YAVAŞ ÜREYEN ETKENLER VE ENFEKSİYON OLUŞTURMA

MEKANİZMALARI

Prof.Dr.Ömer POYRAZ

YAVAŞ ÜREYEN ETKENLER

• Yavaş üreyen etkenler, hastalığın görülmesinden uzun bir süre önce organizmaya girerek, organizmada genellikle yavaş bir tempoda çoğalırlar.

• Aylar ve yıllar süren kuluçka dönemlerinden sonra insanlarda ve hayvanlarda merkezi sinir sistemi (MSS) ' de kronik dejeneratif hastalıklar oluştururlar.

• Yavaş üreyen etkenler 2 grup altında toplanırlar.

Yavaş Üreyen Virüsler

• Bunların yapısında da tüm virüslerde olduğu gibi, genetik materyal olarak ya DNA, ya da RNA bulunur.

• Bu genetik materyalin etrafında ise kapsid denilen protein kılıf yer alır.

• Bu tür virüsler organizmada antikor oluşturmalarına rağmen, bu antikorlar virüsü vücut içerisinde nötrleyemezler.

• Laboratuvar ortamında ise nötrleyebilirler. • Bu yüzden organizma içerisinde antikorlarla uyum

halinde bulunurlar. • Hastalığın seyri oldukça uzundur. • Fakat mutlaka ölümle sonuçlanırlar.

Prionlar• Yalnızca küçük bir protein molekülü halindedirler. • Nükleik asitleri ve kapsidleri bulunmamaktadır. • Prion İngilizcede iki ayrı kelimenin birleşmesinden

türetilmiş bir isimdir. • Protein anlamına gelen proteinaus, hastalık

meydana getirici anlamına gelen infectious kelimelerinin ilk hecelerinin birleştirilmesiyle elde edilmiştir.

• Yani Pro ve in hecelerindeki harfler biraz yer değiştirerek, Prion ismi elde edilmiştir.

• Hastalandırıcı protein anlamına gelmektedir. • Prionlar bilinen tüm enfeksiyon etkenlerinden farklı

yapıda bulunurlar. • Çoğalma mekanizmaları, patojeniteleri, bulaşma

yolları tam olarak aydınlatılamamıştır. • Bununla ilgili çeşitli teoriler üzerinde durulmaktadır.

Prionların Mikroskopik Görünümleri

Yavaş Üreyen Etkenler ve Oluşturdukları Hastalıklar

Prion hastalığının 3 farklı şekilde oluştuğu düşünülmektedir

1–Enfeksiyoz olarak bir canlıdan diğerine bulaştırılması

2–Genetiksel olarak oluşturulan hastalık şekli3–Sporadik olgular

Enfeksiyöz Olarak Bir Canlıdan Diğerine Bulaştırılması

• Normalde insan ve hayvan hücrelerinde prion proteininin hücresel formu bulunmakta olup, bu form PrPc olarak adlandırılır.

• Enfekte insanlarda ve hayvanlarda ise hücrelerde PrPsc olarak adlandırılan enfeksiyöz şekil bulunur.

• Bu PrPsc olarak adlandırılan şeklin bir canlıdan diğer canlıya aktarılması ile, aktarılan canlıda enfeksiyon gelişebilmektedir.

Genetiksel Olarak Oluşan Hastalık Şekli

• İnsanın 20. kromozomunun üzerinde bulunan bir bölge, hücresel PrP olan PrPc'yi kodlamaktadır.

• Bu proteinleri kodlayan bölgede oluşan mutasyonlar sonucu PrPc' de değişiklik oluşarak, bu PrPc, PrPsc'ye dönüşür.

• Bu durumda bu kişilerde dışarıdan hiç bir enfeksiyöz etken alınmaksızın hastalık gelişebilir.

• Bu hastalık genetik kökenli olduğu için ailevi olarak aile bireyleri arasında görülebilir.

Sporadik Olgular

• Oluş mekanizması tam olarak bilinmemektedir.

• Bu hastalığın oluşumunda Prionun hücesel şekli olan PrPc'nin kendiliğinden PrPsc'ye dönüştüğü düşünülmektedir.

• Ailevi olarak bulunmamaktadır. • Bu yüzden genetiksel olarak ortaya

çıktığı sanılmaktadır.

Patogenez

• Prion proteinleri barsaklarda Peyers plaklarından alınarak lenfoid hücreler tarafından fagosite edilirler.

• Buradan lenfoid sisteme taşınır ve burada replike olurlar.

• Daha sonra da aksonlar yoluyla spinal korda ve oradanda MSS’ye ulaşarak enfeksiyon yaparlar.

• Beyin hücrelerine ulaşan prionlar burada normal Prp ile birleşerek bunları PrPsc formuna dönüştürürler.

• Hücrelerde biriken bu patojenik proteinler nedeniyle hücreler fonksiyon göremez duruma düşerler.

• Sonuçta prionla dolu hücreler ölür ve serbest kalan prionlar diğer beyin hücrelerini enfekte ederler.

• Hücreler öldükçe yerlerinde boşluklar oluşur.• Beyin peynirimsi veya süngerimsi bir görünüm alır. • Bu nedenle bu tabloya spongioform ensefalopati adı

verilir.

Beyin Dokusunda Spongioform Ensefalopati Görünümü

Dirençlilik Durumu

• Nükleik asitleri bulunmadığı için vücuttaki nükleaz enzimlerine karşı dirençlidirler.

• Protein oldukları için ise proteaz enzimlerine karşı duyarlıdırlar.

• Isıya, radyasyona, dezenfektanlara, sterilizasyona oldukça dirençlidirler.

• 132 oC' de 3 atm basınç altında 2 saat tutulmakla tam olarak inaktive olmaktadırlar.

Prion Hastalıklarının Tanısı

• Prion hastalıklarında tanı genellikle klinik belirtilere göre konulmaktadır.

• Henüz tanı için herhangi bir test geliştirilmemiştir. • Özellikle 40-70 yaşları arasında olup, zeka ve motor

fonksiyonlarında ilerleyici subakut ve kronik kötüleşme olan hastalarda prion hastalıkları düşünülmelidir.

• Ölümden sonra beyin dokusunun incelenmesiyle histolojik tanı konulur.

• Beyin dokusunda yangısız bir zeminde süngersi dejenerasyon, nöron kaybı görülür.

• Bazı hastalarda buna ilaveten amiloid plakları da görülebilir.• Deney hayvanlarına beyin dokusundan enjekte edilerek

deneysel enfeksiyon oluşturma yoluyla da tanı konabilir. • Ancak her zaman olumlu sonuç almak mümkün değildir. • Son yıllarda moleküler yöntemlerle genetik analizler

yapılarak ölüm öncesinde de tanı konulabilmektedir.

Prion Hastalıklarında Korunma

• Prionlar bilinen klasik yöntemlerle inaktive edilememektedir.

• Prion hastalığı olanlarda cerrahi müdahaleden kaçınılması gerekir.

• Aynı ameliyathanede ameliyat edilen kişilerin enfeksiyona yakalanma riskleri bulunmaktadır.

• Prion hastalığı düşünülen kişilerde kullanılan her türlü malzeme çok iyi steril edilmeden diğerlerinde kullanılmmamalıdır.

• Bu yüzden hastalara ait materyallerin ve malzemelerin normalden daha yüksek ısıda, daha yüksek basınçta ve daha uzun sürede otoklavlanması gerekir.

Yavaş Üreyen Etkenlerin Oluşturduğu Hastalıklar

• Yavaş üreyen etkenler gerek insanlarda, gerekse hayvanlarda MSS enfeksiyonaları şekinde hastalıklar oluştururlar.

• Hayvanlarda oluşan bazı hastalıklar ise, bu hayvanların etlerinin ve özellikle de beyinlerinin yenilmesiyle insana bulaşarak hastalık oluşturmaktadır.

Kuru Hastalığı

• Bu hastalık ilk olarak 1957 yılında Yeni Gine'de yaşayan yamyam kabilesinde görülmüştür.

• Kuru ismi bu kabilenin dilinden gelmektedir. • Bu kabilenin geleneklerine göre ölen insanların

etleri ve beyinleri çiğ olarak kabiledeki kadın ve çocuklara yedirilmekte idi.

• Bu yüzden bu hastalık bu kabiledeki kadın ve çocuklar arasında yaygın olarak görülmekte idi.

• Daha sonraki çalışmalarda hastalıkta etkenin Prion olduğu saptanmış ve çiğ yenen insan beyinlerinden bulaştığı anlaşılmıştır.

• Daha ileriki yıllarda bu kabilede yamyamlığın ortadan

kalkmasıyla, bu hastalıkta tamamen ortadan kalkmıştır.

Enfeksiyon genellikle yamyam kabilelerinde görülmektedir.

Kuru Hastalığı

• Kuluçka süresi oldukça uzun olup, genellikle 2-20 yıl arasında değişmektedir.

• Hasta insanlarda beyinde spongioform ensefalopati tablosu gelişir.

• Beyin dokusunda vakuoller oluşarak süngersi hale gelmektedir.

• Bu tabloya spongioform ensefalopati adı verilir.• Klinik bulgu olarak hasta kişilerde ataksi, denge

bozukluğu, yürümede güçlük, hafıza kaybı görülür.

• Enfeksiyon genellikle ateşsiz seyreder. • Klinik bulgular görüldükten 1-2 yıl sonra ölümle

sonuçlanır.

Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD)

• Bu hastalık ilk defa 1920 yılında Creutzfeld ve Jacob isimli araştırıcılar tarafından bulunmuştur.

• Etkeni priondur. • Histolojik görünüm ve klinik bulgular genelde

Kuru hastalığındakine benzer. • Bu hastalarda beyindeki süngersi görünüme

ilaveten amiloid plakları plakları da oluşur. • İnkübasyon süresi 5-10 yıl arasındadır. • Hastalarda halsizlik, uyku bozukluğu, başağrısı,

kilo kaybı, genel kırıklık gibi semptomlar görülür. • Hastalık ilerledikçe beyin fonksiyonunda

bozukluklar, hafıza kaybı, yürümede güçlük, konuşma güçlüğü görülür.

• Semptomlar başladıktan 6-12 ay sonra ölüm oluşur.

Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD)

• Bu etkenin bulaşması, enfekte beyinlerin yenilmesi, bulaşlı EEG elektrotlarının kullanılması, beyin ameliyatlarında bulaşlı cerrahi aletlerin kullanılması, CJD'li hastalardan sağlam kişilere kornea nakli ile olduğu sanılmaktadır.

• Bu hastalıkların toplumda yaygın olmaması, bulaşmakta başka faktörlerin de etkili olduğunu göstermektedir.

• Her bulaşmada hastalık oluştuğu şüpheli görülmektedir.

• Ayrıca inkübasyon süresinin uzun olması, hastalığın ortaya çıkmasını geciktirmektedir.

• Hatta bazı durumlarda hastalığın ortaya çıkmasına ömür yetmeyebilmektedir.

• Bu tür hastalıkların genel prevalansı milyonda 1-2 olarak bildirilmektedir.

Creutzfeld - Jacob Hastalığı (CJD)

• Prionların beyinde yüksek düzeyde birikimi doku harabiyetine neden olur.

• Bu enfeksiyonda prionlara karşı immün cevap oluşmadığı için herhangibir serolojik test tanıda kullanılmamaktadır.

• Hastalıkta % 10-15 oranında genetik yatkınlık ve ailesel insidans görülmektedir.

• Tedavide antiviral ilaçlar denenmiş fakat sonuç alınamamıştır.

• Bugün için etkin bir tedavi yöntemi yoktur.• Bütün olgular ölümle sonuçlanmaktadır.

Sığır Süngerimsi Ensefalopatisi(BSE):Deli Dana Hastalığı

• Etkeni priondur. • İngiltere'de 1986 tarihinden itibaren salgın tarzında

görüldüğü bildirilmektedir. • Bu güne kadar 130.000 hayvanın öldüğü

bildirilmektedir. • Bu salgının ise Scrapi'den ölen koyunların etlerinin, et

kemik unu olarak büyük baş hayvanların yemlerine katılmasıyla ortaya çıktığı düşünülmektedir.

• Enfekte sığırlarda beyinde süngersi ensefalopati görülmektedir.

• Buna bağlı olarak hayvanlarda dengesizlikler, yürüyememe,yürürken düşme ve tekrar kalkamama gibi bozukluklar görülür.

• Bir süre sonra da bu hayvanlar ölürler. • Hareketlerde dengesizlik olduğu için de deli dana

hastalığı olarak adlandırılmıştır.

Hayvanlarda koordinasyon bozukluğu ve hareketlerde

dengesizlik görülür

Scrapie (Kaşıntı veya Sıçrama

Hastalığı) • Koyun ve keçilerin

hastalığıdır. • Prion tarafından oluşturulur. • Merkezi sinir sisteminin

dejeneratif bir hastalığıdır. • Hasta hayvanların

hareketlerinde dengesizlikler görülür.

• Hayvanlarda halsizlik, zayıflama, kaşınma, dengesiz hareketler ve sonunda ölüm oluşur.

Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE )

• Yavaş ilerleyen, demans, motor fonksiyon bozuklukları, kasılmalar ve epileptik nöbetlerle giden öldürücü bir hastalıktır.

• İlk kez 1933 yılında Dawson tarafından kişilik değişikliği, kol ve bacaklarda silkinme, ilerleyici hafıza bozukluğu gösteren 16 yaşındaki bir hastada tanımlanmıştır.

• Etkenin defektif bir kızamık virüsü olduğu kabul edilmektedir.

• Yani kızamık virüsü ile ilgili olduğu fakat tam benzeri olmadığı bulunmuştur.

• Virüsün M protein yapısında farklılık olduğu saptanmıştır.

• Buna bağlı olarak da diğer kızamık virüsleri hücreden tomurcuklanma yoluyla replike olurken SSPE virüsünde tomurcuklanma gözlenmemiştir.

Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE )

• Virüs üremesinin baskılanması ve viral persistansın mekanizması tam olarak aydınlatılamamıştır.

• Hastalarda viral persistansa neden olabilecek özgül bir immünolojik defekt gösterilememiştir.

• Genellikle okul çağı çocuklarında primer kızamık enfeksiyonu geçirilir.

• Uzun bir kuluçka dönemi vardır. • SSPE primer kızamık enfeksiyonundan 2-20 yıl sonra ortaya

çıkar. • Hastalarda mental gerileme, konuşma güçlüğü, görme

bozukluğu, ataksi, konvülziyonlar ve paraliziler görülür. • Klinik bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra genellikle

ölümle sonuçlanırlar. • Bu tip hastalarda kan ve BOS'da yüksek titrede IgG tipi

kızamık antikorları bulunur.

Subakut Scleroze Pan Encephalit ( SSPE )

• Antikorların BOS 'da gösterilmesi tanı açısından oldukça önemlidir.

• SSPE'de beyinden izole edilen virüs, morfolojik olarak kızamık virüsüdür.

• Ancak bazı antijenik özellikleri farklıdır. • Bu yüzden SSPE etkeninin mutasyona uğramış defektif bir

kızamık virüsü olduğu düşünülmektedir. • Tanı için kan ve BOS 'da kompleman ve ELISA ile yüksek

düzeyde kızamık antikorları saptanması yeterlidir. • Beyin biyopsisinde intranükleer inklüzyon cisimcikleri

görülür.• Beyinde floresan mikroskop ve elektron mikroskopu ile

yapılan incelemelerde kızamık virüsüne benzer nükleokapsid yapıları görülür.

• Tüm SSPE'li hastaların anamnezinde önceden geçirilmiş kızamık enfeksiyonu, ya da kızamık aşısı olduğu gözlenmektedir.

• Yeryüzünde görülme oranı 300.000’de 1 civarındadır.

Progressif Multifokal Löko Ensefalopati ( PMLE )

• Bu hastalık kronik lösemili hastalarda, Hodkingli, lenfosarkomalı, karsinomalı hastalarda hücresel bağışıklığın azalmasına bağlı olarak geç bir komplikasyon şeklinde ortaya çıkar.

• Nadiren normal şahıslarda da görülür. • MSS'nin demyelinizasyonu ile karakterizedir. • Hastalık genellikle 50-70 yaş arası kişilerde

görülür. • Başlangıç dönemi sinsidir. İnkübasyon dönemi 4-8

yıl arasındadır. • Bulguların başlangıcından 1-2 yıl sonra ölümle

sonuçlanır.

Progressif Multifokal Löko Ensefalopati ( PMLE )

• Beyine ait bulgular görülür. • Görme bozukluğu, ilerleyici mental bozukluk, demans,

beyin sinirleri fonksiyon bozukluğu, ataksi,spasite gibi semptomlar vardır.

• Ateş normal seviyededir. • BOS 'da patolojik bir değişiklik görülmez. • Bu hastalıkta beyin dokusunda Papovavirüsler izole edilir. • Papovavirüs olarak ise JC ve BK virüsleri bulunur. • Bu virüslere karşı genellikle insanların % 70-80'inde antikor

pozitifliği saptanır. • Normalde immün sistem baskılanmadığı sürece hastalık

oluşturmazlar. • Tanı serum ve BOS’da JC virüslerine karşı antikor titresinde

artış, beyin biyopsisisnde immünfloresan yöntemle spesifik antijenlerin gösterilmesi ve elektron mikroskopla viral partiküllerin görülmesiyle konur.

Visna

• Koyunlarda görülen enfeksiyon olup, etkeni Retroviridae ailesine bağlı, Lentivirus alt ailesindeki Visna virüsüdür.

• Hasta hayvanlarda arka bacaklarda tam bir hareketsizliğe yol açan paralizi görülür.

• Ayrıca MSS 'de demyelinizasyon tablosu oluşur.