hucreler arasi sinyal iletim mekanizmalari yeni.pdf
Transcript of hucreler arasi sinyal iletim mekanizmalari yeni.pdf
Hücreler Arası Sinyal İletim
Mekanizmaları
Prof. Dr. Selma YILMAZER
Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı
Hücrelerarası iletişim(Sinyalleşme)
Sinyal molekülleri:
Protein,küçük peptid,amino asid, nukleotid,steroid,vit D3,retinoid,yağ asidi türevleri, çözünmüş gazlar (Nitrik oksid,CO )
Sinyalleşme Şekilleri
1-Salgılanan moleküller ile sinyal gönderme
2-Plazma membranına bağlı moleküller ile sinyal gönderme
Kontakt (Temas yolu ile) etkileşim
Hücre-hücre
Hücre-matriks etkileşimini sağlayan moleküller
( Kaderin,integrin) aracılığı ile sinyal iletimi
Embryo gelişimi esnasında görülür
Sinyalin alınması
Ekstraselüler sinyal molekülleri hedef
hücrelerin yüzeyindeki veya
İçindeki özel reseptörler tarafından tanınır.
Salgılanan moleküllerle sinyal
iletme şekilleri:
A-Parakrin
B-Sinaptik
C-Endokrin
D-Otokrin
PARAKRİN
Hücrenin yakın çevresindeki hücreler etkilenir.
SİNAPTİK
Vücudun birbirinden çok uzaktaki kısımları arasında sinyal iletimi.(Sinir hücresi uzantısı ile hedef hücreye)
ENDOKRİN
Sinyal molekülleri (hormon) kan dolaşımına salınır (tüm vücuttaki hedef hücreler )
Otokrin sinyal Hücrenin kendi kendine sinyal göndermesi
Bağışıklık sistemi hücrelerinde ( bazı T lenfosit tipleri kendi çoğalmasını uyaran büyüme faktörü sentezler)
Erken gelişim evresinde “komünite etkisi”
Kanser hücrelerinde görülür
Erişkinde otokrin sinyalleşme;
• Eicosanoid ler
- yağ asidi türevleri
- Arachidonic asitden yapılır
- Erişkin memelilerde otokrin sinyal
molekülleri
Otokrin sinyal molekülleri
(prostoglandinler, prostacyclin,
tromboxan,lökotrien)
Hızla yıkılırlar
Eicosanoidlerin çeşitli biyolojik
aktiviteleri
Düz kas kontraksiyonunu etkileme (uterus kasında doğum sırasında-prostoglandin)
Platelet agregasyonunu etkileme
Ağrı, ateş
İltihabi reaksiyon
Doku hasarı eicosanoid sentezi (siklooksigenaz, lipoksigenaz)
Aspirinin hedefi
Gap junctionlar ile iletişim
Sinyalin komşu hücreler arasında ortaklaşa kullanımı
Küçük intraselüler sinyal molekülleri (intraselüler mediatörler)
Ca+2
siklik AMP
I. HÜCRE SİNYALİZASYONU Hücre sinyalizasyonundaki aşamalar
(1)sinyal molekülünün sentezi
(2)Sinyal molekülünün salgılanması
(3)sinyal molekülünün hedef hücreye
transportu
(4) Sinyalleyici molekülün reseptörü
tarafından tanınması
(5)intrasellüler sinyal oluşumu
Gen ekspresyonu ve hücre metabolismasında
degişiklikler
(6)hücresel cevabın sonlanması
Hücre
(1) (2) (3)
(4)
Büyüme, farklılaşma, apoptoz gibi
(6) (6)
Sinyal moleküllerinin farklı
kombinasyonları farklı hücresel cevaplar
oluşturur
Farklı hücreler aynı sinyale farklı
cevap verebilir (Farklı reseptörler
nedeniyle)
Sinyal Molekülleri
NO (gaz şeklinde sinyal)
Sinir sistemi ,bağışıklık sistemi ve dolaşım
sistemi için önemli bir sinyal molekülüdür
Plazma membranını difüzyonla geçer
Nitrik oksit hedef hücre içindeki bir
enzime (guanil siklaz) doğrudan doğruya
bağlanarak sinyal verir
Kan damarılarının genişlemesini sağlayan sinyal yolu
Kan damarı duvarındaki otonom sinirlerden
Asetilkolin salınır (indirekt etki)
Endotel hücresinden
NO sentezi, salınmasını uyarır
NO komşu düz kas hücresine difüzyonla girer
Guanil siklaz enzimini aktive eder
cGMP sentezlenir ,düz kas hücresi gevşer
Nitrogliserin (Angina tedavisinde 100 yıldır
kullanılır)
Nitrogliserin NO yadönüşürkasgevşemesi,
damar genişlemesine neden olur
Aktif makrofaj NO
Aktif nötrofil NO
Otonomik sinir NO
Mikroorganizmaları
öldürme
Sinyalin hedef hücre tarafından
alınması
Reseptörler: 1) İntraselüler reseptörler
Küçük hidrofobik sinyal molekülleri membranı geçer ve intraselüler reseptörlere bağlanır.
Örn: Steroid hormonlar, tiroid hormonlar,
kortizol, retinoidler, vitamin D
2) Hücre yüzey reseptörleri
Hidrofilik sinyal molekülleri membranı geçemez; hücre yüzey reseptörlerine bağlanır.
Örn: Peptid hormonlar, nöropeptidler, büyüme faktörleri, nörotransmitterler
Hücre içi (İntraselüler) reseptörler ile
sinyal iletimi
Sitozol veya nukleusta yerleşir (nüklear reseptör süperailesi
Ligand bağlama, DNA ya bağlanma bölgeleri içeren transkripsiyon faktörleridir
Örn: Steroid hormonlar (östrojen,progesteron,testosteron)
Tiroid hormonlar,
Kortikosteroidler (glukokortikoidler,mineralokortikoidler)
Retinoidler, vitamin D 3
Membranı geçer sitoplazmaya girer
İntraselüler reseptörlere bağlanır
Reseptör aktif hale gelir
Özel genlerin transkripsiyonunu düzenler
Hücre yüzey reseptörleri
İyon kanalına bağlı reseptörler (hızlı
sinaptik sinyal)
Enzim ilişkili reseptörler
G proteini ile ilişkili reseptörler
1-Enzim ilişkili reseptörler
Reseptör protein-tirozin kinazlar
En büyük reseptör ailesi (58 çeşit bulunmuş).
Büyüme faktörü reseptörlerinin çoğu bu türden (PDGF,NGF,EGF,)
Hayvan hücresi çoğalma ve farklılaşmasını kontrol eden mekanizma
1980 de keşfedildi
Onkogenik protein,Rous Sarcoma virus:Src, ilk bulunan protein tirozin kinaz
Tek geçişli heliks transmembran
proteinlerdir
Sitozolik bölge protein tirozin kinaz
etkinliği gösterir
Reseptör protein tirozin kinazlar
substratlarını tirozin kalıntılarında
fosforiller
Çoğu tek bir polipeptid
İnsülin reseptörü dimer yapıdadır
Reseptör protein-tirozin kinazlar
EGF reseptörü
NGF reseptörü
PDGF reseptörü
İnsulin reseptörü
Diğer büyüme faktörü (GF) reseptörleri
Reseptör protein-tirozin kinazlar
Etki mekanizması
Ligand (GF) bağlanır
Reseptör dimerizasyonu.Ligand bağlanınca iki reseptör bir araya gelir; dimer oluşur (PDGF, NGF dimer yapıdadır.).
Reseptörün otofosforilasyonu:
1. Protein kinaz aktivitesi artar
2. Katalitik bölge dışındaki fosforillenme ile diğer proteinler için bağlanma bölgeleri oluşur
SH2 (Src homoloji 2) bölgesi içeren
proteinlerin reseptöre bağlanması sonucu
SH2 içeren protein membrana yakın yerleşir
ve
Membrandaki diğer proteinlerle etkileşir
*Reseptör tirozin kinazlara bağlanan Fosfolipaz C aktif
hale geçer
Aktif Fosfolipaz C membran lipidlerinden;
Fosfotidil inositol 4,5 bifosfatın (PIP2),
IP3 ve diaçilgliserole (DAG) hidrolizini gerçekleştirir.
Fosfolipaz C’nin PIP2’yi hidrolizi
DAG Protein kinaz C (PKC) yolunu
aktifleştirir.(Hücre çoğalması )
IP3 hücre içi Ca2+ depolarından Ca2+ salınmasını
uyarır
IP3
ER’deki ligand kapılı Ca kanalına
bağlanır ve
Ca2+ salınır
CAM Kinaz
Metabolik enzimler
Transkripsiyon faktörleri
İyon kanallarını
fosforiller
Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar) hücrede
Ras sinyal yolunu aktifler
Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı
Hücre proliferasyonu ve farklılaşmasını uyarır
Ras küçük bir G proteinidir (monomerik)
Küçük GTP-GDP bağlayan bir protein GDP bağlı Ras = inaktif durumda
GTP bağlı Ras = aktif durumda
Mutant Ras proteinleri GTP’den ayrılamaz. Bu nedenle sürekli aktif halde (proliferatif halde) kalırlar:
Ras geni mutasyonları %30 insan kanserinde bulunur.
Reseptör Tirozin Kinazlar (RTK’lar)
aracı proteinler (GEF) yoluyla
Ras‘ı aktif (GTP bağlı) hale getirir
Aktif Ras, Raf protein kinaza bağlanır
Reseptör Tirozin Kinazlar hücrede Ras sinyal
yolunu; (Ras-Raf-MAP kinaz yolu) aktifler
(ERK=ekstraselüler sinyalle düzenlenen kinaz)
(MAP kinaz=mitojenle aktiflenen protein kinaz)
Reseptör Tirozin Kinazlar ve ilişkili genler
gelişim hataları ve kanserde önem taşır
RTK’ların aşırı aktivasyonu kontrolsüz
büyüme ve habis değişime neden olabilir.
Tirozin kinazların birçok hatalı veya viral
şekilleri ve ilişkili proteinler onkogeniktir:
v-src
Abl
erbB
2- G proteini ile ilişkili reseptörler
En büyük reseptör ailesi
7 geçişli transmembran protein
Etkisini guanin nükleotidlerini bağlayan proteinler (trimerik G proteinleri) aracılığı ile yapar
1000 den fazla çeşit G proteini ilişkili reseptör tanımlandı. Örn:
-nörotransmitter reseptörleri
-nöropeptid reseptörleri
-peptid hormon reseptörleri
-Eicosanoid reseptörleri
-koku, görme, tat reseptörleri
1970 Epinefrin çalışmaları:
Adenilil siklaz; cAMP sentezinden
sorumlu enzim.
Adenilil siklazın uyarılması için GTP
gerekli olduğu bulundu
G proteini keşfedildi
G proteini
Reseptörle efektör arasında aracılık yapar
Trimerik, GTP-GDP bağlayan proteinler
3 alt ünite; , , alt üniteleri (heterotrimerik)
alt ünite GTP ve GDP bağlar
-Dinlenme halinde; ve ile birliktedir ve GDP bağlar
-Aktif halde; GTP bağlar, ve dan ayrılır
Etki mekanizması
Hormon reseptöre bağlanır
Reseptör şekil değiştirir
Sitoplazmik bölge trimerik G proteini ile etkileşir
G proteini aktif hale gelir
GDP’yi salar
GTP bağlar
Aktif alt ünitesi ve ’dan ayrılır. Hedef proteinlerle etkileşir
GTP hidrolizi ile ’nın aktifliği sona erer
Aktif olmayan GDP bağlı ; tekrar kompleksi ile birleşir
G proteini
Adenilat siklaz aktivasyonu
cAMP artışı (ATP den sentez)
Protein kinaz A aktivasyonu
Seçilmiş proteinlerin serin ve treonin kalıntılarının fosforillenmesi
cAMP ile Gen Ekspresyonunun
Uyarılması
cAMP protein kinaz A’ya bağlanır
Katalitik ünitesi ayrılır
Nukleusa girer
cAMP cevap elementi (CRE) dizisini içeren genlerin transkripsiyonunu aktif hale getirir. CRE bağlayan protein= CREB’i
fosforilleyerek
cAMP yolağı (protein kinaz A)
Glikojen metabolizması düzenlenmesinde;
protein kinaz A iki hedef enzimi fosforiller.
1-Fosforilaz kinaz glikojen fosforilazı aktive
ederglikojen yıkılması
2-Glikojen sentaz fosforilasyon ile inaktif hale
gelir.
Hayvan hücrelerinde proliferasyon,sağ kalım
ve farklılaşmanın kontrolunda
G proteinleri
Hedef enzimleri aktif hale getirir veya baskılar Gs adenilat siklaz aktivasyonu
Gi adenilat siklaz inhibisyonu
İyon kanallarını düzenler
Memeli genomunda;
20 çeşit
6 çeşit
11 çeşit alt ünitesi kodlanmaktadır.
Hücre içi sinyal iletimi
İkincil haberci moleküller
Ca2+/Kalmodulin
Siklik nükleotidler; cAMP
cGMP
Lipidler Fosfotidil inositol
Diaçilgliserol (DAG)
İnositoltrifosfat (IP3)
Protein kinaz ve fosfatazlar
G proteinleri
Hücresel cevaplar
1. Gen ekspresyonunda değişiklik
2. Metabolik enzimlerin aktivitesinde değişiklik
3. Sitoiskeletin yeniden düzenlenmesi
4. İyon geçirgenliğinde değişiklik
5. Bir hormon veya protein salınması
6. DNA sentezinin uyarılması (hücre çoğalması)
7. Hücre ölümü
Hücreiçi sinyal iletim yolakları
cAMP yolağı (protein kinaz A)
cGMP yolağı
Fosfolipidler ve Ca 2+ Ras ,Raf, MAP kinaz yolağı
JAK /STAT yolağı