Ct2 Penicilinas y Cefalosporinas Huaman

1BETALACTAMICOS:PENICILINASCEFALOSPORINAS

EDUARDO HUAMAN MD.PROFESOR DE FARMACOLOGIAUPCH

PENICILINAS

HISTORIADescubierta en 1928 por el mdico escocs Alexander Fleming, una pequea cantidad de moho haba destruido las bacterias -en este caso estafilococos- sobre las que creca. Fleming y sus sucesores analizaron y refinaron ese moho hasta someterlo en gran medida al control del hombre, logrando el xito final en 1944, o sea, justo cuando ms falta haca para sanar infecciones hasta entonces incurables durante la II guerra mundial.

ORIGEN

Peniciliumnotatum

ESTRUCTURA QUIMICA CLASIFICACIONBactericida Bacteriostticos Beta-lactmicos. Glicopptidos. Aminoglucsidos. Quinolonas. Polimixinas

Macrlidos. Tetraciclinas. Cloranfenicol. Clindamicina,

Lincomicina. Sulfamidas.

2CLASIFICACION CLASIFICACION

MECANISMO DE ACCION

ANILLO B LACTAMICO

AFINIDAD POR PROTEINAS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA, LLEVANDO A LA DESTRUCCION DE LA MISMA POR INHIBICION DE LA PRODUCCION DE MUCOPEPTIDOS, LO QUE CONDUCE A LA MUERTE CELULAR POR RUPTURA DEL EQUILIBRIO OSMOTICO DEL MICROORGANISMO.

MECANISMO DE ACCION

MECANISMO DE ACCION

Inhibicin de la sntesis de peptidoglicano, un heteropolmero de la pared celular.

En los Gram (+) la pared tiene como componentes 50 a 100 molculas, mientras que en los Gram (-) slo 1 a 2.

Otra de las interacciones entre el antibitico y el germen, se puede dar a nivel de las protenas ligadas a penicilina que varan entre especies.

FARMACOCINETICA

Absorcin se da slo en un tercio de la dosis oral.

No atraviesan muchas barreras entre ellas la hemato-enceflica y la placentaria.

Eliminacin renal y VM es de 30 min. por ello se utiliza el Probenecid(bloqueante de la secrecin tubular).

3Tiempo (horas)

Con

cent

raci

n

AUC

MIC

Parmetros de inters:

Farmacocinetica/Farmacodinamica Predictores de Eficacia

Craig W. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Parameters: Rationale for Antibacterial Dosing of Mice and Men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1-12.

Cmax (Peak)

Time > MIC

Area bajo la curva: Time > MIC Cmax/MIC ratio AUC/MIC ratio

MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA A LOS BETA-LACTAMICOS BETA LACTAMASAS DE EXPECTRO

EXTENDIDO (BLEES), POR PLASMIDOS

NUEVAS PROTEINAS FIJADORAS DE PENICILINAS.

LAS GRAM NEGATIVAS POSEEN UN GEN AM C; QUE LES BRINDA RESISTENCIA FRENTE A BETA-LACTAMICOS

RESISTENCIA A PENICILINAS

PENICILINAS NATURALES O

BENZILPENICILINAS

CLASIFICACION Penicilinas naturales o benzilpenicilinas: Penicilina G

(benzilpenicilina), G procanica, G benzatnica,Penicilina V

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina, bacampicilina.

Penicilinas penicilinasa resistente: meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina

Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina.

Ureidopenicilinas: Mezlocilina, azlocilina, piperacilina.

Penicilina + Inhib beta lactamasa: amoxicilina-c clavulnico, ampicilina-sulbactam, ticarcilina-c clavulnico, piperacilina-tazobactam.

4PENICILINAS NATURALES O BENZILPENICILINAS

- Penicilina cristalina o acuosa: EV, VM corta (30-40min), eliminada rapidamente (4h). Amplia distribucin. nica que ingresa a LCR en concentraciones terapeuticas, cuando existe inflamacin.

- Penicilina G procana: IM, asociada a procana retarda pico mximo niveles sricos por 12h.

- Penicilina G benzatina: nica de depsito, pocohidrosoluble, exclusivamente IM. Niveles sricos por 15-30 dias.

- Penicilina V: VO, Terapeutica secuencial oral, exceptocontra Neisseria pp. e Haemophilus spp.

.

PENICILINAS NATURALES O BENZILPENICILINAS

6hVOPenicilina V

3 semanasIMPenicilina GBenzatina

12hIMPenicilina GProcana

4-6hEVPenicilinaCristalina

Acuosa

IntervaloVia deadm.

ESPECTRO ANTIBACTERIANO

Cocos Gram positivos: estafilococo, estreptococo, enterococo y Listeria monocytogenes.

Cocos Gram negativos: Neisseria meningitidis, N gonorrhoeae, H. ducreyi

Anaerobios: Actinomicetos, Clostridium, Peptoestreptococcus.

Espiroquetas: Treponema pallidum, Leptospirainterrogans.

USOS CLINICOS-Infecciones drmicas, celulitis, fasceitis, abscesos, fornculos, etc.

-Infecciones neumoccicas (S. pneumoniae)

-Meningitis

-Infecciones gonoccicas.

-Sfilis

-Actinomicosis

-Difteria

-Antrax

AMINOPENICILINAS

CLASIFICACION Penicilinas naturales o benzilpenicilinas: Penicilina G (benzilpenicilina),

G procanica, G benzatnica,Penicilina V


Penicilinas penicilinasa resistente: meticilina, oxacilina, nafcilina, cloxacilina, dicloxacilina Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina.



5AMINOPENICILINAS Semi-sintticas.Mantiene la eficacia contra Gram (+), pero

superior a la penicilina G. A diferencia de la penicilina G, V y oxacilina,

consiguen atravesar 'porinas' de lamembrana externa los Gram (), teniendoeficacia relativa contra varias cepas de H. influenzae, M. catarrhalis, P. mirabilis

AMINOPENICILINASContra Enterococcus fecalis (bacteria

totalmente resistente a cefalosporinas, aztreonam y oxacilina) mantiene ciertogrado de sensibilidad a aminopenicilinas y penicilina G.

AMINOPENICILINASAmpicilina:

- VM de 3h, intervalo mximo de 6h. - Buena distribucin en todos los compartimentos

orgnicos. Alcanza niveles terapeuticos en LCR >em procesos inflamatorios.

- 1 eleccin: estreptococos del grupo B (S. agalactiae), P. Mirabilis y Eikenella corrodens.

- Actividad relativa contra: E. coli, Salmonella sp. y Shigella sp., no de 1 eleccin debido a resistencia.

- Existen cepas sensibles de Shigella.

AMINOPENICILINASAmoxacilina:

- Absorcin VO es mejor. - Usada en intervalos de 8h. - Alcanza niveles en LCR inferiores a ampicilina.

AMINOPENICILINAS

8hVOAmoxicilina

4-6hEV(IM)

6hVOAmpicilina

IntervaloVia deadm. PNC RESISTENTES A

PENICILINASAS

6CLASIFICACION Penicilinas naturales o benzilpenicilinas: Penicilina G







PNC RESISTENTES A PENICILINASAS

Semisintticas: cadena acil lat inhib penicilinasas. Meticilina: inactivacin c gstrico: parenteral. Se

prefiere a Vancomicina. Oxacilina: Uso EV, metab hepatico, altas

concentraciones en procesos inflamatorios. Va de administracin: oral e intravenosa. Absorcin oral:

adecuada. 30 a 80%, ms eficaz en estmago vaco. Unin a protenas: 90 a 95% albmina.


Farmacocintica: VM 30 a 60 minutos. Excrecin renal rpida. 50% en las primeras 6

horas. Adems significante eliminacin heptica. nica indicacin clnica: estafilococo productor de

penicilasa. Dosis: 500 mg c/6 a 8 hr (oral), 500 mg c/4 a 6 hr

(iv). 1-2g c/4hrs. Descontinuada x producir nefritis intersticial. RAM:

contraindicado en insuficientes renales.


PNC ANTIPSEUDOMONICAS








7CARBOXIPENICILINAS CARBOXIPENICILINAS

Llevan un grupo carboxilo asociado a un carbono de la cadena lateral que va unida al anillo betalactmico.

La accin frente a Gram (+) es inferior al resto de las penicilinas. Espectro reducido, cubre Gram (-).

A dosis elevadas son activos frente a Pseudomonas aeruginosa.

Se administra exclusivamente por va parenteral. En casos graves se usan combinaciones con un

aminoglucsido. Ej. Gentamicina por el efecto sinrgico.

CARBOXIPENICILINAS

Infecciones x Gram () bacteremia, infeccin vas respiratoria, osteomielitis. Gram () no pseudomonas: ticarcilina 6-12 g/d, carbenicilina 18-24g/d.

Adems Proteus, Enterobacter, Providencia, Morganella, Enterococo.

P. aeruginosa, ticarcilina 2-4v ms activa que carbenicilina. VM corta (1hr). Excrecin renal E colat: hipokalemia, disfuncin plaquetaria, hipernatremia.

UREIDOPENICILINAS

Gram () Pseudomonas, Klebsiella. Semisintticas, Cadena acil en mezlocilina y

azlocilina (estructura ureido). Piperacilina adems de ureido, tiene piperazina.

No absorcin VO: parenteral. Metab

8UREIDOPENICILINAS PNC ANTIPSEUDOMONICAS

4-6hEVPiperacilina

4-6hEVTicarcilina

4-6hEVCarbenicilina

IntervaloVia deadm.








PNC asociadas a Inibidores de -lactamasas(potencia la actividad del antimicrobiano).

Eficaces contra: -lactamases de S. aureus, H. influenzae, M. catarrhalis, Bacteroides spp.,

E. coli e Enterobacteriaceae (algunas cepas sonresistentes).

-lactamases de Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Morganella y Pseudomonas son resistentes.

PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

- Absorbidos rpidamente por TGI.- VM 1h. Buena ligazn proteica (18 a 25%),

con rpida penetracin en todos los lquidos extravasculares, incluido lquido pleural, peritoneal e secreciones pulmonares. Niveles urinarios muy altos.

- Excelente actividad contra: S. aureus y anaerobios productores de -lactamasas.

- Activo contra H. influenzae e M. catarrhalisproductoras de -lactamasas.

AMOXICILINA ACIDO CLAVULANICO

VM de 1h. Eliminacin renal. Ambos penetran bien tanto en tejidos como los lquidos

extravasculares. En lquido peritoneal alcanza 90% de concentracin srica. En meninges inflamadas alcanza buennivel terapeutico.

Activa contra cepas productoras de -lactamasas incluyeS.aureus, H. influenzae, M.catarrhalis, E.coli, Proteus spp., Providencia spp., Klebsiella spp. y anaerobios.

AMPICILINA - SULBACTAN

9 VM 1h. Buen nivel srico em hueso , lquidos biliares y

articulares. Indicada em infecciones graves causadas por

E.coli, Klebsiella spp., Proteus spp., P. aeruginosa (?), Serratia spp., Providencia spp., S.aureus oxacilina sensible, y B. fragillis.

TICARCILINA ACIDO CLAVULANICO

Activa contra todas las cepas de S.aureusoxacilina sensibles, estreptococos e enterococos. Anaerobios (mayor espectro).

Tazobactam actividad de la piperacilinacontra enterobacteriaceas productoras de -lactamasas, H.influenzae, N.gonorrheae, e M.catarrhalis.

Mayora de cepas de P.aeruginosamultiresistente (?)

PIPERAZILINA - TAZOBACTAM

6-8hEVPiperacilina / Tazobactam

(Tazocin)

6hEVAmpicilina / Sulbactam(Unasyn)

4-8hEVTicarcilina / Ac.Clavulnico(Timentin)

8hVOAmoxacilina / Ac. Clavulnico

(Clavulin)

IntervaloAdm.

PENICILINAS DE AMPLIO ESPECTRO

REACCIONES ADVERSAS

Reacciones alrgicas por Antibiticos Mediada por Ig E.1 en 5,000 a 10,000

10-20% de los pacientes hospitalizados manifiestan ser alrgicos a frmacos, especialmente a la penicilina.

Reacciones anafilcticas a penicilina :0.015% de pacientes.

REACCION ALERGICA MEDICAMENTOSA

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Urticaria asociada a ampicilina

Exantema maculo-papular

Mecanismos de hipersensibilidad

CEFALOSPORINAS

HISTORIA

CEFALOSPORINAS

11

CLASIFICACION

Antibiticos B-lactmicos de amplio espectro. Mx=Penicilinas.

Resistentes a -lactamasas , activos contra Gram (+) y Gram (-).

Son clasificados en generaciones refirindosea su actividad antimicrobiana, caractersticas farmacocinticas y farmacodinmicas.

Ninguna cefalosporina es eficaz contra Enterococcusfaecalis.

Actividad contra Chlamydia y Treponema pallidumtiene valor limitado.

Atraviesan bien la berrera placentaria.Usadas en lagestacin.

Son muy activas contra cocos Gram (+), tienenactividad moderada contra E. coli, Proteus mirabilis yK. pneumoniae adquiridos en la comunidad.

No tienen actividad contra H. influenzae , estafilococos resistentes a oxacilina, pneumococos resistentes a penicilina, Enterococcus ssp. y anaerobios.

CEFALOSPORINAS DE 1GENERACION

12h0,5-1,0g30mg/Kg/dia

VOCefadroxila(Cefamox)

6h0,25-1,0 g25-100mg/Kg/dia

VOCefalexina(Keflex)

6-8h0,5-1,5 g25-100mg/Kg/dia

EV /IM

Cefazolina(Kefazol)

4-6h0,5-2,0 g80-160mg/Kg/dia

EVCefalotina(Keflin)

AdultosNiosIntervaloDosisVia

de adm.


Son apropiadas em el tratamiento de infecciones por S. aureus sensibles a oxacilina y estreptococos.

Infecciones de piel, partes blandas, faringitisestreptoccica.

Infecciones de tracto urinario complicadas. Profilaxia de varias cirugas.Cefazolina presenta buena actividad contra E.

coli y Klebsiella spp. comparada a cefalotina.


Uso inadecuado en infecciones causadas por Haemophilus influenzae o Moraxellacatarrhalis.

No atraviesan barrera hematoenceflica.

Actividad limitada contra bacilos Gram (-) negativos.


12

Cefazolina: cefalosporina frecuentementeusada, por ser administrada por via IV o IM cada 6 ou 8 horas, en vez de cada 4 o 6 horas, como para las otras cefalosporinas de 1

Es la cefalosporina ms activa contra S. aureus sensible a meticilina, activa contra muchos Gram ().


til en profilaxia quirrgica de rutina; infecciones por Gram (-) adquiridos en lacomunidad (colecistitis leve y casos inicialesde pielonefritis);

Asociado a metronidazol (activo contra anaerobios intestinales) constituyen unesquema eficaz para infecciones intra-abdominales adquiridas en la comunidad.

No penetra adecuadamente LCR.


Cefalexina (Keflex): VO, til en las infecciones de piely tejidos blandos, producidas por S. aureus sensiblesa meticilina y por estreptococos del Grupo A y para las infecciones por patgenos urinarios sensibles.

Absorcin TGI, CIM relativamente altas para organismos Gram-negativos sensibles, no es til eninfecciones de piel y tejidos blandos producidos por Gram (-).



Presentan una mayor actividad contra H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseriameningitidis y N. gonorrhoeae.

Frecuentemente usadas: Cefoxitina, Cefuroxima y Cefaclor.

No tienen actividad contra Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Enterobacter, Providencia e B. fragilis.


til en infecciones respiratorias comunitariascon agente etiolgico identificado.

Efectivas en meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae.

Eficaz en infecciones intra-abdominales; plvicas y ginecolgicas; infecciones de pie diabtico; infecciones mixtas de tejidos blandos.

Profilaxia de cirurgias colorretales y lcera de decbito infectada.

Cefuroxima (Zinnat): activa contra estreptococos dos grupos A y B, Estreptococos viridans, no contra enterococos. Actua menos intensamente contra S. aureus sensible a meticilina que lascefalosporinas de 1 generacin.

Activa contra H. influenzae y M. catarrhalis. No tiene efecto anaerobicida.


13

Cefoxitina (Mefoxin): Mejor actividadanaerobica.

Menos activa contra gram-positivos que losagentes de 1 generacin.

Activa contra gram-negativas adquiridas enla comunidad, menor contra patgenoshospitalares.



8h0,25-0,5 g20-40mg/Kg/dia

VOCefaclor(Ceclor)

8h0,75-1,5g50-100mg/Kg/dia

EV /IM

12h0,125-0,5 g0,125-0,5gVOCefuroxima(Zinnat)

6-8h1-2 g60-80mg/Kg/dia

EV/IM

Cefoxitina(Mefoxin)

AdultosNiosIntervaloDosisVia

deadm.


Son ms potentes contra bacilos gramnegativos facultativos.

Tienen actividad antimicrobiana superior contra S. pneumoniae, S. pyogenes y otrosestreptococos.

Penetran lquidos corporales enconcentraciones satisfactorias.

Representados por Cefotaxima, Ceftriaxonay Ceftazidima.


Utilizadas em tratamientos de infecciones intrahospitalarias por bacilos Gram () susceptibles.

Meningitis por H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.

Meningitis por bacilos Gram () .Meningitis por P. aeruginosa.

Ceftazidima : cefalosporina mas activa contra P. aeruginosa.

- Tiene actividad precaria contra aerbios gram-positivos.

Ceftriaxona (Rocephin): reconocida por suprolongado espectro de actividad y larga VM, que permite dosis a cada 24 horas para infecciones delSNC.

- No es aconsejable en neonatos, porque se liga a protenas sricas desplazando a la bilirrubina.



8h0,5-2,0g100mg/Kg/dia

IM /EV

Ceftazidima(Fortum)

12-24h1-2 g50-100mg/Kg/dia

IM / EV

Ceftriaxona(Rocephin)

4-8h0,5-2,0g50-200mg/Kg/dia

IM / EV

Cefotaxima(Clarofam)

AdultoNiosIntervaloDosisVia

de adm.

14


Conservan accin sobre bacterias gram , incluyendo actividad antipseudomonas.

Presentan actividad contra cocos gram +, especialmente estafilococos sensibles a oxacilina.

Son resistentes a las enzimas -lactamasasy poco inductoras de su produccin.

Cefepima (Maxcef): cefalosporina de espectro expandido.

Indicaciones: para tratamento de infecciones por patgenos sensibles en ITU no complicada y comunitaria; infecciones cutneas no complicadas; pneumonia moderada a grave; y tratamento emprico de pacientes neutropnicos febriles.



8-12h0,5-2,0g50-100mg/Kg/dia

EVCefepima(Maxcef)

AdultoNios

IntervaloDosisViade

adm.

EFECTOS COLATERALES

TromboflebitisHipersensibilidadDolor local post aplicacin IMMalestar epigstrico post uso VOCoombs directo positivo.

Betalactmicos

Entre las cefalosporinas hay grandes diferencias en su estructura qumica, lo que hace que la reactividad cruzada sea variable.

Menor reactividad cruzada entre benzilpenicilina y cefalosporinas de segunda (cefaclor), tercera generacin (cefotaxima) y posteriores que con las de primera generacin (cefalexina).

La recomendacin actual es permitir la administracin de cefalosporinas de segunda y tercera generacin en pacientes con alergia a penicilina constatada no grave.

Los pacientes con reacciones alrgicas graves a la penicilina deberan realizarse un test cutneo frente a cefalosporinasantes de proponer su utilizacin.

Los carbapenemes deberan ser considerados potencialmente reactivos con penicilinas y cefalosporinas.

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