN
NHCHOR1CONH
O
OH
HO2C H
N
CO2HO
HNR
O
NHCHO OH
NSO3HO
HNR
O
X
7
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
13
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Un poco de historia.
- El descubrimiento histórico de Sir Alexander Fleming de un poderoso agente antibacteriano producido por un hongo, posteriormente identificado como una cepa de Penicillium notatum, ha sido descrita muy a menudo por numerosos autores y no requiere otras explicaciones.
- En su trabajo original (Fleming, A.; Brit. J. Exp. Path., 10,226(1929).), le da el nombre Penicilina a esta sustancia activa, pero con los recursos y las técnicas limitadas en la época, fue incapaz de realizar su aislamiento.
- La naturaleza ácida de las penicilinas fue indicada por Raistrick y sus colaboradores en 1932 (Cluteruck et al., Biochem. J.; 26, 1907(1932)), quien pudo extraer pequeñas cantidades con éter de una solución neutra , mientras que la extracción a pH 2 fue casi completa.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
14
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
En el curso de los trabajos iniciales de investigación se observó que la penicilina era moderadamente estable a pH 5 o´6 y temperatura normal, pero muy lábiles hacia los ácidos, bases, oxidantes y calor.
El rápido desarrollo de los procesos de fermentación para la producción de penicilinas, permitió pasar de la escala de laboratorio a la industrial. Para esto se reemplazaron las superficies de cultivo por los caldos de fermentación, y en segundo lugar se seleccionó cepas de alta productividad. La cepa de Penicillium chrysogenum, utilizada actualmente en la industria, da títulos de penicilina mucho mayores que la original de P. notatum.
8
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
15
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Cultivos estandar de Penicillium
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
16
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Frascos de porcelana para cultivo
9
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
17
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Producción de penicilina en 1940
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
18
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Esquema de extracción de penicilina
10
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
19
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Estructura de las penicilinas:
- La molécula de penicilina, consiste un un anillo de azetidona (ó β-lactama) fusionados a una tiazolidina.
β−lactama
tiazolidina
N
SHN H
OCO2H
O
R 1
234
56
7
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
20
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
- La determinación estructural de las penicilinas, fue un trabajo muy duro para los investigadores de la época, en función de los métodos disponibles.
- Los primeros intentos aplicaron métodos degradativos y existen descritas en la literatura muchas propuestas estructurales diferentes.
- La estructura correcta fue finalmente elucidada químicamente y confirmada por difracción de rayos-X a mediados de los años 40, en trabajos de investigación conjuntos entre Gran Bretaña y EEUU durante la segunda guerra mundial.
11
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
21
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
"The Crystal and Molecular Structure of Benzylpenicillin 1'-Diethyl Carbonate Ester," I. Csoregh and T.-B. Palm, Acta Crystallographica, (1977), B33, pp2169-74.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
22
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
H
NC
O
RO
S
CH3H3C COOH
H
12
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
23
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
O
..O
N
N
SCH3
CH3
CO2HO
HN
H
OR
..
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
24
Degradación química de penicilinas
Acido peniciloico
• Condiciones alcalinas:
Penicilina Ácido peniloico
• Condiciones ácidas: rearreglo acidico
N
NH S
O CO2H
HO
Ph OH-
HN
NH SO
CO2H
HO
Ph
O-
CO2
HN
NH S
CO2H
HO
Ph
N
HN S
OCO2H
H
O
Ph
H3O+
NH
S
CO2H
H
N
S
CO2H
H
N
OPh O
N
Ph
HO2C
Acido penilico
H2O
13
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
25
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
ESTABILIDAD EN SOLUCION ACIDA DE ALGUNAS PENICILINAS
N
S
CO2H
HH
O
NH
O
R OH
O
R
R = H R = OMe R = Cl R = NH3+
Vida media (min) de la penicilina ensolución EtOH: H2O (50:50) a pH 1.3 y35 oC
3.5 77 300 660
pKa del ácido de la cadena lateral enEtOH:H2O (50:50).
5.6 4.6 4.0 3.2
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
26
• Mecanismo de acción de penicilinas Estructura del peptidoglicano
|L-Ala
|D-Glu
|L-diA
|D-Ala
|D-Ala
NAG-NAM-NAG-NAM
-(AA)n-NH2
|L-Ala
|D-Glu
|L-diA
|D-Ala
|D-Ala
NAG-NAM-NAG-NAM
-(AA)n-NH2
Citoplasma
Reacción de entre-cruzamiento de péptidos
Membrana celular
14
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
27
PenicillinPenicillin--bindingbinding proteinsproteins ((PBPsPBPs), son transpeptidasas, ), son transpeptidasas, enzimas unidas a la membrana que catalizan el paso terminal enzimas unidas a la membrana que catalizan el paso terminal en la síntesis de peptidoglicanos.en la síntesis de peptidoglicanos.
Las Las ββ--lactamas alactamas actuan sobre las PBPs, inhibiendo la ctuan sobre las PBPs, inhibiendo la transpeptidacion por ananlogia con el sustrato transpeptidacion por ananlogia con el sustrato DD--AlaAla--DD--Ala, Ala, acilando irreversiblemente un residuo de Seracilando irreversiblemente un residuo de Ser--OH de la enzima.OH de la enzima.
Reducción de porinas
Bomba de aflujo
Enzimas β-lactamasas
Principales Mecanismos de resistencia de β-lactámicos:
PBPs insensibles a las β-lactamasas
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
28
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Penicilinas naturales.
En la siguiente tabla presentamos aquellas penicilinas que han sido identificadas como productos naturales de fermentación en los caldos de cultivo.
Las penicilinas naturales
Nombre común Nombre Químico R
Penicilina F Pentenilpenicilina CH3CH2CH=CHCH2
Dihidro penicilina F Pentilpenicilina CH3(CH2)4
Penicilina K Heptilpenicilina CH3(CH2)6
Penicilina G Bencilpenicilina PhCH2
Penicilina X p-Hidroxibencilpenicilina HO-C2H4-CH2
Penicilina N (D-4-Amino-4-carboxibutil)penicilina H2N-CH(CO2H)-(CH2)
15
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
29
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Las primeras cinco se conocen desde 1942, y todas han sido aisladas en forma pura y sus estructuras establecidas en su momento por métodos degradativos.
Otras penicilinas minoritarias, han sido identificadas como naturales, a medida que los métodos de aislamiento y determinación estructural han ido evolucionando.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
30
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Biosíntesis y penicilinas biosintéticas.
Los procesos biosintéticos de las penicilinas tienen lugar en el interior de las células del hongo, y el producto final es luego excretado al medio de cultivo. Menos de un 1% de penicilina queda dentro del micelio.
Estos procesos biosintéticos ocurren cuando el hongo está en etapa de crecimiento en un medio sintético que contiene los nutrientes. El proceso biosintético parte de moléculas simples e involucran muchas etapas.
Las etapas iniciales están estrechamente relacionadas con el metabolismo general, pero en las últimas se incorporan precursores más complejos a la molécula de penicilina.
16
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
31
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
La producción de bencilpenicilina, pudo ser incrementada en los procesos de fermentación, por incorporación al medio de fermentación de sustancias bencenoides, tales como fenilalanina y β-feniletilamina, las cuales son finalmente incorporadas a la cadena lateral de las penicilinas.
La adición de fenilacético al medio de cultivo y varios de sus derivados, estimula la producción de bencilpenicilina. Experimentos con precursores marcados con deuterio demostraron que la porción de fenilacetil se incorpora directamente a la penicilina.
Cuando los derivados del ác. fenilacético son utilizados en las cantidades adecuadas como precursores de las cadena lateral, la bencilpenicilina se produce con muy buenos rendimientos, disminuyendo en el mismo cultivo otras penicilinas naturales. Laformación de una sola penicilina, junto a un mayor rendimiento, simplifica mucho los procesos de aislamiento.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
32
Penicilinas biosintéticas
Nombre Nombre Grupo Rgenérico Químico
Penicilina G bencilpenicilina
Penicilina V Fenoximetilpenicilina
Meticilina dimetoxifenilpenicilina
Nafcilina 2-etoxi-1-naptil-penicilina
Pontente contra G+
Resistentes alas penicilinasas
N
NH S
O CO2H
HO
R
O
OOMeMeO
∗
∗
∗
O∗
Resistentes alas penicilinasas
menos potente,mas establea los ½ ácidos
17
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
33
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
ANHIDROPENICILINAS 1
El anillo de tiazolidina del núcleo de las penicilinas, puede ser reagrupado de acuerdo con la secuencia de reacciones que se presenta en el siguiente esquema.
La conversión de la penicilina (1) al correspondiente cloruro de ácido ó a un anhidro mixto (2), seguido por tratamiento con base, conduce al compuesto 3, el cual formalmente deriva de la penicilina padre por pérdida de una molécula de agua. De acuerdo a esto al compuesto 3 se le denominó anhidropenicilina. El mecanismo propuesto es el que se muestra en la Figura 1.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
34
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
SH
COOH
RNH
ON
SH
C
RNH
O
OX
X = -Cl -OCOOR1 -OSO2R
B
N
SH
C
RNH
O
OX
N
COXSHRNH
ON
SHRNH
O
O
Anhidropenicilina
SOCl2Py / CH2Cl2
- 30 oC
(TEA)
1 2
3
1- “Anhydropenicillins: a novel rearrangement of the thiazolidine ring”; Wolfe, S. ; et al.; J.Am.Chem.Soc.,643(1963).
18
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
35
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
SH
COOH
N
O
CH3
CH3O
H
Penicilina G (natural)
Amidasas
(Penicilamidasa) N
SH
COOH
H2N
O
CH3
CH3
Ácido 6-aminopenicilánico(6-APA)
Semisíntesis
N
SH
COOH
N
O
CH3
CH3O
RH
Penicilinas semisintéticas
Esquema de obtención de penicilinas semisintéticas por métodos enzimáticos.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
36
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Esquema de obtención de penicilinas semisintéticas por métodos químicos.
N
SN H
O
Cl
Ph
CO2Si(CH3)3
N
SHN H
O
O
Ph
CO2H
(CH3)3SiCl
N
SN H
O
BuOPh
CO2H
PCl5
N
SH2N H
OCO2H
Penicilina G
nBuOH H2O/HCO2H
N
SHN H
O
O
Ph
CO2Si(Me)3
19
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
37
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
38
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
20
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
39
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
PROTECCION
ACTIVACION
NH
O
O
O
O
O
OEt
Se adiciona solución deetilclorocarbonato (0.1 mol)
Cl
O
OEt
-5 oCAcetona seca
(0.1 mol)
NH
CO2H
O
O
ác. α-Carbobenciloxiaminofenilacético
NH
CO2H
O
OH2O
NaOH
bencilclorocarbonato
Cl
O
O
α-aminofenilacético
NH2
CO2H
PROCESO DE PRODUCCIÓN DE AMPICILINA ( Kaufmann, W. and Bauer, K.; U.S. Patent 3.079.30Feb. 26, 1963; assigned to Farben-fabriken Bayer AG, Alemania)
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
40
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
H2O
N
S CH3
CH3O
CO2H
HHNH
O
NH2
2) Filtra / ajusta pH 7 con HCl3) Conc. vacío T< 20 oC
1) Pd / BaCO3 / H2 / Pr. / R.T
Sal sódica de α-carbo-benciloxiaminobencil-penicilina.Sólido amarillo, 65%
2) se concentra a vacio y baja temperatura
1)sol. acuosa deNaHCO3 variasveces
se extrae con
Solución butanólica deα-carbobenciloxiamino-bencilpenicilina
1) pH 2 con HCl2) se extrae con BuOH
Fase AcuosaFase etérea sedescarta
1) se deja llegar a R.T2) se agita por 30 min3) se extrae con Et2O
0 oC
AcetonaNaHCO3 3%6-APA (0.1 mol)
Ac. 6-[D-amino-(2-fenilacetamido)]3,3-dimetil-7-oxo4-tia-1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico.(D-α-aminobencilpenicilina, AMPICILINA)Rend. 74%. Pureza 48%
21
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
41
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Nombre genérico. R Absorción / Espectro
AmoxicilinaHO CH CO
NH2
Excelente absorción oral;penicilina de amplio espectro
Ampicilina CH CO
NH2
Buena absorción oral;penicilina de amplio espectro
Bencilpenicilina(Penicilina G) CH2 CO
ALGUNOS EJEMPLOS DE PENICILINAS DE USO COMÚN:
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
42
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Nombre genérico. R Absorción / Espectro
CarbenicilinaCH CO
COOH
Pobre absorción oral;penicilina de amplio espectro
Cloxacilina ClCO
NO CH3
Oral;estable a penicilinasa
EpicilinaCH CO
NH2
Oral;estable a penicilinasa
MeticilinaOCH3
CO
OCH3
Mala absorción oralEstable a penicilinasa
22
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
43
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Temocilina
N
S
O
NH
COONa
OCH3
OS
NaO2C
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
44
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
O
H2N
COOCH2C6H5
HCOOH
DCCN
S
O
NH
COOCH2C6H5
O
H
1) CH2Cl2 , NO
2) COCl2, -50 C
N
S
O
CN
COOCH2C6H5
CH3S-S-COOCH3
K2CO3 / DMF
Síntesis de Temocilina
23
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
45
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
O
CN
COOCH2C6H5
SCH3CHCl3 / p-TosOH
N
S
O
H2N
COOCH2C6H5
SCH3
DMF / Py / CH3OH / HgCl2
ó DMF / CH3OH / AgNO3N
S
O
H2N
COOCH2C6H5
OCH3
S
C6H5O2C
O
Cl
1)
2) H2O / HCl ; 3) NaHCO
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
46
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
O
NH
COOCH2C6H5
OCH3
OS
C6H5O2C
H2 / Pd-C
EtOH / H2O / NaHCO3
N
S
O
NH
COOH
OCH3
OS
C6H5O2C
H2O / Na2B4O7. 10 H2O
20 o CN
S
O
NH
COONa
OCH3
OS
NaO2C Temocilina
24
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
47
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S Me
Me
CO2H
HNH
O
NH
O
HO
HO
NH HO
N
NO
OEt
CHO
BRL-36650
Algunas modificaciones recientes de las penicilinas
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
48
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S N
CO2H
HH
O
NH
O
SO3H H
FHO
NO R
R = NNH
O
NH2
R = NNH2
NH22-Carboxypenamos
Algunas modificaciones recientes de las penicilinas
25
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
49
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Cefam / Cefem
N
HRCONH
O
SH
HO2C
R2
Cefalosporinas
5
4
32
1
RN
H
O
S
Dihidrotiazina
β- lactama
Cefalosporinas
Las cefalosporinas resulta ser la familia de antibióticos β-lactámicos más y mejor conocida luego de las penicilinas.
Presentan también un esqueleto básico bicíclico conteniendo un sistema β-lactámico fusionado a un anillo de seis miembros de dihidrotiazina.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
50
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
La Cefalosporina C el primer miembro de la familia fue aislado en 1956 a partir de especies de Cephalosporium (Abraham, E.P., et al.; BiochemJ., 62, 651(1956), ibid., 79, 377(1961)).La confirmación de su estructura fue establecida por difracción de rayos-X en 1961 ( Hodgking,D.C et. al.; Biochem J., 79, 393(1961)).
La Cefalosporina C presenta una mayor estabilidad frente a los ácidos y a las penicilinasas que las penicilinas, pero una mucho menor actividad antimicrobiana.
O NH
NO
S
NaO2C
CH2OAc
CO2
H3N H H H
72
5
Cefalosporina C
26
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
51
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Cefalosporinas naturales con un resto de ác. α-aminoadípico en C-7
O NH
NO
S
NaO2C
CO2
H H HR1HN
R7
Cefalosporina R R1
Cefalosporina C OCOMe H
Deacetilcefalosporina C OH H
Deacetoxycefalosporina C H H
N-Acetildeacetoxycefalosporina C H COMe
O-Carbamoildeacetilcefalosporina C OCONH2 N
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
52
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
La estructura de los miembros naturales de esta familia tienen una cadena lateral de ácido α-aminoadípico en posición 7. Algunos compuestos han sido aislados con cadenas laterales derivadas de ác. glutárico ó de ácido 5- hidroxi-5-carboxivalérico. Ver Tabla.
El producto natural presenta un bajo nivel de actividad antibacteriana. La ruptura del enlace amida de la cadena lateral de ác. aminoadípico de la Cefalosporina C conduce al ác- 7-aminocefalosporánico (7-ACA).
A partir del 7-ACA puede sintetizarse una gran variedad de cefalosporinas semisintéticas a través de una reacción de acilación del grupo amino en posición 7.
Un primer método reportado en 1962 para la obtención de 7-ACA a partir de Cefalosporina C, involucraba el tratamiento con exceso de ácido nitroso en ác. acético-H2O
27
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
53
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
H3N
NO
S
O2C
CH2OAc
N
NO
S
NaO2C
CH2OAc
OHO2CH2O
OBTENCION DE AC. 7-AMINOCEFALOSPORANICO (7-ACA) A PARTIR DE CEFALOSPORINA C- Morin, R. B.; Jackson, B. G.; Flynn, E. H. and Roeske, R.W.; J. Am. Chem. Soc., 84, 3400(1962). Ibid.; J. Am. Chem. Soc., 84, 3401(1962
7-ACA
O NH
NO
S
NaO2C
CH2OAc
H3NCO2
NOHCefalosporina C
NO
N2
N
S
CO2HCH2OAcO
NH HO
HO2C
H2N
-H2O
N
S
CO2HCH2OAcO
H2N HO
HO2C
O
7-ACA
H3O+
NO
NH H
O
HO2C
N2
NO
N HO
HO2C
cefalosporina C
ONCl, HCO2H
+
catión diazonio
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
54
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
El método comúnmente más usado para remover la cadena lateral, resulta, tal como en el caso de las penicilinas, de tratar la CefalosporinaC protegida con PCl5, conduciendo al iminocloruro, el cual luego de su conversión al iminoéter, seguido por hidrólisis y desprotección conduce al 7-ACA con buenos rendimientos.
7N
O
S
CO 2R2
CH2O Ac
H HN
X
RO 2C
R1HN H
X = ClX = OR3
28
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
55
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Conversión de Sulfóxido de penicilina en Cefalosporina
Los trabajos de Morín y colaboradores en 1963, demostraron que el reagrupamiento térmico del Sulfóxido de penicilina, en presencia de ácido conduce al sistema de anillos de la deacetoxicefalosporina.
Esto ocurre a través de un intermediario de ác. sulfénico, tal como se muestra en el siguiente esquema.
Este reagrupamiento conduce a un método muy atractivo para obtener cefalosporinas a partir del 6-APA, un material de partida muy barato, manteniendo la integridad estereoquímica del anillo de β-lactama.
Este método es utilizado par obtener cefalosporinas de interés comercial como la cefalexina y el cefaclor.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
56
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
SH H
RCOHN
OCO2R
ác. sulfénico
H+
p-Ts, Δ
N
SH
CO2R
CH2
HO-
2) ClCOCH3
1)
N
SH
CO2R
CH2
H
OH
N
SH H
CO2H
RCONH
ON
SH H
CO2R
RCONH
O
CH2
O HH3C
O
OOH
Reagrupamiento sulfóxido de penicilina-cefalosporina
29
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
57
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
SH H
RCOHN
OCO2R
X=Me; Cefalexina
X=Cl; Cefaclor
N
SH H
RCOHN
OCO2R
O-
SnCl4
Cloruro de penicilinsulfinilo
N
SH H
CO2R
RCONH
O
O-Cl
N-Clorosuccinimida,Δ
N
SH H
RCOHN
O X
HO2C
N
SH H
CO2R
RCONH
O
CH2
O H
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
58
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Obtención enzimática de 7-ACA
30
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
59
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
60
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
31
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
61
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
A diferencia de las penicilinas, en las cefalosporinas también existe la oportunidad de realizar diferentes modificaciones moleculares por manipulación del grupo acetoxymetil presente en la posición 3.
N
S
OAc
CO2H
RNH
O 33'
7
1
5
Una gran variedad de estos derivados han sido sintetizados, tal como se presenta en la siguiente figura.
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
62
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
OAc
CO2H
RNH
O
(R=H, ó Acyl)
N
S
OAc
CO2H
RCONH
O N
S
SR1
CO2H
RNH
O
N
S
NR3
CO2
RNH
O
N
S
OAc
CO2R1
RNH
O
N
S
Br
CO2R1
RNH
O
N
S
OH
CO2H
RCONH
O
N
S
OCONHR1
CO2H
RCONH
O N
S
X
CO2H
RNH
O(X=OH, Cl)
N
S
CO2R1
RNH
O
N
S
CH3
CO2H
RNH
O
R1SHN-AcylderivadoEsteres
NR3
32
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
63
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
CEFALOSPORINAS 7α-SUSTITUIDAS
N
S
OCO2H
R
NHHO2C O H
O
CH3
H2N H
R = OCOMeR = OCONH2
- Aisladas en 1971 de cepas de Streptomyces (S. lipmanii y S. clavuligerus) Nagarajan, R. et al., J.A.C.S., 93, 2308(1971)
- Muy resistentes a las β-lactamasas
- Colectivamente denominadas CEFAMYCINAS
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
64
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
OCO2H
O
NHHO2C X H
OH2N H (CH2)3R1
O OH
NHR
Cefabacinas-M ; X = OMe
Cefabacinas-F ; X = NHCHO
- De origen bacteriano, aisladas en 1985
33
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
65
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
OCO2H
O
NH O H
O
CH3
O
NH2S
Cefoxitin
- Primer miembro de este grupo en ser usado clínicamente
- Muy estable a las b-lactamasas
- Amplio espectro de acción, incluído bacterias anaerobias
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
66
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Ac. 7α-metiltio-7-fenilacetamidodeacetoxy-cefalosporánico. ( R = 81 %)
N
S
O CH3
NH S H
HO2C
CH3
O
( R = 43 % )
N
S
O CH3
NH S H
OO
tBu
CH3
O
CH2Cl2 / H2Or.t. / 18 hr
O
Cl
Base de Schiff del 7α-metiltio(R = 40 %)
N
S
O CH3
N S H
OO
tBu
H
CH3
2) CH3S-SO2CH3 ( ó CH3S-Cl)
1) 1 eq. KOtBu / DME / - 20 o C
N
S
O CH3
N H H
OO
tBu
H
- W. A. Slusarchyk et al.; J. Org. Chem., 38(5), 943(1973); H. E. Applagate et al.; J. Org. Chem., 44(5), 811(1979)
Síntesis de Cefalosporinas 7α-sustituídas
0 o C, 20 min
TFA
34
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
67
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
O CH3
NH S H
OO
tBu
CH3
O
Hg(OAc)2 / MeOH
Reflujo, 10 min
N
S
O CH3
NH O H
OO
tBu
CH3
O N
S
O CH3
NH O H
OO
tBu
CH3
O
7α-epímero7β-epímero
( 30 % )( 70 % )
Síntesis de Cefalosporinas 7α-sustituídas (continuación)
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
68
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
O CH3
N O H
OO
tBu
H
CH3
CHCl3 /MeOHr.t. , 10 min
N
S
O CH3
N F H
OO
tBu
H1) 1 eq. KOtBu / DME / - 50 o C
2) ClF5N
S
O CH3
N H H
OO
tBu
H
Síntesis de Cefalosporinas 7α-sustituídas (continuación)
35
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
69
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
N
S
CO2H
HX
O
NRC
O H
VARIACIONES ESTRUCTURALES DEL ANILLO
C-1 reemplazo (C,O)
C-2 sustitución o reemplazo (O,N,S)
C-3 o C-3´ variaciones
C-4 ésteres, prodrogas
C-7 a, sustitución OMe, NHCHO
diferentes sustituyentesacilamino
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
70
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Cefalosporinas
Primera generación:
N
S
CO2HO
H HNH
OAcOS
N
S
CO2HO
H HNH
SO
N
NS
NN
Me
NN
N
S
CO2H
MeO
H HNH
O
H2N H
Cefalexina
Cefazolina
Cefalotina
36
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
71
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Segunda generación:
N
S
CO2HO
H HNH
O
HO H
S
N N
NN
MeCefamandol
N
S
CO2HO
H HNH
OCONH2
O
NO
OMe
CefuroximeN
S
CO2H
ClO
H HNH
O
H2N H
Cefaclor
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
72
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Tercera generación:
N
S
CO2HO
H HNH
S
O
NOMe
NS
H2N
N
NN
O
ONa
Me
Ceftriaxona
N
S
CO2HO
H HNH
OAc
O
NOMe
NS
H2N
Cefotaxime
37
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
73
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Cuarta generación:
N
S
CO2-
O
H HNH
O
NOMe
NS
H2N
N+
Me
Cefepime
N
S
CO2-
O
H HNH
O
NOMe
NS
H2N
N+
Cefpirome
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
74
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Otros ejemplos
38
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
75
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
O
NH2
OHN
OOH OH O
HO H
OH
ABCD
123
44a5
5a6
6a78
910
10a11
11a1212a
naftacenotetraciclina
αβ
• Derivados de un sistema linear de 4 anillos de seis miembros condensados: 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidronaftaceno, con un típico arreglo de dobles enlaces.
• La molecula de tetraciclina posee 5 centros asimétricos: C-4, -4a, -5a, -6, and -12a.
Tetraciclinas• Conjunto de moléculas de origen natural o semisintetico con actividad antibiotica, uso oral y amplio espectro
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
76
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Las tetraciclinas se obtienen por procesos de fermentación a partir de especies de Streptomices, ó por simisíntesis , a través de transformaciones químicas de productos naturales.
Son derivadas de un octahidronaftaceno, y poseen varios centros estereogénicos cuya estereoquímica resulta fundamental para su actividad biológica.
Son antibióticos de amplio espectro, su mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis de proteínas a través de la unión a la unidad 30S del ribosoma, impidiendo la unión del aminoacil-ARNt al ARNm. Al parecer este mecanismo supone la formación de un complejo con Mg+2.
Desde el punto de vista químico, se comportan como compuestos anfóteros, que existen en solución neutra, fundamentalmente como ióneshíbridos, aunque posee tres constantes de disociación relacionadas con los grupos indicados en la figura,
39
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
77
ESTRUCTURA QUIMICA
derivado OH H CH3H Doxiciclina
derivadoH H H N(CH3)2Minociclina
S. rimosusH OH CH3H Oxitetraciclina
S. aureofasciensH OH CH3ClClortetraciclina
Streptomyces. texasH OH CH3H Tetraciclina
Origen R4R3R2R1Nombre
O
NH2
OHN
OOH OH O
R3R2H
OH
R1 R4pK1 PK2 PK3
Tetraciclina 3.3 7.7 9.5
Clorotetraciclina 3.3 7.4 9.3
Democlociclina 3.3 7.2 9.3
Oxitetraciclina 3.3 7.3 9.1
Doxiciclina 3.4 7.7 9.7
Minociclina 2.8 7.8 9.3pK1pK2
pK3
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
78
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
tetraciclina epitetraciclina mucho menos activa
O
NH(CH3)2
OH
NH2
O
H
O
H NH(CH3)2OH
NH2
O
A valores de pH intermedios, se epimerizan en C-4 a epitetraciclinas, mucho menos activas, mientras que en solución ácida ó básica, las estructuras que poseen un hidroxilo en la posición 6, pierden la actividad biológica. Ver esquema.
40
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
79
Degradación de Tetraciclinas
O
NH2
OHN
OOH OH O
HO H
OH
O
NH2
OHN
OOH OH O
HO H
OH
tetraciclina epitetraciclina (mucho menos activa)
O
NH2
OHN
OOH OH O
H
OH
H+
anhidrotetraciclinainactiva
O
NH2
OHN
OOH O
H
OH
O
OH-
epimerizacion
inactiva
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
80
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
OH O
OH
O
NH2
NMe2HH
OHO
HCH2
OH
OH
H2O / MeOH15 min , r.t. ( 96 % )
NaHSO3
OH O O
OH
O
NH2
NMe2HH
OHClO
HCH2 OH
HF liq.15 min , 0 oC
OH O
H3C O
O
OH
O
NH2
NMe2HH
OHClOH
OH
( 50 % )
DME / H2O10 min, 10 oC
NCS / Et3N
Síntesis parcial de DOXICICLINA a partir de OXYTETRACICLINA
OH OH
H3C OH
O O
OH
O
NH2
NMe2HH
OH
HOH
41
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
81
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
( α:β = 1:1 )
+ 6β-epímeroDoxiciclina
OH O
OH
O
NH2
NMe2HH
OHO
H
OH
CH3H OH
( 70 % )
28 o C70 bar, 3.5 hrHCl / EtOH
H2[Pt]
OH O
OH
O
NH2
NMe2HH
OHO
HCH2
OH
OH
Síntesis parcial de DOXICICLINA a partir de OXYTETRACICLIN
Curso de Química Farmacéutica. Curso de Química Farmacéutica. Facultad de Química. UdelaR.Docente responsable: Dr. Eduardo Manta
82
Tema 19. Fármacos semisintéticos. Utilización como materia primas de precursores obtenidos en procesos de fermentación. Antibióticos β-lactámicos. Otros ejemplos.
Bibliografía recomendada:
-”The β-Lactam Antibiotics”, G. Burton, N.F.Osborne, M.J.Pearson and R. Southgate, en Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, Fifth Edition, Volume 4. Edited by Manfred E. Wolff, John Wiley & Sons, Inc. 1977. Cap. 41. Pags. 278-349.
- “Tetracyclines: Chemistry, Biochemistry, and Structure-Activity Relations”, Dürkheimer, W.; Angew. Chem. internat. Edit.; 14(11), 721(1975).
Top Related