ZELDZAME TYPES BORSTKANKER Charlotte De Crem Stamnummer: 01308405 Promotor: Prof. dr. Geert Braems Masterproef voorgelegd in het kader tot het behalen van de graad Master of Medicine in de Geneeskunde Academiejaar: 2016 - 2018

“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik

valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de

verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze

masterproef.”

Datum

Charlotte De Crem Prof. Dr. Geert Braems

Voorwoord

Deze literatuurstudie is geschreven in het kader van de master of medicine in de richting geneeskunde

onder toezicht van Prof. Dr. G. Braems.

Hoe men het ook draait of keert, het schrijven van een thesis kent een belangrijke plaats in het leven van

de masterstudent. Doet men nu literatuuronderzoek of experimenteel onderzoek, eenieder zwoegt en

ploegt zich door de vele obstakels die met dit eindwerk gepaard gaan. Er zijn dagen en weken waarop

alles heel vlot verloopt en dagen waarop de handen zich voor het grootste deel van de dag in het haar

bevinden. Zonder de ‘downs’ bestaan de ‘ups’ natuurlijk niet en een beetje afzien heeft toch ook wel zijn

charmes. Deze literatuurstudie kwam dan ook, naast mijn grote inzet, tot stand door de steun van enkele

speciale anderen.

Zo wens ik eerst en vooral Prof. Dr. G. Braems te bedanken voor de nodige vrijheid en de goede adviezen

ter bevordering van mijn thesis. Soms is het moeilijk om het bos door de bomen te zien maar Prof. Dr. G.

Braems kon altijd duidelijkheid scheppen.

Daarnaast bedank ik familie en vrienden voor het begrip en hulp bij het verwerven van vaardigheden die

mij voor deze thesis nog niet eigen waren. Tot slot verdient mijn vriend, Thomas, een speciale dank u wel

voor zijn onvoorwaardelijke steun en aanwezigheid die me door vele lange avonden heeft getrokken.

Deze thesis biedt, naast een overzicht van de huidige belangrijkste gekende informatie over 8 zeldzame

types borstkanker, perspectieven voor de toekomst en duidelijkheid over welke gegevens gekend zijn, nog

ontbreken en dienen opgeklaard te worden en zo nodig verder onderzoek vergen.

Inhoudstafel

AFKORTINGEN 1

ABSTRACT 2

INLEIDING 3

HISTOPATHOLOGISCHE CLASSIFICATIE MET BEHULP VAN IMMUUNHISTOCHEMIE 4 INTRINSIEKE MOLECULAIRE SUBTYPES MET GENEXPRESSIE PROFILERING 6 ZELDZAME TYPES BORSTKANKER 11

PROBLEEMSTELLING EN ONDERZOEKSVRAAG 12

METHODOLOGIE 13

A. ZOEKSTRATEGIE 13 B. RESULTATEN VAN DE ZOEKSTRATEGIE 14

RESULTATEN 15

TUBULAIR CARCINOOM 15 CARCINOOM MET MUCINEUZE KENMERKEN 17 ADENOID CYSTISCH CARCINOOM 19 CARCINOOM MET NEURO-ENDOCRIENE DIFFERENTIATIE 23 HET CARCINOOM MET MEDULLAIRE KENMERKEN 30 HET CARCINOOM MET APOCRIENE DIFFERENTIATIE 33 SECRETOIR CARCINOOM VAN DE BORST 35 HET METAPLASTISCH CARCINOOM 40

DISCUSSIE 51

REFERENTIELIJST 59

1

Afkortingen

Doorheen de thesis wordt er van een groot aantal afkortingen gebruik gemaakt die u in Tabel 1 kan terugvinden.

Tabel 1. Afkortingen Algemeen

5YDFS 5 year disease free survival, 5 jaar ziektevrije overleving 5YOS 5 year overall survival, 5 jaar algemene overleving ACCA Acinic cel carcinoom

AR Androgeen receptor CHC Cystisch hypersecretoir carcinoom CSS Cancer specific survival, kanker specifieke overleving

DCIS Ductaal carcinoom in situ DFS Disease free survival, ziektevrije overleving DRF Distant recurrence free, ver herval-vrije

DRFS Distant recurrence free survival, overleving zonder ver herval ER Estrogen receptor, Oestrogeen receptor

FNA Fine needle aspiration HR Hormoon receptor

IDC Invasief ductaal carcinoom IDC-NST Invasief ductaal carcinoom van niet specifiek type

IHC Immuunhistochemie LRFS Local recurrence free survival, overleving zonder lokaal herval

LVI Lymfovasculaire invasie NST No special type, niet specifiek type NOS Not otherwise specified, niet anders gespecifieerd

OS Overall survival, algemene overleving PR Progesteron receptor

PRRT Peptide receptor radionuclide therapie RFS Recurrence free survival, herval vrije overleving

SLNBx Sentinel lymfeknoopbiopsie T1/T2-WI T1/T2- gewogen beelden (MRI)

TNBC Triple negatieve borstkanker DSS Ziekte-specifieke overleving

Zeldzame types AC Carcinoom met apocriene differentiatie

ACC Adenoid cystisch carcinoom AMBC/TMBC Atypische medullaire borstkanker

cPMC Puur mucineus carcinoom zonder micropapillaire architectuur IMC-NOS Invasief mammair carcinoom zonder specificatie

MBC Carcinoom met medullaire kenmerken MC Carcinoom met mucineuze kenmerken

MpC Metaplastisch carcinoom NEC Carcinoom met neuro-endocriene kenmerken

SC Secretoir carcinoom TC Tubulair carcinoom

TMBC Typische medullaire borstkanker.

2

Abstract

Gezien de zeldzaamheid van de 8 besproken types borstkanker was het tot nu toe onmogelijk om studies

te lanceren met grote aantallen patiënten en met een prospectief design. De laatste decennia interesseert

men zich meer en meer in deze zeldzame types borstkanker en de technologische vooruitgang zorgde

voor een drang en hoop op een beter en completer begrijpen ervan. De data die momenteel voor handen

is, is vaak onvolledig, niet significant en/of tegenstrijdig met eerdere kleinschalige studies. In deze thesis

vindt men de belangrijkste informatie die voor handen is betreffende deze 8 types borstkanker. Daarnaast

biedt het perspectieven en brengt het duidelijkheid over wat precies gekend en belangrijk is of ontbreekt

en welke gegevens nog moeten opgeklaard worden en/of verder onderzoek vergen. Naarmate deze

zeldzame subtypes beter zullen gekend zijn naar classificering, verloop, specifieke eigenschappen en

beeldvorming, zal een juiste inschatting van de prognose en het standaardiseren van een optimale

therapie voor elk type afzonderlijk mogelijk worden. Er bestaan minstens 18 histologische types

borstkanker waardoor de focus hier wordt gelegd op 8 types waarover men, ondanks hun zeldzaamheid,

toch al redelijk wat informatie heeft verzameld. Het voorkomen, de tumoreigenschappen, het histologische

en moleculaire karakter, het gedragspatroon, de beeldvorming, de therapie en de prognose worden per

type beschreven met waar beschikbaar extra relevante informatie. Het tubulaire carcinoom, het carcinoom

met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het carcinoom met neuro-endocriene

differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene differentiatie, het

secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom worden besproken.

3

Inleiding Borstkanker is de tweede meest voorkomende kanker wereldwijd en veruit de meest voorkomende kanker

bij vrouwen volgens WHO 2012. Het voorkomen is het hoogst in België, met een incidentie van

184,4/100.000 personenjaren, gevolgd door Denemarken en Frankrijk[1]. Borstkanker is een heterogene

ziekte, bestaande uit verschillende entiteiten die telkens geassocieerd zijn met zowel histologische als

biologische kenmerken, klinische presentaties, gedragingen en respons op therapie[2]. Met behulp van

onder andere immuunhistochemie (IHC) en op micro-array gebaseerde technieken bij genexpressie

profilering werd het mogelijk om enerzijds verschillende histologische types en anderzijds prognostisch

moleculair kenmerkende genen te onderscheiden. Het bestaan van verschillende histologische types

borstkanker is al lange tijd gekend. Op basis van groeipatronen, architecturale patronen en celgroei kan

borstkanker in minstens 22 subtypes worden onderverdeeld[3]. Het meest voorkomende type borstkanker

is het invasief ductaal carcinoom van niet- speciaal type (NST) of niet anders gespecifieerd (NOS), wat

ongeveer 75% van alle borstkankers omvat. Deze carcinomen hebben geen speciale kenmerken

waardoor classificatie ervan in een bepaald speciaal subtype niet mogelijk is. De zeldzame types

borstkanker tellen voor de overige 25% van alle borstkankers, bestaande uit ten minste 18 verschillende

histomorfologische entiteiten[4].

Classificatie van borstkanker in biologisch en klinisch relevante subgroepen is mogelijk naargelang de

histologische graad en het histologisch type. Met behulp van micro-array worden genetische profielen

opgesteld voor histologische graden, gebaseerd op het transcriptoom. Het histologische type daarentegen

refereert naar het groeipatroon van de tumoren. Deze patronen worden histologische types genoemd.

Door de grote interesse in deze histologische diversiteit werden er specifieke morfologische en

cytologische patronen geïdentificeerd die consistent geassocieerd werden met verschillende klinische

presentaties en/of outcomes. Er bestaan meerdere gevalideerde prognostische algoritmes waarin de

histologische graad werd opgenomen, zoals de Nottingham Prognostic Index en Adjuvant! Online die de

outcome na chirurgie en best passende adjuvante therapie bepalen.

Volgens de studie van Weigelt et al. kunnen, gebruik makend van de huidige technieken, sommige

morfologische verschillen tussen speciale types borstkanker niet verklaard worden door hun patronen van

genetische aberraties. Ondanks de beperkte evidentie voor de hypothese dat de genetische basis

verantwoordelijk is voor de volledige diversiteit van de speciale histologische types van borstkanker, is het

mogelijk dat wanneer deze laesies onderworpen worden aan genoomwijde sequencing, een paar

pathognomonische mutaties of specifieke fusiegenen gevonden worden, verantwoordelijk voor hun

distincte morfologische kenmerken. Gebaseerd op de evidentie die vandaag de dag voor handen is, is het

alternatief mogelijk dat de diversiteit in de histologische en fenotypische karakteristieken van speciale

4

types borstkanker afkomstig zijn van een combinatie van distincte oorsprong van de cellen en

genetische/epi-genetische aberraties[2].

Deze thesis bespreekt en vat de huidige beschikbare informatie samen over de voornaamste subtypes

van zeldzame borstkanker, namelijk het tubulair carcinoom, het carcinoom met mucineuze kenmerken

(muceus/colloid/gelatineus carcinoom), het adenoid cystisch carcinoom, het neuro-endocrien carcinoom ,

het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene differentiatie, het secretoir

carcinoom van de borst en het metaplastisch carcinoom. De incidentie, de tumoreigenschappen, de

beeldvorming, de therapie en de prognose worden aangehaald.

Vanuit de morfologische en moleculaire subtypering van borstkanker bespreken we deze verscheidene

types. De functie van verscheidene moleculaire merkers met oog op hun eventuele rol in gerichte therapie

naar de toekomst toe, worden eveneens vermeld.

Histopathologische classificatie met behulp van immuunhistochemie

De histopathologische classificatie is therapeutisch en prognostisch belangrijk. De hedendaagse

behandeling baseert zich voornamelijk op de tumor biologie. Met behulp van immunohistochemisch

onderzoek kan men borstkanker opsplitsen in minimum 3 hoofdgroepen namelijk de hormoonreceptor

(HR) positieve borstkanker, de humane epidermale groei factor receptor 2 (HER-2) positieve borstkanker

en de triple negatieve borst kankers (HR- negatief en HER-2 negatief).

Bij de HR-positieve tumoren (oestrogeen receptor (ER) positief en/of progesteron receptor (PR) positief)

kan men typisch onder andere de pure mucineuze borstcarcinomen, de tubulaire borstcarcinomen, het

carcinoom met neuro-endocriene differentiatie, de invasieve cribriforme borstcarcinomen en zeldzaam de

pleomorfe lobulaire en micropapillaire borstcarcinomen onderscheiden. De gebruikelijke carcinomen van

het ductale of lobulaire type behoren hier eveneens toe. Het frequentst gemuteerde gen in HR-positieve

borstkanker is het P13CA-gen. De gebruikte therapie voor HR-positieve tumoren is endocriene

manipulatie[5,6]. De meest gebruikte endocriene therapie in de behandeling van ER-positieve borstkanker

is tamoxifen (TAM). Aan de postmenopauzale vrouw geeft men aromatase inhibitoren. PI3K-inhibitoren

worden eveneens aangewezen als therapie hoewel deze in de praktijk minder gebruikt worden. In

tegenstelling tot de oudere PI3K inhibitoren kent de volgende generatie van deze drugs een verhoogde

selectiviteit tegen PI3K-a en bijgevolg minder bijwerkingen[6].

TAM is een selectieve ER modulator en zijn actieve metaboliet, 4-hydroxytamoxifen (4-OHT) reageert als

een oestrogeen antagonist in borstcellen die ER bindt en zijn activiteit blokkeert om de cel proliferatie te

5

stoppen en apoptose te induceren. Helaas komt in ongeveer 30% van alle ER-positieve borstkankers de

novo of verworven resistentie voor. Tumor herval wordt eveneens geobserveerd in vele patiënten.

Bovendien kan het gebruik van tamoxifen op lang termijn leiden tot heel belangrijke bijwerkingen zoals

trombo-embolie en endometriumkanker[6,7]. Daarom zijn effectieve adjuvante therapieën dringend vereist

om de doeltreffendheid van de therapie en de kwaliteit van leven te verhogen. Tegenwoordig wordt in

geval van gemetastaseerde borstkanker een mTor inhibitor gegeven, namelijk Everolimus[7].

Daarnaast kent men de HER-2 positieve tumoren waarbij men de pleomorfe lobulaire borstcarcinomen,

de apocriene borstcarcinomen en de micropapillaire borstcarcinomen onderscheidt[5]. HER-2 positieve

kankers worden onder andere gekarakteriseerd door amplificatie van HER-2/Neu op het ErbB2 gen en

dus meer copy number variants voor HER-2/Neu in het genoom. De therapie bestaat uit anti-HER-2-

agentia in combinatie met chemotherapie of endocriene therapie[8,9]. Tegenwoordig bestaat de standaard

adjuvante therapie van deze tumoren uit chemotherapie met 12 maanden trastuzumab. In bijna alle trials

gaf de combinatie van duale HER-2 inhibitie met chemotherapie een numeriek hogere pathologische

complete respons ratio[6]. De resultaten van vele trials (bv. ALPHINITY, KATHERINE, KAITLYN, BOLD-

1) die nu gaande zijn kunnen de huidige standaardtherapie veranderen.

Duale blokkade met trastuzumab en pertuzumab, geassocieerd met chemotherapie is goedgekeurd door

de European Medicine Agency (EMA) en de FDA als neoadjuvante therapie (NeoSphere, CLEOPATRA).

Patiënten met HER-2 positieve tumoren kennen een 5-jaars ziektevrije overleving (5YDFS) van 68% en

een 5-jaars algemene overleving (5YOS) van 83%[6,8,10].

Ten slotte kent men de Triple Negatieve Borsttumoren (TNBC’s) waartoe de adenoid cystische, de

secretoire (noemt men soms ook juveniele), de meeste medullaire, de metaplastische, de pleiomorf

lobulaire, de myoepitheliale, de squameuze, de microglaundulaire en de apocriene borstcarcinomen

behoren[5,11]. Men kan, volgens de ASCO-richtlijnen en de laatste, 15e St. Gallen consensus, pas

spreken over TNBC wanneer er geen expressie is van ER, PR en wanneer er noch amplificatie noch

expressie van HER-2 in de tumor voorkomt.

De TNBC tellen voor ongeveer 10%-17% van alle borstkankertypes in de Westerse landen en voor 10%-

20,8% wereldwijd. De incidentie kent significante regionale en etnische verschillen welke kunnen

gerelateerd zijn aan zowel genetische, biologische als aan omgevingsfactoren. Zo kennen de Afro-

Amerikanen en Hispaanse witte vrouwen de hoogste incidentie, namelijk 30%.

De gemiddelde leeftijd waarop de ziekte bij TNBC start is vroeger dan bij patiënten met niet-TNBC (50,0

jaar versus 57,5 jaar) en komen frequenter voor bij jonge vrouwen (<50 jaar)[9].

6

TNBC is vandaag de dag een veelbesproken subtype zowel klinisch als experimenteel, gezien zijn hoog

risico en het ontbreken van een effectieve behandelingsmethode. Eveneens kent TNBC een grote

relevantie bij de borstkankers met een BRCA1 gen mutatie; een buitenlandse studie toonde dat ongeveer

75% van de TNBC een BRCA1 borstkanker was, echter was 80%-90% van de borstkankers met de

BRCA1 genmutatie een TNBC. Borstkanker met de BRCA1 gen mutatie is geassocieerd met een slechte

prognose[8]. TNBC wordt behandeld met chemotherapie, gezien ze geen receptoren hebben waarop men

zou kunnen ingrijpen zoals bij endocriene therapie bij de HR positieve tumoren en moleculaire gerichte

therapie voor HER-2[5]. Er is een toenemend gebruik van neoadjuvante chemotherapie, gezien de TNBC

hier het best op reageren[12]. Patiënten die neoadjuvante chemotherapie krijgen en een pathologische

volledige respons vertonen bij resectie, kennen een goede prognose. Bij patiënten waar er geen

pathologisch volledige respons gezien wordt, vindt men een slechtere prognose met een hogere incidentie

van herval. Anthracyclines geassocieerd met taxanen is de standaard neo-adjuvante therapie bij TNBC,

maar er zijn vele studies die momenteel meer effectieve therapieën onderzoeken. Het gebruik van nab-

paclitaxel bijvoorbeeld in plaats van paclitaxel demonstreerde en significante verbetering van het pCR

ratio (GeparSepto). Het toevoegen van platinum aan anthracycline en taxaan verbeterde de pCR ratio’s

(CALGB 40603)[11].

De TNBC kent een 5YDFS van 77%, een 5YOS van 83% en een 5-jaars overleving bij TNBC metastasen

van <30%. Deze prognose is slechter dan de niet-TNBC gezien hun agressiever gedrag en frequenter

voorkomen bij jonge personen[8,10,12].

Recent werd het belang van de androgeen receptor (AR), aanwezig in sommige TNBC, als potentieel

target duidelijk. Hiermee gepaard ontstond de term quadruple negative breast cancer (QNBC); een TNBC

met afwezigheid van AR[11]. Er blijkt overigens een associatie te zijn tussen de AR expressie en betere

outcome voor TNBC. De studie van Mrklić et al. observeerde namelijk een omgekeerde correlatie tussen

de Ki-67 index en de AR status voor TNBC, wat mogelijks een antiproliferatief effect van de androgenen

suggereert. In andere studies werd er een omgekeerde relatie gevonden tussen de AR expressie en een

hoger klinisch stadium, een hogere histologische graad en een hogere mitotische score, wat eveneens

suggereert dat AR-positieve TNBC minder agressieve tumoren kunnen zijn[13].

Intrinsieke moleculaire subtypes met genexpressie profilering

Borstkanker werd, met behulp van genexpressie profilering, verder onderverdeeld in intrinsieke

moleculaire subtypes. Men ontdekte minstens 5 verschillende moleculaire subtypes met verschillende

prognose en sensitiviteit voor de behandeling: het normal-like, het HER-2-verrijkte, het basal-like, het

luminal A en het luminal B subtype[5]. HR-positieve tumoren zijn voornamelijk van het luminale type terwijl

7

HER-2 positieve/HR-negatieve tumoren en triple-negatieve tumoren eerder behoren tot respectievelijk de

HER-2-verrijkte en de basal-like subgroep.

Er is nog veel discussie over het verband tussen het histologisch en het moleculaire subtype.

Volgens de studie van Montagna et al. heeft een histologisch zeldzaam type betrekking op slechts 1

moleculair subtype. MYB-NFIB, kenmerkend voor adenoid cystische carcinomen en ETV6-NTRK3,

specifiek voor secretoire carcinomen van de borst, zijn twee fusiegenen die duidelijke voorbeelden zijn

van de fenotype-genotypische correlatie in borstkanker[2]. De moleculair verschillende kenmerken van elk

speciaal type zouden de verschillende gerapporteerde resultaten kunnen verklaren[8]. Er is eveneens

evidentie dat de kankerclassificaties niet de tumor histogenese weerspiegelt, maar de tumor differentiatie.

Er werd gesuggereerd, echter met beperkte evidentie, dat de histologische types van borstkanker in

verschillende types van stam- of progenitorcellen worden geïnitieerd. Daarbij verschafte de studie van Lim

et al. sterke evidentie over het feit dat tumoren die groeien in BRCA1-mutatiedragers en basal-like

borstkankers, eigenlijk afkomstig zijn van de luminale progenitorcellen in plaats van de basale cellen. Er

is evidentie dat minstens enkele histologisch zeldzame types borstkanker gekarakteriseerd worden door

verscheidene genetische alteraties[2].

Het luminale subtype komt voornamelijk voor bij HR-positieve tumoren (ER/PR positief en HER-2

negatief). Ze kennen meestal een goede differentiatie met histologisch lage graden, kleine tumorgrootte

en een negatieve axillaire lymfeklieraantasting[14]. Verdere studies herdefinieerden de intrinsieke

moleculaire classificatie en verdeelden dit subtype nog eens onder in twee subtypes namelijk het luminale

A subtype en het luminale B subtype.

Het luminale A type, dat 40% van alle borstkankers bestrijkt, is voornamelijk HR-positief/HER-2 negatief,

kent lage niveaus van Ki-67 (<14%) en trage tumorgroei, heeft een lage tot intermediaire histologische

graad en kent een betere prognose dan het luminale B-type met een 5-jaars ziektevrije overleving van

95% en een 5-jaars algemene overleving van 98%[4,7,10,14]. Er werd gesuggereerd dat hun bestaan

voortkomt uit de goed-gedifferentieerde cellen van de ER-positieve cellijn[2]. Het luminale A type wordt

behandeld met hormonale therapie en chemotherapie, doch het kent de neiging tot chemoresistentie.

Carcinomen die onder andere behoren tot het luminale A subtype zijn de tubulaire, mucineuze, neuro-

endocriene en pleomorf lobulaire carcinomen[5].

Het luminale B subtype daarentegen, dat 20% van de borstkankers bestrijkt, is voornamelijk HR-

positief/HER-2 positief of HR positief/HER-2 negatief met hoge niveaus van Ki-67 (>14%)[4,7,14]. Dit

subtype kent een snellere tumorgroei dan het luminale A subtype, een intermediaire tot hoge histologische

graad, een hoog risico op herval en daarmee gepaard een ietwat slechter prognose dan het luminale A

type, met een 5-jaars ziektevrije overleving van 84% en een 5-jaars algemene overleving van 94%. Deze

tumoren tonen lagere niveaus van ER expressie en blijken volgens de studie van Weigelt et al. te ontstaan

uit meer primitieve ER-positieve progenitoren dan de luminale A tumoren. Er is een associatie met

8

mutaties in het TP53-gen[5,8,10]. Het luminale B-type bestaat voornamelijk uit de zeldzame types

pleomorf lobulair carcinoom en micropapillair carcinoom en worden behandeld met chemotherapie en

hormonale therapie[5].

Het normal-(breast-)like subtype is gelijkaardig aan het luminale A subtype. Het is HR positief, HER-2

negatief, kent lage niveaus van Ki-67 en een goede prognose, doch iets slechter dan borstcarcinomen

van het luminale A type[5]. Gezien dit normal breast-like subtype nog niet herhaaldelijk gedefinieerd is,

blijft de hypothese dat dit een artefact is bij een tekort aan tumorcellen en een grote achtergrond van

normaal borstweefsel in het staal, behouden[10].

Een vierde subtype is het HER-2-verrijkte subtype, wat HR negatief is en HER-2 positief. Het zou zo een

20% tot 30% van de borstcarcinomen uitmaken[5,10]. Dit subtype kent hoge histologische graden met dus

slechte differentiatie, een snellere tumorgroei dan de luminale carcinomen, grotere tumoren, vaker invasie

van de lymfeklieren en meer geavanceerde stadia[14]. Men behandelt patiënten met een HER-2-verrijkte

kanker met HER-2 gerichte therapie zoals bijvoorbeeld trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, en

trastuzumab-emtansine (Kadcyla)[5]. Deze behandeling is niet altijd succesvol en de prognose van deze

tumoren is slecht. Expressie van AR in HER-2 carcinomen is geassocieerd met lagere proliferatieve

activiteit en een lagere histologische graad, wat een minder agressief gedrag van de tumor suggereert[13].

Het vijfde en laatste subtype dat we hier bespreken is het basal-like subtype. Dit subtype wordt

gekarakteriseerd door de expressie van basale of myoepitheliale cel cytokeratines 5/6 en 17 en EGFR en

bestrijken ongeveer 15% van alle types borstkanker[8]. De meeste basal-like tumoren zijn HR negatief en

HER-2 negatief. Ze kennen een hoge histologische graad, een snelle tumorgroei en een slechte

prognose[10]. Er is een significante overlap tussen de biologische en klinische eigenschappen van triple

negatieve en basal-like tumoren. Vele kankers voldoen namelijk aan de definitie van zowel basal-like

tumoren als triple negatieve borstkanker, doch tonen klinische, microarray en IHC data dat dit niet het

geval is; basal-like tumoren zijn niet noodzakelijk TNBC[12]. Eveneens komen ze meer voor bij vrouwen

die jonger zijn, van Afro-Amerikaanse of Hispaanse origine zijn of een BRCA1-genmutatie hebben[5]. Het

basal-like type wordt behandeld met chemotherapie en blijkt het best te reageren indien de chemotherapie

op platinum gebaseerd is[13].

Er wordt niet verder ingegaan op de overige, nog minder goed gekende subtypes zoals het moleculair

apocriene subtype dat ER negatief en gelijkaardig aan het HER-2 subtype is en een activatie kent van de

AR pathway, het interferon subtype dat gekenmerkt wordt door hoge expressie van interferon

gereguleerde genen of het claudin-low subtype dat transcriptomische kenmerken bevat suggestief voor

een kanker stamcel-like fenotype met slechte prognose. Tot dit laatste subtype kunnen medullaire,

9

metaplastische of adenoid cystische carcinomen behoren en dit claudin-low subtype blijkt een lage

expressie te hebben van claudin3, E-cadherine en proliferatieve genen. Deze 3 moleculaire subtypes zijn

alle drie ER negatieve subtypes[2,4].

Triple negatieve borstkankers worden vaak geassocieerd met een basal-like fenotype, namelijk in 73,7%

van de gevallen. 21,4% correspondeert echter met andere moleculaire types: HER-2-verrijkt (7,8%),

normale (7,0%), luminal B (4,4%) en luminal A type (2,2%). Genexpressie-gebaseerde moleculaire

analyses identificeerden verschillende subgroepen van TNBC zoals het claudin-low type,

immunomodulatory type, het mesenchymal-like type, het mesenchymale stamcel-like type, het androgen

luminale type, het basal-like type 1 en type 2 en het best gekende, zowel genetisch als

immunohistochemisch, is het apocrien-gebaseerde fenotype, wat gekenmerkt wordt door de expressie

van AR[13]. Het begrijpen van de moleculaire heterogeniteit van het speciale TNBC-type leidde tot de

ontwikkeling van potentieel therapeutische targets. De DNA damage response (DDR) pathway i.e. de

ontwikkeling van poly (ADP-ribose) polymerase inhibitoren, het gebruik van alkylerende agentia, de

angiogenese of epitheliale/mesenchymale transitie en immuun deregulatie en EGFR kunnen een

potentieel target bieden voor geneesmiddelenontwikkeling[8].

Er bestaat eveneens een belangrijke associatie tussen TNBC’s, basal-like carcinomen en BRCA1-

geassocieerde carcinomen[13].

Een overzicht van de immuunhistochemische en moleculaire subtypes vindt men terug in Tabel 2.

10

Tab

el 2

. Im

muu

nhis

toch

emis

che

en m

olec

ulai

re s

ubty

pes

IHC

-me

rke

rsZ

eld

zam

e t

yp

e B

CIn

trin

sie

k m

ole

cu

lair

Th

era

pie

DF

S/O

Sm

eta

sta

se

ns

ub

typ

ee

ige

ns

ch

ap

pe

nh

erv

al

HR

+pu

re m

ucin

euse

> L

umin

aal t

ype

A :

goed

e di

ffere

ntia

tie>

end

ocrie

ne m

anip

ulat

iefr

eque

nt h

erva

l>

bot

ten

4

0% v

an a

lle B

Ckl

eine

tum

orT

ubul

aire

LN -

< c

hem

o: g

rote

res

iste

ntie

5YD

FS

: 95%

trag

e gr

oei

b

v aa

n T

amox

ifen

5YO

S: 9

8%N

euro

-end

ocrie

neH

R+

/ H

ER

2-

Inva

siev

e cr

ibrif

orm

e

plei

omor

f lob

ulai

r>

Lum

inaa

l typ

e B

:H

R+

/ H

ER

2 +

of -

5YD

FS

: 84%

2

0% v

an a

lle B

Cin

term

edia

ir to

t hog

e gr

aad

5YO

S:

94%

mic

ropa

pilla

irsn

elle

gro

ei e

n ho

ge K

i67

hoog

ris

ico

op h

erva

las

soci

atie

TP

53-m

utat

ie

HE

R2

+pl

eiom

orf l

obul

aire

Bas

al-li

ke :

hoge

his

tolo

gisc

he g

raad

anti-

HE

R2

prod

ucte

n5Y

DF

S: 6

8%>

bot

ten

1

5% v

an a

lle B

Csn

elle

gro

ei

Tra

stuz

umab

5YO

S:

83%

apoc

riene

slec

hte

prog

nose

L

apat

inib

P

ertu

zum

abm

icro

papi

llaire

Kad

cyla

prog

nose

bet

er a

ls A

R +

of H

ER

2 ve

rrijk

t :sl

echt

e di

ffere

ntia

tiege

com

bine

erd

met

20%

van

alle

BC

snel

le g

roei

o

f che

mo

grot

ere

tum

oren

o

f end

ocrie

ne th

erap

ieLN

vaa

k +

TN

BC

aden

oid

cyst

isch

eN

eo-a

djuv

ante

che

mo

5YD

FS

: 77%

50%

long

enE

R -

PR

- H

ER

2 -

73

,70%

B

asal

-like

5YO

S: 8

3%25

,76%

leve

r

10-1

7% v

an a

lle B

Cse

cret

oire

Bas

al-li

ke: >

jong

ere

vrou

w18

,18%

her

sene

n7,

80%

H

ER

-2-v

errij

kt

vaa

k B

RC

A-1

mut

atie

5YO

S b

ij T

NB

C m

eta'

s: <

30%

6,06

%.

bot

ten

med

ulla

ire

che

mo

op p

latin

um b

asis

7%

Nor

mal

like

met

apla

stis

che

AR

+: m

inde

r ag

ress

ief

4,40

%

Lu

min

al B

m

eest

al la

tere

leef

tijd

plei

omor

f lob

ulai

re

om

geke

erde

rel

atie

met

2,20

%

Lu

min

al A

Ki-6

7ap

ocrie

n

ER

- :

E

R-

HE

R+

AR

+

mol

ecul

air

apoc

rien

ER

-

inte

rfer

on s

ubty

pe:

hoge

exp

ress

ie in

terf

eron

regu

lere

nde

gene

n

med

ulla

irecl

audi

n-lo

w s

ubty

pe :

lage

exp

ress

ie v

ansl

echt

e pr

ogno

sem

etap

last

isch

e (

stam

cel-f

enot

ype)

-cla

udin

3ad

enoi

d cy

stis

che

-E-c

adhe

rine

clau

din-

low

sub

type

:

-p

rolif

erat

ieve

gen

en (

stam

cel-f

enot

ype)

QN

BC

: T

NB

C e

n A

R -

11

Zeldzame types borstkanker

Gezien er minstens 18 histologische types van borstkanker bestaan, wordt de focus hier voornamelijk

gelegd op 8 types waarover men, ondanks hun zeldzaamheid, toch al wat studies heeft gepubliceerd. Het

tubulaire carcinoom, het carcinoom met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het

carcinoom met neuro-endocriene differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom

met apocriene differentiatie, het secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom worden besproken.

Het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken en het secretoir/juveniel carcinoom komt in vergelijking

met de andere geïncludeerde borstkanker types minder frequent voor maar zijn minstens even belangrijk.

Het secretoir juveniel carcinoom is namelijk een van de frequentst gediagnosticeerde kankers op

kinderleeftijd en het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken kent een groot verschil in prognose voor

de goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumor en de kleine cel variant met groot belang van een

vroege diagnostiek en adequate therapie[5,15].

Men kent eveneens nog invasieve zeldzame borstkankers; namelijk de invasieve cribriforme carcinomen,

de carcinomen met een zegelringcel differentiatie, het invasief micropapillair carcinoom, het

adenomyoepithelioom met carcinoom, het acinezuur celcarcinoom, het mucoepidermoid carcinoom, het

oncocystisch carcinoom, het polymorfe carcinoom, het vetrijke carcinoom, het glycogeen-verrijkte clear

cel carcinoom, het sebaceuze carcinoom van de borst, het papillair carcinoom van het intracystische,

intraductale of invasieve type en het pleomorfe lobulaire carcinoom.

De invasieve lobulaire carcinomen zijn samen met onder andere de tubulaire, cribriforme, apocriene,

mucineuze, metaplastische, papillaire en micropapillaire carcinomen de meest voorkomende speciale

subtypes. Gezien deze lobulaire carcinomen al uitgebreid onderzocht werden, zullen deze niet

geïncludeerd worden in dit onderzoek[3].

Deze literatuurstudie geeft een duidelijk overzicht over de 8 geïncludeerde zeldzame types borstkanker.

Men probeert een beter inzicht te krijgen in de huidige kennis omtrent het voorkomen, het histologische

en moleculaire karakter, het gedragspatroon, de mogelijke therapieën en prognose van deze zeldzame

types borstkanker.

12

Probleemstelling en onderzoeksvraag De doelstelling van deze literatuurstudie is het samenbrengen van de huidige beschikbare literatuur over

bepaalde zeldzame types borstkanker. Het betreft de volgende types: het tubulaire carcinoom, het

carcinoom met mucineuze kenmerken, het adenoid cystisch carcinoom, het carcinoom met neuro-

endocriene differentiatie, het carcinoom met medullaire kenmerken, het carcinoom met apocriene

differentiatie, het secretoir carcinoom en het metaplastisch carcinoom.

Gezien het zeldzame voorkomen van deze zeldzame types borstkanker en de hiermee geassocieerde

schaarse data, zijn er voor deze zeldzame types nog geen duidelijke richtlijnen, wat de clinicus voor een

moeilijke taak stelt. Deze literatuurstudie wilt een duidelijk overzicht geven opdat men een beter inzicht

krijgt in de huidige beschikbare kennis omtrent het voorkomen, het histologische en moleculaire karakter,

het gedragspatroon, de mogelijke therapieën en prognose van deze zeldzame types borstkanker.

13

Methodologie A. Zoekstrategie

Deze studie kwam tot stand door uitgebreid literatuuronderzoek. MEDLINE met behulp van Pubmed en

the Cochrane Library werden doorzocht. Gezien de volledigheid en het up-to-date karakter van de Pubmed

database en het overlappen van artikels tussen zowel de Pubmed database als de Cochrane Library, werd

er besloten uitsluitend verder te zoeken in de Pubmed database. Er werden verschillende studie designs

geïncludeerd, dit om het studiedomein zo breed mogelijk te houden, zowel kwalitatief als kwantitatief.

Enkel die artikels beschikbaar in het Nederlands, Frans of Engels en waarvan de volledige tekst

beschikbaar was, werden geïncludeerd. Eveneens werd er gefilterd op tijd gezien zeldzame types

borstkanker een onderwerp van relatief recent ontstane interesse is. Alle artikels ouder dan 10 jaar en dus

gepubliceerd voor eind 2006, werden niet geïncludeerd in deze literatuurstudie.

In het begin werden er een aantal algemene trefwoorden opgelijst waaronder ‘breast cancer’, ‘histological

types’, ‘special types’, ‘special histotypes’ en ‘rare breast cancer’. Uiteindelijk werd er enkel gezocht op

‘breast cancer’, ‘histological types’, ‘special types’ en ‘special histotypes’, gezien men hiermee de meest

relevante informatie bekwam. Uit deze zoektermen werd al snel duidelijk dat het onderwerp van deze

thesis meerdere heel specifieke onderwerpen bestrijkt, namelijk voor elk speciaal type borstkanker wordt

er slechts duidelijke, relevante en nieuwe informatie bekomen indien er met afzonderlijke, soms heel

specifieke trefwoorden zoals ‘mucinous carcinoma breast’, ‘metaplastic breast cancer’ of ‘carcinoma

neuro-endocrine features’ wordt gezocht. Dit impliceert dat het systematisch excluderen van artikels,

vertrekkend vanuit een beperkt aantal zoektermen met een beperkt aantal resultaten die niet voldoen aan

de criteria, geen optie was. Zo kwam deze studie tot stand door het systematisch screenen van

zoektermen op basis van de titel, dan abstract en dan full text, met talrijke resultaten bij de algemene

trefwoorden en vaak meer beperkte resultaten bij de specifieke trefwoorden.

Er werd eveneens gezocht met behulp van MESH termen. Zo werd ‘breast cancer’ vertaald naar de term

‘breast neoplasms’ en werden hieraan enkele subheadings toegevoegd zoals onder andere ‘classification’,

‘diagnostic imaging’, ‘pathology’ en/of ‘statistics and numeral data’. Enkele andere gebruikte MESH

termen, die vaak gecombineerd werden met een van de bovenstaande, waren ‘rare diseases’, ‘MRI’,

‘carcinoma, medullary’. Na de selectie op basis van titel, werd geselecteerd op basis van het abstract en

tenslotte werd het artikel gelezen. Er werd eveneens gebruik gemaakt van de sneeuwbalmethode.

14

B. Resultaten van de zoekstrategie De zoekopdracht met de algemene zoektermen leverde 890 resultaten op, de specifieke zoektermen

leverden 5881 resultaten op. Gezien er meer op specifieke zoektermen werd gezocht, is het totaal aantal

artikels gevonden voor de specifieke zoektermen groter dan voor de algemene zoektermen. Na grondig

screenen op basis van titel en abstract, konden respectievelijk 879 artikels en 5837 artikels geëxcludeerd

worden wegens overlap tussen zoekresultaten, afwezigheid van oriëntering op de histologische of

moleculaire subtypes en wegens beperkte of afwezigheid van relevantie voor deze specifieke studie.

Na het doornemen van de referentielijsten van geïncludeerde en gerelateerde artikels online, werden er

met behulp van de sneeuwbalmethode nog 5 artikels geïncludeerd. Zo werden er uiteindelijk in totaal 61

artikels geïncludeerd. De gehanteerde zoekstrategie wordt weergegeven in Figuur 1.

15

Resultaten

Tubulair carcinoom Het tubulaire carcinoom (TC) is histologisch gemengd of puur. Een puur tubulair carcinoom vertoont

voor meer dan 90% een tubulaire architectuur. Het TC maakt <2 tot 4% uit van de invasieve

borstkankers en wordt op relatief oudere leeftijd gediagnosticeerd in vergelijking met het IDC-NST. Het

wordt voornamelijk in een vroeg stadium gediagnosticeerd en heeft over het algemeen een lagere

mortaliteit. Macroscopisch onderzoek toont een slecht gedefinieerde, stevige tot harde tumor dat de

neiging heeft om zich gefragmenteerd te presenteren. Het TC kent een associatie met vlakke epitheliale

atypie en het komt frequent gezamenlijk voor. Het TC heeft een kleine tumorgrootte met <1 cm diameter

en komt op beeldvorming voornamelijk gespiculeerd voor[5,16,17].

Het is over het algemeen HR positief en HER-2 negatief en kent een lage graad[3,5,18]. Een correcte

staalname en kennis van de koude ischemietijd moet een correcte kwantificatie van de ER/PR

expressie mogelijk maken. De expressie daalt namelijk bij het verlengen van de tijd tussen afname van

het weefsel en doordringing van het weefsel door formaline. Microscopische analyse blijft de manier

om het TC te classificeren. Men vindt smalle, ronde, ovale of gekantelde tubuli met een enkele smalle

en regulaire epitheelcellaag met een klein nucleair polymorfisme die uitmondt in een fibro-elastisch

stroma en zo een desmoplastische respons opwekt. Ook kan een voorzichtige evaluatie van het

percentage oestrogeen receptoren nuttig zijn in het ondersteunen van het morfologisch beeld gezien

de ER expressie bij TC patiënten een lagere intensiteit (79%) toont dan bij patiënten met het goed

gedifferentieerde IDC-NST (94%)[5,17,16]. Met behulp van genexpressie profilering vonden we dat het

TC een luminaal A subtype heeft. Dit intrinsieke subtype includeert ook de goed-gedefinieerde invasief

ductale en lobulaire carcinomen. Het TC gelijkt morfologisch meest op het goed gedifferentieerde IDC-

NST maar kent moleculair een grotere gelijkenis met het laaggradige invasief lobulair carcinoom. Er

bestaat nog geen definitieve genenset om het TC van de andere luminaal A subtypes te scheiden[17].

Op mammografie is het TC duidelijk zichtbaar en wordt het TC het vaakst gediagnosticeerd als een

regio met architecturale distorsie indien de massa kleiner is dan 1 cm. MRI toont bij het TC typische

fragmenten, langer dan de centrale diameter, die corresponderen met het bindweefsel en zich afgelijnd

met neoplastische cellen verspreiden buiten de tumorale massa. Het beeld van TC op MRI is vrij

gelijkaardig aan dat van IDC-NST. MRI is niet in staat om het TC van een radiaal litteken (mogelijks co-

existent) en een radiaal litteken van een invasieve kanker zoals het IDC-NST en het TC te

onderscheiden. Pathologische examinatie na chirurgie is noodzakelijk[16].

16

Therapeutisch raadt men voor klinische stadium I, IIA en IIB tumoren borstbehoudende therapie of

mastectomie met chirurgische axillaire staging aan met vervolgens adjuvante endocriene therapie en

radiotherapie voor de gehele of partiële borst indien de patiënt daarvoor kwalificeert. Het uitvoeren van

axillaire chirurgie blijkt niet noodzakelijk een betere overleving te geven bij borstsparende therapie.

Zelfs het nut van het uitvoeren van sentinel lymfeknoop biopsie (SLNBx) werd door sommige auteurs

betwist. Echter bleek dat 8,8% van de patiënten een positieve lymfeknoop hadden met SLNBx, wat

volgens verschillende studies een te hoog cijfer is om de sentinel biopsie te laten varen[5,18].

Chemotherapie wordt gezien de excellente prognose van het TC, het laag risico op herval en het

onevenwicht tussen de negatieve bijwerkingen van chemotherapie en het voordeel dat patiënten met

TC eruit halen, niet aangeraden aan patiënten met een TC. Het wordt wel aangeraden aan patiënten

met goed gedifferentieerde IDC-NST met tubulaire kenmerken[17]. Radiotherapie wordt aangeraden

voor patiënten van 65 jaar of jonger hoewel het indachtig houden van het slechts kleine absolute

voordeel benadrukt wordt[19]. Adjuvante endocriene therapie bij HR positieve TC’s zonder

lymfeknoopaantasting is geïndiceerd bij patiënten met tumoren groter dan 3 cm en wordt overwogen

bij tumoren groter dan 1 cm[5]. Evidentie dat adjuvante therapie de overleving beïnvloedt bleef afwezig,

zelfs als er lymfeknoopaantasting is. Lymfeknoopaantasting komt voor in 4% tot 17% van de gevallen

maar is geen indicator voor een slechte outcome[5,20].

Het TC kent een goede prognose. De 5YOS is gelijkaardig aan deze voor leeftijd-gematchte vrouwelijke

sets voor de gehele populatie (88%) en de 5YDFS bedraagt 94%. Het TC is een voornamelijk rustig

subtype dat wanneer het behandeld wordt met de standaardtherapie een excellente prognose heeft

voor zowel de overleving als het herval. De data verkregen door een retrospectieve analyse in 2010

toont dat het TC van de borst een gunstige DFS en overleving heeft onafhankelijk van het histologisch

gemengde of pure type, hoewel een andere studie een betere prognose vond voor het pure TC ten

opzichte van het gemengde type[5,18]. Het TC heeft minder lymfeknoopbetrekking en een betere

algemene prognose dan het IDC-NST.

Net zoals PAM50 faalde Oncotype DX om het TC en de goed gedifferentieerde IDC-NST en invasief

lobulair carcinoom van elkaar te onderscheiden en kreeg men een intermediaire hervalscore voor

28,6% (4 van de 14) van de patiënten[17]. Het Oncotype DX RS is een nuttige test om het risico op ver

herval voor patiënten die behandeld worden met hormonale therapie te kwantificeren en het voordeel

van chemotherapie te voorspellen. Deze test lijkt echter voor sommige subtypes, voornamelijk deze

met een excellente prognose minder nuttig hoewel deze bevindingen nog moeten bevestigd

worden[21]. De meest gunstige borstcarcinomen, waaronder zonder twijfel het TC, hadden hoge maar

niet de hoogste niveau’s van ER expressie bij de IHC4 score en de Oncotype DX RS[17]. De IHC4

17

score analyseert de ER, PR en HER-2/neu expressie en de Ki-67 proliferatie index via IHC en geeft zo

potentieel predictieve informatie over borstkanker met een gelijkaardige werkzaamheid maar een

lagere kostprijs dan de moleculaire gen expressie assays[17]. Het hervalratio 1,75% in de studie van

Boyan et al. was veel lager dan de voorheen beschreven 10 jaar hervalratio’s van 35% en 19% voor

respectievelijk lumpectomie en lumpectomie en radiotherapie[18]. Het TC vertoont een gunstig gedrag

met gelijkaardige kenmerken maar een superieure oorzaak specifieke overleving (CSS) en OS ten

opzichte van laaggradig (graad 1) ductaal carcinoom van de borst[22].

Eveneens vertoont het TC ook een hogere expressie van luminale cytokeratines (bv. CK7/8, CK18 en

CK19) en lagere expressie van P-cadherine in vergelijking met graad 1 luminaal type A. Onderzoek

naar deze moleculaire merkers kan om individualisatie van adjuvante therapie voor het TC mogelijk te

maken[19].

Carcinoom met mucineuze kenmerken Het carcinoom met mucineuze kenmerken (MC) kent een prevalentie van 1% tot 7% van alle

borstkankers. Men kent het puur mucineus carcinoom (PMC, >90% mucine), het gemengde mucineus

carcinoom (50%-90% mucine), het IDC met mucineuze component (<50% mucine)[5,23]. Het PMC

kent eveneens een morfologisch subtype, namelijk het invasief micropapilair mucineus

carcinoom(IMpMC), dat wordt gediagnosticeerd indien de epitheliale componenten voor minstens 50%

een micropapillaire architectuur vertonen[24]. Dit carcinoom met mucineuze kenmerken komt

voornamelijk voor bij oudere vrouwen met een mediane leeftijd van 69 jaar en autopalpatie van de

lymfeklieren leidt het frequentst tot diagnose[20,23].

Macroscopisch vindt men ronde, goed omschreven, niet omkapselde carcinomen met duwende randen

en een typisch gelatineus gesneden oppervlak[16]. Het mucineus carcinoom is HR positief en HER-2

negatief[5]. De ER werd vaak, namelijk in 66,5% tot 91% van de gevallen, geëxpresseerd, wat een

goede prognose suggereert. De gemiddelde tumorgrootte is 4,5 cm en het merendeel van de tumoren

zijn T1 of T2. Het PMC heeft meestal een lage graad[23]. Het carcinoom met mucineuze kenmerken

heeft een luminaal moleculair subtype, met het merendeel behorend tot het luminale A type[3]. In

vergelijking met de gemengde mucineuze borstkanker had het PMC kleinere tumoren en minder

lymfeknoopmetastasen[25]. Het is voornamelijk goed gedifferentieerd en de axillaire lymfeknopen zijn

aangetast in 25% van de gevallen. Metastasen in PMC komen laat voor met een gemiddelde vertraging

van 10 jaar[5,23]. Het gemengde type heeft een hogere incidentie van lymfeknoopmetastasen ten

opzichte van het puur mucineuze carcinoom (45-64% ten opzichte van 0-24%, respectievelijk)[25].

18

Ook het IMpMC zou een hoger ratio lymfeknoopmetastasen en agressief gedrag vertonen in

vergelijking met het PMC zonder micropapillaire architectuur (cPMC) en volgens de studie van Lui et

al. leidde dit tot een verminderde OS en RFS dan het cPMC. Bal et al. daarentegen beschreef 6

laaggradige IMpMC casussen met geen enkele lymfeknoopmetastase en concludeerde een indolent

gedrag. Deze resultaten indiceren een agressiviteit van het IMpMC tussen het cPMC en het invasief

micropapilair carcinoom. Het zou zelfs een hogere HER-2 expressie vertonen, welke een

onafhankelijke predictor is voor een ongunstige RFS en OS voor IMpMC. De morfologie van het IMpMC

op zichzelf, bleek een onafhankelijk negatieve prognostische factor voor RFS van het PMC. Eveneens

bleek dat het mucine in IMpMC casussen de neiging had te verdwijnen om zo metastasen van het

invasief micropapillair carcinoom-type te vertonen. De meest redelijke verklaring is het optreden van

positieve selectie binnenin de tumor dat resulteert in metastasen en het verlies van mucineproductie

en secretie. Bijkomende moleculaire studies kunnen dit fenomeen eventueel verklaren[24].

De mammografie toont een massa met lage densiteit en goed gedefinieerde randen en is in 5 à 15%

van de gevallen vals-negatief. Echografisch toont dit carcinoom een iso-echogene textuur die

vergelijkbaar is met subcutaan vet[5,23]. MRI toont een een lobulaire tumor met een homogene, hoge

signaalintensiteit op T2- gewogen beelden (T2-WI) door de predominante aanwezigheid van het mucine

(zoals een ‘met water gevulde cyste’) en brengt zowel benigne (homogene intensiteit op T1-WI, T2-WI

en een persistent uitbreidingspatroon) als maligne (perifere of heterogene interne uitbreiding)

karakteristieken aan het licht. De soliede component bij gemengde mucineuze carcinomen heeft een

hypo-intens signaal ten opzichte van de mucineuze component. Op dynamische met contrast versterkte

MRI (DCE-MRI) zorgt de aanwezigheid van een grote hoeveelheid mucine voor een vertraagde diffusie

van het contrastmateriaal in de laesie. Het mucineuze carcinoom heeft eveneens grotere Apparent

Diffusion Coefficient (ADC) waarden dan benigne laesies en andere maligne tumoren. De combinatie

mammografie en DCE-MRI kan de diagnostische accuraatheid van het mucineus carcinoom helpen

verbeteren[16,26,27]. In sommige gevallen wordt er neuro-endocriene differentiatie aangetroffen. Deze

kennen een betere prognose, lagere histopathologische graad, belangrijke PR en zwakke CERBB2

expressie en een zwakke incidentie van axillaire lymfeknoopmetastasen, wat de interesse in het zoeken

naar de neuro-endocriene component in de mucineuze borstcarcinomen verklaart[23]. Mucineuze

carcinomen die zich presenteren met grote celclusters als ‘hypercellulair’ of type B mucineuze

carcinomen vertonen een patroon gelijkend op dat van neuro-endocriene carcinomen[3].

Er is momenteel geen consensus over de beste therapie. Chirurgie is altijd geïndiceerd. Axillaire staging

met SLNBx wordt aangeraden na borstbehoudende therapie, zeker gezien, ondanks de prognostische

merkers, een jonge leeftijd vaak samen gaat met axillaire lymfadenopathie. De indicaties voor

19

chemotherapie, radiotherapie en hormonale therapie zijn gelijk aan deze voor andere

borstcarcinomen[13]. Adjuvante radiotherapie en endocriene therapie wordt volgens de studie van

Yang et al. aanbevolen en adjuvante chemotherapie kan in gevallen met gunstige risicofactoren

achterwege gelaten worden[28]. Het IMpMC wordt op een gelijkaardige manier als het cPMC

behandeld ondanks zijn agressiever gedrag. De studie van Lui et al. suggereert een relatief

agressievere therapie in patiënten met IMpMC. Dit indiceert onder andere dat men in plaats van

chirurgie uit te voeren zonder te denken aan axillaire stagering bij het PMC, men bij het IMpMC wel

degelijk axillaire stagering m.b.v. SLNBx of axillaire lymfeknoopdissectie zou moeten overwegen, al

dan niet gevolgd door een agressievere adjuvante therapie[24].

De prognose van het MC is goed. Volgens de studie van Zhang et al. waarin 117 patiënten met een

mucineuze borstcarcinoom vergeleken werden met 5575 niet mucineuze borstcarcinomen (NMC) en

88 patiënten met PMC vergeleken werden met 29 patiënten met een gemengd mucineus

borstcarcinoom (GMC) vond men volgende resultaten. Het MC kent een 5YOS van 88,1% in

vergelijking met NMC. De prognose van het PMC is excellent met een 5YCSS overlevingsratio van

94%, een 5YOS van 91,3% dat niet verschilt met de OS van vrouwen gematcht voor leeftijd in de

algemene populatie en een 10YOS van > 90 %[5,20]. De gemengde vorm heeft een prognose

gelijkaardig aan de tumoren van geen speciaal type en kennen een 5YOS van 80,4% en een 10YOS

van 46%-60%[5,20,23,25]. Een retrospectieve studie van 11422 casussen van PMC bevestigde het

indolent gedrag van PMC met lage regionale lymfeknoopmetastasering (12%) en excellente overleving

(81%) na 20 jaar follow-up in vergelijking met 36% lymfeknoopmetastasering bij chirurgie en 62%

overleving na 20 jaar in patiënten met IDC-NST[24]. In de studie van Bomeisl et al. vond met eveneens

een intermediaire RS voor het pure invasieve mucineuze carcinoom (IMC) en een lage RS voor alle

IDC + IMC casussen, wat de betekenis van het Oncoypte DX RS voor invasieve mucineuze carcinomen

in vraag stelt[21]. Het IMpMC zou volgens de studie van Lui et al. een verminderde OS en RFS kennen

dan het cPMC. Een jongere leeftijd, lymfeknoopmetastasering, een hoge nucleaire graad en HER-2

overexpressie zijn onafhankelijke clinicopathologische predictoren die de RFS van het IMpMC negatief

beïnvloeden[24].

Adenoid cystisch carcinoom Het adenoid cystisch carcinoom van de borst (mammaire ACC) is een speekselklierachtige tumor welke

verscheidene histologische groeipatronen kent, namelijk het cribriforme, soliede, glandulair-tubulair,

reticulaire-trabeculaire en basaloïde groeipatroon[5,15,29,30]. De soliede variant werd verdeeld in drie

groepen welke afhankelijke zijn van de proportionele soliede groei; I) geen soliede elementen en

20

volgens Welsh et al. volledig tubulair, II) <30% soliede elementen en III) >30% soliede

elementen[15,31].

Het ACC toont zich als een solitaire, pijnlijke, palpabele, ferme massa welke bestaat uit een mix van

proliferatief glandulair weefsel (een adenoide component) en stromale of keldermembraan elementen

(pseudoglandulaire of cilindromateuze component). Microcystische zones, gevormd door

samengesmolten plaatsen in de gedilateerde klieren, worden gevonden in +/- 25% van de tumoren en

wanneer deze plaatsen groot genoeg zijn kan men ze macroscopisch waarnemen[27]. Het ACC van

de borst heeft geen echte voorkeur voor een bepaald borstkwadrant, doch suggereren sommige studies

dat het ACC een lichte voorkeur heeft voor het bovenste buitenste kwadrant. Eveneens vindt men bij

+/- 50% van de patiënten laesies in de subareolaire regio[15,27,30,32].

Deze tumor bestaat typisch uit een duale celpopulatie namelijk myoepitheelcellen/basale cellen en

epitheliale/luminale cellen[5]. Het mammaire ACC kent een geschatte incidentie van <0,1%-1% van

alle borstkankers en meer dan 85% van de patiënten zijn blank, de rest is gelijkaardig verdeeld tussen

het zwarte en ongespecifieerd ras. De leeftijdsgestandaardiseerde incidentieratio (IR) voor het ACC

bleek, voor 338 patiënten welke 30 jaar werden opgevolgd, 0,92 per 1 miljoen personenjaren en de IR

bleef constant over die 30 jaar follow-up[4,33–35]. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 50-66 jaar

voor het vrouwelijke geslacht, terwijl in de zeldzame mannelijke casussen een gemiddelde leeftijd van

37 jaar gevonden werd bij presentatie[15,32,34].

Het ACC van de borst is HR negatief en HER-2 negatief op IHC[5,15]. Volgens Cadoo et al. echter is

er ER en PR expressie in respectievelijk 0%-46% en 0%-36% van de casussen, echter werden deze

verzameld vanuit verschillende instituten en ondergingen ze geen centrale review[30,34]. Deze tumor

kent een lage graad en de mitotische activiteit is over het algemeen ook laag[5,33]. Men onderscheidt

de 2 verschillende celtypes gemakkelijk met IHC en vindt typisch basale cytokeratines (CK5, CK5/6,

CK14 en CK17), vimentine, myoepitheliale merkers (p63, actine, calponine, S100) en EGFR voor de

myoepitheliale cellen en bij de luminale cellen vindt men typisch positiviteit voor CK7, CK8/18,

epitheliaal membraanantigen, CEA en c-Kit (CD117)[4,30]. Het heeft dus een basal-like fenotype (IHC

profiel) dat goed past bij dat van een TNBC, wat gewoonlijk een slechtere prognose inhoudt. Echter

heeft het distincte morfologische, klinische en genetische kenmerken met een downregulatie van genen

gerelateerd aan celmigratie, proliferatie en immuunrespons wat in combinatie met zijn lage graad de

excellente prognose kan verklaren[2,36].

21

Ivanov et al. suggereert dat SOX10 expressie potentieel kan gelden als mogelijke diagnostische merker

voor het mammaire ACC, echter dient men dit nog ten volle te onderzoeken. Daarentegen tonen studies

aan dat het oncofetaal proteïne IMP3 kan dienst doen als een biomerker voor basal-like

borstcarcinomen. Het ACC van de borst behoudt meestal zijn normale BRCA1 genfunctie[30].

De chromosomale translocatie t(6;9)(q22-23;p23-24) komt in meer dan 90% van de ACC casussen

herhaald voor welke zorgt voor de vorming van het MYB-NFIB fusiegen[5,30,32]. Het is een voorbeeld

van een fenotype-genotype correlatie in borstkanker, net zoals het secretoire carcinoom[2]. Mammaire

ACC’s kennen een kleine gemiddeld grootte van 2 cm (1,8 cm tot 2,2 cm) en een trage groei[29,33,34].

Doch deze tumor is groter dan bij het IDC[29]. Soliede varianten blijken een grotere omvang, hogere

graad en een frequenter herval te vertonen en zijn geassocieerd met een meer agressief verloop en

een slechtere prognose. Echter vond men in een andere grote studie dat histologische gradering

prognostisch niet nuttig was. Perineurale invasie is zeldzaam en de zeldzame verre metastasen

bevinden zich voornamelijk in viscerale organen met als frequentste lokalisatie de longen. Volgens de

AJCC staging hebben de meeste ACC’s een histologische graad 1 of 2[3,4,15]. Het percentage ACC

met een T1 is 60% en met een graad 1 65%[31]. Eveneens zijn deze carcinomen voornamelijk

lymfeknoopnegatief, men treft in 0-15% van de gevallen lymfeknoopaantasting aan, <2% heeft

metastasen bij presentatie en in sommige studies vindt men zelfs geen enkele patiënt terug met

lymfeknoopaantasting. De significantie van de lymfeknoopaantasting is echter niet duidelijk gezien er

reeds verre metastatische ziekte werd gerapporteerd zonder axillaire betrekking[15,31,33,34].

Gezien het ACC een rijkelijke differentiaal diagnose heeft, is het bepalen van de immunoreactiviteit en

histologie belangrijk. Het is eveneens belangrijk dat mammaire ACC’s samen kunnen voorkomen met

een ander type carcinoom in dezelfde borst[30].

Beeldvormingskarakteristieken zijn niet specifiek en variëren erg. Duplex doppler echografie toont een

minimale vasculariteit en op mammografie vindt men een welomschreven, irregulaire, gelobde nodule

waarbij indien de grenzen van de nodulaire schaduw niet duidelijk zijn dit erg suggestief is voor

microscopische invasie. Calcificatie is mogelijk. Consistente MRI kenmerken zijn T2 hyperintensiteit in

grotere laesies en T2 iso-intensiteit in kleinere laesies. Het ACC van de borst heeft eveneens

afwisselende MRI uitbreidingskinetica gaande van persisterende uitbreiding tot wash-out kinetica in de

grotere laesies[5,15,27,32].

De optimale therapie van het mammaire ACC is niet gekend. Gezien het frequent voorkomen van lokaal

herval door het hoge positieve grensratio (33%-86%) post borstbehoudende chirurgie, blijkt simpele

22

mastectomie de geprefereerde methode van vele chirurgen[15,34]. Het mammaire ACC wordt echter

over het algemeen behandeld met borstbehoudende therapie zoals brede excisie of kwadrantectomie

al dan niet met radiotherapie[30]. Wang et al. stellen eenzelfde aanpak voor maar met de mogelijkheid

van adjuvante chemotherapie in plaats van adjuvante radiotherapie. Ze stellen lumpectomie, simpele

mastectomie en mastectomie met axillaire resectie voor voor respectievelijk graad I, II en III

tumoren[15]. Een ‘salvage’ therapie bestaande uit mastectomie na lumpectomie kan een goede

uitkomst geven[35]. Het uitvoeren van axillaire lymfeknoopchirurgie staat in discussie, gezien de lage

incidentie van axillaire metastasen of in sommige studies zelfs volledig ontbreken van axillaire

metastasen[29,31]. De soliede variant kan een meer radicale chirurgie vergen gezien het agressiever

gedrag en de grotere kans op axillaire lymfeknoopaantasting[15].

Adjuvante radiotherapie (RT) na lumpectomie gaf in de studie van Arpino et al. een afwezigheid van

lokaal herval, in de RCN studie een significant betere locoregionale controle (95% vs 83% bij patiënten

zonder adjuvante RT), in de SEER database studie met 376 patiënten en de studie van Sun et al. een

verbeterde CSS en OS en in de studie van Treitl et al. een verbeterde RFS. Radiotherapie deed de

lokale hervalratio’s van 33% (2/6) na lumpectomie alleen dalen tot 5,7% (2/35) na lumpectomie met

radiotherapie volgens de studie van het Rare Cancer Network. Echter raadt de studie van Treitl et al.

consistente toediening van adjuvante RT af bij vroege stadia van ACC gezien slechts 1 van de 6

patiënten in zijn studie adjuvante RT kreeg en de andere 5 casussen eveneens ziektevrij waren bij

follow-up[32,35]. Het gebruik van chemotherapie bij mammaire ACC blijft controversieel en

voornamelijk gebaseerd op een experten opinie[30]. Ondanks het hoge voorkomen van TNBC

histologie wordt chemotherapie slechts zelden (slechts bij 11% in de studie van Treitl et al.) en

eveneens minder dan bij patiënten met IDC gegeven[29,33]. Daarentegen raden sommige clinici

systemische adjuvante chemotherapie aan voor patiënten met hoge graads laesies of axillaire

lymfeknoop/verre metastasen[30]. In een studie werd adjuvante endocriene therapie gegeven aan

patiënten met een ER positief mammaire ACC doch kan men gezien een tekort aan juiste en volledige

rapportering in deze studie niets bevestigen over hun rol als systemische therapie bij het mammair

ACC[34]. Daarnaast lijkt onderzoek naar het MYP-NFIB fusiegen als mogelijke doelgerichte therapie

en het ER-a66(-)/ER-a36 (+) fenotype als mogelijk responsief fenotype voor anti-oestrogenen therapie

nieuwe therapeutische mogelijkheden te bieden in beleid en de therapie van het ACC van de borst[30].

De prognose is over het algemeen goed[5]. Het mammaire ACC met soliede of basaloïde componenten

is geassocieerd met een slechtere prognose maar kende volgens de studie van Spiliopoulos et al. geen

herval bij follow-up[15]. Lokaal herval ratio’s zijn laag (3%-18%) en wanneer er lokaal herval optreedt

kan meer dan 50% van deze patiënten genezen met chirurgie. De impact van het bovengenoemde

hoge positieve grensratio na borstbehoudende therapie op de prognose staat in vraag gezien er slechts

23

in 1 van de 7 en in 1 van de 3 casussen van 2 studies er lokaal herval aanwezig was zonder ziekte of

dood. Metastasen ontwikkelen zich in 10% van de gevallen[34]. Echter is bij patiënten met lokaal of ver

herval nog steeds een langdurig en indolent klinisch verloop mogelijk[5]. Het toegenomen risico op

borst of andere kankers bij patiënten met mammaire ACC werd onderzocht en geeft tegenstrijdige

resultaten. Treitl et al. vond geen significant toegenomen risico terwijl Millar et al. in een institutioneel

review over 40 jaar wel een verhoogde incidentie van andere kankers zag[32]. Voor het mammair ACC

werden er 5-jaars OS gerapporteerd van 85%-90% en 88%, gaande tot 100%. Mammaire ACC’s

hebben 5-jaars DFS van 100%[8,15,33]. De 10-jaars OS bedraagt 90-100%[5,30]. De significant betere

5-jaars OS van het mammaire ACC ten opzichte van het mammaire IDC (88% vs 84%) is grotendeels

te verklaren door de lagere graad en het vroeger stadium waarin patiënten zich presenteren gezien er

voor graad en stadium gematchte IDC casussen geen significant verschil in OS was. In vergelijking met

het IDC kent het mammaire ACC, welke ook een triple-negatieve tumor is, een goede OS en zeldzaam

axillaire metastasen[29]. De biologische mechanismen die verantwoordelijk zijn voor het goede gedrag

van deze tumor moeten nog uitgedokterd worden doch veronderstelt men dat de downregulatie van

genen gerelateerd aan de celmigratie, proliferatie, immuunrespons en lage histologische graad daar

een rol in spelen[8].

Carcinoom met neuro-endocriene differentiatie Het carcinoom met neuro-endocriene kenmerken (NEC) bestaat uit de goed gedifferentieerde NEC

(laaggradig, carcinoid-achtig), het slecht gedifferentieerde/kleincellig/oatcel carcinoom (SCNEC,

identiek aan de pulmonale tegenspeler) en het invasieve borstcarcinoom met neuro-endocriene

differentiatie welke vaak adenocarcinomen zijn van speciale (1/4, bv. endocrien mucoid carcinoom) of

geen speciale types (3/4, bv. endocrien ductaal carcinoom in situ (E-DCIS)) die neuro-endocriene

differentiatie vertonen op IHC[5,37]. Naast deze morfologische indeling bestaan er nog andere

histopathologische subtypes namelijk de groot-cellige neuro-endocriene tumoren en carcinoïde

tumoren[38]. Goed gedifferentieerde NEC is volgens een studie de grootste groep en is meestal

invasief, het heeft een lage tot intermediaire graad en bestaat uit spoel- en plasmocytoïde cellen met

occasionele clearcel kenmerken. De slecht gedifferentieerde/kleincellige NEC, morfologisch identiek

aan het kleincellig longcarcinoom, is de tweede grootste groep en heeft een hogere

nucleaire/cytoplasmatische verhouding, dens chromatine, snelle mitose en zones met necrose[37,39].

Het SCNEC toont atypische monomorfe en homogene sneden of trabeculaire arrangementen van

cellen met een schaars eosinofiel cytoplasma met prominente, pleomorfe nuclei[33]. De laatste en

kleinste groep wordt voornamelijk gerepresenteerd door de hypercellulaire variant van het mucineus

carcinoom en de invasieve vorm van het soliede papillaire carcinoom. Solied-papillaire carcinomen en

mucineuze carcinomen tonen in 72% en 19% respectievelijk neuro-endocriene differentiatie. Neuro-

24

endocriene differentiatie werd aangetoond in tot 30% van de IDC en de in situ varianten kunnen

eveneens endocriene differentiatie vertonen (E-DCIS) en cytologisch gelijkaardig zijn aan het goed

gedifferentieerde NEC[37,39,40].

Volgens WHO 2012 wordt het NEC gedefinieerd als een tumor welke, onafhankelijk van het percentage

tumorcellen, op IHC neuro-endocriene merkers exprimeert[40]. Dit is in tegenstelling tot de definiëring

in 2003 waarbij men een expressie van neuro-endocriene merkers vereist in meer dan 50% van de

cellen voor een diagnose van een NEC[41]. Deze verschillen in diagnostische criteria verduidelijkt de

verschillende prevalentie van het NEC in de literatuur, welke varieert van <1% tot 20%. Volgens de

studie van Feki et al. en Dieci et al. bedraagt de echte incidentie <1% van alle borstkankers en volgens

de studie van Wang et al. <0,1% van alle invasieve borstkankers[5,40,42]. Echter suggereren rapporten

van morfologisch negatieve maar IHC positieve casussen dat het NEC momenteel wordt

ondergediagnosticeerd, zeker het IBD-NED gezien de histologische kenmerken van neuro-endocriene

differentiatie vaak gemist worden[39,43]. Chromogranine A en synaptofysine tonen de beste

sensitiviteit en specificiteit, CD56 en andere IHC merkers zijn minder sensitief en specifiek en het NSE

is occasioneel positief. In het kleincellig NEC wordt chromogranine A en synaptofysine in 50% van de

gevallen geëxprimeert en NSE in tot 100% van de gevallen[37,39,42].

De diagnose van het NEC is gebaseerd op de architectuur en dus de morfologische kenmerken met

vervolgens een confirmatie met IHC gezien men slechts in 1/3de van de gevallen het NEC kan

diagnosticeren puur op basis van morfologie. Men vond geen significant verschil voor de

clinicopathologische kenmerken tussen de focale (1-49% van de cellen positief voor neuro-endocriene

merkers) en diffuse (> of = 50%) NEC[40]. Lichtmicroscopie en elektronenmicroscopie kunnen

eveneens bijdragen aan de diagnose. Zo kan men op elektronenmicroscopie dense core granules en

heldere presynaptische vesikels onderscheiden die respectievelijk correleren met chromogranine

expressie en synaptofysine expressie[39,42]. Het NEC presenteert zich voornamelijk bij blanke

vrouwen in de 6e en 7e levensdecade met een gemiddelde leeftijd van 64 jaar[39,42,44]. De gemiddelde

leeftijd van presentatie bij het SCNEC is 53 jaar[33]. Patiënten met diffuse NEC hebben een hogere

mediane leeftijd dan patiënten met focale NEC[40]. De studie van Wang et al. toonde een gemiddeld

hogere leeftijd voor NEC patiënten in vergelijking met (invasieve) borstcarcinomen zonder specificatie

(IMC-NOS)[44]. Echter waren er ook studies die geen verschil in leeftijd aantoonden zoals de studie

van Brask et al.[43]. Hoewel er slechts enkele NEC casussen bij mannen gekend zijn, komt het NEC

proportioneel meer voor in mannen dan bij invasieve borstcarcinomen-NOS (2,1% van alle NEC vs

0,8% van alle IMC-NOS)[44].

25

Het NEC is klinisch en macroscopisch niet te onderscheiden van andere types borstkanker en kan zich

presenteren als een geïsoleerde harde knobbel in de borst met of zonder axillaire lymfadenopathie.

Sporadisch vindt men ectopische productie van het adrenocorticotroop hormoon, norepinefrine of

calcitonine met hormonale hypersecretie als gevolg[37,39,45].

Het NEC heeft een lage ER positiviteit, PR positiviteit en HER-2/ERBB2 negativiteit[5,41]. De studie

van Feki et al. daarentegen toonde een expressie van 95% voor ER en 80% voor PR, met een weinig

bestudeerde HER-2 expressie maar men veronderstelde voornamelijk een HER-2 negativiteit[42]. Het

NEC is HR positief in de meeste goed gedifferentieerde en in >50% van de slecht gedifferentieerde

NEC met positiviteit van 92% van de ER en 69% van de PR in vergelijking met 72% van de ER en 57%

van de PR bij het IDC-NOS[39]. Ongeveer 25-70% van de SCNEC zijn ER en PR positief, de HER-

2/neu expressie werd niet gerapporteerd[33].

Genexpressie profileringsanalyses toonden dat het NEC voornamelijk een luminaal subtype is, met

ongeveer 50% het luminaal B subtype, hoewel er ook rapporten zijn over basaal-achtige

karakteristieken bij HER-2-positieve NEC en kleincellige borstcarcinomen[37]. In de studie van Lavigne

et al. bleek de distributie van luminale A (52%) en luminale B (48%) carcinomen eveneens gelijk. In de

retrospectieve studie van Bogina et al., waarin 128 NEC patiënten werden onderzocht, zijn bijna 90%

van de NEC ER positief/HER-2 negatief en meer dan 50% zijn ER positief/HER-2 negatief/Ki-

67>=14%[40,46]. IHC is eveneens belangrijk om het SCNEC te onderscheiden, het kleurt bijna altijd

positief voor CAM 5.2 en CK7 en negatief voor CK2 terwijl zijn pulmonale tegenspeler negatief kleurt

voor zowel CK7 als CK20. De aanwezigheid van neuro-endocriene merkers is variabel met het NSE

dat regelmatig gerapporteerd wordt en synaptofysine en chromogranine zijn frequenter afwezig[33].

Het NEC mist 1q gains en 16 q losses[5]. Sommige NEC herbergen potentieel bruikbare oncogene

mutaties zoals een FGRF, RAS en een laag ratio van PIK3CA mutaties. NEC blijken ook in grote mate

GATA3 (98%), FOXA1 (96%) en CK8/18 (98%) te exprimeren[45,46]. De mate van neuro-endocriene

merkerexpressie blijkt niet te correleren met het klinische gedrag[40].

De algemeen kleine, niet omkapselde maar goed begrensde en homogene tumor toont zich

macroscopisch als een ronde of gelobde tumor met een witachtige gele kleur en een stevige

consistentie, zeldzaam gelatineus wanneer het een geassocieerde mucineuze component heeft[42].

Echo toont een soliede, irregulaire, hypoechogene, hypervasculaire massa met vage randen en

posterieure uitbreiding of de afwezigheid van posterieure akoestische kenmerken geassocieerd met

hypervasculariteit[41]. Mammografie toont ons een ronde, ovale of gelobde niet-gecalcifieerde massa

met een grote densiteit en een onregelmatige vorm. Feki et al. vond voornamelijk gespiculeerde of

gelobde randen in tegenstelling tot Park et al., waar men onduidelijke randen zag met zelden

stervormige of gespiculeerde opaciteiten. Soms is een goed begrensde tumor zichtbaar die doet

26

denken aan een fibroadenoom of een cyste. ER positieve kankers zouden frequenter een irregulaire

vorm en gespiculeerde randen tonen dan TNBC. Echter volgens de studie van Park et al. heeft het

NEC geen gespiculeerde randen, wat volgens de studie van Shin et al. overeenkomt met de

mammografische bevindingen bij een ER-negatieve borstkanker. De HR status van het NEC is dus niet

gerelateerd aan zijn beeldvormingskenmerken. Het tekort aan gespiculeerde randen en posterieure

schaduw op respectievelijk mammografie en echografie, kan de neuro-endocriene morfologische

kenmerken van deze tumoren reflecteren welke op zichzelf de radiologische presentatie lijkt te kunnen

beïnvloeden[41,42]. MRI toont voornamelijk een irregulaire massa met irregulaire randen en washout

tijd-intensiteit kinetica, wat heel verdacht is voor maligniteit. Men ziet een homogeen lage

signaalintensiteit met een heterogene snelle initiële uitbreiding op T1- gewogen beeld[37,41]. In 46,7%

(7/15) van de gevallen toonde de MRI een betere tumorindex en ziekte uitbreiding dan de mammografie

of de sonografie wat het belang van de MRI als diagnostisch tool benadrukt, zeker voor het definiëren

van ziekteuitbreiding, multifocale en multicentrische ziekte[41]. De mammografie en echografie zijn

niet-specifiek voor het SCNEC[33].

De mogelijkheid van metastasering naar de borst moet altijd overwogen worden wanneer het NEC

geïdentificeerd wordt in de borst gezien ³97% van alle neuro-endocriene carcinomen afkomstig zijn

van de longen en de gastro-intestinale tractus (GIT) en gezien 1 à 2% van alle metastasen van de borst

metastatische neuro-endocriene tumoren zijn[39,41,45]. De kliniek, radiologische en

immunohistochemische bevindingen zijn nuttig om te differentiëren tussen primaire NEC en metastasen

waarbij merkers van pulmonale (thyroid transcriptor factor 1, TTF-1), GI (CFX-2) of pancreatische

(PDX-1) origine negatief moeten zijn. Echter kan sterke TTF1 positiviteit geobserveerd worden in slecht

gedifferentieerde NEC’s[38,39,41]. Eveneens kunnen een CT-thorax, CT-abdomen, een somatostatine

receptor scintigrafie en een PET-CT met 68 Gallium-gelabelde somatostatine analogen nuttig zijn ter

uitsluiting van metastatische neuro-endocriene borstkanker bij goed-gedifferentieerde neuro-

endocriene carcinomen en een 18-fluorodeoxyglucose PET-CT bij slecht gedifferentieerde neuro-

endocriene carcinomen[37]. Zaken die op een primaire NEC wijzen zijn een associatie met DCIS, wat

het meest overtuigende bewijs is gezien 68% (15/22) van de primaire NEC hiermee geassocieerd zijn,

nucleaire atypie of pleomorfisme, GATA3, mamaglobine, CK7 en GCDFP15 waarvoor secundaire

tumoren consistent negatief zijn[39]. Een core needle biopsie of chirurgisch staal wordt soms genomen

gezien de FNA cytologie niet altijd adequaat is door het vertonen van NEC kenmerken gelijkaardig aan

die van IDC en ID papillomen[37].

De goed gedifferentieerde NEC en de algemene NEC’s hebben respectievelijk voornamelijk een lage

tot intermediaire graad en een graad 3. Bij presentatie vindt men vaak een stadium 2 en hebben de

NEC een hogere neiging om regionale lymfeknoop metastasen te ontwikkelen in vergelijking met het

27

IDC-NOS[39]. Neuro-endocrine differentiatie toonde in de studie van Bogina et al. een significante

associatie met grotere tumorgrootte (>5cm), solied-papillair en mucineus histologisch type, invasieve

borstcarcinomen-NST met graad 2 en een positieve ER en PR status[40]. Een studie toont dat het NEC

grotere tumoren heeft dan het IDC, in tegenstelling tot een andere studie die eenzelfde tumorgrootte

toont zoals in de studie van Brask et al[43]. Het NEC is ook significant groter dan de invasieve

mammaire carcinomen –NOS[44]. Het NEC kent een gemiddelde tumorgrootte van 2,2 cm volgens

Roininen et al., 2,7 cm volgens Wei et al., 3,2 volgens Wang et al. en 3,7 cm volgens Adams et

al[44,45,47]. De tumorgrootte van NEC varieerde tussen 0,8 cm en 13,5 cm en de gemiddelde

tumorgrootte van 2,7 cm was volgens Rosen et al. significant groter dan voor het IDC-NOS (2,13

cm)[39].

Lymfeknoopbetrekking doet zich voor in 26%-51% van de gevallen en verre metastasering in 9-20%

van de gevallen[38,45]. Het NEC kan metastaseren, zelfs jaren na behandeling van de primaire tumor

naar de lever, bot, longen, pleura, pancreas, ovaria, eileiders, colon, ileum, adrenale klieren,

mediastinale lymfeknopen, weke delen en de hersenen[47].

De histogenese van het NEC is nog steeds niet volledig duidelijk maar er is een algemeen aanvaarde

theorie die zegt dat het NEC voortkomt uit een vroege divergente differentiatie van de neoplastische

stamcel in (neuro-)endocriene en epitheliale cellijnen tijdens de vroege carcinogenese. De gemengde

tumoreigenschappen met de aanwezigheid van zowel endocriene en exocriene cellen, het tekort aan

benigne NEC en de klonale relatie tussen de maligne epitheliale cellen en de neuro-endocriene cellen

ondersteunen deze theorie[37,39].

Het NEC wordt gelijkaardig aan het IDC behandeld[38]. De keuze voor welke soort chirurgie wordt net

zoals bij conventionele borstkanker gebaseerd op de tumor lokalisatie en tumorstadium[39]. Het

SCNEC wordt voornamelijk behandeld met mastectomie en axillaire dissectie[33]. Er is geen

gestandaardiseerd schema voor chemotherapie[42]. Chemotherapie kan als adjuvante therapie

gegeven worden bij patiënten met een hoog risico op herval of met HR positiviteit en een hoog Ki-67

ratio, bij metastatische agressieve ziekte met viscerale metastasen of als neoadjuvante therapie bij

casussen met lokaal geavanceerde of inoperabele NEC. Een regiment met antracyclines en/of taxanen

wordt geprefereerd voor goed gedifferentieerde NEC’s en IBC-NED’s en een combinatie van platinum

agentia en eventueel etoposide wordt gegeven voor het pulmonaal-achtige kleincellig carcinoom.

Gezien het ontbreken van evidentie voor het gebruik van platinumcomponenten en etoposide voor

SCNEC hanteert men best dezelfde principes als het IDC, namelijk het gebruik van een regiment met

anthracylines en/of taxanen[37,39]. Het NEC toont op genetisch assay een laag risico tumor ondanks

28

de hoge graad –en slecht gedifferentieerde histopathologische kenmerken, wat het geven van

adjuvante chemotherapie voor het NEC in vraag stelt[48].

Radiotherapie blijkt geen effect te hebben op de overleving van patiënten met mammaire NEC hoewel

adjuvante en postmastectomie radiotherapie frequent werd toegepast bij SCNEC[33,44]. In een

retrospectieve studie met 43 patiënten had het NEC een slechtere lokale controle dan het IDC ondanks

het krijgen van adjuvante radiotherapie[45]. NEC dat somatostatine receptoren exprimeert kan goed

reageren op peptide receptor radionuclide therapie (PPRT) en patiënten met een positieve SRS of

86Gallium PET-CT kunnen baat hebben bij PPRT na falen van conventionele chemotherapie of als

eerste of tweedelijnstherapie. Anti-HER-2 therapie kan eveneens overwogen worden bij tumoren met

expressie van HER-2 als adjuvante endocriene therapie[37]. Er zijn eveneens rationale’s voor het

onderzoeken van onder andere anti-angiogene agentia en mTor –inhibitoren in metastatische NEC. De

activerende mutatie van VEGFR-2 en het hoge expressieniveau van VEGF-C in sommige casussen

van NEC kan een rationale bieden voor het onderzoeken van anti-angiogene agentia. De

PI3K/AKT/mTOR pathway, welke bij neuro-endocriene pancreaskanker een rol speelt in de

ontwikkeling en progressie en reageert op mTor-inhibitoren, blijkt betrokken in het verwerven van

resistentie voor hormoontherapie in ER-positieve kanker en kan mTOR kan een interessant target zijn

dat verder onderzoek verdient[37]. Immunotherapie met interferonen of met sandostatine bleek volgens

sommige auteurs voordeel met een verkleining van de tumor en met preventie van het optreden van

metastasen van het carcinoïde type[42].

Het NEC kent meer positieve lymfeknopen en meer lymfeknoopmetastasen bij diagnose, een hoger

TNM stadium, een significant hogere histologische graad, een veel kortere mediane overleving van 26

maand (vs 34 maand IMC-NOS) en ondanks dat hun merendeel ER en PR positief zijn een mindere

ER en/of PR positiviteit dan de IMC –NOS. De positieve ER status blijkt in tegenstelling tot andere

invasieve mammaire carcinomen prognostisch niet voordelig, hoewel HR positiviteit typisch

geassocieerd is met goed gedifferentieerde tumoren welke een betere prognose kennen dan

ongedifferentieerde tumoren[41,44]. Het NEC toont volgens sommige studies een gelijkaardige of

betere prognose ten opzichte van non-NEC terwijl recentere studies eerder een agressief biologisch

gedrag suggereren, zowel in termen van DFS als OS[40]. Een hoge nucleaire graad, een hoog

tumorstadium en de aanwezigheid van regionale lymfeknoopmetastasen zijn omgekeerd geassocieerd

met de verre herval-vrije overleving (DRFS) en een hoge nucleaire graad en regionale

lymfeknoopmetastasen waren eveneens omgekeerd gecorreleerd met de OS[47]. Het NEC kent in 10%

tot 15% van de gevallen lokaal falen met een mediane lokale herval-vrije periode van 177 maanden bij

NEC patiënten[45,47]. Ver herval werd gezien in 22% van de stadium I tot III NEC patiënten[47]. Lokaal

en ver herval was statistisch significant hoger bij NEC patiënten van stadium I tot III ten opzichte van

29

de gematchte IDC-NOS cohorte. Men vindt voor 34% van alle NEC patiënten ver herval met een

mediane verre herval-vrije periode van 73 maanden bij de NEC patiënten[47]. Ver herval was een

significante predictor van een slechte OS, en gaf bij patiënten met stadium I tot III met NEC een

mediane OS van 88 maand, een 5-jaars OS ratio van 72% (vs 100% zonder herval) en 2- en 5-jaars

overlevingsratio’s na herval van 38% en 28% respectievelijk. Het NEC had in de case controle studie

(63 NEC’s vs 142 IDC-NOS) een slechtere OS, DRFS en lokaal herval vrije overleving (LRFS) dan de

IDC-NOS patiënten wanneer gematcht voor leeftijd, etniciteit, pathologisch stadium, HER-2 status en

chirurgische procedure[47]. De neuro-endocriene differentiatie, tumorgrootte en

lymfeknoopmetastasen bleken in de case control studie van Bogina et al. significante predictoren voor

een DFS[40]. Het NEC toonde in drie eerdere studies met 13,12 en 7 NEC patiënten een betere

prognose dan het IMC-NOS, in twee studies met 35 en 10 NEC patiënten vond men geen verschil in

uitkomst en een andere studie met 74 NEC patiënten toonde een slechtere prognose voor de NEC ten

opzichte van het IMC-NOS[44].

Er is geen consensus over de prognose hoewel de meest studies, waaronder ook de grootste, een

slechtere prognose suggereren dan het IDC[39,43]. Echter had de studie van Wei et al. met de cohorte

van 74 NEC patiënten een lagere proportie soliede papillaire en/of mucineuze carcinomen. Men kan

dus suggereren dat deze laatste twee carcinomen een betere prognose hebben dan het invasieve

NEC[47]. De 5YOS en ziekte specifieke overleving voor het goed gedifferentieerde NEC en IBC-NED

was gelijkaardig terwijl de slecht gedifferentieerde NEC een significant slechtere 5YOS en ziekte-

specifieke overleving (DSS) hebben[39]. Bij het IBD-NED is voornamelijk de histologische tumorgraad

en stadiëring gerelateerd aan de prognose, niet zozeer de neuro-endocriene differentiatie op zich[3].

De hooggradige kleincellige variant kent een slechte prognose, wat grotendeels beïnvloed is door de

jongere leeftijd bij presentatie, grotere tumoromvang en hoge incidentie van

lymfeknoopmetastasen[33]. De NEC’s hadden stadium voor stadium een slechtere 5YOS en DSS ten

opzichte van het IDC-NOS[44]. Een lage tumorgraad, de afwezigheid van lymfeknoopinvasie en het

tumorstadium zijn gecorreleerd met een betere overlevingskans na 5 jaar, namelijk een OS van 90%

en 65% voor respectievelijk de afwezigheid en aanwezigheid van metastasen[23]. De case controle

studie (55 cases vs 115 controles) vond een significant slechtere prognose voor het NEC in vergelijking

met het niet-NEC voor DFS maar niet voor CSS[40]. Andere papers tonen een agressievere NEC in

termen van zowel de DFS en de OS voor leeftijd, geslacht, ras, tumorstadium en HER-2/ERBB2 status

gematchte casussen van IDC-NOS[41]. In een andere studie had het NEC eveneens een kortere DFS

in vergelijking met voor leeftijd, grootte, graad en voor ER status gematchte borstcarcinomen-NOS,

maar vond men geen significante verschillen voor de OS. Het stratifiëren van de NEC’s volgens de

2012 WHO criteria gaf geen statistisch significante verschillen bij de verschillende categorieën voor de

30

PFS en OS[46]. De slechtere herval vrije overleving (RFS) van het NEC reflecteerde niet op de

borstkanker specifieke overleving in een retrospectieve studie waarin 39 patiënten vergeleken werden

met 506 prospectief verzamelde IDC’s, hoewel de NEC minder frequent behandeld werd met adjuvante

chemotherapie[45].

Een oudere leeftijd (>80), slechte of afwezigheid van differentiatie, grotere tumor (>20mm), een hoger

tumorstadium, een negatieve HR status en het niet gekregen hebben van chirurgie is geassocieerd met

een slechtere OS bij NEC en een oudere leeftijd, het zwarte ras, een grotere tumor (>20mm), een hoger

tumorstadium en het niet verkregen hebben van chirurgie is geassocieerd met een slechtere DSS voor

NEC. Enkel een oudere leeftijd en een positieve lymfeknoopstatus bleken onafhankelijk prognostische

factoren voor een slechte OS en een negatieve PR status, positieve lymfeknoopstatus en een gebrek

aan chirurgie bleken onafhankelijke prognostische factoren voor DSS[38,44]. De klinische outcome van

het NEC is dus nog steeds niet goed gedefinieerd. Men vond in een retrospectieve studie dat de neuro-

endocriene differentiatie een onafhankelijk negatieve prognostische factor was voor en een Ki-67

waarde van >14% significant geassocieerd werd met respectievelijk de OS en DSS en een slechtere

OS en DFS[37,44].

Het carcinoom met medullaire kenmerken Het carcinoom met medullaire kenmerken (MBC) bestaat uit het klassiek medullair carcinoom, wanneer

de typische kenmerken zoals een lymfocytair infiltraat in de tumor en aan de periferie aanwezig zijn,

een atypisch medullair carcinoom (AMBC, waarin deze typische kenmerken niet aanwezig zijn) en een

invasief carcinoom NST met medullaire kenmerken[3,5]. Echter stelde de WHO voor deze 3

onderverdelingen te verlaten gezien de overlappende histologische en immunohistochemische

kenmerken en de lage interobserver reproductiviteit[3]. De medullaire borstkanker maakt 1% tot 7% uit

van alle borstkankers en komt voornamelijk voor bij jonge vrouwen met gemiddelde leeftijden

gerapporteerd van 44 en 47,5 jaar, wat jongere gemiddelde leeftijden zijn dan bij IDC patiënten. De

leeftijdsspecifieke curve van het incidentieratio toont dat het MBC ratio’s snel toenemen tot de leeftijd

van 50 jaar en erna stagneren terwijl de IDC ratio’s snel toenemen tot 50 jaar en dan traag groeien[49].

De diagnose wordt gesteld op basis van de Ridolfi criteria die de volgende kenmerken includeren: een

predominant syncytieel groeipatroon van >75%, een microscopisch volledig omgeven tumor met een

duwende rand, afwezigheid van een intraductale component, een matige tot duidelijke diffuse

mononucleaire/lymfoplasmatische stromale infiltratie, een slecht gedifferentieerde nucleaire graad 1 of

2 met een hoog mitotisch ratio en de afwezigheid van microglandulaire kenmerken. Beperkt stroma kan

ook kenmerkend zijn en aan de afwezigheid van microglandulaire kenmerken werd niet per se voldaan

in de studie van Park et al. AMBC zijn borstkankers met kenmerken van een medullair borstcarcinoom

met een predominant syncitieel groeipatroon (>75%) maar met enkele, niet meer dan twee, atypische

31

kenmerken (2016)[49,50]. Een andere studie echter definieerde het AMBC als een licht afwijkende

tumor van het klassieke MBC dat aan alle criteria moet voldoen behalve één, namelijk het syncitieel

groeipatroon (>75%) (2014)[51]. In nog een andere studie definieerde men het AMBC als verschillend

in termen van pathologische kenmerken met een infiltratieve rand, milde mononucleaire infiltratie, een

lage nucleaire graad en de aanwezigheid van een intraductale component ten opzichte van de

klassieke MBC. Het AMBC bleek in een retrospectieve studie geen ander biologisch gedrag en outcome

te vertonen dan het klassieke MBC hoewel een andere studie vond dat het klinische verloop gelijkaardig

is aan dat van IDC en het zelfs als IDC-NOS classificeerde[49,50].

Macroscopisch is het MBC een goed omschreven, soms omkapselde vlezige tumor met een stevige

consistentie die vaak verkeerd aanzien wordt als een fibroadenoom. Het kenmerkt zich microscopisch

met slecht gedifferentieerde cellen met ernstige nucleaire atypie geordend in syncytiële architectuur

met omschreven zachte, ronde randen met duwende grenzen met als onderscheidend kenmerk een

diffuus lymfoplasmatisch infiltraat zowel in de tumor als aan de periferie/het stroma[5,16].

Het MBC is voornamelijk triple negatief op IHC en heeft een basal-like fenotype in tot 95% van de MBC

patiënten[5,51]. Ook het HR negatief/HER-2 positief moleculair subtype kwam vaak voor. Sommige

studies rapporteerden echter dat het medullaire subtype tot 30-40% en 10% van de HR positieve

tumoren en de HER-2 overexprimerende tumoren omvat, respectievelijk. Het MBC is voornamelijk

aneuploid en hoog proliferatief. Ze hebben voornamelijk gelimiteerde myoepitheliale differentiatie bij

genexpressie analyse en cytokeratine 5/6 positiviteit op IHC[49,51]. Genexpressie profilering analyse

vond dat het MBC een opregulatie toont van genen betrokken in de immuunrespons, namelijk de TH1

respons inclusief interleukines, transcriptiefactoren en TH1 cytokines en het toont eveneens een

overexpressie van leden van de TNF receptorgen en ligand (super)families in vergelijking met het IDC-

NST. Men vindt een downregulatie van genen betrokken in de architectuur en remodellering van het

cytoskelet en bij celinvasiviteit en celadhesie wat verantwoordelijk kan zijn voor de gunstige outcome

van het MBC[2,8]. CK5/6 expressie, 10p, 9p, 16 q gains, 4 p losses en 1q, 8p, 10p en 12p amplificaties

komen meer voor in MBC en men vindt eveneens de genomische kenmerken van basal-like

carcinomen zoals de 1q en 8q gains, X losses en TP53 mutaties terug in MBC[5]. Schadelijke BRCA1

kiemlijn mutaties zouden geassocieerd zijn met MBC gezien 16%-19% van de BRCA1-geassocieerde

tumoren een medullair histotype heeft[3,5,16,51]. Een andere retrospectieve studie toonde echter dat

slechts 6% van MBC patiënten een familiale voorgeschiedenis hadden van borstkanker. Een jonge

vrouw met familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van borstkanker moet u doen denken aan een

MBC[16,51].

32

De gemiddelde tumorgrootte in een studie was 2,25 cm (± 1,47 cm) en de tumorgrootte verschilde in

sommige studies niet met het IDC, in andere studies was de tumorgrootte kleiner dan bij het IDC en in

nog een andere studie had de MBC grotere tumoren dan de IDC groep[49,36]. Lymfovasculaire invasie

(LVI) komt minder voor bij de MBC dan bij het IDC en het aantal patiënten dat lymfeknoopmetastasen

heeft is duidelijk lager bij MBC zonder LVI. Het gemiddelde aantal metastatische lymfeknopen was 0,2

in MBC ten opzichte van 1,9 in de IDC groep. Meestal vindt men niet meer dan 2

lymfeknoopmetastasen[49]. De MBC heeft vaker een slechte histologische graad, een geavanceerd

stadium, een hogere nucleaire graad en een negatieve HR status en TNBC proportie ten opzichte van

de IDC[36].

Macroscopisch ziet men een ronde tumor met microscopische omschreven randen[16]. Op echografie

ziet men een homogene of heterogene hypo-echogene zone met goed gedefinieerde randen en

mammografie toont eveneens een massa met omschreven randen[5]. MRI toont een hoge

signaalintensiteit op T2- gewogen beelden, een matige tot duidelijk heterogene contrastuitbreiding

gerelateerd aan de gelobde en nodulaire architectuur en in sommige gevallen gerelateerd aan de

aanwezigheid van een extensief centraal infarct of cystische degeneratie. MRI toont vaak het beeld van

een fibroadenoom gezien dit ook omschreven randen en een hoge intensiteit op T2-gewogen beeld

heeft bij jonge vrouwen. De differentiaal diagnose voor fibroadenomen kan gemaakt worden op basis

van de afwezigheid van interne septa bij de MBC. Dynamische MRI vertoont een type II of III kinetische

curve en een maximale uitbreidingsgraad van >100%. Op zowel sonografie, mammografie, MRI en

klinische examinatie presenteert de MBC zich als een gelobde, goed omschreven fibroadenoom-

achtige massa die groeien door het opzij duwen in plaats van infiltreren van het borstweefsel[16].

De ideale therapie van de MBC is niet gekend. Patiënten met MBC worden voornamelijk volgens de

NCCN richtlijnen voor IDC behandeld zonder aanpassingen betreffende chirurgie, adjuvante

chemotherapie, hormonale therapie of adjuvante radiotherapie en kennen zoals het tubulaire,

mucineuze en invasief ductale carcinoom vaak lokaal falen na borstbehoudende therapie. MBC met

het triple-negatieve subtype kregen vaker adjuvante radiotherapie ten opzichte van het HER-2

overexprimerende en luminale subtype waarschijnlijk door het grotere aantal grote tumoren, positieve

lymfeknopen en borstbehoudende therapie[5,51]. Het geven van adjuvante chemotherapie bij MBC

blijkt voordelig voor patiënten met een triple-negatief of HER-2 overexprimerend subtype[51]. Neo-

adjuvante chemotherapie wordt niet nodig geacht als er geen lymfeknoopaantasting is[8].

De MBC is volgens sommige studies geassocieerd met een gunstige prognose, beter dan IDC, terwijl

sommige andere studies concludeerden dat er voor de MBC en het IDC geen verschil in prognose was.

33

In die laatste studie wordt de MBC geassocieerd met een agressiever gedrag, gezien zijn jongere

leeftijd bij diagnose, hogere tumorgraad, geavanceerder stadium, grotere tumorgrootte en hogere

porportie van TNBC, maar presenteert het zich met een gelijkaardige prognose voor zowel BCSS als

OS in vergelijking met het IDC na het matchen en corrigeren van de verstorende factoren[36]. De AMBC

kent een gelijkaardige overleving aan de klassieke MBC en een significant betere overleving dan het

IDC[50]. Over het algemeen stelt men ook dat de MBC een lichtjes betere prognose heeft dan het IDC-

NST welke toe te schrijven is aan de aanwezigheid van een prominent lymfoplasmocystisch infiltraat

en een B-cel/plasmacel patroon van genexpressie (=metagen)[3,16].

MBC heeft minder frequent lymfeknoopaantasting dan andere borstkankers en heeft een 10-jaar DRFS

van 95%[5]. De 10-jaar overlevingsratio’s voor MBC patiënten met of zonder lymfeknoopmetastasen

bedraagt respectievelijk 67,5% en 81,9%[49]. De 2-jaars DFS ratio’s voor triple-negatieve en HER-2

overexprimerende IDC zijn respectievelijk 79% en 82% terwijl de 2-jaar DFS en 2-jaar OS ratio’s voor

de typische MBC respectievelijk 98,2% en 99,1% waren[51]. Een gevorderde leeftijd, een zwarte ras,

regionale metastasen, verre metastasen, een grotere tumor, ER positiviteit en een toegenomen aantal

lymfeknoopmetastasen zijn geassocieerd met een verminderde OS bij MBC[36]. Het IDC met

lymfeknoopmetastasen toonde een betere overleving dan het MBC met lymfeknoopmetastasen wat

kan te wijten zijn aan het kleine aantal casussen van de studie of het feit dat MBC over het algemene

betere lymfeknoopstadiëring resultaten heeft en minder LVI dan de IDC groep. De DFS en OS

verschilden niet volgens histologisch type van hetzelfde pathologische stadium[49]. Speculaties over

het feit of het histologisch type een onafhankelijke prognostische factor is gaf, gezien de gelijkaardige

overleving van MBC patiënten van het TNBC subype en de IDC patiënten, het idee dat het moleculaire

subtype een belangrijke confounder kan zijn voor de prognose van de MBC. De MBC heeft een

slechtere BCSS en OS in vergelijking met het IDC voor carcinoom met een niet-getrouwde status, een

graad III of IV, een tumorgrootte > 5 cm, een verhoogd aantal aangetaste lymfeknopen, een TNBC

subtype en het niet gekregen hebben van radiotherapie[36].

Het carcinoom met apocriene differentiatie Verscheidene, frequent verwarrende, definities en cut-off’s voor het apocriene carcinoom (AC) zijn

beschreven gezien het tekort aan uniforme applicatie en aanvaarding van de diagnostische criteria[52].

Er zijn zelfs studies die dit type niet als klinische entiteit beschouwen en het als een variant van IDC-

NST zien. Daarentegen wordt dit type beschreven sinds 1916 en wanneer strikt gedefinieerd door

criteria kan het een minder agressief verdrag vertonen dan het IDC-NST[34]. Het carcinoom met

apocriene differentiatie moet worden geclassificeerd volgens hun primair invasief type. Het betreft

meestal carcinomen van geen speciaal type hoewel apocriene differentiatie ook wordt gezien bij

34

speciale types carcinoom zoals lobulaire, micropapillaire en medullaire tumoren[3]. Het invasief AC

wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van maligne apocriene cellen in meer dan 90% van de

tumorpopulatie. Zoals het gekende IDC-NST kan het invasieve AC geassocieerd zijn met een in situ

apocriene component, het apocriene DCIS[52].

Het AC kent een incidentie van 0,3% tot 4% wat grotendeels te wijten valt aan het tekort aan uniforme

diagnostische criteria en kent een gemiddelde leeftijd bij presentatie die varieert van 52 tot 61 jaar[5,34].

Het in situ AC en invasief AC worden zeldzaam bij de man beschreven. Het merendeel van de AC zijn

graad II en III, gegradeerd door de Elston-Ellis modificatie van de Bloom en Richardson, en mitotische

activiteit is matig tot hoog, voornamelijk in triple-negatieve AC. Het AC exhibeert typisch groeipatronen

gelijkaardig aan IDC-NST waaronder een omkapseld, zeldzaam apocrien papillair carcinoom van de

borst dat zich meestal grofweg als een cyste presenteert en microscopisch goed is afgelijnd. Apocriene

cellen tonen een rijk cytoplasma met ronde nuclei met gecondenseerde chromatine en grote nucleoli.

Het heeft eveneens goed gedefinieerde randen en het cytoplasma kan ook vetten opstapelen.

Intranucleaire helioide inclusies kunnen zich eveneens presenteren[52]. Apocriene fenotypes kennen

een spectrum van epitheel laesies van de borst, gaande van benigne metaplasie tot het apocrien

carcinoom[5].

Het pure, strikt gedefinieerde, AC is voornamelijk ER negatief en PR negatief. AR is vaak positief zoals

HER-2 wat in 33% tot 54% van de gevallen overexpressie kent. Het apocrien-like carcinoom is ER

negatief, PR positief en AR negatief[3,5,34]. Het AC wordt volgens een retrospectieve studie

gedefinieerd door de expressie van AR op IHC. Het best gekende fenotype is het apocrien-gebaseerde

fenotype met expressie van AR[13]. De histologisch gedefinieerde apocriene differentiatie kent een

overlap met het moleculaire apocriene subtype van borstkanker wat gedefinieerd wordt als ER

negatief/PR negatief/AR positief[3]. In patiënten met een AC met het moleculair apocriene subtype kan

de androgenen signalering de oestrogenensignalering vervangen als driver van de oncogenese

waardoor dit een doelwit voor therapie zou kunnen zijn. De AC hebben heterogene genexpressie

profielen die relevant zijn voor meerdere moleculaire subtypes. Een studie suggereerde dat het pure

AC, welke karakteristiek ER negatief/PR negatief/AR positief zijn, een groep definieert die HER-2

overexpressie of triple-negatief is terwijl apocrien-like tumoren die het karakteristieke steroid receptor

expressie profiel niet hebben, eerder een luminaal fenotype vertonen[34].

Het AC heeft een gunstige biologie gezien zijn lage proliferatieve activiteit met lage Ki-67 expressie[13].

Het AC heeft vaker een lage tumorgraad, een lagere frequentie van axillaire lymfeknoopbetrekking en

lymfovasculaire betrekking dan het IDC-NST in sommige studies. De gemiddelde tumorgrootte is > 2

35

cm[34]. AR expressie vindt men terug in 17,7% van de TNBC en is geassocieerd met een hogere

gemiddelde leeftijd ten opzichte van AR-negatieve tumoren (53 vs 47 jaren respectievelijk). De AR

status kent een omgekeerde correlatie met de Ki-67 index, het klinische stadium, de histologische graad

en de mitotische score[13]. Belangrijk is dat het ER-a36 een hoge expressie lijkt te kennen in pure AC

met hoge co-expressie van EGFR ondanks de ER negativiteit op IHC[34]. De aanwezigheid van AR en

EGFR kunnen gerelateerd zijn aan het klinisch gedrag van dit soort kanker[8]. Mammografie toont een

beeld gelijkaardig aan dat van een ductaal carcinoom[5].

De optimale therapie van het AC is niet gekend. In een serie waarin ziektestadia I en II bekeken werden

vond men dat 35% conservatieve borstchirurgie onderging, 92% lymfeknoopdissectie, 46% kreeg

radiotherapie en 95% ontving adjuvante chemotherapie of tamoxifen. Ten opzichte van de gematchte

IDC casussen waren er gelijkaardige frequenties van lymfeknoopbetrekking en een kleiner aantal

lymfeknopen met een gemiddelde van 3 vs 5 in de IDC groep. Geen van de patiënten met AC en

negatieve axilla stierf in vergelijking met een sterfte van 4 van de 31 IDC patiënten met een negatieve

axilla. De expressie van ER-a36 kan prognostische significantie hebben en patiënten die ER-a66 en

ER-a36 co-exprimeren bleken resistent aan tamoxifen[34]. De AR expressie lijkt de respons op anti-

androgeen therapie te voorspellen en deze therapie heeft een 12% klinisch voordeel ratio geassocieerd

aan bicalutamide voor AR-positieve metastatische TNBC[13]. Het gebruik van HER-2 targeting drugs

blijft weinig tot niet beschreven[34].

De prognose van het AC is niet duidelijk. Sommige studies beschrijven een gelijkaardige prognose als

die van andere soorten borstkanker afhankelijk van de graad, HER-2- en HR expressie of een

gelijkaardige outcome met het ductale carcinoom. Het apocrien carcinoom blijkt onafhankelijk

gerelateerd aan een slechtere DFS terwijl het IDC en apocrien-like carcinoom gelijkaardige uitkomsten

vertonen. Wanneer men enkel de TNBC in overweging nam was de prognose van het apocriene

histotype echter intermediair tussen de beste (medullaire carcinoom) en slechtste (metaplastisch

carcinoom) uitkomst. Er is geen verschil in overlevingsratio’s 10 jaar na operatie tussen apocriene en

non-apocriene carcinomen. De 5YOS van het AC met het TNBC subtype bedraagt 92%[5,8].

Secretoir carcinoom van de borst Het secretoir carcinoom van de borst (SC) is ook een zeldzame tumor en heette oorspronkelijk het

juveniel carcinoom gezien men dacht dat dit carcinoom enkel voorkwam bij kinderen. Echter bleek dat

dit carcinoom ook voorkomt bij volwassenen en verantwoordelijk is voor 2/3 van de gevallen waardoor

het hernoemd werd naar het secretoir carcinoom van de borst. Het is verantwoordelijk voor de meeste

36

borstkankers beschreven op kinderleeftijd[34]. Het SC maakt 0,015% tot 0,2% van alle borstkankers

uit en 0,2% van alle mannelijke borstkankers[5,34,53–55].

De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 25-56 jaar met een predominantie in de eerste drie

levensdecaden en een 1/6 komt voor op een leeftijd ouder dan 50 jaar. Een andere studie, waarin de

SEER database werd onderzocht, toonde predominantie voor oudere patiënten met het SC gezien er

slechts 5 (van de 83) patiënten jonger dan 30 jaar werden beschreven[5,56]. Doch zijn de patiënten

met SC gemiddeld 4 jaar jonger dan patiënten met IDC (p<0,001). Mannen hadden een gemiddeld

jongere leeftijd van 17 jaar en een mediane leeftijd van 19 tot 27 jaar volgens andere studies. Het

gerapporteerde man-vrouw ratio varieert van 1:6 tot 1:31 en 79,5% (66/83) van de patiënten waren

blank en 20,5% (17/83) niet-blank. Het aantal AfroAmerikaanse/Kaukasische/andere patiënten met SC

per 100.000 IDC bedraagt 24,1 vs. 14,8 vs. 13,7 respectievelijk[34,53,54,57].

Het SC is een traaggroeiende, pijnloze, goed omschreven, mobiele, palpabele massa met een

variabele graad van nodulariteit en grenzen die meestal goed afgelijnd maar ook infiltratief kunnen zijn.

Men vindt het meestal terug in het bovenste, buitenste kwadrant doch kan het zich in elk deel van de

borst presenteren. Zeldzaam werd er ectopisch borstweefsel gevonden in de axilla. Prepuberale en

mannelijke patiënten presenteren zich meestal met een sub- of retroareolaire, dense massa en

geassocieerd tepelvocht gezien de kleine omvang van het borstweefsel. Het SC toont typisch een

solitaire laesie maar zeldzaam werden er multicentrische casussen gerapporteerd[54].

De differentiaal diagnose van het SC includeert een groot aantal benigne en maligne laesies. Collagene

sferulose, melkproducerend adenoom en juveniele papillomatose met apocriene metaplasie zijn

voorbeelden van benigne laesies en de maligne laesies omvatten onder andere het acinic cel

carcinoom (ACCA), het cystische hypersecretoire carcinoom (CHC), het IDC, het apocriene carcinoom,

het mucineuze carcinoom en het glycogeen- of vet-verrijkte carcinoom[54,55]. Het ACCA heeft geen

ETV6 genherschikking die kenmerkend is voor het SC en heeft als diagnostische merker amylase.

Positiviteit voor alfa-lactalbumine en vacuolaire aankleuring van adipophiline zijn gemeenschappelijke

diagnostische merkers voor het SC en CHC waardoor negativiteit van ETV6 herschikking nodig is voor

de diagnose van CHC. Een panel van vier merkers (ETV6 herschikking, amylase, alfa-lactalbumine en

adipophiline) kan helpen om deze drie tumoren uit elkaar te houden en te scheiden van de gebruikelijke

IDC[55].

Het SC hebben dus een terugkerende gebalanceerde chromosomale translocatie t(12;15)(p13;q25)

welke specifiek is voor het SC en het ETV6-NTRK3 fusiegen geeft[34,55]. Deze translocatie heeft een

incidentie van 75%-92%[56]. Deze fusie activeert de Ras-MAPK en PI3K-Akt pathways als eerste stap

37

in de genese van het SC en promoot zo celproliferatie en overleving van de borst[34,58]. Het ETV6-

NTRK3 fusie-eiwit is een functioneel chimeer tyrosine kinase dat een potente transformerende activiteit

heeft en een primaire genetische laesie kan zijn in secretoire borstkanker[5,34,55]. Dit chimeer fusie-

eiwit kan bijdragen aan de expressie van de signaal transducer en activator van transcriptie 5a, ook

gekend als de mammaire groeifactor, wat het sleutelmechanisme is in de secretoire verandering in het

SC en nooit werd gedetecteerd in IDC-NOS[54]. De ETV6-NTRK3 genherschikking is volgens een

studie pathognomonisch en dus nuttig bij het onderscheiden van het SC[5,55]. Een andere studie trof

deze translocatie al aan in pediatrische spoelceltumoren, in sommige myeloïde acute leukemieën en

mammaire analoge secretoire carcinomen van de speekselklier, wat het SC nabootst morfologisch en

een positiviteit toont voor mammaglobine en GATA3[58]. Het is eveneens gerelateerd aan distincte,

homogene morfologische en IHC kenmerken karakteristiek voor het SC waaronder papillaire en

microcystisch structuren die bestaan uit gevacuoliseerde cellen met abundante secretie, positiviteit voor

alfa-lactalbumine en lage celproliferatie[55].

Het array CGH toonde geen 1q gains en 16q losses welke gewoonlijk voorkomen in borstmaligniteit,

zeker in laaggradige luminale tumoren. De diagnose wordt gesteld op basis van het karakteristiek

microscopisch uitzicht van de tumor; cellen met gevacuoleerd cytoplasma en abundant intra- en

extracellulair secretoir materiaal dat vaak positief is voor PAS, mucicarmine en alciaan blauw kleuring

of perjoodzuur-Shiff[56,58]. Het SC is microscopisch geordend in microcystische, ductale, soliede,

polyadenoide of papillaire patronen[54,58,59]. Een intraductale component is meestal aanwezig met

frequentst de papillaire en cribriforme architectuur hoewel het solied patroon en zeldzaam

comedonecrosis ook kunnen gevonden worden[54]. Het SC is morfologisch een tumor met een hoge

graad, met geringe secretoire kenmerken, necrotische veranderingen en vasculaire betrekking[58]. De

aanwezigheid van intra-eosinofiele en extra-eosinoflie secreties in een invasief borst carcinoom moet

doen denken aan een potentieel SC[58]. De tumorcellen kleuren positief voor alfa-lactalbumine, CEA

en S100[56].

Op echografie wordt het SC beschreven als een kleine benigne uitziende nodule of groep van nodules

of soms als een intraductale leasie. De meeste massa’s zijn rond of ovaal, goed omschreven,

gedeeltelijk gemicrolobuleerd en hypo-echogeen of iso-echogeen[53]. Het SC bootst dus een benigne

laesie na zoals een fibroadenoom en is meestal homogeen maar kan ook heterogeen zijn. Op

mammografie toont het SC zich eerder als een discrete, gelobde, solitaire massa met gladde of

irregulaire grenzen wat eveneens een fibroadenoom nabootst en soms als een distincte gespiculeerde

laesie. Een SC dat zich presenteert als een niet-voelbare massa kan zich presenteren als

38

asymmetrische densiteiten of zeldzaam als microcalcificaties op mammografie[54]. De tumor vertoont

intra- en extracellulaire secretie en granulair eosinofiel materiaal[5].

De tumor is voornamelijk ER negatief, PR negatief en HER-2 negatief met een lage Ki-67 expressie[5].

Een studie vond dat een significant percentage van SC tumoren positief was voor ER (64%) en PR

(44%). Verschillende studies suggereren dat het SC het vaakst negatief is voor HER-2[53]. SC zijn dus

laaggradige triple-negatieve kankers die basale celmerkers exprimeren zoals CK5/6, CK14, CK17, c-

Kit, vimentine en EGFR. Doch ze zijn genetisch uniek en geassocieerd met een betere prognose dan

de andere basal-like tumoren gezien deze slechts milde dysplasie zonder necrose en actieve

celproliferatie tonen en geen lokaal herval of verre metastasen kennen na een korte follow-up periode.

Een studie van 15 casussen toonde een basale celmerkers expressie van 87% (13/15), een expressie

van 80% voor CK5/6, 40% voor EGFR en 100% voor het S-100 eiwit en het mammaglobuline[34,54,57].

Het SC kan eveneens positief zijn voor lysozyme en alfa-lactalbumine en toont vacuolaire aankleuring

van adipophiline. Het SC kan lijken op een ACCA van de speekselklier en positief aankleuren bij het

speeksel-type amylase [34,55].

Het SC en het IDC kennen, indien gedistribueerd op basis van het AJCC stadium, een gelijkaardig

percentage van stadium I, II, III of IV bij presentatie[53]. Het SC wordt geassocieerd met een vroeg

stadium en indolent verloop en is eveneens geneigd om meer goed gedifferentieerd te zijn. Het SC

heeft een gemiddelde tumorgrootte van 2,36 cm en een studie rapporteerde een gelijkaardige

gemiddelde tumorgrootte voor het SC en het IDC[53,56]. Het mannelijke SC kent een tumorgrootte van

8 tot 120 mm met een gemiddelde diameter van ongeveer 30 cm[57]. Oudere patiënten presenteerden

zich vaker met grotere tumoren.

Het SC toonde axillaire lymfeknoopmetastasen in 15%-34,9% van de gevallen en meestal waren er

niet meer dan 4. Lymfeknoopmetastasen in kinderen is zeldzaam[34,56,57]. In metastatische axillaire

lymfeknopen zag men eveneens abundante secretie en een gelijkaardig groeipatroon[55]. Er is geen

evidentie van hormonale abnormaliteiten ten gevolge van hormonale pathogenese op basis van de

karakteristieke hypersecretie[54]. Het SC bij oudere vrouwen zou agressiever zijn dan in kinderen[57].

Het SC heeft geen standaard therapeutisch beleid. De optimale chirurgische behandeling is

controversieel. Conservatieve borstchirurgie is mogelijk indien er brede randen zijn maar zorgde in een

serie voor 33% lokaal herval. Chirurgie bij kinderen roept ongerustheid op naar latere borstontwikkeling

toe, men pleit voor het behouden van de borstbud. Dit kan echter aanleiding geven tot inadequate

chirurgie en lokaal herval[34]. Borstsparende therapie vormt eveneens een probleem in de kindertijd

gezien men radiotherapie wenst te vermijden bij jonge mensen[5]. Gemodificeerde radicale

39

mastectomie wordt het meest uitgevoerd bij volwassenen terwijl kinderen typisch een simpele resectie

ondergaan[56]. Mastectomie met lymfeknoopbiopsie wordt gepromoot als primaire chirurgische

benadering[34]. De locoregionale therapie volgt deze van borstkanker van geen speciaal type[5].

Conservatieve chirurgie met sentinel lymfeknoopbiopsie wordt verkozen door sommige chirurgen

wanneer de neoplasmen kleiner zijn dan 20 mm en de patiënt een kind is, gezien metastasen minder

voorkomen bij kinderen. Een simpele mastectomie met sentinel lymfeknoopbiopsie wordt dan verkozen

voor neoplasmen groter dan 20 mm en mensen ouder dan 20 jaar[57]. Een gemodifieerde radicale

mastectomie wordt aangeraden in tumoren van meer dan 2 cm en met slechte algemene

begrenzing[54]. Adjuvante chemotherapie en radiotherapie worden voornamelijk gebruikt in patiënten

met lymfeknoopaantasting. Men raadt adjuvante radiotherapie na conservatieve borstchirurgie aan bij

volwassenen zoals voor andere borstkanker histologieën[34]. Adjuvante radiotherapie wordt niet

aangeraden bij kinderen omwille van het risico op lange-termijn toxiciteit zoals pulmonale fibrose en

schade aan de botgroei[54]. De locoregionale controle neemt toe met het toevoegen van adjuvante

radiotherapie na lumpectomie en een meta-analyse toonde daarenboven een verbeterde CSS na het

toevoegen van radiotherapie aan conservatieve borstchirurgie echter ten koste van een gestegen niet-

borstkanker specifieke mortaliteit. Het gebruik van radiotherapie in het beleid van SC neemt toe[56].

Herval kan reageren op verdere lokale therapie met radiotherapie[34].

Systemische chemotherapie en hormonale therapie kunnen ook gegeven worden. Gezien de slechte

respons op meerdere chemotherapeutische agentia kunnen tyrosine kinase inhibitoren en Ras-

inhibitoren overwogen worden voor klinische trials[34]. De insulin-like growth factor 1 (IGFR1)

signaalpathway is noodzakelijk voor de inductie van PI3K-Akt-gemedieerde cycline D1 en de

proliferatieve effecten van ETV6-NTRK3 op borstcellen en kan een therapeutisch doelwit zijn in SC[58].

Het SC en ACCA lijken hun indolent klinisch verloop en resistentie voor chemotherapie te delen[34].

Het SC kent in zowel kinderen als volwassen over het algemeen een goede prognose, met een iets

agressievere ziekte bij volwassenen. Bij lymfeknoopaantasting en zelfs bij slechts een paar, maximaal

3, aangetaste lymfeknopen blijft de prognose excellent[54]. Er is een lang interval tot herval en een

grotere tumoromvang, oudere leeftijd, infiltratieve grenzen en conservatieve borstchirurgie suggereren

een risico op herval[5,34]. De verre metastasen bevinden zich voornamelijk in de longen, lever, bot en

schedel. Bij het SC blijken metastatische tumoren chemoresistent te worden en snelle progressie te

vertonen, wat kan suggereren dat het SC, misschien door zijn trage groei, additionele genetische

alteraties verwerft wat de uiteindelijke chemoresistentie kan geven. Multicentriciteit, een tumor > 2 cm,

infiltratieve randen en meer dan 3 positieve lymfeknopen zijn indicatoren van een relatief slechte

prognose[54]. SC patiënten hebben respectievelijk een 5-jaars OS en CSS van 87,2% en 94,4% en

40

een 10YOS en CSS van 76,5% en 91,4%. De patiënten die radiotherapie kregen hadden een 5-jaars

OS en CSS van 93,8% en 97,1%; een 10-jaars OS en CSS van 86,0% en 97,1%. Voor SC patiënten

die geen radiotherapie kregen was de 5-jaars OS en CSS 86,7% en 93,0% en de 10jaars OS en CSS

van 73,2% en 89,2%. Onder patiënten met SC die lumpectomie ondergingen hadden de patiënten die

adjuvante radiotherapie kregen een hogere 5YOS en 10YOS dan patiënten die geen radiotherapie

kregen[56]. Het SC kent voor alle patiënten een OS dat beter is in vergelijking met alle patiënten met

IDC[53]. De histologische graad en het TNM stadium nemen altijd de overhand voor de prognose en

de therapie, zelfs al is de tumor een bewezen SC[58].

Het metaplastisch carcinoom Het metaplastisch carcinoom (MpC) bestaat uit een heterogene groep van invasieve borstkankers

gekenmerkt door de differentiatie van neoplastisch epitheel in het squameuze (epitheliaal) of

mesenchymaal fenotype: het squameuze cel carcinoom, het spoelcel carcinoom, het metaplastische

carcinoom met mesenchymale differentiatie, het gemengde metaplastisch carcinoom, het laaggradig

adenosquameus carcinoom, het fibromatose-achtige metaplastisch carcinoom en het myoepitheliaal

carcinoom[3,5]. In tegenstelling tot het agressieve subtype van borstkanker dat het metaplastisch

carcinoom beschrijft, hebben de laaggradige adenosquameuze en fibromatose-achtige metaplastische

tumoren een goede prognose. De fibromatose-achtige tumoren hebben een zwakke proliferatie van

spoelcellen die doen denken aan fibromatose maar daarentegen immunoreactief zijn voor

cytokeratines. Ze kunnen lokaal hervallen maar verre metastasen komen zelden voor[5,60]. De

mesenchymaal-achtige elementen zoals de spoelcel, kraakbeencel, botcel, rhabdomyoïde cel, …

kunnen gemengd zijn met een carcinoom van het gewoonlijke type[3]. Het meest gebruikte criterium

om MpC te classificeren is het onderverdelen van het MpC in het epitheliale type wat het squameuze

cel carcinoom samen met adenocarcinomen met spoelceldifferentiatie en adenosquameuze

carcinomen omvat en het gemengde type wat het carcinoom met chondroide metaplasie, het carcinoom

met osseuze metaplasie en het carcinosarcoom omvat[60]. Daarbij werd een MpC met osteoclast-like

reuzencellen beschreven[34].

Het spoelcelcarcinoom is de meest voorkomende MpC en toont slecht cohesieve coupes van atypische

spoelcellen. Het lijkt vaak op een laaggradig sarcoom of op de vorming van granulatieweefsel. Het

squameuze subtype toont infiltrerende squameuze celcarcinomen met eosinofiel cytoplasma en

polygonale cellen en het matrix producerende subtype bestaat uit een onbewimpeld carcinoom dat

transformeert tot een kraakbeenderige of beenderige stromale matrix met geen spoel component. Het

MpC met het subtype van osteoclastische reuscellen tonen intraductale of infiltrerende carcinomen die

zich bijvoegen of mengen met ofwel het spoelcelstroma ofwel het sarcomateuze stroma dat

41

osteoclastische reuscellen bevat[61]. Daarnaast heeft men het puur squameus celcarcinoom van de

borst wat gekenmerkt wordt door een squameus type in meer dan 90% van de maligne cellen. Men

denkt dat het een subtype van het MpC kan zijn doch wordt het vaak als een aparte entiteit gezien

omdat het een onafhankelijk beleid kent[34].

Het metaplastisch carcinoom maakt 0,2%-0,6% (tot 5%) uit van alle borstkankers en de gemiddelde

leeftijd bij presentatie bedraagt 47 tot 61 jaar. Het merendeel wordt gediagnosticeerd in Spaanse of

zwarte vrouwen en enkele mannelijke casussen zijn bekend[5,27,34,61]. MpC patiënten presenteren

zich met een voelbare bult of massa die snel gegroeid is. Een huid of borstwand fixatie, tepelretractie

en ulceratie worden relatief frequent gezien door de grotere tumoromvang bij presentatie. Occasioneel

kunnen ze zich presenteren als een inflammatoire kanker. Fine needle aspiration (FNA) toont

gewoonlijk maligniteit hoewel ductale en metaplastische elementen slechts in iets meer dan 50% van

de gevallen aanwezig zijn waardoor de diagnose pas valt na definitieve chirurgie[60].

Echografie toont soliede en cystische componenten met mogelijks microlobulatie. Een irregulaire vorm,

microlobulaire randen, een complexe echogeniciteit, een parallelle oriëntatie en posterieure

akoestische versterking worden voornamelijk gezien op echografie. Mammografie toont een ronde,

lobulaire of voornamelijk ovale laesie met een hoofdzakelijk omschreven, niet gecalcificeerde massa

met hoge densiteit, wat verkeerd aanzien kan worden als een goedaardige vondst. Het voorkomen van

een omschreven portie en een gespiculeerde portie wijst op een significante mengeling van

metaplastische groeipatronen en groeipatronen van het invasief carcinoom[5,60]. MRI toont op T2-

gewogen beelden een hoge signaalintensiteit wat gerelateerd is aan de necrotische component en

andere histopathologische kenmerken zoals intratumorale hemorragische veranderingen, los

oedemateus stroma, …[27]. De meest voorkomende bevinding op MRI voor het MpC is de irregulariteit

van de rand en de vorm van de tumor[60].

De MpC is hoofdzakelijk ER negatief, PR negatief en HER-2 negatief en kent gewoonlijk een slechtere

prognose dan andere vormen van TNBC[3,5,60]. De MpC lijkt het meest op het claudin-low subtype.

Wanneer een groep van moleculaire geïdentificeerde claudin-low tumoren histologisch werden

gekarakteriseerd bleek deze voor 10-20% uit MpC te bestaan. Het kent eveneens voornamelijk een

slechte differentiatie en een groter T stadium. Ze zijn meestal agressiever dan de puur invasief ductale

of invasief lobulaire histologieën[5,34,60]. De MpC brengt sommige basale celmerkers tot expressie

zoals EGFR, CK5 en CK6 doch suggereren hun klinische kenmerken dat ze een uniek subtype

voorstellen[34]. De MpC toont eveneens een hoge Ki-67 waarde en p53 positiviteit. TP53 en PIK3CA

komen extreem vaak gemuteerd voor in MpC, in respectievelijk 78% en 48% van de gevallen. Dit staat

42

in contrast met het maximum van 10% voorkomen van PIK3CA mutaties zoals te verwachten bij een

aberrante PI3K/Akt pathway, wat vaak gezien wordt bij basal-like carcinomen. Dit toont een potentiële

rationale voor PIK3CA inhibitoren voor deze entiteit[5]. Hoewel HR positieve en HER-2/neu positieve

borstkankers meer kans hebben op PIK3CA mutaties, komen deze PIK3CA mutaties vaker voor in MpC

dan in andere TNBC. MpC tonen gelijkaardige positiviteit voor CD44 en negativiteit voor CD24 wat

suggereert dat de tumorcellen zich als stamcellen gedragen. Verlies van PTEN en de cycline-

dependente kinase inhibitor 2A werden herhaaldelijk gevonden in MpC[61]. In vergelijking met de basal-

like IDC-NST vertoont de MpC een significante downregulatie van genen betrokken in DNA repair

pathway, inclusief de BRCA-1 DNA damage respons pathway (PTEN) waarvan verlies geassocieerd is

met resistentie aan chemotherapie en topoisomerase II alpha (TOP2A), het moleculaire doelwit van

anthracyclines. De BRCA1 pathway is dus dysfunctioneel en het BRCA1 gen downgereguleerd door

methylatie van de genpromotor in >60% van de MpC[2,8].

De MpC behoort tot de TNBC wat gekarakteriseerd wordt met een lage expressie van GATA3-

gereguleerde genen en genen verantwoordelijk voor de cel-adhesie. De MpC wordt eveneens

gekenmerkt door epitheliale-naar-mesenchymale transitie en stamcelachtige kenmerken, welke samen

met de activatie van de PI3K-Akt en MAPT pathways, vaak ten gevolge van PI3KCA mutaties, kunnen

verantwoordelijk zijn voor het agressieve fenotype en de chemoresistentie van de MpC[34,61].

Opregulatie van genen betrokken bij adhesie, motiliteit en migratie (ECM-gerelateerde genen) kan

verantwoordelijk zijn voor sarcomateuze morfologische kenmerken, en overexpressie van het EGFR

gen is gerapporteerd in MpC met squameuze metaplasie en spoelcel morfologie[8,61]. De identificatie

van verschillende geëxpresseerde genen die gerelateerd zijn aan myoepitheliale differentiatie en

epitheliale-tot-mesenchymale transitie zoals TWIST1 en SNAIL2/SLUG in MpC met voornamelijk

squameuze en sarcomatoide metaplasie kan de resistentie voor chemotherapeutische agentia en een

algemeen slechte outcome met hoog risico op recidief verklaren, zelfs voor het laaggradige

fibromatose-achtige of adenosquameuze carcinoom[2,8,60].

De novo lymfeknoopaantasting bij presentatie komt voor in 4,6% tot 10% van de patiënten en meer dan

50% van de patiënten presenteren zich met lokaal of ver herval zoals respectievelijk de borstwand of

de longen[5,34]. De MpC kent een hoog potentieel voor metastasering naar de longen en het

botweefsel, eerder via de vasculatuur dan de lymfevaten[61]. MpC presenteert zich als stadium IV in

ongeveer 10% van de patiënten en in tot 50% van de patiënten met gelokaliseerde ziekte. MpC

patiënten met stadium IV presenteren zich vaker dan bij IDC (10,3% vs. 0,9%). MpC tumoren hebben

minder T1 tumoren, meer N0 tumoren, meer slecht gedifferentieerde tumoren en minder ER-positieve

tumoren dan het IDC[60]. MpC presenteert zich in >70% met een tumorgrootte van >2 cm[34]. Het MpC

43

heeft gewoonlijk geen lymfeknoopbetrekking ondanks hun grotere tumoren maar ze kennen wel een

hoog percentage van TNBC[60].

De histogenese van de MpC is nog niet volledig duidelijk; één theorie suggereert dat de epitheliale en

sarcomateuze cellen op een bepaald moment tijdens de oncogenese moeten gebotst zijn; de ‘collision

hypothese’, en deze cellen blijken inderdaad een single lineage delen. Andere studies suggereren een

initieel oncogeen event in een multipotente of myoepitheliale cel als oorsprong van het MpC of een

oncogeen event in normale borstcellen met primitievere kenmerken die epitheliale-mesenchymale

transitie zouden stimuleren[60].

De optimale therapie voor de MpC is relatief ongekend[61]. Gemodificeerde radicale mastectomie is

vaak de meest geschikte optie en wordt vaker uitgevoerd dan conservatieve borstchirurgie gezien de

grote mediane tumorgrootte. Het IDC wordt vaker met conservatieve borstchirurgie behandeld dan het

MpC (55,8% vs 38,5%), echter wanneer de tumorgrootte werd meegerekend waren de ratio’s voor

conservatieve borstchirurgie en mastectomie gelijkaardig[34,60]. Conservatieve borstchirurgie,

lumpectomie en lokale excisie met wijde marges moet ook overwogen worden voor de in aanmerking

komende patiënten gezien er geen verschil is in OS tussen patiënten die met mastectomie of

conservatieve borstchirurgie werden behandeld en kandidaat waren voor conservatieve borstchirurgie.

De MpC patiënten kregen vaker chemotherapie dan de patiënten met IDC. Chirurgie is belangrijk voor

het evalueren van de axilla, gezien in 20%-30% van de MpC er axillaire lymfeknopen betrokken zijn.

Patiënten met een negatieve sentinel lymfeknoopbiopsie zouden geen slechtere prognose hebben dan

patiënten die een complete axillaire lymfeknoopdissectie met negatieve bevindingen ondergingen. Het

is dus aanbevolen voor patiënten met klinisch negatieve lymfeknopen om sentinel lymfeknoop biopsie

te ondergaan en om eventueel, wanneer er ziekte gevonden wordt, een volledige ipsilaterale axillaire

lymfeknoopdissectie te overwegen[60].

Het MpC heeft een redelijk refractaire natuur voor standaard chemotherapie en radiotherapie[60].

Gezien zijn predominant TNBC subtype worden de meeste MpC patiënten behandeld met systemische

therapie. Echter tonen meerdere rapporten grote chemoresistentie voor verscheidene

chemotherapeutische agentia met slechts 10-18% van de MpC patiënten die een partiële respons

vertonen op neoadjuvante chemotherapie en slechts 8% reageerde op eerstelijns chemotherapie in de

metastatische setting. Een studie toonde geen reactie op anthracycline-, vinorelbine- of cyclofosfamide

gebaseerde medicatie[5,33]. Een andere studie echter vond dat anthracycline gebaseerde

neoadjuvante of adjuvante chemotherapie zou geassocieerd zijn met verbeteringen in patiënten

outcome[60]. Sommige evidentie suggereert chemotherapie aangepast aan de specifieke

44

metaplastische differentiatie van kankercellen met een sporadische reactie op ifosfamide- en

anthracycline- gebaseerde chemotherapie en op platinum-gebaseerde chemotherapie die beschreven

zijn voor respectievelijk sarcomatoïde (bv spoelcel MpC, ontwikkelen vaak pulmonaire meta’s) en

epidermoïde metaplastische borstkanker (carcinomen, vaak geassocieerd met lokaal herval zelfs na

lokale radiotherapie). Ifosfamide en etoposide kunnen worden gebruikt voor het carcinosarcome

subtype van MpC[5]. Partiële responsen van gelimiteerde duur werden gezien met doxorubicine

bevattende regimenten[61]. Neoadjuvante chemotherapie kan handig zijn voor het evalueren van de

respons op behandeling en de discontinuatie van inactieve cytotoxische therapieën bij tumor progressie

maar is geassocieerd met een lager pathologisch complete respons ratio dan de voorheen

gerapporteerde niet-metaplastische TNBC (10% vs. 30-40%)[60]. Nieuwe chemotherapeutische drugs

zijn nodig om de resistentie voor chemotherapie tegen te gaan[8].

Adjuvante radiotherapie zou onafhankelijk van het type chirurgie moeten gegeven worden en is

onafhankelijk geassocieerd met een DFS en OS voordeel in patiënten met MpC[33,61]. Radiotherapie

wordt aangeraden voor patiënten met MpC zowel na lumpectomie als na mastectomie gezien er geen

verschil in DSS werd gezien[60]. Echter krijgen MpC minder radiotherapie dan IDC volgens een

Koreaanse studie (43% vs 52%)[34]. MpC tumoren van 5 cm of groter of de aanwezigheid van meer

dan 4 metastatische axillaire lymfeknopen halen voordeel uit het krijgen van een combinatie van

mastectomie en radiotherapie[61].

Hormonale therapie wordt gegeven aan ER positieve MpC patiënten. PI3K/Akt/mTor inhibitoren en

EGFR inhibitoren kunnen overwogen worden in patiënten met respectievelijk gestegen PI3K-Akt en

MAPK pathways en EGFR-gen amplificaties[34]. In het MD Anderson in het Centrum van doelgerichte

therapie beschreef men al positieve resultaten op een therapie met DAT therapie i.e. een mTor inhibitor

(temsirolimus) in combinatie met liposomale doxorubicine en bevacizumab[60]. MpC met EGFR

amplificaties kan ook een respons vertonen op tyrosine kinase inhibitoren en nieuwe drugs die de PI3K-

Akt en MAPK pathways inhiberen kunnen potentieel nieuwe therapeutische mogelijkheden

brengen[34]. De MpC kent, in vergelijking met het triple negatieve IDC, een mindere doeltreffendheid

van systemische therapieën waardoor patiënten met stadium III het opvallendste verschil in overleving

hebben[33].

De prognose van de MpC is slechter dan die van triple negatieve IDC en dan andere TNBC in het

algemeen[3,5]. De resultaten zijn slechter bij meer geavanceerde stadia en de aanwezigheid van verre

metastasen geven een gemiddelde OS van minder dan 1 jaar. De OS voor squameuze cel carcinomen

bedraagt 37 maand. De zeer zeldzame goed gedifferentieerde metaplastische carcinomen zoals de

fibromatose-achtige spoelceltumoren, kennen wel een goede prognose. Sommige studies daarentegen

45

suggereren dat het subtype van MpC de ziekte uitkomst niet beïnvloed[5,60,61]. 5YDFS bedraagt 56%

en 5YOS bedraagt 88%[8]. Tumoren groter dan 5 cm, lymfeknoopbetrekking en Ki-67>14% zijn

significant gerelateerd aan een slechtere 5YOS en 5YPFS. De kans op lokaal herval en verre

metastasen is hoog bij het MpC en is waarschijnlijker bij de aanwezigheid van squameuze

celcarcinomen in lymfekliermetastasen, huidinvasie, een jongere leeftijd (<39 jaar), neoadjuvante

chemotherapie en het tumor stadium[60]. Het MpC kent ondanks een lagere incidentie van

lymfeknoopmetastasen dan het IDC een slechtere prognose wat wordt geïllustreerd door een kortere

5YDSS en 5YOS voor het MpC dan het IDC[33]. Het MpC heeft een significant hoger hazard ratio voor

herval en tumorgerelateerde dood dan IDC, onafhankelijk van de lymfeknoopstatus. MpC met

metastasen heeft een mediane overlevingstijd van 8 maanden na herval[34].

46

Een overzicht van de incidentie, subtypes, microscopie, macroscopie, immuunhistochemie, intrinsiek

moleculaire types en metastasering kan men terugvinden in Tabel 3. Een overzicht van de

beeldvorming, diagnosestelling, prognose en therapie vindt men terug in Tabel 4.

47

Tabe

l 3: O

verz

icht

van

inci

dent

ie, s

ubty

pes,

mic

rosc

opie

, mac

rosc

opie

, IH

C, i

ntrin

siek

mol

ecul

aire

type

en

met

asta

serin

g

Inci

dent

ievo

rmen

Mic

rosc

opie

Mac

rosc

opie

Imm

unoh

isto

chem

ieIn

trins

iek

mol

ecul

aire

type

met

asta

serin

gge

slac

ht

Leef

tijd

Tubu

laire

<

2-4

%1.

PTC

: P

uur T

C (>

90%

tub

ar)

=

bas

is v

an c

lass

ifica

tiest

evig

e to

t har

de t

umor

> H

R +

/ H

ER

2 -

Lum

inal

A>

LN n

egat

ief :

4-1

7% L

N +

carc

inoo

m>

oude

re p

t dan

IDC

2. G

TC :

Gem

engd

TC

*lukr

ake

verd

elin

g tu

buli

gefra

gmen

teer

dE

R+

: lag

ere

expr

essi

e da

n ID

C*e

nkel

e la

ag e

pith

eelc

elle

n

(7

9% to

v 94

%)

TC*k

lein

nuc

leai

r ple

iom

orfis

me

*stro

ma:

fibr

eus

of fi

bro-

elas

tisch

eerd

er k

lein

: < 1

cm>

cyto

kera

tine

= +

/- m

olec

ulai

r laa

ggr I

LC<

P-c

adhe

rine

slec

hte

diffe

rent

iatie

, lag

e gr

aad

vaak

+ v

lakk

e ep

ithel

iale

aty

pie

=+/

-mor

fol g

oed

gedi

ff ID

C-N

ST

Muc

ineu

s 1-

4 (7

)%1.

PM

C: >

90%

muc

ine

*gro

epen

van

uni

form

e ep

ithee

l-*m

obie

l ; g

oed

afge

lijnd

> H

R+/

HE

R2-

> Lu

min

al A

som

s LN

+:

carc

inoo

m>

oude

re p

t12

-35%

IMpM

Cce

llen

*nie

t om

kaps

eld

IMpM

C: m

eer H

ER

2 ex

pres

sie

< Lu

min

al B

P

MC

: 0

- 24%

(>

50%

mic

ropa

pilla

ir)*d

rijve

nd in

ext

race

llula

ir m

ucin

e

Cav

e be

nign

e as

pect

(du

s on

guns

tiger

)

ee

rder

laat

: >10

jM

Cm

edia

ne 6

9j4,

5 (1

-20)

cm

(PM

C<G

MC

)

GM

C :

45%

- 64

%2.

GM

C: 5

0-90

% m

ucin

e

niet

om

kaps

eld

> 80

% s

uper

o-ex

tern

ER

: 66

,5%

- 91

% e

xpre

ssie

duw

ende

rand

> un

i, <

mul

ti-fo

caal

(

dus

guns

tiger

)>

T1 -T

2, v

nl la

ge g

raad

3.ID

C +

muc

ineu

ze c

ompo

nent

:ge

latin

eus

oppe

rvla

kin

zel

fde

kwad

rant

<50%

muc

ine

> un

ilate

raal

IMpM

C m

eer L

N+

Aden

oid

< 0,

1-1%

spee

ksel

klie

rach

tiglu

min

ale/

epith

elia

le c

elle

n en

pijn

lijk

>>TN

BC

Bas

al-li

keze

lden

LN

+ (

0-15

%)

Cyst

isch

myo

-epi

thel

iale

bas

ale

celle

npa

lpab

el

60%

T1

en 6

5 %

gr I

*ver

sche

iden

e su

btyp

es

trage

gro

eiE

R +

: 0-

46%

*erg

het

erog

een

zz m

eta'

s : <

2 %

bij

pres

enta

tieAC

C>

post

men

opau

zaal

*sol

iede

var

iant

ken

t 3 g

roep

enlu

min

ale

cel:

groo

t : 1

,8-2

,2 c

mP

R +

: 0-

36%

> na

ar L

onge

n50

-66j

gem

idde

ldI)

geen

sol

iede

ele

men

ten

C

K7,

CK

8/18

,CD

117

> un

ifoca

alH

ER

2 -

*Hog

e M

YB

exp

ress

ie d

oor

dus

best

jaar

lijks

RX

thor

ax<<

< m

anne

nII)

<30

% s

olie

de e

lem

ente

n

mem

braa

nant

igen

,CE

A>

unila

tera

altra

nslo

catie

in 9

0%:

37 j

gem

idde

ldIII

) >30

% s

olie

de e

lem

ente

nba

sale

cel

:ge

en v

oork

eurp

laat

s:vo

rmin

g M

YB

-NFI

B fu

sieg

en10

% o

ntw

ikke

lt m

eta'

s

CK

5/6,

CK

14,C

K17

?B

oven

ste

exte

rne

kwad

rant

som

s oo

k m

et L

N -

> 85

% b

lank

myo

-epi

thel

iale

cel

?50

% s

ubar

eola

irt(6

;9)(

q22-

23;p

23-2

4)

p63

,act

ine,

calp

onin

e, +

/- 25

%: m

icro

cyst

isch

e zo

nes

Vro

eger

dan

IDC

-NS

T

S10

0 en

EG

FRS

oms

+ an

dere

BC

lage

gra

ad

Carc

inoo

m<

0,1%

(-20

%)

>>1.

Goe

d ge

diffe

rent

ieer

d ca

licht

mic

rosc

opie

hard

e kn

obbe

lH

R:

>>

HR

+>

Lum

inal

*v

aak

LN +

: 26-

51%

m

et n

euro

-

>

inva

sief

el

ectro

nenm

icro

scop

ieun

ifoca

al

SC

NE

C: >

50%

HR

+48

% B

cfr

stad

ium

II z

iekt

een

docr

iene

> 50

-70j

, gem

64j

lag

e-in

term

edia

ire g

raad

-

dens

e co

re p

artik

els:

chr

omso

ms

LN +

ER

+: 9

2%-9

5%52

% A

*ver

re m

eta'

s. :

9-20

% /

vaa

k la

atke

nmer

ken

SC

NE

C: 5

3j>

2. S

lech

t ged

iffer

entie

erd

ca

-

held

ere

pres

ynap

tisch

ero

nd, g

elob

d, s

tevi

g, w

it/ge

elP

R +

: 69

%-8

0%na

ar le

ver,b

ot, l

onge

n, p

ancr

eas,

(

IDC

gem

54j

)

=

SC

NE

C/H

aver

cel c

a

v

esik

els

: syn

apto

fysi

ne e

xpH

ER

2: m

eest

al -

< B

asal

-like

: HE

R-2

+,S

CN

EC

wek

e de

len,

her

sene

nNE

C

h

oge

graa

d N

EC

0,8-

13,5

cm (i

dem

/>ID

C)

bl

anke

vro

uw<

3. IB

C m

et n

euro

-end

ocrie

nego

ed g

ediff

: laa

g-in

term

ed g

raad

gem

idde

ld: 2

,2-3

,7C

hrom

ogra

nine

A /s

ynap

tofy

sine

Bij

met

a: b

iopt

pla

nnen

gez

ien

<< m

anne

n

diffe

rent

iatie

alge

men

e N

EC

: gra

ad II

I

b

este

sen

s en

spe

cge

netis

che

assa

y:

hete

roge

nici

teit

t.o.v

. prim

aire

T

(2,1

% v

an a

lle N

EC

)so

lied

papi

llaire

(72%

),MC

(19%

)

S

CN

EC

:50%

e

erde

r laa

g ris

ico-

tum

orID

C (3

0% N

E d

iffer

entia

tie)

CD

56bi

j pre

sent

atie

vaa

k st

adiu

m 2

NS

E: s

oms,

tot 1

00%

bij

SC

NE

C

48

Carc

inoo

m0,

3 - 4

%1.

Inva

sief a

pocr

ien

ca :

goed

afg

elijn

de a

pocr

iene

cel

*als

een

cyst

eTN

BC :

ER- /

PR-

/ HER

2-ap

ocrin

e-lik

e: L

umin

al <

LN+

en a

pocr

iene

>90

% a

pocr

iene

cel

len

g

oed

gedi

ffere

ntie

erd

*om

kaps

eld

> HE

R2 :

33 -

54%

ove

rexp

ress

ie

indi

en L

N+: t

usse

n 3

en 5

LN

diffe

rent

iatie

52-6

1j2.

Car

cinoo

m m

et a

pocr

iene

rijk

cyt

opla

sma:

vets

tape

ling

>> A

R +

doch

het

erog

ene

gene

xpre

ssie

diff

eren

tiatie

g

rote

nuc

leol

i>

2cm

ER-a

lfa36

+ E

GFR

coe

xpre

ssie

TNBC

, HER

2-ve

rrijkt

AC>>

vro

uw

leg

e ve

sikel

sAp

ocrie

n-lik

e: E

R- P

R +

AR -

Mol

ecul

air a

pocr

ien

subt

ype

<< m

an

gec

onde

nsee

rd c

hrom

atin

eLa

ge K

i-67

: mat

ige

tot l

age

mito

seac

tivite

it

Secr

etoi

r0,

015%

- 0,

2%>>

goe

d af

gelijn

dtra

aggr

oeie

nd -

pijn

loos

>> T

NBC:

HR-

PR-

HER

2-Ba

sal-l

ike15

% -

34,9

% L

N +

carc

inoo

mM

an/v

r: 1

/6 to

t 1/3

1<

infilt

ratie

fwe

lom

schr

even

/mob

iel

E

R +

: 64

% <

4 of

4 L

N in

dien

LN+

0,2%

v a

lle m

anne

lijke

hoge

gra

adpa

lpab

el

PR

+ : 4

4%CK

5/6

zz +

bij k

inde

ren

SCge

vacu

olee

rd c

ytop

lasm

apr

epub

eraa

l en

man

:la

ge K

i67

expr

essie

CK 1

4-CK

1725

-56j

(mee

stal

< 3

0j)

veel

sec

reto

ire m

ater

ie: P

AS+

sub-

of r

etro

areo

laire

CD

117

Man

:gem

idde

ld 1

7jin

tra- e

n ex

tra c

ellu

lair

en te

pelvo

cht

adip

ophi

lline

+

med

iaan

19-

27j

2,36

cm

gem

idde

ld>

bove

nste

ext

erne

kwa

dran

tal

fala

ctal

bum

ine

+ET

V6 g

enhe

rsch

ikkin

g do

or

wein

ig m

eta'

s

man

: 3 c

m (

8-12

cm

)<

ecto

pisc

h bo

rstw

eefs

el i

n CE

A: +

trans

loca

tie in

75

- 92

%

l

onge

n,le

ver,

bot,

sche

del

79,5

% b

lank

ou

dere

pt :

gro

ter

de a

xilla

S100

: +t(1

2;15

)(p13

;q25

)20

,5%

and

ere

: >>

uni

foca

al,<

mul

ticen

trisc

hEG

FR: +

Arra

yCG

H:

>

Afro

-Am

erika

ans

geor

dend

in ≠

pat

rone

n

geen

1q

gain

en

16q

loss

es

Met

apla

stis

ch0,

2% -

0,6

(5)%

hete

roge

ne g

roep

som

s at

ypisc

he s

poel

celle

nvo

elba

re m

assa

of b

ult

>> T

NBC:

ER-

PR-

HER

2-Ba

sal-l

ike >

> LN

- ca

rcin

oom

snel

geg

roei

dCl

audi

n-lo

w: 1

0-20

% M

pC

doc

h 20

-30%

axil

laire

LN

diffe

rent

iatie

van

FN

A: <

50%

mal

igne

ken

mer

ken

Basa

le k

enm

erke

n:M

pCge

mid

deld

47-

61j

neop

last

isch

epith

eel

70%

> 2

cm

EG

FR -

cyto

kera

tine

5 en

6in

squ

ameu

s (e

pith

elia

al)

hoge

Ki6

7Ho

og p

oten

tieel

voo

r met

a's:

> sp

aans

e of

of m

esen

chym

aal (

fibro

-hu

id-,

wand

fixat

ie

4,6

%- 1

0% d

e no

vo in

long

, bot

zwar

te v

rouw

blas

ten

en c

olla

geen

)sle

chte

diff

eren

tiatie

tepe

lretra

ctie

, -u

lcera

tiePi

K3CA

mut

atie

in 4

8% v

nl v

ia v

ascu

latu

ur<<

<< m

an >

spo

elce

lcagr

oter

T s

tadi

umTP

53 m

utat

ie in

78%

occ

als

infla

mm

atoi

re k

anke

r

Carc

inoo

m1%

- 7%

1. K

lass

iek

MBC

: sle

chte

diff

ernt

iatie

unifo

caal

(IDC

: 16,

9:m

ultic

aal)

TN: E

R-PR

-HER

2-95

% B

asal

-like

>> L

N-m

et m

edul

laire

t

ypisc

he k

enm

erke

ner

nstig

e nu

cleai

re a

typi

e

1q e

n 8q

gai

ns<<

LN+

kenm

erke

njo

nge

vrou

w

in

gehe

le tu

mor

(Rid

olfi)

diffu

us ly

mfo

plas

mat

isch

infilt

r2,

25 (

+-1,

47 )c

mCy

toke

ratin

e 5/

6 po

sitie

f

v

oorn

amel

ijk <

2 of

2 m

eta'

sge

mid

deld

44-

47,5

j :

2. A

typi

sche

: AM

BC

in tu

mor

en

perif

erie

opre

gula

tie v

an T

H1-re

spon

s

gem

idde

ld 0

,2M

BC

v

aak

< 35

jaar

vers

chilt

ngl s

tudi

e*g

oed

omsc

hrev

en30

-40%

van

ER+

PR

+ BC

e

n TN

F re

cept

orge

n/lig

and

som

s F

A +

*vle

zige

T, s

tevig

10%

van

HER

2do

wnre

gula

tie v

an g

enen

ivm

so

ms

VG v

an b

orst

ca3.

Inva

sief c

a m

et m

edul

laire

DD fi

bro-

aden

oom

arc

hite

ctur

ale

rem

odde

llerin

g

ken

mer

ken

celin

vasiv

iteit/

adhe

sie

49

Tabe

l 4: O

verz

icht

van

de

beel

dvor

min

g, d

iagn

oses

tellin

g , p

rogn

ose

en th

erap

ie

Mam

mog

rafie

Echo

graf

ieM

RI

Dia

gnos

ePr

ogno

seTh

erap

ie

Tubu

lair

hoge

sen

sN

iet s

peci

fiek

:>

vroe

g st

adiu

mgu

nstig

HK:

Bor

stpa

rend

/mas

tect

omie

carc

inoo

m>

klei

n

vers

chil

met

radi

ale

> vi

a m

amo

5YD

FS :

94%

+ s

oms

sent

inel

(<<

axilla

ire e

xcis

ie)

> ge

spic

ulee

rd (s

pike

s)lit

teke

ns n

iet m

ogel

ijk5Y

OS

: 88

%

( zoa

ls d

e no

rmal

e po

pula

tie)

RT?

: so

ms

gehe

el o

f par

tieel

: m

eer b

ij <

65 ja

arTC

HR

+ /E

R+

/LN

-<

chem

othe

rapi

eTe

rugv

al <

1%

- 3,

5%>

endo

crie

ne th

erap

ie: i

ndic

atie

s:LN

+: g

een

invl

oed

op p

rogn

ose

- H

R+

en L

N -,

T >

3 ,

ev o

ok >

1.

ET

- H

R+,

LN

+

E

T +

evt.

Che

mo

geen

PAM

50, g

een

Onc

otyp

e D

X

-

HR

- : z

oals

kla

ssie

ke b

orst

ther

apie

Muc

ineu

s go

ed a

fgel

ijnd

iso-

echo

geen

beni

gne

kenm

erke

n en

>>

aut

opal

patie

LN

guns

tigge

en c

onse

nsus

carc

inoo

m5-

15%

val

s ne

gatie

fge

lijkt o

p ve

tm

alig

ne k

enm

erke

nge

lijkaa

rdig

aan

TC

> m

icro

scop

isch

e ke

nmer

ken

PMC

: 5YC

SS: 9

4%, 2

0YO

S: 8

1%be

st b

orst

houd

ende

en

axilla

ire s

tagi

ng(la

atst

e vn

l bij

IMpM

C)

MC

niet

om

kaps

eld

lobu

laire

tum

orM

C:

5YO

S:

88,1

%

ev. R

Tdu

wen

de ra

ndhy

perin

tens

T2

zoek

en n

aar

P

MC

: 5YO

S 91

,3%

/ 10

YOS

> 90

%ev

. End

ocrie

ne th

erap

iege

latin

eus

oppe

rvla

k

*neu

roen

docr

iene

com

pone

nt :

G

MC

: 5YO

S 80

,4%

/ 10

YOS:

46%

- 60

%<

chem

o: n

iet a

ls g

unst

ige

RF'

enG

MC

sol

iede

= h

ypoi

nten

s

i

s ee

rder

gun

stig

*I

MpM

C :

is e

erde

r ong

unst

ig

Ade

noid

ni

et s

peci

fiek

wei

nig

grot

ere

laes

ies:

his

tolo

gisc

h on

derz

oek

guns

tiggr

aad

I: b

rede

exc

isie

/ kw

adra

ntec

tom

ie e

n ev

t. R

T en

che

mo

Cys

tisch

vasc

ular

isat

ie

T2

hype

rinte

ns e

n IC

Hgr

aad

II :

mas

tect

omie

/ so

ms+

RT

carc

inoo

mev

. cal

cific

atie

s

was

hout

kin

etie

k5Y

DFS

: 10

0%gr

aad

III:

mas

tect

omie

en

axilla

ire re

sect

ieSO

X10

expr

essi

e: b

iom

erke

r AC

C?

5YO

S:

85-

100%

so

ms

+ R

TA

CC

klei

nere

laes

ies:

IMP3

exp

ress

ie: b

iom

erke

r bas

al-li

ke B

C?

10Y

OS:

90-

100%

<< c

ytot

oxis

che

R/:

cont

rove

rsie

el, w

el la

ger h

erva

lratio

T

2-is

o-in

tens

indi

catie

: - L

N p

ositi

ef, m

eta'

s PS

: and

ere

kank

ers

sim

ulta

an?

Her

val:

3-18

%

, va

ak h

eel l

aat

- hog

e gr

aads

laes

ies

>

50%

: 2e

ingr

eep

: blijf

t gun

stig

Vnl m

aste

ctom

ie: 3

3-38

% +

gre

nsra

tio p

ostb

ostb

eh R

/In

dien

ER

+ o

verw

eeg

endo

crie

ne R

/In

dien

ER

-alfa

66

- / E

R-a

lfa36

+ :

anti-

oest

roge

en R

solie

de v

aria

nt p

rogn

ostis

ch o

ngun

stig

??

MYB

-NFI

B fu

sieg

en g

eric

hte

ther

apie

Salv

age

R/:

mas

tect

omie

na

lum

pect

omie

Car

cino

omro

nd/o

vaal

solie

dgo

ed v

oor a

anto

nen

zelfp

alpa

tiete

gens

trijd

ige

resu

ltate

n>>

mas

tect

omie

: cfr

grot

e T

met

neu

ro-

ondu

idel

ijke

rand

,irr

egul

air

-u

itbre

idin

gge

en c

orre

latie

met

neu

ro-e

ndoc

riene

mer

kers

/ER

sta

tus

>> a

xilla

ire L

N d

isse

ctie

: cfr

LN +

endo

crie

nege

lobd

hypo

echo

geen

-m

ultif

ocaa

lze

lden

sym

pt'n

van

neu

roen

docr

iene

aar

dG

een

RT

kenm

erke

n o

f ges

picu

leer

dva

ge ra

nd

-mul

ticen

trisc

hdo

or g

este

gen

nore

pi,

ACTH

en

calc

itoni

ne5Y

OS:

LN

-/LN

+ : 9

0%/ 6

5%<

Che

mo

: zoa

ls k

lass

ieke

ca

-gee

n ge

stan

dard

isee

rd s

chem

aD

D:

hype

rvas

cula

risat

ieM

et h

erva

l :

5YO

S 7

2%

In

dica

tie :

-

hoo

g he

rval

risic

ioN

EC

-cy

ste

post

erie

ure

uitb

reid

ing

typi

sche

ken

mer

ken

geen

typi

sche

his

tolo

gie

-

loka

al g

eava

ncee

rd -

inop

erab

el

-fib

road

enoo

mvo

or m

alig

nite

itH

erva

l:

- H

R+

en h

oog

Ki67

: hog

e pr

olife

ratie

zoal

s irr

egul

aire

mas

sa/ra

nd>>

exc

lusi

e m

eta

van

non

-mam

mai

re

*Lok

aal :

10%

- 15

% v

an a

lle N

ECEn

docr

ien:

zoa

ls b

ij ID

Cge

ringe

/ gee

n m

icro

-

prim

aire

tum

oren

: 1%

- 2%

h

erva

lvrij

e tij

d m

edia

an 1

77 m

aand

enso

ms

som

atos

tatin

e an

aloo

g (P

RR

T) in

dien

cal

cific

atie

s

(>

97%

van

NEC

van

long

en

GI)

*V

er h

erva

l: 22

% b

ij st

adiu

m I-

III N

EC

-

exp

ress

ie s

ando

stat

ine

rece

ptor

3

4% v

an a

lle N

EC

-

1e

of 2

e lijn

bij

SRS

+ni

et s

peci

fiek

niet

spe

cifie

k>>

neu

ro-e

ndoc

riene

mer

kers

h

erva

lvrij

e tij

d m

edia

an 7

3 m

aand

en

-

86

Gal

lum

PET

-CT

+be

st c

ore

need

le o

f chi

rurg

isch

sta

alm

TOR

inhi

bito

ren

bij m

etas

tatis

che

NEC

anti-

angi

ogen

e ag

entia

Prim

air N

EC w

rs a

ls a

ssoc

iatie

met

DC

IS

50

Carc

inoo

mzo

als

duct

aal

ca>

graa

d 2-

3 (E

llsto

n-El

lis)

5YO

S : 9

2% C

hiru

rgie

en

ev R

T (e

rna

10YO

S id

em a

ls n

on-A

C)

met

apo

crie

ne

*P

uur a

pocr

ien:

sle

chte

re D

FS (T

NBC

sub

type

)ze

lden

end

ocrie

ne R

/ cfr

ER -

diffe

rent

iatie

*Apo

crie

n-lik

e : z

oals

IDC

> ch

emo

(95%

)

ER

- alfa

36+/

66+

is re

sist

ent

aan

Tam

oxife

nAC

Anti-

andr

ogee

n: b

ical

utam

ide

1

2% v

oord

eel b

ij AR

+ m

etas

tatis

che

TNBC

Secr

etoi

r*u

nifo

caal

*nod

ule

of g

roep

nod

ules

*mic

rosc

opie

: den

k aa

n SC

bij

goed

e pr

ogno

seC

ontro

vers

ieel

carc

inoo

m*>

irre

gula

ire,

*ron

d/ov

aal,v

nl h

omog

een

eos

inof

iele

sec

retie

s

ook

als

LN

+ (<

3 of

3)

> m

aste

ctom

ie e

n se

ntin

el g

lad,

gel

obde

*goe

d af

gelijn

d , d

eels

agre

ssie

ver v

erlo

op b

ij vo

lwas

sene

n

(33

% lo

kaal

her

val b

ij bo

rsts

pare

nde

ingr

eep)

SC*<

dis

ctin

cte

m

icro

gelo

bule

erd

*alfa

-lact

allu

min

e +

bete

r dan

IDC

< 2c

m e

n ki

nd:

bors

tspa

rend

en

sent

inel

ges

picu

leer

de*h

ypo-

iso-

ech

ogee

n*v

acuo

laire

aan

kleu

ring

adip

ophi

lLN

+: a

djuv

ante

RT

en e

vt. C

hem

othe

rapi

e l

aesi

e*fu

sieg

en E

TV6-

NTR

K 3

5YO

S : 8

7,2%

/

10Y

OS

: 76,

5%

5

YOS

: 87

,2%

/ m

et R

T: 9

3,8%

DD

:

is p

atho

gnom

onis

ch

1

OYO

S: 7

6,5%

/ m

et R

T: 8

6 %

<< m

icro

calc

ifica

tie*fi

broa

deno

omS1

00+

zeld

en h

erva

l, la

at h

erva

l kan

Als

M+:

mee

r che

mor

esis

tent

ie*m

edul

lair

papi

llair

caC

EAze

lden

ver

re m

eta'

s: lo

ngen

,leve

r,bot

, sch

edel

bij h

erva

l: ni

euw

e lo

kale

R/ m

et R

TD

D fi

broa

deno

om*m

ucin

eus

cam

amag

lobu

line

? ET

V6-N

TRK3

als

doe

lwit

Tyro

sine

kina

se-in

hib,

RAS

-inhi

b, IG

F-1R

inhi

bito

ren

Met

apla

stis

chgo

ed o

msc

hrev

en*s

olie

de/c

ystis

che

rand

en

vorm

irre

gula

ir10

% s

tadi

um 4

(ID

C: 0

,9%

)Sl

echt

ere

prog

nose

dan

de

ande

re T

NBC

& ID

C>

gem

odifi

eerd

e ra

dica

le m

aste

ctom

ie; e

v SL

NBx

carc

inoo

m>o

vaal

of r

ond/

loba

ir*ir

regu

lair

50%

loka

le a

anta

stin

g5Y

DFS

: 56%

< bo

rsts

pare

nde

( cfr

grot

e tu

mor

)ni

et g

ecal

cific

eerd

*mic

rolo

bula

ire ra

nden

ster

ke T

2 in

tens

iteit

5YO

S: 8

8%al

s LN

+: a

xilla

ire L

N d

isse

ctie

MpC

hoge

den

site

it*c

ompl

ex e

chog

een

veel

al a

gres

sief

ver

loop

RT:

zin

vol a

ls T

> 5

cm /4

LN

+ ->

bet

ere

OS

+ na

lum

p/m

ast

*par

alle

le o

riënt

atie

Bij v

erre

met

a: O

S <

1jaa

r>

+ ch

emo

(cfr

agre

ssie

vere

kar

akte

r)D

D b

enig

ne*v

erst

erkt

ako

estis

ch>

50%

loka

al (b

orst

wan

d) o

f ver

her

val:

> lo

ngen

s

lech

te re

spon

s op

che

mo

en o

p TO

P2A

: tar

get

p

oste

rieur

v

oor a

nthr

acyc

lines

*goe

d om

schr

even

zeld

en h

orm

onal

e R

/: cf

r ER

-*h

omo-

,het

erog

een

? PI

K3C

A in

hibi

tore

n / P

13K

/ Akt

/ m

Torin

hibi

tor

*hyp

o-ec

hoge

en?

EGFR

inhi

bito

ren

DAT

R/

carc

inoo

mom

schr

even

rand

enho

mo-

,het

erog

een

omsc

hrev

en ra

nden

Den

k er

aan

bij:

*goe

de p

rogn

ose:

cfr

ook

door

gen

expr

essi

ezo

als

IDC

met

med

ulla

irehy

po-e

chog

een

hoge

T2-

inte

nsite

it

- F

A+ v

oor b

orst

ca*p

rogn

ose

iets

bet

er o

f gel

ijk a

an ID

C o

ndan

ks T

NBC

kenm

erke

nra

nden

goe

d om

schr

even

-

VG

van

bor

stca

RT:

enk

el b

ij gr

ote

T en

LN

+

- B

ij jo

nge

vrou

wkl

assi

eke

MBC

: 2YD

FS:

98,2

% (I

DC

: 79

%)

Che

mo

indi

en L

N +

en/

of H

ER-2

+

MBC

DD

fibr

oade

noom

DD

fibr

oade

noom

DD

fibr

oade

noom

TN

BC :7

9%(h

orm

onaa

l ind

ien

ER +

) M

BC :

geen

inte

rne

sept

ae

HER

+: 8

2%

2

YOS:

99,

1% (I

DC

:82)

.

A

lle M

BC: 1

0YO

S:

LN

-: 8

1,9%

LN

+: 6

7,5%

10YD

FS :

95%

51

Discussie

In deze literatuurstudie bespreken we 8 zeldzame types borstkanker. De zeldzaamheid van deze

tumoren maakt het opstellen en uitvoeren van klinische trials en prospectieve studies heel moeilijk. De

meeste studies omvatten dan ook kleine aantallen en zijn eerder retrospectief. Geleidelijk aan komt er

door onder andere toenemende technische en therapeutische mogelijkheden en stijgende interesse

van clinici meer en meer data ter beschikking.

De incidentie en prevalentie van de zeldzame types borstkanker kunnen vrij uiteenlopen gezien de

kleine aantallen geïncludeerde tumoren per studie. De verschillen in de gebruikte classificatie van

tumoren doorheen de tijd en naargelang persoonlijke interpretatie van de onderzoeker liggen ook aan

de basis van het breed spectrum aan prevalenties. Het voorkomen van het NEC maakt bijvoorbeeld

volgens Feki et al. 0,3-0,5% van alle borstkankers en volgens Wang et al. minder dan 0,1% van alle

borstkankers uit[42,44]. De 2012 WHO classificatie had namelijk geen minimum aantal tumorcellen dat

neuro-endocriene merkers moet exprimeren om als NEC te worden gediagnosticeerd vastgelegd

waardoor verschillende auteurs verschillende cut-off waarden gebruikten[40]. Dergelijke verschillen

werden gezien bij alle bestudeerde tumoren in deze studie.

De zeldzame types tumoren kennen eveneens een grote variatie voor de leeftijd bij presentatie. Indien

de borstkanker zich presenteert op jonge leeftijd denkt men best eerst aan een secretoir

carcinoom[53,56]. De meeste tumoren presenteren zich in postmenopauzale vrouwen. Het carcinoom

met medullaire kenmerken daarentegen kent een gemiddelde leeftijd van 44 tot 47,5 jaar en kwam dus

voornamelijk premenopauzaal voor[49]. Het secretoir carcinoom, dat gekend staat voor zijn jonge

presentatie, blijkt volgens een andere studie echter een predominantie voor oudere patiënten te

tonen[56]. Verder onderzoek naar de prevalentie en leeftijd bij presentatie van dit type borstkanker zou

duidelijkheid kunnen brengen. Bij de zeer zeldzame mannelijke casussen vond men vaak een jongere

leeftijd bij presentatie. Zo was de leeftijd bij diagnose van het adenoid cystische carcinoom bij mannen

gemiddeld 37 jaar en bij diagnose van een secretoir carcinoom gemiddeld 17 jaar[32,34].

Een familiale voorgeschiedenis van borstkanker moet doen denken aan een medullair borstcarcinoom

hoewel verdere studies nodig zijn om dit vermoedelijk verband met BRCA1 te bevestigen[51].

52

Een eenduidige en heldere classificatie is nodig voor elk type zeldzame tumor gezien dit gevolgen heeft

voor de therapiekeuze en vervolgens de prognose. Eveneens maakt het ontbreken hiervan en het

veranderen van criteria in de tijd het vergelijken van verschillende studies erg moeilijk. Het apocriene

carcinoom is zo erg moeilijk te definiëren en het neuro-endocriene carcinoom kent enorm verschillende

prevalenties naargelang de 2003 WHO criteria of de 2012 WHO criteria. Het neuro-endocrien

carcinoom vormt vandaag de dag nog een uitdaging. Zo kunnen voor het neuro-endocriene carcinoom

de morfologisch neuro-endocriene kenmerken niet detecteerbaar zijn maar de tumor wel degelijk

immunohistochemisch positief zijn waardoor het NEC ondergediagnosticeerd wordt[43]. Daarenboven

is deze tumor heterogeen en kan het dat er met behulp van een FNA van het invasief borstcarcinoom

met neuro-endocriene differentiatie enkel invasief ductale histologie gevonden wordt. Daarom raadt

men aan om een core needle biopsie of chirurgisch staal te nemen opdat men zeker genoeg weefsel

bestudeert vooraleer het NEC uit te sluiten[37]. Nog andere subtypes van zeldzame tumoren tonen

grote heterogeniteit. Zo kent het MpC een onderverdeling in verscheidene, fenotypisch ruwe,

subtypes[60]. Microscopie is heel belangrijk voor de classificatie van de verschillende tumoren. Ook de

histopathologische classificatie met behulp van immuunhistochemie en de intrinsieke moleculaire

differentiatie dragen hiertoe bij.

Microscopische classificatie is niet altijd eenvoudig. Vele tumoren hebben raakvlakken met andere

carcinomen of zijn gewoonweg niet te onderscheiden. Zo lijkt het goed gedifferentieerde NEC

cytologisch goed op het E-DCIS[39]. Het IBC-NED kan zich presenteren als een hypercellulaire variant

van het mucineus carcinoom, wat zo ook de microscopische classificatie aanzienlijk bemoeilijkt[37].

Daarentegen zijn sommige andere kenmerken gemakkelijker te herkennen. Zo moet men bij een

carcinoom met hoge graad en HR positiviteit en intra-eosinofiele en/of extra-eosinofiele secreties

denken aan een secretoir carcinoom dat echter meestal een lage graad kent en HR negatief is[58]. De

histologische en moleculaire vorm zijn niet steeds aan elkaar gelinkt. Het TC lijkt histologisch het meest

op het IDC-NST maar gelijkt op moleculair vlak beter op het invasief lobulair carcinoom. Commercieel

voorhanden assay’s slagen er niet in om deze tumoren van elkaar te scheiden op moleculair niveau[17].

In sommige gevallen worden tumoren zelfs niet aanzien als een aparte entiteit zoals bijvoorbeeld voor

het apocriene carcinoom en het atypische medullaire borstcarcinoom. Dit laatste subtype carcinoom

met medullaire kenmerken is volgens de studie van Park et al. eerder een variant van het IDC[34,49,50].

Op basis van de macroscopie kan men een vermoeden hebben van een bepaald type borstkanker in

functie van de lokatie, palpatie en eventuele klinische kenmerken hoewel zo geen enkel specifiek type

kan worden uitgesloten. Het adenoid cystisch carcinoom is in 50% van de gevallen gelokaliseerd in de

subareolaire regio en kent een lichte voorkeur voor het bovenste buitenste kwadrant[15,30]. De

53

tumorgrootte gerapporteerd in de verschillende studies kan verschillen per subtype. Zo heeft de NEC

een gemiddelde tumorgrootte van 2,2 cm volgens Roininen et al., 2,7 cm volgens Wei et al., 3,2 volgens

Wang et al. en 3,7 cm volgens Adams et al[44,45,47].

Echografie, mammografie en MRI zijn de meest gebruikte beeldvormingstechnieken. Hun beelden zijn

eveneens zelden pathognomonisch. Op mammografie zijn de kenmerken veelal compatibel met

benigne tumoren zoals het fibroadenoom voor o.a. het secretoir carcinoom, het NEC en het

MBC[16,42,54]. Voor het mucineuze type is de mammografie in 5 à 15% van de gevallen vals-

negatief[23]. De studie van Shin et al. suggereert dat ER negatieve tumoren een eerder niet-

gespiculeerde rand of hyperdense massa tonen, zoals bij het NEC, terwijl de ER positieve tumor eerder

irregulaire en gespiculeerde randen vertoont. Deze relatie tussen de HR status en de

beeldvormingskenmerken werd echter niet gezien bij het NEC, welke geen gespiculeerde randen

vertoont maar wel een ER positieve tumor is[41].

Op echografie vindt men eveneens soms het beeld van een benigne laesie zoals het fibroadenoom. Dit

komt onder andere voor bij het carcinoom met medullaire kenmerken en het secretoir carcinoom[16,54].

MRI is een belangrijk diagnostische techniek waarmee een aantal subtypes kunnen onderscheiden

worden. Ook de MRI geeft soms het beeld van een benigne tumor, zoals bij het mucineuze carcinoom.

De combinatie mammografie en DCE-MRI kan de diagnostische accuraatheid verbeteren voor dit

mucineuze carcinoom. De afwezigheid van interne septa bij het carcinoom met medullaire kenmerken

helpt eveneens om te differentiëren met een fibroadenoom[16]. De MRI is eveneens belangrijk voor het

definiëren van ziekteuitbreiding, multifocale en multicentrische ziekte. Het toonde in NEC zelfs in 46,7%

een betere tumorindex en ziekteuitbreiding dan de mammografie of de sonografie[41]. Echter kan het

TC met behulp van MRI niet van een ‘radial scar’ worden onderscheiden en is het beeld van TC vrij

gelijkaardig aan dat van een IDC-NST. Een geïntegreerde interpretatiestrategie waarbij zowel de

morfologie als kinetische en multimodaliteit schatting wordt overwogen kan helpen deze laesies te

onderscheiden[16].

Immuunhistochemie is enorm belangrijk voor de histopathologische classificatie van de tumoren. Zo

brengt het de expressie van bepaalde merkers, typisch voor een bepaald type tumor, aan het licht.

Daarenboven bestaat er veelal een verband tussen IHC en de moleculaire classificatie van tumoren.

IHC maakt het mogelijk de outcome te voorspellen en zo de therapiekeuze mee bepalen. Een correcte

staalname en kennis van de koude ischemietijd moet een correcte kwantificatie van de ER/PR

expressie mogelijk maken. De expressie daalt namelijk bij het verlengen van de tijd tussen afname van

54

het weefsel en doordringing van het weefsel door formaline[17]. Tumoren kunnen eveneens heterogeen

van aard zijn en bijvoorbeeld zowel HER-2 negatieve als HER-2 positieve tumoren tonen, bijvoorbeeld

het secretoire carcinoom[34]. Daarentegen kent een tumor met dezelfde IHC niet noodzakelijk een

gelijkaardig ziekteverloop en prognose. Zo heeft het triple negatief ACC een goede overleving ten

opzichte van de slechte prognose van de triple negatieve IDC en ten opzichte van de nog slechtere

prognose van de triple negatieve MpC[5,29]. Tumoren met een specifiek IHC zoals het NEC bestaan

en maken classificatie mogelijk. Zo heeft het NEC een standaard aankleuring voor synaptofysine en

chromogranine A, welke beide een grote sensitiviteit en specificiteit hebben, en in mindere mate CD56

en NSE. Daarentegen zijn de meeste merkers niet specifiek of pathognomonisch voor een bepaalde

tumor gezien neuro-endocriene differentiatie zich presenteert bij 30% van de IDC, 19% van de MC en

72% van het solied papillaire carcinoom[37,39,40]. De detectie van nieuwe merkers zou de

mogelijkheid bieden om betere differentiatie tussen verschillende tumoren toe te laten, het

ziekteverloop van verscheidene zeldzame types beter te voorspellen en de keuze van therapie beter te

richten. Zo is het nagaan van de expressie van een variant van ER namelijk ER-a36 nuttig gezien

tumoren met apocriene differentiatie meestal ER negatief zijn maar wel ER-a36 positief zijn met hoge

co-expressie van EGFR, wat mee de prognose kan bepalen. Daarnaast bleken apocriene tumoren die

ER-a36 en ER-a66 co-exprimeren resistent aan tamoxifen[34].

Genexpressie analyse kan eveneens bepalend zijn voor de diagnose. Sommige tumoren zoals het

secretoir carcinoom en adenoïd cystisch carcinoom hebben een mooie fenotype-genotype correlatie.

Het SC correleert met het ETV6-NTRK3 fusiegen en het ACC correleert met MYB-NFIB fusiegen[2].

Beide tumoren hebben een triple negatief patroon op IHC en een eerder basal-like fenotype[5,34].

Hierdoor zou men aannemen dat ze een slechtere prognose inhouden echter kennen deze tumoren

eerder een indolent klinisch gedrag en een daarmee geassocieerde een goeie prognose.

Het ontwikkelen en verspreiden van commercieel bruikbare, betaalbare en accurate genetische testen

of andere IHC testen die deze zeldzame subtypes differentiëren zou de classificatie vergemakkelijken

en controleren. Met behulp van FISH analyse kan ETV6 worden aangetoond, wat typisch is voor het

secretoir carcinoom. De array CGH kan 1q gains en 16q losses opsporen waarbij de aanwezigheid past

bij laaggradige luminale tumoren welke vaak teruggevonden worden bij borstkanker, bijvoorbeeld het

luminale subtype van MBC[5,51].

Het is eveneens belangrijk dat dergelijke genetische testen goed worden aangewend. Een voorbeeld

van zo een test is het Oncotype DX, welke in sommige studies de commentaar kreeg geen ideale test

te zijn voor bepaalde types zeldzame borstcarcinomen met een goede prognose. Deze test schat het

risico op herval namelijk hoger in dan het werkelijke hervalrisico zodat agressievere therapie wordt

55

aangewend met alle mogelijke bijwerkingen tot gevolg terwijl dit in se niet nodig is. Eveneens lijkt deze

test niet nuttig voor de differentiatie van tumoren van eenzelfde laaggradige familie van

borstcarcinomen zoals de differentiatie tussen het TC, het IDC en het invasief lobulair

carcinoom[18,21].

De levensverwachting is over het algemeen hoog tenzij bij gevorderde stadia en bepaalde agressievere

soorten. Een goede diagnose maakt therapie op maat van de patiënt mogelijk waardoor men

therapeutisch minder agressief kan handelen, wat de patiënt ten goede komt. Identificatie van deze

agressievere tumoren is dus primordiaal. Een goede microscopische beschrijving, immunohistochemie

en moleculaire differentiatie moeten ons daarin leiden. Kennis over de prognose van deze zeldzame

types borstkanker kan leiden tot een meer terughoudend beleid en het weglaten van axillaire

lymfeknoop dissectie resulterend in hogere resterende levenskwaliteit voor de patiënt.

De prognose kan nogal verschillen naargelang de studie. Het subtype binnenin een type carcinoom

kan een andere prognose kennen. De aanwezigheid van subtypes met agressievere kenmerken binnen

een type tumor en de onderlinge verhouding van het aantal agressievere subtypes ten opzichte van de

minder agressieve subtypes dragen hieraan bij. De studie van Wei et al. toonde bijvoorbeeld een

slechtere prognose voor het NEC in vergelijking met voorgaande studies. Dit zou kunnen te wijten zijn

aan de kleinere proportie van minder agressieve mucineuze en solied papillaire carcinomen in de

studiegroep van Wei et al. en eventueel een grotere proportie meer invasieve, slecht gedifferentieerde

tumoren van het NEC[47]. Het IMpMC is bijvoorbeeld agressiever dan het PMC zonder micropapillaire

architectuur (cPMC). Dit leidde volgens de studie van Lui et al. tot een verminderde OS en RFS voor

het IMpMC dan het cPMC[24]. De OS van het PMC is eveneens beter dan dat van het gemengde type

MC terwijl het gemengde type MC een OS heeft gelijkaardig aan de OS van niet-mucineuze

borsttumoren[25]. Voor het vergelijken van studies zou men over de relatieve verdeling van de subtypes

van tumoren moeten beschikken. Etnische verschillen zouden mogelijks een rol kunnen spelen gezien

er evidentie is dat medullaire borstcarcinomen minder agressief gedrag vertonen in een chinese

studiepopulatie[51]. De histologische classificatie van tumoren is eveneens niet altijd gelinkt aan de

prognose. Zo is het MBC histologisch eerder een agressieve tumor maar toont het een outcome die

gelijk is dan wel beter dan het IDC[49]. Downregulatie van genen betrokken in de architectuur,

remodellering van het cytoskelet en celinvasiviteit en adhesie kan verantwoordelijk zijn voor deze

gunstige outcome[2,8]. De tumorgrootte is een van de belangrijkste prognostische factoren samen met

de aan- of afwezigheid van lymfeknoopmetastasen. Zo heeft het gemengde type van het MC meer

lymfeknoopaantasting dan het pure type wat correleert met een betere prognose voor het pure

MC[5,23,25]. Sommige genetische aberranties kunnen gerelateerd zijn aan een goede prognose, zoals

56

het missen van 1q gains en 16q losses. Dit is kenmerkend voor een IDC met lage graad en vindt men

ook terug bij het ACC, NEC en MC[5]. De therapiekeuze zal ook mee de OS bepalen. Een goed

overwogen keuze tussen conservatieve borstchirurgie of mastectomie al dan niet met axillaire

lymfeknoopdissectie is daarom cruciaal. Tot slot is het ziekteverloop op zich een belangrijke

prognostische factor, met vanaf het optreden van herval voor bijvoorbeeld het NEC een dalen van de

5-jaar OS ratio van 100% zonder herval tot 72% na herval[47].

De therapie is vandaag de dag voornamelijk gebaseerd op expert opinies. Mogelijke

behandelingsvormen zijn heelkunde met al dan niet axillaire lymfeknoopdissectie, chemotherapie,

radiotherapie, endocriene therapie, angiogenese-remmers voor het NEC, immunotherapie en gerichte

therapieën[37]. In functie van het ziekteverloop en het gekende OS is een adjuvante therapie wel of

niet geïndiceerd. Het goed afwegen van de bijwerkingen van elke therapie afzonderlijk en de bijhorende

psychologische gevolgen is belangrijk, zeker bij jongere patiënten.

Men weet dat de lymfeknopen van het TC meestal niet zijn aangetast waardoor men soms geen sentinel

lymfeknoopbiopsie aanraadt. Gezien 8,8% van de patiënten die sentinel lymfeknoopbiopsie

ondergingen toch positieve lymfeknopen hadden staat deze aanpak echter ter discussie[18]. Bij ACC

is het lokale herval laag waardoor men kan opteren om enkel een mastectomie uit te voeren. Wanneer

het ACC toch met conservatieve borstchirurgie behandeld wordt is radiotherapie aangewezen gezien

radiotherapie het herval doet dalen van 33% naar 5,7%[15,19,34]. De MpC hebben een axillaire

lymfeknoopbetrekking in 20-30% van de gevallen en sentinel lymfeknoopbiopsie is aangeraden. Indien

positief is het aangewezen een ipsilaterale axillaire lymfeknoopdissectie uit te voeren[60].

De keuze voor chemotherapie moet weloverwogen zijn. Bij een goede prognose zoals het TC, een laag

risico op herval, en indien er een onevenwicht is tussen de negatieve bijwerkingen en het voordeel van

chemotherapie wordt chemotherapie niet aangeraden[5]. Indien er lymfeknoopmetastasen aanwezig

zijn zal men sneller opteren voor chemotherapie. Soms start men blind met chemotherapie op basis

van gelijkenissen tussen tumoren zonder evidentie van effectiviteit. Zo wordt het slecht

gedifferentieerde NEC soms behandeld met op platinum-gebaseerde chemotherapie zoals bij het

kleincellig longcarcinoom, hoewel men onvoldoende evidentie heeft om deze therapie standaard te

gebruiken bij borstkanker. Daarom opteert men om dezelfde principes als het IDC te hanteren waarbij

indien geïndiceerd een regiment met anthracylines en/of taxanen wordt aangewend. De globaal slechte

respons op chemotherapie doet auteurs twijfelen over het nut van chemotherapie bij het NEC[37,39].

Daarnaast kan de indruk dat er vaker chemoresistentie bestaat liggen aan het gebrek van een adequaat

bepaald regiment. Daarnaast tonen MpC resistentie aan chemotherapie en topoisomerase II alfa, het

57

moleculaire target van anthracylines. Toch raadt men het gebruik van anthracyline-gebaseerde

neoadjuvante of adjuvante chemotherapie in de metastatische setting aan[2,8,60].

Daarnaast kan immunotherapie bij het NEC met interferon of sandostatine een tumor verkleinen en

preventief werken voor metastasen van het carcinoïde type[42].

Naar de toekomst toe zou men prospectieve studies bij grotere groepen zeldzame tumoren moeten

lanceren, met internationaal verzamelde data van verschillende bevolkingsgroepen. De WHO speelt

een belangrijke rol in het classificeren van zeldzame types borstkanker aan de hand van hun criteria,

waarbij men moet streven naar een zo uniform en duidelijk mogelijke definiëring. Er is nood aan een

up-to-date internationale database met registratie van alle mogelijk relevante merkers, microscopische

en macroscopische gegevens, alsook informatie zoals ingenomen snijranden bij resectie,

voorafgaande therapie, genetische screeningsinformatie, voorgeschiedenis van de patiënt, ...

Centralisering van deze data met gebruik en interpretatie ervan in kwalitatieve retrospectieve studies

en reviews is belangrijk in het potentieel vormen van een therapeutisch beleid voor deze zeldzame

types borstkanker. Dit creëert mogelijks de nood aan een internationaal controleorgaan met

uitzonderlijke bevoegdheden betreffende herevaluering van de kwaliteit van de uitgevoerde test en

correctheid van de opgenomen data. De SEER database waaruit vele retrospectieve studies hun data

haalden had namelijk noch HER-2 expressie data noch informatie over adjuvante of neoadjuvante

chemotherapie.

Genetische testen kunnen meer informatie bieden over het ziektebeeld op zich, het verloop van het

ziektebeeld en de respons op therapie waardoor dit item alsmaar belangrijker wordt. Verder onderzoek

naar specifieke, in het beste geval pathognomonische, mutaties en CNV’s voor een zeldzaam type

borstkanker kunnen ideeën geven voor mogelijke nieuwe efficiënte doelgerichte therapieën in de

toekomst. Zo kan de aanwezigheid van de activerende mutatie van VEGFR-2 en het hoge

expressieniveau van VEGF-C in sommige casussen van NEC een rationale bieden voor het

onderzoeken van anti-angiogene agentia bij dit zeldzame type. Eveneens verdienen de mTOR

inhibitoren, gezien een gedocumenteerd effect op neuro-endocriene pancreaskanker, verder

onderzoek gezien de PI3K/AKT/mTOR pathway betrokken is in het verwerven van resistentie voor

chemotherapie en het aanvallen van mTOR dus een mogelijke therapie voor het NEC kan zijn.

Onderzoek naar het ETV6-NTRK3 fusiegen en het MYP-NFIB fusiegen als therapeutische doelwitten

kan een nieuwe fase inluiden voor de therapie van respectievelijk het SC en geavanceerde ACC.

Daarnaast dienen voor MpC patiënten PI3K/Akt/mTor inhibitoren en EGFR inhibitoren overwogen te

worden bij patiënten met respectievelijk gestegen PI3K-Akt en MAPK pathways en EGFR-gen

amplificaties[37]. In het MD Anderson in het Centrum van Doelgerichte Therapie beschreef men al

58

positieve resultaten op een therapie met DAT therapie i.e. een mTor inhibitor (temsirolimus) in

combinatie met liposomale doxorubicine en bevacizumab. MpC met EGFR amplificaties kan eveneens

een respons vertonen op tyrosine kinase inhibitoren en nieuwe drugs die de PI3K-Akt en MAPK

pathways inhiberen kunnen potentieel nieuwe therapeutische mogelijkheden bieden wat gezien de

hoge graad van chemoresistentie in deze groep meer dan welkom is[60].

Deze literatuurstudie van 8 zeldzame types borstkanker kan concluderen dat er nog veel

onduidelijkheid heerst omtrent de eigenschappen, therapie en prognose van deze types. Er is nood

aan verder doorgedreven onderzoek naar mogelijke aangrijpingspunten in deze verschillende types

borstkanker met oog op snellere diagnose, verbetering van prognose en optimalisering van

levenskwaliteit.

59

Referentielijst [1] Incidence Fact Sheets, Stichting Kankerregister, Incidentiejaar 2014, Brussel 2016 2016.

http://www.kankerregister.org/media/docs/Incidencefactsheets/Incidence_Fact_Sheet_FemaleBreastCancer_2014.pdf (accessed May 1, 2017).

[2] Weigelt B, Geyer FC, Reis-Filho JS. Histological types of breast cancer: How special are they? Mol Oncol 2010;4:192–208. doi:10.1016/j.molonc.2010.04.004.

[3] Sinn H-P, Kreipe H. A Brief Overview of the WHO Classification of Breast Tumors, 4th Edition, Focusing on Issues and Updates from the 3rd Edition. Breast Care (Basel) 2013;8:149–54. doi:10.1159/000350774.

[4] Vranic S, Bender R, Palazzo J, Gatalica Z. A review of adenoid cystic carcinoma of the breast with emphasis on its molecular and genetic characteristics. Hum Pathol 2013;44:301–9. doi:10.1016/j.humpath.2012.01.002.

[5] Dieci M V., Orvieto E, Dominici M, Conte P, Guarneri V. Rare Breast Cancer Subtypes: Histological, Molecular, and Clinical Peculiarities. Oncologist 2014;19:805–13. doi:10.1634/theoncologist.2014-0108.

[6] Morigi C. Highlights from the 15th St Gallen International Breast Cancer Conference 15-18 March, 2017, Vienna: Tailored treatments for patients with early breast cancer. Ecancermedicalscience 2017;11:1–12. doi:10.3332/ecancer.2017.732.

[7] Cheng S, Castillo V, Welty M, Alvarado M, Eliaz I, Temm CJ, et al. BreastDefend enhances effect of tamoxifen in estrogen receptor-positive human breast cancer in vitro and in vivo. BMC Complement Altern Med 2017;17:115. doi:10.1186/s12906-017-1621-7.

[8] Montagna E, Maisonneuve P, Rotmensz N, Cancello G, Iorfida M, Balduzzi A, et al. Heterogeneity of triple-negative breast cancer: histologic subtyping to inform the outcome. Clin Breast Cancer 2013;13:31–9. doi:10.1016/j.clbc.2012.09.002.

[9] Qiu J, Xue X, Hu C, Xu H, Kou D, Li R, et al. Comparison of Clinicopathological Features and Prognosis in Triple-Negative and Non-Triple Negative Breast Cancer. J Cancer 2016;7:167–73. doi:10.7150/jca.10944.

[10] Rosa M. Advances in the Molecular Analysis of Breast Cancer: Pathway Toward Personalized Medicine. Cancer Control 2015;22:211–9.

[11] Hon JDC, Singh B, Sahin A, Du G, Wang J, Wang VY, et al. Breast cancer molecular subtypes: From TNBC to QNBC. Am J Cancer Res 2016;6:1864–72.

[12] Li J, Han X. Research and progress in magnetic resonance imaging of triple-negative breast cancer. Magn Reson Imaging 2014;32:392–6. doi:10.1016/j.mri.2013.12.013.

[13] Masili-Oku S, Bacchi C, Fernandes F, Filassi J, Baracat E, Carvalho F. The Apocrine Profile of Triple-negative Breast Carcinomas in Patients Aged 45 Years or Younger: favorable but rare features. Rev Bras Ginecol E Obs / RBGO Gynecol Obstet 2016;38:512–7. doi:10.1055/s-0036-1593854.

[14] Wang X, Hu B, Shen H, Zhou H, Xue X, Chen Y, et al. Clinical and prognostic relevance of EZH2 in breast cancer: A meta-analysis. Biomed Pharmacother 2015;75:218–25. doi:10.1016/j.biopha.2015.07.038.

[15] Spiliopoulos D, Mitsopoulos G, Kaptanis S, Halkias C. Axillary lymph node metastases in adenoid cystic carcinoma of the breast. A rare finding. G Chir 2015;36:209–13.

[16] Linda A, Zuiani C, Girometti R, Londero V, Machin P, Brondani G, et al. Unusual malignant tumors of the breast: MRI features and pathologic correlation. Eur J Radiol 2010;75:178–84. doi:10.1016/j.ejrad.2009.04.038.

[17] Jorns JM, Thomas DG, Healy PN, Daignault S, Vickery TL, Snider JE, et al. Estrogen receptor expression is high but is of lower intensity in tubular carcinoma than in well-differentiated invasive ductal carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2014;138:1507–13. doi:10.5858/arpa.2013-0621-OA.

[18] Boyan W, Shea B, Farr M, Kohli M, Ginalis E. Tubular carcinoma of the breast: A single institution’s experience of a favorable prognosis. Am Surg 2016;82:505–9.

[19] Li B, Chen M, Nori D, Chao KSC, Chen AM, Chen SL. Adjuvant Radiation Therapy and Survival for Pure Tubular Breast Carcinoma—Experience From the SEER Database. Int J Radiat Oncol 2012;84:23–9. doi:10.1016/j.ijrobp.2011.10.063.

[20] Munzone E, Giobbie-Hurder A, Gusterson BA, Mallon E, Viale G, Thürlimann B, et al. Outcomes of special histotypes of breast cancer after adjuvant endocrine therapy with letrozole

60

or tamoxifen in the monotherapy cohort of the BIG 1-98 trial. Ann Oncol 2015;26:mdv391. doi:10.1093/annonc/mdv391.

[21] Bomeisl PE, Thompson CL, Harris LN, Gilmore HL. Comparison of oncotype DX recurrence score by histologic types of breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med 2015;139:1546–9. doi:10.5858/arpa.2014-0557-OA.

[22] Romano AM, Wages NA, Smolkin M, La Fortune K, Atkins K, Dillon PM. Tubular carcinoma of the breast: Institutional and SEER database analysis supporting a unique classification. Breast Dis 2015;35:103–11. doi:10.3233/BD-140396.

[23] Naqos N, Naim A, Jouhadi H, Taleb A, Bouchbika Z, Benchakroune N, et al. [Mucinous carcinoma of the breast: Clinical, biological and evolutive profile]. Cancer Radiother 2016;20:801–4. doi:10.1016/j.canrad.2016.06.008.

[24] Liu F, Yang M, Li Z, Guo X, Lin Y, Lang R, et al. Invasive micropapillary mucinous carcinoma of the breast is associated with poor prognosis. Breast Cancer Res Treat 2015;151:443–51. doi:10.1007/s10549-015-3413-4.

[25] Zhang M, Teng X, Guo X, Zhao J, Li Z. Clinicopathological characteristics and prognosis of mucinous breast carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2014;140:265–9. doi:10.1007/s00432-013-1559-1.

[26] Zhang L, Jia N, Han L, Yang L, Xu W, Chen W. Comparative analysis of imaging and pathology features of mucinous carcinoma of the breast. Clin Breast Cancer 2015;15:e147–54. doi:10.1016/j.clbc.2014.11.005.

[27] Santamaría G, Velasco M, Bargalló X, Caparrós X, Farrús B, Luis Fernández P. Radiologic and Pathologic Findings in Breast Tumors with High Signal Intensity on T2-weighted MR Images. RadioGraphics 2010;30:533–48. doi:10.1148/rg.302095044.

[28] Yang M, Li X, Pang CH, Huang LP. Pure mucinous breast carcinoma: A favorable subtype. Breast Care 2013;8:56–9. doi:10.1159/000346828.

[29] Kulkarni N, Pezzi CM, Greif JM, Klimberg VS, Bailey L, Korourian S, et al. Rare Breast Cancer : 933 Adenoid Cystic Carcinomas from the National Cancer Data Base 2013;117:2236–41. doi:10.1245/s10434-013-2911-z.

[30] Miyai K, Schwartz MR, Divatia MK, Anton RC, Park YW, Ayala AG, et al. Adenoid cystic carcinoma of breast: Recent advances. World J Clin Cases 2014;2:732–41. doi:10.12998/wjcc.v2.i12.732.

[31] Welsh JL, Keeney MG, Hoskin TL, Glazebrook KN, Boughey JC, Shah SS, et al. Is axillary surgery beneficial for patients with adenoid cystic carcinoma of the breast? J Surg Oncol 2017;116:690–5. doi:10.1002/jso.24702.

[32] Treitl D, Radkani P, Rizer M, Hussein SE, Paramo JC, Mesko TW. Adenoid cystic carcinoma of the breast, 20 years of experience in a single center with review of literature. Breast Cancer 2017. doi:10.1007/s12282-017-0780-1.

[33] Terando AM, Agnese DM, Holmes DR. Treatment and Prognosis of Rare Breast Cancers. Ann Surg Oncol 2015;22:3225–9. doi:10.1245/s10434-015-4748-0.

[34] Cadoo KA, McArdle O, O’Shea A-M, Power CP, Hennessy BT. Management of Unusual Histological Types of Breast Cancer. Oncologist 2012;17:1135–45. doi:10.1634/theoncologist.2012-0134.

[35] Sun J-Y, Wu S-G, Chen S-Y, Li F-Y, Lin H-X, Chen Y-X, et al. Adjuvant radiation therapy and survival for adenoid cystic carcinoma of the breast. Breast 2017;31:214–8. doi:10.1016/j.breast.2016.11.017.

[36] Wang X-X, Jiang Y-Z, Liu X-Y, Li J-J, Song C-G, Shao Z-M. Difference in characteristics and outcomes between medullary breast carcinoma and invasive ductal carcinoma: A population based study from SEER 18 database. Oncotarget 2016;7. doi:10.18632/oncotarget.8142.

[37] Inno A, Bogina G, Turazza M, Bortesi L, Duranti S, Massocco A, et al. Neuroendocrine Carcinoma of the Breast: Current Evidence and Future Perspectives. Oncologist 2016;21:28–32. doi:10.1634/theoncologist.2015-0309.

[38] Cloyd JM, Yang RL, Allison KH, Norton JA, Hernandez-Boussard T, Wapnir IL. Impact of histological subtype on long-term outcomes of neuroendocrine carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat 2014;148:637–44. doi:10.1007/s10549-014-3207-0.

[39] Rosen LE, Gattuso P. Neuroendocrine Tumors of the Breast. Arch Pathol Lab Med 2017;141:1577–81. doi:10.5858/arpa.2016-0364-RS.

[40] Bogina G, Munari E, Brunelli M, Bortesi L, Marconi M, Sommaggio M, et al. Neuroendocrine differentiation in breast carcinoma: clinicopathological features and outcome. Histopathology

61

2015:n/a-n/a. doi:10.1111/his.12766. [41] Park YM, Wu Y, Wei W, Yang WT. Primary neuroendocrine carcinoma of the breast: Clinical

imaging, and histologic features. Am J Roentgenol 2014;203:221–30. doi:10.2214/AJR.13.10749.

[42] Feki J, Fourati N, Mnif H, Khabir A, Toumi N, Khanfir A, et al. Tumeurs neuroendocrines primitives du sein : étude rétrospective de 21 cas et revue de la littérature. Cancer/Radiothérapie 2015;19:308–12. doi:10.1016/j.canrad.2015.04.003.

[43] Brask JB, Talman MM, Wielenga VT. Neuroendocrine carcinoma of the breast - a pilot study of a Danish population of 240 breast cancer patients. APMIS 2014;122:585–92. doi:10.1111/apm.12197.

[44] Wang J, Wei B, Albarracin CT, Hu J, Abraham SC, Wu Y. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: a population-based study from the surveillance, epidemiology and end results (SEER) database. BMC Cancer 2014;14:147. doi:10.1186/1471-2407-14-147.

[45] Roininen N, Takala S, Haapasaari K, Jukkola-Vuorinen A, Mattson J, Heikkilä P, et al. Primary neuroendocrine breast carcinomas are associated with poor local control despite favourable biological profile: a retrospective clinical study. BMC Cancer 2017;17:72. doi:10.1186/s12885-017-3056-4.

[46] Lavigne M, Menet E, Tille J-C, Lae M, Fuhrmann L, Bonneau C, et al. Comprehensive clinical and molecular analyses of neuroendocrine carcinomas of the breast. Mod Pathol 2017. doi:10.1038/modpathol.2017.107.

[47] Wei B, Ding T, Xing Y, Wei W, Tian Z, Tang F, et al. Invasive neuroendocrine carcinoma of the breast: A distinctive subtype of aggressive mammary carcinoma. Cancer 2010;116:4463–73. doi:10.1002/cncr.25352.

[48] Munoz-Zuluaga CA, Kotiah S SK. High-grade poorly differentiated neuroendocrine carcinoma of the breast with low oncotype Dx recurrence score: A case report. Breast Dis 2017. doi:10.3233/BD-170283.

[49] Park I, Kim J, Kim M, Bae SY, Lee SK, Kil WH, et al. Comparison of the characteristics of medullary breast carcinoma and invasive ductal carcinoma. J Breast Cancer 2013;16:417–25. doi:10.4048/jbc.2013.16.4.417.

[50] Mateo AM, Pezzi TA, Sundermeyer M, Kelley CA, Klimberg VS, Pezzi CM. Atypical medullary carcinoma of the breast has similar prognostic factors and survival to typical medullary breast carcinoma: 3,976 cases from the National Cancer Data Base. J Surg Oncol 2016;114:533–6. doi:10.1002/jso.24367.

[51] Chu Z, Lin H, Liang X, Huang R, Zhan Q, Jiang J, et al. Clinicopathologic characteristics of typical medullary breast carcinoma: A retrospective study of 117 cases. PLoS One 2014;9:9–14. doi:10.1371/journal.pone.0111493.

[52] Vranic S, Schmitt F, Sapino A, Costa JL, Reddy S, Castro M, et al. Apocrine carcinoma of the breast: A comprehensive review. Histol Histopathol 2013;28:1393–409.

[53] Jacob JD, Hodge C, Franko JAN, Pezzi CM, Goldman CD, Klimberg VS. Rare Breast Cancer : 246 Invasive Secretory Carcinomas From the National Cancer Data Base 2016:721–5. doi:10.1002/jso.24241.

[54] Vasudev P, Onuma K. Secretory breast carcinoma: Unique, triple-negative carcinoma with a favorable prognosis and characteristic molecular expression. Arch Pathol Lab Med 2011;135:1606–10. doi:10.5858/arpa.2010-0351-RS.

[55] Osako T, Takeuchi K, Horii R, Iwase T, Akiyama F. Secretory carcinoma of the breast and its histopathological mimics: Value of markers for differential diagnosis. Histopathology 2013;63:509–19. doi:10.1111/his.12172.

[56] Horowitz DP, Sharma CS, Connolly E, Gidea-Addeo D, Deutsch I. Secretory carcinoma of the breast: Results from the survival, epidemiology and end results database. Breast 2012;21:350–3. doi:10.1016/j.breast.2012.02.013.

[57] Li D, Xiao X, Yang W, Shui R, Tu X, Lu H, et al. Secretory breast carcinoma : a clinicopathological and immunophenotypic study of 15 cases with a review of the literature. Mod Pathol 2011;25:567–75. doi:10.1038/modpathol.2011.190.

[58] Del Castillo M, Chibon F, Arnould L, Croce S, Ribeiro A, Perot G, et al. Secretory Breast Carcinoma: A Histopathologic and Genomic Spectrum Characterized by a Joint Specific ETV6-NTRK3 Gene Fusion. Am J Surg Pathol 2015;39:1458–67. doi:10.1097/PAS.0000000000000487.

[59] Shui R, Cheng Y. Secretory breast carcinoma with a papillary-predominant pattern : an unusual

62

morphological variant 2017:488–93. doi:10.1111/his.13232. [60] Abouharb S, Moulder S. Metaplastic breast cancer: clinical overview and molecular aberrations

for potential targeted therapy. Curr Oncol Rep 2015;17:431. doi:10.1007/s11912-014-0431-z. [61] McKinnon E, Xiao P. Metaplastic carcinoma of the breast. Arch Pathol Lab Med 2015;139:819–

22. doi:10.5858/arpa.2013-0358-RS.