Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
hétérocyles composés chimiques très importants
très variés et abondants à l’état naturel
place majeure dans l’industrie des colorants et des produits pharmaceutiques
un quart des publications de chimie organique
Hétéroatomes les plus fréquents : N, O, S
chimie complexe très dépendante de la structure considérée
facteurs structuraux influençant la réactivité
la nature des hétéroatomes le degré de saturation du cycle
N
H
O S
N N
H
saturé insaturépartiellementsaturé
N
H
la taille du cycle le nombre d’hétéroatomes
N
N
H
H
etc...N
H
N
H
N
N
H
N
N
N
H
le nombre de cycles N N
monocycle bicycle etc...
hétérocycle abordés
nombre et nature des hétéroatomes = 1 ou 2 hétéroatomes (N et O)
degré de saturation = saturé ou insaturé
taille = 3 à 6 sommets
nombre de cycles = 1 ou 2
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
cycles très réactifs
forte contrainte angulaire
tendance à s’ouvrir facilement
cycles à 3 sommets plus contraints que cycles à 4 réactivité plus importante
différence d’électronégativité
liaisons carbone-hétéroatome (C___Z) polarisées
C voisins de Z électroniquement appauvris
sensibles à l’action des nucléophiles
Z Z
δ+
δ−δ− δ+
δ+δ+
Z posséde au moins un doublet d’électrons libres
propriétés de basicité et de nucléophilieZ Z Z = N H
OZ =ou
cas des cycles azotés non substitués sur l’hétéroatome H a caractère acide arrachement
en présence d’une base forte (NaH par exemple).
N NH H
δ−
δ+
δ−
δ+
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
attaque de Nu ouverture du cycle
Z Z
Nu
ZNu
HZNu
H2O, H
Nu
Z
HZ
H2O, H
Nu
Nu
nombreux nucléophiles peuvent être utilisés
(CH2)n
Z
HZ(CH2)n OH
n = 1 : oxirane ou aziridinen = 2 : oxétane ou azétidine
HO
RNH
R'
HZ(CH2)n N
R'R
H(LiAlH4)
HZ(CH2)n H
RLi ou RMgX
HZ(CH2)n R
(CH2)n
Z
Liou MgXZ = NHZ = O ou NR
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
cycle symétrique addition sur l’un ou l’autre des C même composé
chacun des C mono substitué par alkyles différents régiochimie faible et peu prévisible
Z
Nu
R R
Nu
R
ZH
R
RR
Nu
ZH
idem
Z
Nu
R R'
Nu
R
ZH
R'
RR'
Nu
ZH
± 50% ± 50%
cycle dissymétrique par le nombre de substituants présents sur chacun des C
prédiction possible de la régiochimie liée à l’absence ou la présence d’une catalyse
acide
Sans catalyse acide : orientation de l’addition régie par effets stériques
addition du Nu préférentiellement sur le C le moins encombré
Z
Nu
R
R
ZH
majoritaire
Z
Nu
R
R"
R
ZH
majoritaire
R'
R"
R'
NuNu
Avec catalyse acide (H2SO4 cat.) :
Z protoné deux phénomènes :
augmentation de la polarisation des liaisons C____Z réactivité accrue
compensation électronique de la charge par C voisins
plus importante de la part du C ayant la plus grande densité
électronique (C le plus substitué) appauvrissement électronique attaque du Nu favorisée
régiochimie inversée par rapport aux réactions en absence de catalyse
Nu
NuZH
R
majoritaire
Z
R
H Z
R
H
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
mécanisme généralement SN2
processus concerté
inversion de configuration selon Walden (inversion géométrique) du C attaqué
C
O
CH CH3H3C CH3
HO
S
R
C C
OH
HO
H
CH3CH3
H3C
SN2 avec inversion de configuration absolue
H3CH2C MgBr
C
O
CH CH3H3C CH3
R
C C
OH
H3CH2C
H
CH3CH3
H3C
R
puis H2O, H puis H2O, H
SN2 avec rétention de configuration absolue
majoritaire majoritaire
mécanisme SN1 réaction acido-catalysée C
+ susceptible de se former fortement stabilisé par conjugaison
O
H5C6
H
HO
O
H5C6HO
H
SH3COH
CH2OHH5C6
HO
H
S
OCH3
CH2OHHOH5C6
OCH3
CH2OHHOH5C6
R
racémique
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-4- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
exemples : oxiranes à partir de bromydrines
HO
BrH3CH
CH3
HNaH
O
BrH3CH
CH3
HNa
NaBr
O
H3C CH3
HH
(CH2)n
ZZ
(CH2)n XX
cf. formation des oxiranes par action de RCO3H sur C=C SNi stréréochimie selon SN2 (attaque anti du doublet de l’atome Z)
exemples : aziridines quelques différences
N suffisamment nucléophile pour réagir par SN en absence de base
dérivé halogéné préparé in situ
après cyclisation aziridinium très réactif retour possible au produit acyclique
mise en place d’un équilibre
solution solvant protique polaire (ROH par exemple)
solvatation du Cl- libéré impossibilité de réattaquer l’ aziridinium
HN
OHH3CH
CH3
H
N
H3C CH3
HH
R
SOCl2 HN
ClH3CH
CH3
H
R
RH
Cl
KOH (1 éq.)N
H3C CH3
HH
R
H2O + KCl
SO2 + HCl
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit
soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs
soit directement dans le milieu biologique
exemple synthèse de la caryolysine
attaque nucléophile de la méthylamine sur l’oxirane
O H3C NH2N
OHH3C
HO
NOH
H3C
OH
NCl
H3C
Cl
SOCl2
caryolysineagent anticancéreux
forte réactivité cycles à 3 sommets est mise à profit
soit lors de synthèses de composés biologiquement actifs
soit directement dans le milieu biologique
caryolysine injection intraveineuse disparition très rapide du plasma
transformation en aziridium attaque par les groupements Nu de l’ADN
inhibition de la réplication de l’ADN et de sa transcription en ARN
blocage de la multiplication cellulaire
caryolysine classée dans la catégorie des « agents alkylants »
N
Cl
H3C
Cl
milieu aqueux
SNi NH3C
Cl
Cl
Nu ADN
N
Cl
H3C
Nu ADN
N
Nu
H3C
Nu ADN
ADN
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
HN
N
CH3H
CH3
conformations privilégiées mêmes considérations que dans le cas des carbocycles.
exemple : N-méthylpipéridine
CH3 préférenciellement en équatorial car plus encombrant que doublet libre de N
cas particulier C voisin de Z substitué par un hétéroatome
exemple : 2-chlorotétrahydropyrane conformation majoritaire avec Cl axial
phénomène appelé effet anomère
expliqué par des considérations d’ordre électronique et orbitalaire
OO
Cl
Cl
effet anomère chez les hydrates de carbones (ou glucides, oses, sucres) cas du glucose CHO
OHH
HHO
OHH
OHH
CH2OH
R
S
R
R
Projection de Fischer(utilisées pour les formes ouvertes)
O
Projections de Haworth(utilisées pour les formes cycliques)
CH2OH
HOH H
OHH
H
OH
H
HO
α-D-glucopyranose
O
CH2OH
HOH H
OHH
OH
H
H
HO
β-D-glucopyranose
1
2
3
4
5
6
1
23
4
5
6
1S R
formes α et β = couple d’épimères (diastéréoisomères ne différant que par la configuration
absolue d’un seul C*)
sucres : épimères au niveau du C 1 = anomères
dissolution dans l’eau soit anomère α soit anomère β du D-glucopyranose au bout de
quelques heures mélange des anomères α et β ?+ trace de la forme ouverte phénomène
appelé mutarotation s’explique par le passage par la forme ouverte du sucre
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
principales caractéristiques idem que pour les cycles plus petits
polarisation des liaisons C____Z
propriétés de basicité et de nucléophilie
acidité de l’atome d’hydrogène porté par un azote
une différence majeure cycles à 5 ou 6 beaucoup moins contraints
très peu réactifs pas de réactions d’ouverture de cycle
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
basicité : généralement plus basiques que leur homologue acyclique
explication libre rotation dans le cas des amines acyclique
gène stérique plus importante au voisinage du doublet de N
N
H
pyrrolidine(pKa = 11,3)
N
HCH2
CH2
H3C
H3Cdiéthylamnie(pKa = 10,5)
N
H
pyrrolidine(pKa = 11,3)
N
HCH2
CH2
H3C
H3Cdiéthylamine(pKa = 10,5)
nucléophilie des cycles azotés : semblable à celle des amines IIaires acycliques
réactions similaires
exemple :
N H
C O
R
Cl
N
O
R
HCl
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
très faible réactivité utilisation comme solvant polaire aprotique bonne
solvatation des cations meilleure libération de la base associée au cation
(CH2)n
O
n = 3 : tétrahydrofuranen = 4 : tétrahydropyrane
AB
solvant
A B
(CH2)n
O
(CH2)nO
(CH2)nO
(CH2)n
O
actionbasique
n-Bu Li
H Kou
etc...
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
adaptation des méthodes utilisées pour préparer les cyclanes produit de départ
incluant un hétéroatome
par réduction de leur homologue insaturé
N N
H
H2, Pt
Chapitre 8:HETEROCYCLES
SATURESINTRODUCTION A LA CHIMIE DES HETEROCYCLES
1- Cycles à 3 ou 4 sommets1-1- Relations structure-réactivité1-2- Réactions en présence de nucléophiles
1-2-1- Généralités1-2-2- Régiochimie1-2-3- Stéréochimie
1-3- Préparation 1-4- Exemples d’intérêt biologique
2- Cycles à 5 ou 6 sommets2-1- Conformation des cycles à 6 sommets2-2- Réactivité
2-2-1- Cycles azotés2-2-2- Cycles oxygénés
2-3- Préparation2-4- Exemples d’intérêt biologique
Pyrrolidine nucléophilie utilisée pour la synthèse de substances médicamenteuses
exemple : synthèse du clémizole agent antihistaminique
N
CH2
Co-H2NH4C6
O
CH2
Cl
N
H
HClp-ClH4C6
N
CH2
Co-H2NH4C6
O
CH2
N
p-ClH4C6
N
N
CH2
N
CH2
p-ClH4C6
exemple : noyau présent dans la structure
d’un acide aminé naturel : la proline N
H
CO2H
Pipéridine hétérocycle le plus fréquemment rencontré dans les agents pharmaceutiques
exemple : synthèse du diphénoxylate (Diarsed®) agent antidiarrhée
N
H
CO2C2H5H5C6
ON
H2C
CO2C2H5H5C6
CH2OH
N
H2C
CO2C2H5H5C6
CH2 CCN
C6H5
C6H5