Download - KEMATIAN SEL YANG TERPROGRAM.pdf

www.biologisbetter.blogspot.com Lisa Fradisa, S.Si

Apoptosis 1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel, yang semuanya

berasal dari fertilisasi sel telur dengan sel sperma. Selama perkembangannya

sejumlah sel bertambah secara dramatis yang kemudian akan membentuk berbagai

jaringan dan organ. Seiring dengan pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang

mati merupakan proses regulasi yang normal pada sejumlah sel dan jaringan.

Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang mati ini disebut dengan kematian sel

yang terprogram atau lebih sering disebut apoptosis.

Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen

yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme

multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan

selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit

oleh makrofag. Apoptosis berbeda dengan nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian

sel tidak terkontrol. Sel yang mati pada nekrosis akan membesar dan kemudian

hancur dan lisis pada satu daerah yang merupakan respon terhadap inflamasi.

Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh

beberapa gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan

caspase. Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada

perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktiif pada destruksi sel tersebut.

Kematian sel yang telah terprogram di dalam sel ini merupakan hal yang

terjadi secara alami. Selain itu, dengan mekanisme ini memungkinkan tubuh manusia

untuk “membiarkan mati” sel-sel yang beresiko menyebabkan kanker. Dalam

makalah ini akan dipaparkan apoptosis sebagai kematian sel yang terprogram secara


Apoptosis 2

alami, protein yang berperan dalam peristiwa apoptosis serta bagaimana mekanisme

kerja dari protein-protein tersebut.

B. Tujuan Makalah

Tujuan dari pembuatan makalah ini adalah sebagai berikut:

1. Memberikan informasi tentang kematian sel yang terprogram (Apoptosis)

2. Memberikan informasi tentang apoptosis di mediasi oleh cascade proteolitik

intraseluler

3. Memberikan informasi tentang procaspases diaktifkan oleh adanya ikatan

dengan protein adaptor

4. Memberikan informasi tentang protein Bcl-2 dan protein IAP adalah regulator

intraselular utama dari program kematian sel


Apoptosis 3

BAB II

PEMBAHASAN

A. Kematian Sel yang Terprogram (Apoptosis)

Sel-sel organisme multiseluler adalah anggota dari sebuah komunitas yang

sangat terorganisir. Jumlah sel dalam komunitas ini adalah diatur ketat, tidak

hanya dengan mengendalikan laju pembelahan sel, tetapi juga dengan mengendalikan

laju kematian sel. Jika sel tidak diperlukan lagi, mereka melakukan bunuh diri dengan

mengaktifkan program kematian intraseluler. Proses ini kemudian disebut kematian

sel yang terprogram, walaupun lebih sering disebut apoptosis (dari kata Yunani yang

berarti "gugur", seperti daun dari sebuah pohon).

Jumlah apoptosis yang terjadi dalam mengembangkan jaringan hewan

dewasa dapat menjadi hal yang mencengangkan. Dalam sistem saraf vertebrata yang

sedang berkembang, sebagai contoh separuh atau lebih banyak sel syaraf secara

normal mati segera setelah mereka dibentuk. Pada manusia dewasa yang sehat,

milyaran sel mati pada sumsum tulang dan pada usus setiap jamnya. Tampaknya

sangat boros karena begitu banyak sel mati, terutama karena sebagian besar adalah

sangat sehat ketika mereka bunuh diri. Apakah tujuan dari kematian sel besar

tersebut?.

Dalam beberapa kasus, jawabannya sudah jelas. Contohnya pada cakar

tikus, yang dikikis oleh kematian sel selama perkembangan embrio: dimulai sebagai

struktur spadelike dan pemisahan tiap-tiap jari hanya dengan kematian sel-selnya

(Gambar 1). Pada kasus lain, sel-sel mati ketika struktur mereka tidak lagi

diperlukan. Ketika seekor berudu berubah menjadi katak, sel-sel di bagian ekor mati,

dan ekor yang tidak diperlukan pada katak menghilang (Gambar 2). Pada banyak

kasus lainnya, kematian sel membantu mengatur jumlah sel. Dalam perkembangan

sistem saraf misalnya, kematian sel menyesuaikan jumlah sel saraf untuk


Apoptosis 4

menyesuaikan dengan jumlah sel target yang memerlukan inervasi. Pada semua kasus

ini, sel-sel tersebut mati karena apoptosis.

Gambar 1. (A) Cakar pada embrio tikus telah diwarnai dengan pewarna yang secara

khusus memperlihatkan sel-sel yang telah mengalami apoptosis. Sel-sel

apoptosis ditandai sebagai titik hijau terang antara jari yang berkembang.

(B) Kematian sel interdigital menghilangkan jaringan antara jari yang

berkembang, seperti yang terlihat satu hari kemudian, sedikit atau ada sel

apoptosis yang dapat dilihat (Alberts B dkk, 2002).

Pada jaringan dewasa, kematian sel hampir menyeimbangkan pembelahan

sel. Jika tidak demikian, jaringan akan tumbuh atau menyusut. Jika bagian dari hati

akan dihapus dalam tikus dewasa, maka proliferasi sel hati meningkat untuk menebus

kehilangan sel tersebut. Sebaliknya, jika tikus diobati dengan obat Fenobarbital yang

merangsang pembelahan sel hati (dengan demikian terjadi pembesaran hati) dan

kemudian pengobatan fenobarital dihentikan, apoptosis pada hati meningkat sampai

hati telah kembali ke ukuran aslinya, biasanya dalam seminggu atau lebih. Jadi, hati

yang ada pada ukuran konstan melalui regulasi tingkat kematian sel dan regulasi

tingkat kelahiran sel.


Apoptosis 5

Gambar 2. Apoptosis selama metamorfosis berudu menjadi katak. Perubahan berudu

menjadi katak, sel-sel di ekor kecebong diinduksi untuk menjalani

apoptosis, sebagai konsekuensinya, ekor akan hilang. Semua perubahan

yang terjadi selama metamorfosis, termasuk induksi dari apoptosis pada

ekor, dirangsang oleh peningkatan hormon tiroid dalam darah (Alberts B

dkk, 2002).

B. Apoptosis Dimediasi oleh Cascade Proteolitik Intraseluler

Sel yang mati sebagai akibat dari cedera akut biasanya membengkak dan

meledak. Sel tersebut mengeluarkan isinya di seluruh sel disekitarnya, proses ini

disebut nekrosis pada sel yang disebabkan oleh respon inflamasi yang berpotensi

merusak. Sebaliknya, sel yang mengalami apoptosis meninggal dengan rapi, tanpa

merusak sel tetangganya. Sel tersebut akan menyusut dan memadat. Sitoskeleton

akan runtuh, membran nukleus akan dibongkar, dan DNA pada nukleus pecah

menjadi fragmen-fragmen. Yang paling penting, permukaan sel akan diubah sehingga

menampilkan sifat yang menyebabkan kematian sel akan dipercepat oleh fagositosis,

baik oleh sel tetangga atau oleh makrofag (sel fagositik khusus) sebelum kebocoran

isinya terjadi (Gambar 3). Hal ini tidak hanya menghindari konsekuensi kerusakan

berupa nekrosis sel tetapi juga memungkinkan komponen organik dari sel mati

tersebut untuk didaur ulang oleh sel yang mencerna tadi.


Apoptosis 6

Gambar 3. Kematian Sel. Mikrograf elektron ini menunjukkan sel-sel yang telah

mati oleh (A) nekrosis, (B dan C) Apoptosis. Sel-sel dalam (A) dan (B)

meninggal mati wadah kultur, sedangkan sel di (C) meninggal

dalam jaringan berkembang dan ditelan oleh sel tetangga. Sel pada

(A) tampaknya telah meledak,sedangkan dalam (B) dan (C) telah

memadat tapi tampak relatif utuh. Vakuola esar terlihat dalam

sitoplasma di dalam sel (B) adalah ambaran dari apoptosis (Courtesy

of Julia Burne.)

Mesin intraseluler yang bertanggung jawab untuk apoptosis sama pada

semua sel hewan. Mesin ini tergantung pada protease yang memiliki sistem pada situs

aktifnya dan membelah protein target mereka pada asam aspartat spesifik. Mesin itu

disebut caspase. Caspase disintesis di dalam sel sebagai prekursor yang tidak aktif,

atau procaspase, yang biasanya diaktifkan dengan pembelahan pada asam aspartat

oleh caspases lainnya (Gambar 4A). Setelah diaktifkan, caspase akan membelah, dan

dengan demikian mengaktifkan procaspase lain, sehingga memperkuat suatu kaskade

proteolitik (Gambar 4B). Beberapa caspase yang aktif kemudian membelah protein

kunci lainnya di dalam sel. Beberapa pembelahan lamina nukleus misalnya,

menyebabkan kerusakan irreversibel pada lamina nukleus, pembelahan protein lain

yang secara normal memegang enzim degradasi DNA (a DNase) pada bentuk tidak

aktif, membebaskan DNase untuk memotong DNA di dalam nukleus. Dengan cara


Apoptosis 7

ini, sel membongkar dirinya sendiri dengan cepat dan rapi, dan sel yang telah mati

tersebut secara cepat diserap dan dicerna oleh sel lain.

Aktivasi jalur kematian sel intraseluler, seperti memasuki tahap baru dari

siklus sel, biasanya dipicu dengan cara yang komplek. Kaskade protease tidak hanya

merusak diri tetapi juga irreversibel, sehingga setelah sel mencapai titik kritis dan

bergerak menuju kehancuran maka sel itu tidak bisa kembali baik lagi.

C. Pro Caspase Diaktifkan oleh Adanya Ikatan dengan Protein Adaptor

Semua sel hewan bernukleus mengandung benih-benih kehancuran mereka

sendiri, dalam berbagai bentuk procaspases inaktif yang menunggu sinyal untuk

menghancurkan sel. Oleh karena itu tidak mengherankan bahwa aktivitas caspase

sangat diatur di dalam sel untuk memastikan bahwa program kematian sel diadakan

saat pengecekan dan sampai proses tersebut dibutuhkan.

Bagaimana procaspase diaktifkan untuk memulai kaskade caspase?. Suatu

prinsip umum bahwa aktivasi dipicu oleh protein adaptor yang membawa beberapa

salinan procaspase spesifik, yang disebut dengan inisiator procaspases, yang saling

berdekatan pada suatu kompleks atau kumpulan. Pada beberapa kasus, procaspase

inisiator terdapat pada jumlah yang kecil pada aktivitas protease, dan memaksa

mereka bersama-sama ke dalam kompleks yang menyebabkan mereka untuk

membelah satu sama lain dan memicu aktivasi bersama mereka. Pada kasus lain,

kumpulan ini diduga menyebabkan perubahan konformasi yang mengaktifkan

procaspase tersebut. Pada beberapa saat, caspase aktif yang terdapat pada bagian atas

membelah procaspases untuk memperkuat sinyal kematian dan menyebar ke

seluruh sel (Gambar 4B).


Apoptosis 8

Gambar 17.38. (A) Setiap protease bunuh diri dibuat sebagai proenzim inaktif

(procaspase), yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan proteolitik

oleh anggota keluarga caspase lainnya. Sebagaimana ditunjukkan,

dua fragmen pembelahan berasosiasi untuk membentuk situs aktif

caspase tersebut. Enzim aktif dianggap sebagai dua tetramer dari

unit-unit lainya (tidak ditampilkan). (B) Setia molekul caspase yang

diaktifkan bisa membelah banyak molekul procaspase, sehingga

menjadi aktif. Dengan cara ini, aktivasi awal dari sejumlah kecil

molekul procaspase (disebut caspase inisiator) dapat memimpin,

melalui memperkuat reaksi berantai (kaskade), untuk aktivasi

sejumlah besar molekul procaspase. Beberapa caspase yang

diaktifkan (disebut caspase efektor) kemudian membelah sejumlah

protein penting dalam sel, termasuk protein sitosol spesifik dan

lamina nukleus yang menyebabkan kematian terkontrol dari sel.

Aktivasi procaspase dapat dipicu dari luar sel oleh aktivasi reseptor

kematian pada permukaan sel. Limfosit pembunuh misalnya, dapat menginduksi

apoptosis dengan memproduksi protein yang disebut Fas ligan, yang berikatan ke


Apoptosis 9

reseptor kematian yaitu protein Fas pada permukaan sel target. Protein Fas

berkerumun kemudian merekrut protein adaptor intraselular yang mengikat dan

mengumpulkan molekul procaspase-8, yang membelah dan saling mengaktifkan satu

sama lain. Molekul caspase-8 yang telah diaktifkan kemudian mengaktifkan

procaspase ujung untuk menginduksi apoptosis (Gambar 5A). Beberapa sel yang stres

atau rusak, bunuh diri dengan memproduksi Fas ligan dan Fas protein, sehingga

memicu kaskade caspase intraseluler.

Ketika sel-sel rusak atau stres, mereka juga dapat membunuh diri mereka

sendiri dengan memicu agregasi procaspase dan aktivasi dari dalam sel. Dalam jalur

yang terbaik untuk dipahami, mitokondria yang diinduksi untuk melepaskan protein

pembawa elektron yaitu sitokrom c ke dalam sitosol, dimana protein ini mengikat dan

mengaktifkan sebuah protein adaptor yang disebut Apaf-1 (Gambar 5B). Jalur

mitokondria dari aktivasi procaspase ini disebut sebagai bentuk apoptosis yang paling

baik untuk memulai atau mempercepat dan memperkuat kaskade caspase. Kerusakan

DNA misalnya, seperti yang dibahas sebelumnya, dapat memicu apoptosis. Respon

ini biasanya membutuhkan protein p53, yang dapat mengaktifkan transkripsi gen

yang mengkode protein yang mendorong pelepasan sitokrom c dari mitokondria.

Protein ini termasuk dalam keluarga Bcl-2.


Apoptosis 10

Gambar 5. Apoptosis oleh stimulus intraseluler dan ekstraseluler.

(A) Aktivasi Ekstraseluler. Sebuah limfosit pembunuh membawa Fas ligan yang

berikatan dan mengaktifkan Fas protein pada permukaan sel target. Adaptor protein

berikatan ke wilayah intraseluler dari kumpulan Fas protein, menyebabkan agregasi

molekul procaspase-8. Dan kemudian membelah satu sama lain untuk memulai

kaskade caspase.

(B) Aktivasi Intraselular. Mitokondria menghasilkan sitokrom c, yang berikat dan

menyebabkan agregasi dari protein adaptor Apaf-1. Apaf-1 berikatan dan

mengumpulkan molekul procaspase-9, yang mengarah pada pembelahan molekul ini

dan memicu kaskade caspase. Protein lain yang berkontribusi pada apoptosis juga

dihasilkan dari ruang intermembrane mitokondria.

D. Protein Bcl-2 dan Protein IAP adalah Regulator Intraselular Utama dari

Program Kematian Sel

Keluarga Bcl-2 dari protein intraseluler membantu mengatur aktivasi

procaspase. Beberapa anggota dari keluarga ini, seperti Bcl-2 itu sendiri atau Bcl-XL,

menghambat apoptosis, setidaknya sebagian dengan memblokir pelepasan sitokrom c


Apoptosis 11

dari mitokondria. Anggota lain dari keluarga Bcl-2 tidak termasuk inhibitor kematian,

tapi malah mendorong aktivasi procaspase dan kematian sel. Beberapa promotor

apoptosis, seperti Bad, berfungsi dengan mengikat dan menonaktifkan anggota

keluarga inhibitor kematian, sedangkan yang lain, seperti Bax dan Bak, merangsang

pelepasan sitokrom c dari mitokondria. Jika gen pengkode Bax dan Bak tidak aktif,

sel-sel yang sangat resisten terhadap sebagian besar ransangan induksi apoptosis,

menunjukkan pentingnya pentingnya protein ini dalam induksi apoptosis. Bax dan

Bak ini diaktifkan oleh anggota pendorong apoptosis lainnya dari keluarga Bcl-

2 seperti Bid.

Keluarga penting lainnya dari regulator apoptosis intraseluler adalah IAP

(inhibitor dari apoptosis). Protein ini diduga menghambat apoptosis dengan dua cara:

(1) mereka mengikat beberapa procaspase untuk mencegah aktivasi mereka, dan (2)

mereka mengikat caspase untuk menghambat aktivitas mereka. Protein IAP awalnya

ditemukan sebagai protein yang diproduksi oleh virus serangga tertentu yang

digunakannya untuk mencegah sel yang terinfeksi dari bunuh diri sebelum virus

memiliki waktu untuk bereplikasi. Ketika mitokondria melepaskan sitokrom c untuk

mengaktifkan Apaf-1, mereka juga melepaskan sebuah protein yang menghalangi

IAP, sehingga sangat meningkatkan efisiensi proses aktivasi kematian.

Program kematian sel intraseluler juga diatur oleh sinyal ekstraseluler, yang

dapat mengaktifkan atau menghambat apoptosis itu. Molekul-molekul sinyal

terutama bertindak dengan mengatur level atau aktivitas anggota keluarga Bcl-2 dan

IAP.

E. Pengendalian Ekstraseluler Pada Pembelahan Sel, Pertumbuhan Sel, dan

Apoptosis

Sebuah telur tikus dibuahi dan ovum manusia yang dibuahi memiliki ukuran

yang sama , namun mereka menghasilkan hewan sangat berbeda ukuran. Faktor-

faktor apakah yang mengontrol sel pada manusia dan tikus sehingga memiliki


Apoptosis 12

perbedaan ukuran? Itu pertanyaan mendasar untuk setiap organ dan jaringan dalam

tubuh hewan. Faktor-faktor apa yang mengendalikan pertumbuhan sel pada panjang

belalai gajah, ukuran otak atau hatinya? Pertanyaan ini sebagian besar terjawab,

setidaknya sebagian telah dijleskan dalam sel dan perkembangan biologi. Itu

menyatakan kenapa pertanyaan itu harus dijawaban.

Ukuran organ atau organisme tergantung pada massa sel, yang menyangkut

jumlah total sel dan ukuran sel. Sel tersebut tergantung pada jumlah pembelahan sel

dan kematian sel. Organ dan ukuran tubuh ditentukan oleh tiga proses dasar:

pertumbuhan sel, pembelahan sel, dan kematian sel. Masing-masing secara khusus

diatur baik oleh proses intraseluler dan molekul sinyal ekstraseluler oleh yang

mengontrol program-program tersebut.

Molekul-molekul sinyal ekstraseluler yang mengatur ukuran sel dan jumlah

sel yang umumnya mensekresikan protein, protein berikatan pada permukaan sel,

atau komponen matriks ekstraseluler. Faktor-faktor yang mempengaruhi

pertumbuhan organ atau organisme dapat dibagi menjadi tiga kelompok utama:

1. Mitogens, yang merangsang pembelahan sel, terutama dengan menghilangkan

pengaturan negatif intraseluler yang menghalangi proses siklus sel.

2. Faktor pertumbuhan, yang merangsang pertumbuhan sel (peningkatan massa sel)

untuk sintesis protein dan makromolekul lainnya dan mendegradasi penghambat.

3. Faktor ketahanan, yang mempengaruhi kelangsungan hidup sel dengan menekan

apoptosis.

Beberapa molekul sinyal ekstraseluler yang mempengaruhi proses

pertumbuhan. Memang, faktor pertumbuhan sering digunakan untuk menggambarkan

banyak aktivitas. Bahkan buruk, pertumbuhan sel sering digunakan untuk

peningkatan jumlah sel, atau proliferasi sel.

Pada bagian ini, pertama-tama kita membahas bagaimana sinyal-sinyal

ekstraseluler menstimulasi pembelahan sel, pertumbuhan sel, dan kelangsungan hidup

sel, sehingga meningkatkan pertumbuhan suatu hewan dan organ-organnya. Kami


Apoptosis 13

kemudian mempertimbangkan bagaimana sinyal ekstraseluler lainnya dapat bertindak

dalam cara yang berlawanan, untuk menghambat pertumbuhan sel atau pembelahan

sel atau untuk merangsang apoptosis, pertumbuhan organ sehingga menghambat.

F. Mitogens Merangsang Pembelahan Sel

Organisme uniseluler cenderung tumbuh dan membelah secepat yang mereka

bisa, dan tingkat proliferasi tergantung pada ketersediaan nutrisi dalam lingkungan.

Sel-sel dari organisme multisel, hanya akan bereproduksi ketika ia membutuhkan

organisme lain. Dengan demikian, untuk proliferasi sel hewan ketika nutrisi tidak

cukup. Hal ini juga menerima stimulasi sinyal ekstraseluler, dalam bentuk mitogens,

dari sel lain, biasanya tetangganya. Mitogens bertindak untuk mengatasi mekanisme

intraseluler yang menghambat kemajuan melalui siklus sel.

Salah satu mitogens pertama yang diidentifikasi adalah platelet-derived

growth factor (PDGF), dan merupakan ciri khas yang banyak ditemukan. Bagian

isolasi dimulai dengan pengamatan bahwa fibroblast dalam media kulltur mengalami

proliferasi ketika diberi serum tetapi tidak ketika diberikan plasma. Plasma dibuat

dengan menghilangkan sel-sel dari darah tanpa membiarkan penggumpalan terjadi,

serum disiapkan dengan menyediakan darah untuk membeku dan mengambil sel-

bebas cairan yang tersisa. Ketika darah menggumpal, trombosit tergabung dalam

gumpalan yang dipicu untuk melepaskan isi vesikel sekretori mereka (Gambar 17-

40). Kemampuan besar serum untuk mendukung proliferasi sel memicu trombosit

mengandung satu atau lebih mitogens. Hipotesis ini dikonfirmasi dengan

menunjukkan bahwa ekstrak dari trombosit bisa merangsang fibroblast proliferasi.

Faktor penting dalam ekstrak ditunjukkan untuk menjadi protein, yang kemudian

dimurnikan dan bernama PDGF. Dalam tubuh, PDGF dibebaskan dari gumpalan

darah yang memiliki peran utama dalam merangsang pembelahan sel selama

penyembuhan luka.


Apoptosis 14

Gambar 17-40. Sebuah platelet. Platelet adalah miniature sel dengan satu nucleus.

Sirkulasi pada darah dan pemicu penggumpalan darah saat jaringan

rusak, dengan cara pencegahan pendarahan berlebihan. Hal ini juga

menjadi faktor pemicu penyembuhan. Platelet menunjukkan bagian

vesikel sekretori yang berisi platelet-derivat faktor pertumbuhan.

PDGF hanya salah satu dari lebih dari 50 protein yang dikenal untuk

bertindak sebagai mitogens. Banyak dari protein ini memiliki kekhususan, seperti

PDGF dan faktor pertumbuhan epidermal (EGF), yang dapat merangsang banyak sel

untuk membelah. Dengan demikian, PDGF bekerja pada berbagai jenis sel, termasuk

fibroblas, sel-sel otot polos, dan sel saraf. Demikian pula, EGF bertindak tidak hanya

pada sel epidermis, tetapi juga pada banyak jenis sel lain, termasuk sel-sel epitel dan

non epitel. Sebaliknya faktor khususan seperti erythropoietin menginduksi proliferasi

prekursor sel darah merah saja.

Selain mitogens yang merangsang pembelahan sel, seperti beberapa dari

faktor-b pengubah pertumbuhan (TGF-b), bertindak pada beberapa sel untuk

merangsang proliferasi sel dan yang lainnya untuk menghambat, atau penghalang

antara satu sama lain. Seperti PDGF, banyak mitogens yang tidak hanya

menstimulasi pembelahan sel: mereka bisa merangsang pertumbuhan sel,

kelangsungan hidup, diferensiasi, atau migrasi, tergantung pada keadaan dan jenis sel.


Apoptosis 15

G. Sel Bisa Menunda Pembelahan dengan Tidak Melakukan Pembagian

Daerah Khusus

Dengan tidak adanya sinyal mitogenik untuk proliferasi, penghambatan Cdk

di G1 menahan siklus sel tersebut. Dalam beberapa kasus, sebagian sel-sel

membongkar sistem pengkontrolan siklus sel dan keluar dari siklus, nondividing

daerah yang disebut G0

Kebanyakan sel dalam tubuh kita berada di G0, tapi dasar molekuler dan

reversibilitas negara ini bervariasi dalam tipe sel yang berbeda. Neuron dan sel otot

rangka, untuk Misalnya, dalam keadaan G0 tersembuhkan dibedakan, di mana

mereka sel-siklus sistem kontrol benar-benar dibongkar: ekspresi gen pengkodean

Cdks berbagai siklin secara permanen dimatikan, dan pembelahan sel tidak pernah

terjadi. Tipe sel lainnya menarik diri dari siklus sel dan hanya transiently

mempertahankan kemampuan untuk memasang kembali sistem kontrol sel-siklus

cepat dan masuk kembali siklus. Sel-sel hati yang paling, misalnya, berada di G0,

tetapi mereka bisa dirangsang untuk membagi jika hati rusak. Masih lain jenis sel,

termasuk beberapa limfosit, menarik diri dari dan kembali memasuki siklus sel

berulang kali sepanjang masa hidupnya.

Hampir semua variasi pada siklus sel dalam tubuh orang dewasa terjadi

selama G1 atau G0. Sebaliknya, waktu yang dibutuhkan untuk awal fase S melalui

mitosis biasanya singkat (Biasanya 12 24 jam pada mamalia) dan relatif sama,

terlepas dari interval dari satu tahap ke yang berikutnya.

H. Mitogens Merangsang G1-Cdk dan Kegiatan G1/S-Cdk

Untuk sebagian besar dari sel-sel hewan, mitogens mengendalikan laju

pembelahan sel dengan dalam fase G1 dari siklus sel. Seperti telah dibahas

sebelumnya, beberapa mekanisme bertindak selama G1 untuk menekan aktivitas Cdk

dan dengan demikian menghambat masuknya ke fase S. Mitogens bertindak untuk


Apoptosis 16

melepaskan rem pada aktivitas Cdk, sehingga memungkinkan fase S untuk memulai.

Mereka melakukannya dengan mengikat reseptor permukaan sel untuk melakukan

pengaturan kompleks sinyal intraseluler masuk ke sitoplasma dan nukleus (dibahas

dalam Bab 15). Hasil akhir adalah aktivasi G1-Cdk dan kompleks G1/S-Cdk, yang

mengatasi penghambatan biasanya menghalangi perkembangan ke fase S.

Seperti yang kita bahas dalam Bab 15, merupakan langkah awal sinyal

mitogen yang sering mengaktivasi Ras GTPase kecil, yang mengarah pada aktivasi

MAP. Hal ini menyebabkan peningkatan regulasi protein dari gen Myc. Myc memicu

siklus sel masuk melakukan mekanisme tumpang tindih (Gambar 17-41). Hal ini

meningkatkan transkripsi gen yang menerjemahkan siklus G1 (D siklus), sehingga

meningkatkan G1-Cdk (siklus DCdk4). Selain itu, Myc meningkatkan transkripsi gen

yang mengkodekan suatu komponen dari ligase ubiquitin SCF. Mekanisme ini

mendorong degradasi protein p27 CKI, yang mengarah ke peningkatan aktivitas

G1/S-Cdk (cyclin E-CDK2). Sebagaimana dibahas sebelumnya, peningkatan G1-Cdk

dan kegiatan G1/S-Cdk merangsang fosforilasi dari Rb protein pengkhambat, yang

kemudian menyebabkan aktivasi dari regulasi gen protein E2f. Myc juga dapat

menstimulasi transkripsi dari E2f pengkodean gen, lebih lanjut mempengaruhi

aktivitas E2f di sel. Akhirnya peningkatan transkripsi gen diperlukan untuk masuk ke

fase S (lihat Gambar 17-30). Seperti yang kita bahas nanti, Myc juga berperan dalam

merangsang transkripsi gen yang meningkatkan sel pertumbuhan.


Apoptosis 17

Gambar 17.41. model sederhana satu arah pembelahan sel yang dipicu mitogen.

Mitogen berikatan dengan reseptor yang mengaktivasi Ras dan MAP

kinase. Efek dari peningkatan produksi adalah gen protein regulatori

Myr. Peningktan Myrpada transkripsi gen mengkode siklin D dan

gen pengkode sub unit SCF. Hasil peningkatan pada G1-Cdk dan

G1/S-Cdk mempengaruhi Fosforilasi Rb dan mengaktivasi gen

protein regolatori E2F, dan akhirnya masuk pada fase S. Myr dapat

mengaktifkan E2F untuk mentranskripsi gen E2F. walaupun hal ini

sederhana, Myr adalah monomer yang berfungsi sebagai heterodimer

bagi protein lain yang disebut Max.


Apoptosis 18

I. Sinyal Proliferasi Abnormal Penyebab Siklus Sel Kematian sel

Seperti yang kita bahas dalam Bab 23, banyak komponen intraseluler jalur

sinyal yang dikodekan oleh gen yang awalnya diidentifikasi sebagai pemicu gen

kanker, atau onkogen, karena mutasi di dalamnya berkontribusi pada perkembangan

kanker. Mutasi dari asam amino tunggal di Ras, menyebabkan protein menjadi

permanen terlalu aktif, memicu sinyal Ras, bahkan tidak distimulasi mitogenik.

Demikian pula, mutasi yang menyebabkan kelabihan Myc memicu pertumbuhan sel

dan proliferasi berlebihan dan dengan demikian menimbulkan kanker.

Anehnya, ketika Ras atau Myc sangat aktif pada sel normal, hasilnya tidak

terjadi proliferasi berlebihan tetapi sebaliknya: mekanisme tersebut menyebabkan sel

tidak menjalani siklus sel dengan baik atau apoptosis. Sel normal tampaknya mampu

mendeteksi stimulasi normal mitogenik, dan merespon dengan mencegah pembagian

lebih lanjut. Demikian tanggapan proses tersebut membantu mencegah kelangsungan

hidup dan proliferasi berbagai sel kanker yang memicu mutasi.

Meskipun tidak diketahui bagaimana sel mendeteksi stimulasi mitogenik yang

berlebihan, stimulasi seperti itu sering mengarah ke produksi protein inhibitor sel-

siklus disebut p19 ARF, yang mengikat dan menghambat MDM2. Seperti telah

dibahas sebelumnya, MDM2 biasanya mempromosikan degradasi p53. Aktivasi

p19ARF sehingga menyebabkan tingkat p53 meningkat, sehingga mendorong

penangkapan sel-siklus atau apoptosis (Gambar 17-42).


Apoptosis 19

Gambar 17.42. pertahanan siklus sel atau apoptosis berdampak pada

pemicuan mitogenic. Tingkat tidak normal pada Myc disebabkan dari

aktifnya p19 ARF, dimana inhibitor Mdm2 menyebabkan peningkatan

p53. Tergantung pada tipe sel dan kondisi ekstraseluler, p53

menyebabkan pertahanan siklus sel atau apoptosis.

Bagaimana sel-sel kanker muncul jika mekanisme pembelahan dihambat

atau kelangsungan hidup sel mutan dengan sinyal proliferasi terlalu aktif?

Jawabannya adalah bahwa sistem pelindung sering tidak aktif dalam sel kanker

dengan mutasi pada gen yang menyandikan komponen penting dari tanggapan pos

pemeriksaan, seperti sebagai p19ARF atau p53.

J. Sel Manusia Memiliki Batasan Pertumbuhan pada Jumlah Tiap Mereka

Membelah

Pembelahan sel dikendalikan tidak hanya oleh mitogens ekstraseluler tetapi

juga oleh mekanisme intraseluler yang dapat membatasi proliferasi sel. Banyak sel

hewan, membelah beberapa kali sebelum mereka berhenti dan mematikan diferensiasi

menjadi permanen untuk sel-sel khusus. Meskipun mekanisme berhenti, peningkatan

protein CKI memberikan kontribusi dalam beberapa kasus. Tikus yang kekurangan

p27 CKI, memiliki sel lebih dari normalnya dalam semua organ mereka karena

mekanismenya rusak.


Apoptosis 20

Mekanisme intraseluler membatasi proliferasi sel terjadi pada fibroblast

manusia. Fibroblas diambil dari jaringan manusia normal berkisar 25-50 pasang

populasi ketika dikultur dalam medium mitogenik. Menjelang akhir, proliferasi

melambat dan terhenti, dan sel-sel memasuki keadaan tidak membelah dari mana

mereka tidak pernah kembali. Fenomena ini disebut replikatif penuaan sel, meskipun

tidak sama dengan penyebab penuaan (aging) dari organisme. Penuaan organisme

diperkirakan tergantung, pada progresif oksidatif kerusakan makromolekul, yang

mengurangi metabolisme (seperti mengurangi asupan makanan), dan dengan

demikian mengurangi respirasi, dapat memperpanjang umur hewan percobaan.

Replikatif penuaan sel dalam fibroblast manusia tampaknya disebabkan oleh

perubahan dalam struktur telomere, urutan DNA berulang dan terkait protein di ujung

kromosom. Seperti dibahas dalam Bab 5, saat sel membelah, urutan DNA telomeric

tidak direplikasi dalam cara sama sebagai sisa genom melainkan disintesis oleh enzim

telomerase. Dengan mekanisme yang tetap tidak jelas, telomerase juga membentuk

struktur penutup protein yang melindungi ujung kromosom. Karena fibroblast

manusia dan sel somatik kekurangan telomerase, telomere mereka menjadi lebih

pendek di setiap pembelahan sel, dan akhir protein pelindung semakin memburuk.

Akhirnya, kerusakan DNA terjadi pada ujung kromosom. Kerusakan mengaktifkan

p53 pada siklus sel yang menyerupai penangkapan yang disebabkan oleh jenis

kerusakan DNA (lihat Kurangnya telomerase pada sel somatik sebagian besar

melindungi manusia dari efek buruk proliferasi sel, seperti terjadi pada kanker.

Sayangnya, sel-sel kanker punya kemampuan untuk menghasilkan telomerase dan

karenanya mempertahankan fungsi telomer mereka mereka tidak mengalami penuaan

replikatif sel (dibahas dalam Bab 23). Ekspresi paksa telomerase di normal fibroblast

manusia, menggunakan teknik rekayasa genetika, memiliki efek yang sama (Gambar

17-43).


Apoptosis 21

Gambar 17-43. Peningkatan replikasi sel oleh aktivitas telomerase. (a) fibroblast

manusia normal tanpa mengandung telomerase, dan telomere

pendek yang kehilangan struktur penutuppada proliferase sel. Sel

memaksa proses telomerase, yang mana potongan telomerase

(struktur penutup normal) setelah membelah.(b)fibroblast normal

manusia berhenti membelah setelah 50-60 bagian, dimana ekspresi

telomerase masih membelah sampai akhir eksperimen. (sumber A.

Bondar dkk, Science 279. 344-352, 1998)

Sel tikus normal, sebaliknya, biasanya mempertahankan aktivitas telomerase

dan fungsi telomer mereka berkembang baik karenanya tidak mengalami replikatif

penuaan. Bila sel berkembang biak dengan cepat, mereka sering mengaktifkan

mekanisme penutup p19ARF dan akhirnya berhenti membelah. Mutasi yang tidak

aktif tersebut memudahkan sel tikus berkembang biak tanpa batas. Sel-sel mutan

tersebut sering digambarkan "abadi". Jika kultur dalam kondisi optimal menghindari

aktivasi tanggapan pos pemeriksaan, namun beberapa sel tikus normal juga tampak

mampu berkembang biak tanpa batas. Namun demikian, tikus usia jauh lebih cepat

daripada manusia.


Apoptosis 22

K. Faktor Pertumbuhan Ekstraseluler Merangsang Pertumbuhan sel

Pertumbuhan organisme atau organ tergantung pada pertumbuhan sel:

pembelahan sel saja tidak bisa meningkatkan massa total sel tanpa pertumbuhan sel.

Pada organisme bersel tunggal seperti ragi, pertumbuhan sel (seperti pembelahan sel)

hanya membutuhkan nutrisi. Namun berbeda dengan sel hewan, dimana pertumbuhan

dan pembelahan sel tergantung pada sinyal dari sel-sel lain.

Faktor pertumbuhan ekstraseluler yang merangsang pertumbuhan sel

mengikat reseptor pada permukaan sel dan mengaktifkan jalur sinyal intraseluler.

Jalur ini akan merangsang akumulasi protein dan makromolekul lainnya, sehingga

sel dapat melakukan peningkatan sintesis dan penurunan rentang degradasi mereka.

Salah satu faktor yang paling penting dalam aktifasi faktor pertumbuhan

intraseluler adalah reseptor PI enzim 3-kinase, yang menambahkan fosfat dari ATP

ke 3 posisi dari inositol fosfolipid dalam membran plasma. Aktivasi PI 3-kinase

mengarah ke aktivasi protein kinase, termasuk S6 kinase. S6 Kinase ini

memphosphorilasi S6 protein ribosom, peningkatan kemampuan ribosom untuk

menerjemahkan subset dari mRNA, yang sebagian besar mengkodekan komponen

ribosom. sehingga Sintesis protein akan meningkatkan. Ketika pengkodean gen S6

kinase tidak aktif pada Drosophila, mutasi pada lalat akan kecil, sedangkan jumlah

sel normal, ukuran sel yang abnormal kecil. Faktor Pertumbuhan juga mengaktifkan

inisiasi translasi yang disebut eIF4E, akan meningkatkan sintesis protein dan

pertumbuhan sel.


Apoptosis 23

Gambar 17-45. Perbedaan ukuran antara neuron (dari retina) dan limfosit pada

mamalia. Kedua sel mengandung jumlah yang sama dari DNA. A

neuron tumbuh semakin besar setelah itu menjadi permanen dari

siklus sel. Selama waktu ini, rasio sitoplasma ke DNA peningkatan

(dengan faktor lebih dari 105 untuk beberapa neuron). (Neuron dari

B. B. Boikot, dalam Essays on Sistem Saraf [R. Bellairs dan Mis

Gray, eds]. Oxford, UK: Clarendon Press, 1974).

Gambar 17-46. Fungsi dari kematian sel dalam pencocokan jumlah berkembang sel

saraf ke sel target jumlah yang mereka hubungi. Sel-sel saraf yang

lebih diproduksi daripada yang dapat didukung oleh jumlah terbatas

faktor survival dirilis oleh sel target. Oleh karena itu, beberapa sel

menerima jumlah yang cukup untuk bertahan hidup faktor untuk

menjaga program bunuh diri mereka ditekan dan, sebagai akibatnya,

menjalani apoptosis. Strategi overproduksi diikuti dengan

pemusnahan memastikan bahwa semua sel target dihubungi oleh sel-

sel saraf dan sel-sel saraf tambahan otomatis dihilangkan


Apoptosis 24

L. Sel Tetangga Bersaing untuk Sinyal Ekstraseluler Protein

Ketika sebagian besar jenis sel mamalia yang dibudidayakan dalam sebuah

kultur yang ditampilkan dalam bentuk serum, mereka meletakkan pada bagian bawah

piring, menyebarkannya , dan memisahkan sampai monolayer konfluen terbentuk.

Setiap sel yang melekat pada piring dan berhubungan dengan sel disampingnya pada

semua sisi. Pada titik ini, sel-sel normal, tidak seperti sel-sel kanker, menghentikan

proliferasi (perkembangbiakan). Kejadian ini dikenal sebagai density- dependent

inhibition of cell devision (kepadatan-tergantung penghambatan sel-divisi.

Fenomena ini awalnya dijelaskan dalam hal "interaksi penghambatan "

pembelahan sel, tetapi tidak mungkin bahwa interaksi sel-sel yang menentukannya.

Kepadatan populasi sel saat proliferasi sel berhenti dalam meningkatkan monolayer

konfluen dengan dapat dilakukan dengan meningkakan konsentrasi serum dalam

medium. Selain itu, tingkat aliran medium kultur yang baru atas lapisan konfluen

fibroblas mengurangi konsentrasi difusi pasokan mitogen, dan ini dapat menginduksi


Apoptosis 25

sel-sel di bawah aliran media untuk membelah di mana mereka biasanya akan

dihambat untuk membelah (Gambar 17-48). Dengan demikian, kepadatan/ jumlah sel

tergantung pada penghambatan proliferasi, selain itu, kemampuan sel untuk

memanfaatkan kemampuan dari mitogens ekstraselular menyebabkan sel mampu

mengambil dari sel tetangganya.

Gambar 17-48. Pengaruh media segar pada konfluen monolayer sel. Sel dalam

monolayer konfluen tidak membelah (abu-abu). Sel-sel melakukan

pembelahan (hijau) bila terkena langsung ke medium segar.

ternyata, proliferasi pada monolayer terganggu, konfluen telah

dihentikan karena sel pada bagian tengah karena mitogens, dimana

sel-sel saling bersaing.

Jenis kompetisi ini menjadi sangat penting bagi sel-sel dalam kultur

jaringan, karena mencegah mereka berkembang biak diluar batas yang diinginkan, hal

ini juga ditentukan oleh jumlah mitogens, faktor pertumbuhan, dan faktor

kelangsungan hidup. Jumlah dari faktor-faktor dalam jaringan biasanya terbatas, dan

dengan meningkatkan jumlah mereka dapat meningkatkan jumlah sel, sel ukuran,

atau keduanya. Dengan demikian, konsentrasi faktor-faktor dalam jaringan memiliki

peran penting dalam menentukan ukuran dan jumlah sel.


Apoptosis 26

M. Banyak Sel Hewan normal memerlukan Anchorage untuk Tumbuh dan

berkembang biak

Bentuk sel berubah karena menyebar dan merangkak atas substrat untuk

menempati ruang kosong, hal ini memiliki dampak yang besar pada pertumbuhan sel,

pembelahan sel serta kelangsungan hidup sel. Ketika fibroblast atau epitel sel normal

Misalnya, yang dibudidayakan di suspensi, ketika sel itu dibiarka keluar dari

permukaan yang padat, hapir tidak satupun dari mereka yang berkembang. Namun

ketika sel-sel ini dibiarkan tetap berada pada suspensi yang padat, mereka dengan

cepat melakukan pertumbuhan dan perkambangan.

Bagaimana sinyal pertumbuhan dan proliferasi yang dihasilkan? Adhesi

Focal adalah tempat di mana molekul matriks ekstraseluler, seperti laminin atau

fibronektin, berinteraksi dengan reseptor permukaan sel yang disebut matriks

integrin, yang berhubungan dengan sitoskeleton aktin. Pengikatan molekul matriks

ekstraselular ke integrin mengakibatkan aktivasi protein lokal yaitu kinase, termasuk

adhesi kinase focal (FAK), yang berfungsi mengarah pada aktivasi jalur sinyal

intraseluler yang dapat meningkatkan kelangsungan hidup, pertumbuhan, dan

pembelahan sel (Gambar 17-50).


Apoptosis 27

Gambar 17-50. Focal adhesi sebagai tempat produksi sinyal intraseluler.

Mikrograf fluoresensi ini menunjukkan fibroblast pada kultur

substrat yang dilapisi dengan molekul fibronektin matriks

ekstraseluler. Filamen aktin diberikan warna hijau, sementara

protein diaktifkan yang mengandung phosphotyrosine telah diberi

antibodi label yang ditandai dengan warna merah. Kedua komponen

saling tumpang tindih sehingga menghasilkan warna orange.

Filamen aktin akan berhenti pada fokal adhesi, di mana sel

menempel pada substratum. Protein yang mengandung

phosphotyrosine juga terkonsentrasi pada ini situs. Hal ini

merupakan hasil dari aktivasi Focal Adhesi Kinase (FAK) dan

protein kinase lain yang dirangsang oleh protein transmembran

integrin yang mengikat fibronektin ekstrasel dan (secara tidak

langsung) ke filamen aktin intrasel. Sinyal yang dihasilkan di situs

tersebut membantu mengatur pembagian adhesi sel, pertumbuhan,

dan kelangsungan hidup, baik dalam fibroblas dan sel-sel epitel.

(Courtesy dari Keith Burridge.)

Seperti faktor lain yang mengatur pembelahan sel, kontrol pelabuhan

beroperasi di G-1. Sel membutuhkan pelabuhan untuk bisa melalui fase G-1 ke fase

S, tapi pelabuhan tidak diperlukan untuk menyelesaikan siklus. Bahkan, sel umumnya

mereka mengurangi perlengkapan dan mengumpulkan kembli saat mereka melewati

fase M. Siklus attachment (lampiran) dan detasemen memungkinkan sel-sel dalam

jaringan untuk mengatur ulang komunikasi mereka dengan sel lainnya dan dengan

matriks ekstraseluler. Dengan cara ini, jaringan dapat menampung sel anak yang

dihasilkan oleh pembelahan sel dan kemudian mengikat mereka dengan aman ke

dalam jaringan sebelum mereka diizinkan untuk memulai Divisi siklus berikutnya.

N. Beberapa Sinyal Protein Ekstraseluler yang Menghambat Pertumbuhan,

Pembelahan dan kelangsungan hidup sel.

Selain Protein yang membantu pertumbuhan, pembelahan serta

kelangsungan hidup sel ada juga faktor-faktor yang menghambat hal tersebut. Protein

signal yang paling berpengaruh adalah TGF-β dan kerabat. TGF-β menghambat


Apoptosis 28

proliferasi beberapa jenis sel, baik dengan menghalangi siklus perkembangan sel di G

1 atau dengan merangsang apoptosis. TGF-β dapat mengikat permukaan sel reseptor

dan memberikan sebuah sinyal intraseluler yang mengarah ke perubahan kegiatan

regulasi protein yang disebut Smads. Hal ini menyebabkan perubahan yang kompleks

dan kurang dipahami dalam penyandi transkripsi gen sehingga menyebabkan

pembelahan sel dan kematian sel. Salah satu contoh dari sinyal apoptosis-inducing

ekstraseluler adalah Bone morphogenetic protein (BMP), bagian dari TGF-β. BMP

membantu memicu apoptosis yang menghilangkan jaringan antara digit berkembang

di tikus paw (lihat Gambar 17-35). Seperti TGF-β, BMP merangsang perubahan

dalam transkripsi gen yang mengatur kematian sel, meskipun sifat dari gen masih

belum jelas.

Ukuran keseluruhan organ mungkin terbatas dalam beberapa kasus oleh

hambat protein sinyal. Myostatin, misalnya adalah anggota keluarga TGF-β yang

biasanya menghambat proliferasi myoblasts yang berfusi untuk membentuk kerangka

sel otot. Ketika gen yang mengkodekan myostatin dihapus pada tikus,

otot tumbuh menjadi beberapa kali lebih besar dari normal (lihat Gambar 22-43).

Jumlah dan ukuran dari sel otot meningkat. Hebatnya, dua keturunan

ternak yang dibiakkan untuk memiliki otot-otot besar ternyata memiliki mutasi

dalam myostatin gen encoding (Gambar 17-51).


Apoptosis 29

Gambar 17-51. Efek dari mutasi myostatin pada ukuran otot. Mutasi dapat

menyebabkan peningkatan dramatis dalam massa jaringan otot,

seperti diilustrasikan dalam bull Blue Belgia. Ternak Blue Belgia

diproduksi oleh peternak yang baru-baru ini diketahui memiliki

mutasi pada gen myostatin. Pada Tikus yang gen myostatin

sengaja dikurangi juga memiliki massa otot sangat besar (lihat

Gambar 22-43). (Dari A.C. McPherron dan S.-J. Lee, Proc Natl..

Acad. Sci. USA 94:12457 12461, 1997. © National Academy of

Sciences.)

O. Rumitnya pengatur Pola pembelahan sel untuk Menghasilkan dan Menjaga

massa tubuh

Kehidupan organisme multiselular dimulai dengan serangkaian siklus

pembelahan sel yang dikendalikan sesuai dengan siklus yang rumit. Hal ini sangat

digambarkan nematoda Caenorhabditis elegans. Telur yang telah dibuahi dari C.

elegans akan membelah dan menghasilkan cacing dewasa dengan 959 inti sel

somatik (pada jantan), yang masing-masing dihasilkan oleh karakteristik sendiri dan

benar-benar mengikuti diprediksi urutan pembelahan sel. (Jumlah sel awal lebih besar

dari ini, tetapi lebih dari 100 sel mati oleh apoptosis selama pengembangan) Secara

umum yang yang mengontrol angka-angka tersebut sel yang tepat tidak beroperasi

hanya dengan menghitung pembelahan sel sesuai dengan perkiraan clocklike.

Sebaliknya, organisme mengendalikan total massa sel, yang tidak hanya tergantung

pada jumlah sel tetapi juga pada ukuran sel. Salamander dari ploidies yang berbeda,

misalnya pada ukuran yang sama tetapi memiliki nomor sel yang berbeda. Individu

sel dalam pentaploid salamander adalah sekitar lima kali volume yang ada di suatu

haploid salamander, dan dalam masing-masing organ yang pentaploids telah

dihasilkan hanya seperlima dari banyak sel sebagai sepupu haploid mereka, sehingga

organ-organ memiliki ukuran yang sama dalam dua individu (gambar 17-52 dan 17-

53). Terbukti, dalam hal ini (dan dalam banyak hal lain) ukuran organ dan organisme

tergantung pada mekanisme yang entah bagaimana bisa mengukur massa total sel.

Perkembangan anggota badan dan ukuran organ organ tertentu dan bentuk tergantung


Apoptosis 30

pada posisi kompleks kontrol, serta pada konsentrasi protein sinyal ekstraseluler lokal

yang merangsang atau menghambat pertumbuhan, pembelahan, dan kelangsungan

hidup sel.

Gambar 17-52. Bagian tubulus ginjal dari larva salamander yang berasal sari ploidies

berbeda. Pada semua organisme mulai dari bakteri hingga manusia

memiliki ukuran sel yang sebanding dengan ploidi. Salamander

Pentaploid misalnya, memiliki sel-sel yang jauh lebih besar

dibandingkan dengan salamander haploid. Hewan-hewan ini dan

organ-organnya memiliki ukuran yang sama karena setiap jaringan

dalam hewan pentaploid mengandung sedikit sel-sel. Hal ini

menunjukkan bahwa ukuran suatu organisme atau organ tidak hanya

tergantung pada jumlah pembelahan namun juga tergantung pada

total massa sel. (Diadaptasi dari G. Fankhauser, dalam Analisis

Pembangunan [B.H. Willier, P.A. Weiss, dan V. Hamburger, eds],

hlm 126 150.. Philadelphia: Saunders, 1955).


Apoptosis 31

Gambar 17-53. Hindbrain pada salamander haploid dan tetraploid. (A) cahaya

mikrograf ini menunjukkan penampang otak belakang dari

salamander haploid. (B) Sebuah lintas otak belakang dari suatu

tetraploid salamander, ini menunjukkan kekurangan jumlah sel

dapat memberikan kompensasi sehingga ukuran sel meningkat.

(Dari G. Fankhauser, Int Rev Cytol.. 1:165 193, 1952.)


Apoptosis 32

BAB III

PENUTUP

A. Kesimpulan

Pada organisme multiseluler, sel-sel yang tidak lagi dibutuhkan atau

merupakan ancaman bagi organisme dihancurkan oleh proses bunuh diri sel yang

diatur secara ketat yang dikenal sebagai sel mati terprogram, atau apoptosis.

Apoptosis dimediasi oleh enzim proteolitik disebut caspases, yang memicu kematian

sel dengan membelah protein tertentu di dalam sitoplasma dan inti sel (nukleus).

Caspase terdapat pada semua sel sebagai prekursor yang tidak aktif, atau disebut juga

procaspases, yang biasanya diaktifkan oleh pembelahan oleh caspase lainnya,

menghasilkan kaskade caspase proteolitik. Proses aktivasi dimulai oleh sinyal

kematian ekstraseluler atau intraselular, yang menyebabkan molekul adaptor

intraselular untuk berkumpul dan mengaktifkan procaspase. Aktivasi caspase diatur

oleh keluarga protein Bcl-2 dan IAP.

Pada hewan multiseluler, ukuran sel, pembelahan sel, dan kematian sel

secara hati-hati dikendalikan untuk memastikan bahwa organisme dan organ yang

mencapai dan memelihara sesuai ukuran. Tiga kelas dari protein sinyal ekstraseluler

berkontribusi untuk ini kontrol, meskipun banyak dari mereka mempengaruhi dua

atau lebih dari proses-proses. Mitogens merangsang laju pembelahan sel dengan

menghapus intraseluler molekul rem yang menahan sel-siklus perkembangan di G 1.

faktor pertumbuhan mempromosikan peningkatan massa sel dengan merangsang

sintesis dan menghambat degradasi makromolekul. Faktor kelangsungan hidup

meningkatkan jumlah sel dengan menghambat apoptosis. Ekstraseluler sinyal yang

menghambat pembelahan sel atau sel pertumbuhan, atau membujuk sel untuk

menjalani apoptosis, juga berkontribusi terhadap ukuran kontrol.