Эпигаллокатехин

EGCG

Зеленый чайПочечные болезни

Нейродегенеративные болезниМышечная дистрофия

L-теанин

Зеленый чай

Благотворные эффекты от зеленого чая: обзор литературы.Польза для здоровья зеленого чая для широкого спектра заболеваний, включая различные виды

рака, заболевания сердца, и заболевания печени, были зарегистрированы. Многие из этих благотворные эффекты от зеленого чая связаны с его катехин, в частности (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, содержание. Есть данные из in vitro и в исследованиях на животных, на глубинные механизмы зеленый чай, катехины и их биологического действия. Есть еще человеческие исследования с помощью зеленого чая катехины для лечения метаболического синдрома, таких как ожирение, сахарный диабет II типа и сердечно-сосудистых факторов риска.Длительное употребление чая катехины может быть выгодно против high-fat diet-индуцированного ожирения и диабета II типа и может снизить риск ишемической болезни сердца. Дальнейшие исследования, что соответствует международным стандартам должны быть выполнены, чтобы контролировать Фармакологические и клинические эффекты от зеленого чая , а также для выяснения механизмов ее действия.

Chin Med. 2010 Apr 6;5:13. doi: 10.1186/1749-8546-5-13.Beneficial effects of green tea: a literature review.Chacko SM1, Thambi PT, Kuttan R, Nishigaki I.Author information 1NPO International Laboratory of Biochemistry, Nakagawa-ku, Nagoya, Japan.

leosabu@rediffmail.comAbstractThe health benefits of green tea for a wide variety of ailments, including different types of cancer, heart

disease, and liver disease, were reported. Many of these beneficial effects of green tea are related to its catechin, particularly (-)-epigallocatechin-3-gallate, content. There is evidence from in vitro and animal studies on the underlying mechanisms of green tea catechins and their biological actions. There are also human studies on using green tea catechins to treat metabolic syndrome, such as obesity, type II diabetes, and cardiovascular risk factors.Long-term consumption of tea catechins could be beneficial against high-fat diet-induced obesity and type II diabetes and could reduce the risk of coronary disease. Further research that conforms to international standards should be performed to monitor the pharmacological and clinical effects of green tea and to elucidate its mechanisms of action.

ФонВ последние годы, польза для здоровья [1] потребления зеленого чая, в том числе профилактика

рака [2] и сердечно-сосудистых заболеваний [3], противовоспалительной [4], antiarthritic [5], антибактериальные [6], антиангиогенных [7], антиоксидантная [8], противовирусной [9], нейропротекторное [10], и снижения холестерина [11] зеленого чая и изолированных зеленый чай составляющие находятся под следствием. Однако, добавляя зеленый чай диета может вызвать другие серьезные проблемы со здоровьем.

1

Содействующих укреплению здоровья, влияние зеленого чая связаны в основном его содержание полифенолов [12], в частности, флаванолов и флавонолы, которые составляют 30% свежих листьев сухой массы [1]. В последнее время, многие из вышеупомянутых благотворное влияние зеленого чая были отнесены к наиболее обильные катехин, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) [13-15]. Экстракты зеленого чая, более стабильны, чем чистого эпигаллокатехин галлат, один из основных компонентов зеленого чая, из-за присутствия других антиоксидантных компонентов в экстракте [8]. В общем, лекарственных средств растительного происхождения представляют собой сложные смеси различных соединений, которые часто выступают в синергетическим моды для оказания полного их благотворное влияние [11]. Однако, сравнительно небольшое число лекарственных средств растительного происхождения были хорошо охарактеризованы и их эффективность продемонстрирована в систематических клинических испытаний по сравнению с западными лекарствами. Этой обзорной статье освещаются недавние исследования на эффективность, механизмы действия и побочные эффекты зеленого чая и его катехины в in vitro, in vivoи ex vivo систем [16].

Рецензия на зеленый чай и его катехины сосредоточены на языке литература на английском языке. Поиск литературы был проведен в следующих базах данных: Pubmed (1980-2009), EMBASE (1980-2009), Allied and complementary Medicine базы данных (AMED, 1985-2009) и Китай журналов, полнотекстовые базы данных (1975-2009). Ключевые слова, используемые, были выбраны из следующих условий: зеленый чай, катехины, противоопухолевым, сахарный диабет, полифенолы, in vivo исследования, общая фармакология и токсикология. Польза для здоровья и побочные эффекты зеленого чая и его катехины были рассмотрены.

Авторы читать полные статьи и достигли консенсуса после обсуждения. В статьях, включенных в исследование охватывало следующие эффекты зеленого чая: (1) преимущества для здоровья человека и животных, (2) поглощение ионов металлов и наркотиков-метаболизирующих ферментов, (3) антиокислительные и ингибирование окислительного стресса, (4) углеводного обмена и сахарный диабет, и (5) неблагоприятные последствия. В общей сложности 105 рецензируемых статей на английском языке были отобраны для этого обзора.

Зеленый чайЧай является одним из самых популярных напитков, потребляемых в мире. Чай, от завода Camellia

sinensis, потребляется в разных частях света зеленого, черного или чая Улун. Среди всех этих, однако, наиболее существенное влияние на здоровье человека было замечено еще с потреблением зеленого чая [17]. Первый зеленый чай экспортировался из Индии в Японии в 17 веке. Подсчитано, что около 2,5 миллионов тонн чайных листьев производится каждый год по всему миру, с 20% производимого как зеленый чай, который в основном потребляется в Азии, некоторых частях Северной Африки, США и Европы [18]. Ассоциация между потреблением чая, особенно зеленого чая, и здоровье человека уже давно оценили [19,20]. Зеленый чай и черный чай обрабатываются по-разному в процессе производства. Для производства зеленого чая, свежеубранные листья сразу пару, чтобы предотвратить брожение, уступая сухой, стабильный продукт. Этот процесс пропаривания разрушает ферменты, ответственные за разрушение красящих пигментов в листьях и позволяет чаю сохранять зеленый цвет при последующей прокатке и процессов сушки. Эти процессы сохранения природных полифенолов в отношении укрепления здоровья свойствами. Как зеленый чай-это ферментированный Улун Для и то, что черный чай, полифенольных соединений (катехинов) в зеленый чай dimerized формировать разнообразные theaflavins, такие, что эти чаи могут иметь различные биологические активности.

Зеленый чай составХимический состав зеленого чая-это комплекс: белков (15-20% сухого веса), чьи ферменты

являются важным дроби; аминокислоты (1-4% сухого веса), такие как теанин или 5-N-ethylglutamine, глутаминовая кислота, триптофан, глицин, серин, аспарагиновая кислота, тирозин, валин, лейцин, треонин, аргинин, лизин; углеводы (5-7% сухого веса), такие как целлюлоза, пектины, глюкоза, фруктоза, сахароза, минералы и микроэлементы (5% сухого веса), таких как кальций, магний, хром, марганец, железо, медь, цинк, молибден, селен, натрий, фосфор, кобальт, стронций, никель, калий, фтор и алюминий; и следовые количества липидов (линолевой и α-линоленовой кислот), стерины

2

(stigmasterol), витаминов (B, C, E), xanthic баз (кофеин, теофиллин), пигменты (хлорофилл, каротиноиды), и летучих соединений (альдегиды, спирты, сложные эфиры, лактоны, углеводороды). Из-за большой важности минеральных присутствие в чае, во многих исследованиях было определено их содержание в листьях чая и настоев (табл. (Table1)1) [21]. Свежие листья содержат, в среднем, 3-4% алкалоидов, известный как метилксантины, такие как кофеин, теобромин и теофиллин [22]. Кроме того, есть фенольные кислоты, такие как галловая кислоты и характеристика аминокислот, таких как теанин настоящее время [22].

Зеленый чай содержит полифенолы, которые включают в себя флаванолов, flavandiols, флавоноидов и фенольных кислот; эти соединения могут составлять до 30% сухого веса. Большинство полифенолы зеленого чая (Гтэс) являются флавонолы, широко известных как катехины. Продукты, полученные из зеленого чая, в основном, экстракты зеленого чая в виде порошка или жидкости, которые изменяются в пропорции полифенолы (45-90%), а содержание кофеина (0.4-10%). Основные флавоноиды зеленого чая различных катехинов, которые содержатся в больших количествах в зеленом чае, чем в черном или Улун [23]. Существует четыре типа катехинов в основном найти в зеленом чае: эпикатехин, эпигаллокатехин, эпикатехин-3-галлат и эпигаллокатехин-галлата (EGCG [24]. Подготовка методы влияния катехинов как количественно, так и качественно; сумма катехинов также варьируется в оригинальных чайных листьев из-за различий в разнообразии, происхождения и условий выращивания [25]. Подготовка свежий зеленый чай не может полностью экстракт катехинов из листьев; следовательно, концентрация отличается от абсолютного значения определяются путем полного извлечения листьев [26]. Кроме того, катехины являются относительно нестабильными и могут быть количественно и качественно измененных во временные рамки эксперимента [27,28]. Таким образом, сравнение в организм дозы в исследованиях на животных не представляется возможным, поскольку катехин квантификации до администрации часто не известна.

Польза для здоровья зеленого чая в организме человека и животныхИсследований с использованием животных моделей, показывают, что катехины зеленого чая

обеспечивают некоторую защиту против дегенеративных заболеваний [29]. Некоторые исследования показали, что зеленый чай обладает антипролиферативным активность на клетках гепатомы и гиполипидемической активности в гепатомы крыс, а также профилактики hepatoxicity [29] и в качестве профилактического средства против рака молочной железы после инициации [29]. Катехины зеленого чая могут также выступать в качестве antitumorigenic агентов [30] и в качестве иммуномодуляторов в immunodysfunction, вызванные перевиваемых опухолей или канцероген лечения [29]. Кроме того, зеленый чай, экстракт, и ее отдельных компонентов также были найдены, чтобы быть эффективным в предотвращении окислительного стресса [31] и неврологические проблемы [32].

Потребление зеленого чая также связан профилактике многих видов рака, включая рак легких, толстой кишки, пищевода, ротовой полости, желудка, тонкого кишечника, почек, поджелудочной железы и молочной железы [33]. Несколько эпидемиологических исследований и клинических испытаний показали, что зеленый чай (и черный и Улун чай в меньшей степени) может снизить риск многих хронических заболеваний [34]. Этот положительный эффект объясняется наличием высокого количества полифенолов, которые являются мощными антиоксидантами. В частности, зеленый чай может снизить артериальное давление и тем самым уменьшить риск инсульта и ишемической болезни сердца. Некоторых животных исследования показали, что зеленый чай может защитить от развития ишемической болезни сердца путем снижения уровня глюкозы в крови и массы тела [35]. Однако, все эти данные основаны на средних лет, животных популяций, а не пожилых людей, что пищевой статус имеет тенденцию быть более негативно влияют возрастные биологические и социально-экономические факторы [36].

Кофеварка компоненты обладают антиоксидантное, антимутагенное и антиканцерогенное воздействие и может защитить человека от риска рака агентов окружающей среды [37]. Sano et al.. [38] сообщили, тормозящее влияние зеленого чая листья против трет-бутила гидропероксид-индуцированного перекисного окисления липидов, и похожие антиоксидантное действие на почки наблюдалось после перорального применения основных чайного полифенола EGCG.

3

Антиоксидантные потенции сырой катехин порошок и отдельных катехинов была проверена в экспериментах с использованием активного кислорода методом. Сырой катехинов уменьшается образование пероксидов гораздо более эффективно, чем dl-α-токоферола [39]. Shim et al.. [40] изучили химические эффект зеленого чая среди курильщиков сигарет и обнаружил, что он может блокировать сигареты-индуцированное увеличение sister chromatid exchange частоты.

Эффективность зеленого чая в лечении любого типа диареи и тиф был известен в Азии с древних времен [41-43]. Катехины зеленого чая оказывают ингибирующее действие на Helicobacter pylori инфекции [44,45]. Влияние зеленого чая против вируса гриппа, особенно в его ранней стадии, а также против Herpes simplex вирус также было продемонстрировано [46-48]. Кроме Того, Вебер et al.. [9] отмечено, что аденовирусная инфекция подавляется in vitro по катехины зеленого чая.

В организме человека, Хирасава и Такада [49] изучали противогрибковой активности катехины зеленого чая против Candida albicans и удобство комбинированного лечения с катехинов и более низкие дозы антимикотиков, которые могут помочь избежать побочных эффектов антимикотиков. Потребление зеленого чая также было связано с увеличением минеральной плотности костной ткани, и она была определена как независимый фактор защиты от риска переломов проксимального отдела бедра; этот эффект был рассмотрен независимого статуса курения, заместительная гормональная терапия, питье кофе, и добавление молока к чаю [50]. Парк et al.. [51] наблюдали положительный эффект, экстракты зеленого чая и Гтэс на пролиферацию и активность костных клеток. Пролиферацию звездчатых клеток печени тесно связано с прогрессированием фиброза печени при хронических заболеваниях печени и EGCG обладает потенциалом ингибирующее действие на пролиферацию этих клеток [52,53]. Зеленый чай укрепляет иммунную систему действий, поскольку она защищает его от воздействия оксидантов и радикалов. Недавние исследования предположили, что Гтэс может защитить от болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера и других нейродегенеративных заболеваний [10,54]. Исследования показали, GTP neuroprotectant активности в клеточных культурах и на животных моделях, таких как предотвращение нейротоксин-индуцированного повреждения клеток [54]. Зеленый чай считается полезным для укусах насекомых, в основном из-за его противовоспалительное действие и его способности останавливать кровотечения [55,56]. Некоторые исследования показывают обратную связь между потреблением зеленого чая и риском образования камней в почках [41,57]. В экспериментальной cataractogenesis системы, зеленый чай действовал путем сохранения системы антиоксидантной защиты объектива [58]. Skrzydlewska et al.. [59] показали благотворный эффект зеленого чая в состоянии алкогольного опьянения. Помимо всех этих описанных свойств, которые помогли признании зеленый чай как функциональные продукты питания, по мнению некоторых авторов [60], зеленый чай также в настоящее время используется в приготовлении различных пищевых продуктов, лекарственных препаратов, зубные порошки и пасты, и косметика [61].

Чай был с антиканцерогенными эффектами против рака молочной железы в экспериментальных исследованиях [62]. Однако, эпидемиологические данные, что чай защищает от рака молочной железы была непоследовательна [62]. Случай-контроль исследование проводилось в юго-восточном Китае в период между 2004 и 2005 г. [63]. Частота случаев были 1009 пациенток в возрасте 20-87 лет с гистологически подтвержденным раком молочной железы, и 1009 возрастной группы контроля были здоровые женщины, произвольно набранных из груди клиники заболевания. Информация на продолжительность, частота, количество, подготовка и тип потребления чая, а также диеты и образа жизни были собраны методом face-to-face) интервью с использованием проверенных и надежных анкете. В сравнении с не-пьет чай, зеленый чай пьющие, как правило, проживают в городских условиях, имеют более высокий уровень образования, и потреблять больше кофе, алкоголь, соя, овощи и фрукты. После корректировки установленных и потенциальные вмешивающиеся факторы, потребление зеленого чая было связано со снижением риска рака молочной железы. Аналогичные зависимости реакции от дозы наблюдались Продолжительность пить зеленый чай, количество чашек, и новые пакеты, подготовленные в день.

Hsu et al.. [64] показали влияние добавок без кофеина экстракт зеленого чая (катехины), находящихся на гемодиализе-индуцированная активными формами кислорода, атеросклеротических заболеваний, факторов риска и провоспалительных цитокинов.

4

Фармакокинетика одной пероральной дозы катехинов сравнивали между здоровых испытуемых и пациентов гемодиализа. Авторы сравнили антиоксидантное действие трех различных дозах (0, 455 и 910 мг) устных катехины, устные витамина C (500 мг) во время сеанса гемодиализа. У пациентов, катехин добавок уменьшается гемодиализа-усиленной плазменной хлорноватистой кислоты деятельности более эффективно, чем плацебо, или витамин C. между процедурами с 455 и 910 мг катехинов, не было обнаружено значимых различий в снижении в плазме хлорноватистой кислоты деятельности. Катехины также к значительному снижению экспрессии провоспалительных цитокинов усиливается гемодиализа.

Влияние на поглощение ионов металловКатехины чая может влиять на всасывание железа, особенно в группах риска железодефицита

[65,66], но их влияние на другие ионы слабо понял. Зеленый чай приеме внутрь в течение длительного периода не влияет на кажущееся поглощение меди, в то время как оно уменьшается, цинка и марганца повышается, что [67]. Однако, катехин потребление не влияет на плазменные концентрации этих ионов [68]. Катехины зеленого чая обладают потенциалом, чтобы влиять на поглощение и метаболизм ионов, поскольку флавоноиды взаимодействовать с различными ионами металлов [69].

Эффекты на препарат ферментов метаболизмаДолгосрочное употребление зеленого чая увеличивает UDP-glucuronosyl трансферазной

активности у крыс [66,70,71], и после впитывания, катехины метаболизируется препарат ферментов метаболизма в различных органах [72,73]. Таким образом, увеличение глюкуронизации через UDP-glucuronosyl трансферазы индукции постулируется способствовать противораковый эффект зеленого чая путем содействия метаболизм химических канцерогенов в неактивные продукты, которые легко выводятся из организма. Взаимодействие 2-амино-3-methylimidazol (4,5-f) - хинолина (IQ) и катехин зеленого чая метаболизм был осмотрен [74]. IQ-это precarcinogen, который первоначально был обнаружен в экстракте жареного мяса. Основной путь IQ биотрансформации в крыс цитохрома Р450 на первом этапе, с последующей конъюгацией до сульфата и конъюгата глюкуронида. Зеленый чай изменяет IQ метаболизма у крыс, увеличивая образование IQ glucuronides, которые затем выводятся с мочой. Кроме того, защиту от раковых заболеваний, вызванных полициклических ароматических углеводородов, катехины зеленого чая может быть связано с ингибированием их цитохрома Р450 на метаболизм, но эффект зеленого чая на цитохром P450 ферментов зависит от конкретной форме. Долгосрочное употребление зеленого чая увеличивает цитохрома Р450 1А1 и 1А2 деятельности, но не 2в1 и 2E1 деятельности, в нормальных крыс. Однако трудно делать выводы о благотворное влияние зеленого чая против канцерогенов с участием только модуляция этого метаболического пути.

Влияние на антиоксидантный и маркеров окислительного стрессаЗеленый чай является популярным neutraceutical как антиоксидант. Антиоксиданты-это

соединения, защищающие клетки от повреждающего воздействия активных форм кислорода, таких как синглетный кислород, супероксид, пероксил радикал, гидроксил-радикалов и пероксинитрита. Дисбаланс между антиоксидантов и активных форм кислорода приводит к оксидативному стрессу, ведущих к разрушению клеток [75]. Катехины предположили, чтобы защититься от этих заболеваний, способствуя, наряду с витаминами-антиоксидантами (то есть, витамины C и E) и энзимы (то есть, супероксиддисмутаза и каталаза), общей антиоксидантной системы защиты [76].

In vivo исследования показали, что катехины зеленого чая увеличение общей антиоксидантной активности плазмы [77,78]. Потребление экстракты зеленого чая, также увеличивает активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови и экспрессии каталазы в аорте; эти ферменты участвуют в клеточной защиты от активных форм кислорода [78,79]. Это действие в сочетании с прямым действием на кислород видов снижением оксида азота концентрация в плазме крови [80]. Малонового диальдегида, маркера окислительного стресса, также снижается после того, потребление зеленого чая [77,80]. Эти результаты показывают, что катехины могут иметь прямое (антиоксидант) или косвенным (повышение активности или экспрессии) эффект. Поскольку катехины могут действовать как антиоксиданты in vitroони могут предотвратить окисление других антиоксидантов, таких как витамин Е. тем не менее, употребление зеленого чая катехины не

5

изменяет состояния плазмы витаминов E и C in vivo [78,81,82]. Тем не менее, в одном исследовании сообщалось, что катехины повышают витамин Е концентрации липопротеинов низкой плотности [81] и таким образом мог защитить липопротеинов низкой плотности от окисления].

Пилипенко et al.. [83] оценил толерантность таблетированных зеленого чая и его влияние на показатели антиоксидантного статуса. Двадцать пять пациентов с различными желудочно-кишечной патологией, были включены в исследование и разделен на лечение и контрольной групп. Допуск таблетированных зеленый чай был хорош в группе лечения, который показал лучшую динамику качества жизни показатели, особенно в масштабах тело боли и социального функционирования. Не было никаких существенных различий в биохимическом анализе между группами, что может свидетельствовать о безопасности этого продукта. Анализ показал, что в группе лечения показали снижение уровня всех показателей антиоксидантного статуса, что отражается в значительном уменьшении перекисного окисления липидов индекс с 4,63 до 4.14.

Влияние на углеводный обменСахарный диабет II типа представляет собой гетерогенное расстройство, которое включает в себя

сопротивление глюкозы и липидного метаболизма в периферических тканях биологической активности инсулина и неадекватной инсулиновой секреции панкреатических β-клеток [84]. На животных моделях диабета: крыс Zucker, которые генетически ожирением; инъекции streptozotocin или alloxan, которая разрушает панкреатических β-клеток; и лечение сахароза-богатый диеты, которая вызывает ожирение и инсулинорезистентность.

В исследовании Sabu et al.. [85] администрации Гтэс (500 мг/кг) для нормальных крыс увеличилась толерантность к глюкозе значительно, на 60 минут. Гтэс найдены также значительно сократить уровень сывороточной глюкозы в alloxan диабетическим крысам в дозе 100 мг/кг. Продолжение ежедневного приема (15 дней) экстракта на 50 или 100 мг/кг произведено 29% и 44% снижение, соответственно, повышен уровень глюкозы сыворотки производства alloxan администрации. Повышенных печеночных и почечных ферментов, производимых alloxan были найдены, чтобы быть существенно уменьшены при Гтэс. Сыворотка перекисного окисления липидов (пол уровня был увеличен на alloxan и значительно уменьшить за счет администрации 100 мг/кг Гтэс. Снизилась гликогена в печени в результате alloxan администрации показали значительный рост после того, GTP лечения. ГТФ-обработанной группы показали увеличение антиоксидантного потенциала, как видно из улучшений в супероксиддисмутаза и глутатион уровнях. Однако, каталазы, перекисного окисления липидов и глутатионовой пероксидазы уровни остались без изменений. Эти результаты показывают, что изменения уровня глюкозы с использованием системы окисления и состояние у крыс, которые были увеличены на alloxan было частично отменено постановлением администрации Гтэс [85].

Катехины также снижение плазменных уровней триглицеридов в пероральный тест на толерантность к глюкозе в нормальных крыс [86]. Экстракт зеленого чая-снижение отбора этих значений в обоих Zucker крыс и крыс, которых кормили сахаром диета [87,88]. Несколько человека и животных на основе исследования показали, что зеленый чай и его флавоноиды оказывают противодиабетическое воздействие [86,89,90]. Флавоноиды зеленого чая были также показано, инсулиноподобного деятельности [91], а также инсулина-повышение активности.

Antihyperglycemic эффект черного чая сообщили Гомес et al.. [93]. EGCG было установлено, подавляют кишечную усвоения глюкозы натрий-зависимого транспортера глюкозы SGLT1, что указывает на ее увеличение в контроле сахара в крови [94]. Streptozotocin диабетических крыс показала повышенную чувствительность к агрегации тромбоцитов и тромбоза, и эта ненормальность может быть улучшена за счет диетических катехины из зеленого чая [95,96]. Alloxan производит кислородные радикалы в организме, которые вызывают травмы поджелудочной железы [75] и отвечают за рост сахара в крови.

Под in vivo условия, глутатион действует как антиоксидант, и его снижение было зарегистрировано в сахарный диабет модели [97]. Повышенное содержание глутатиона в печени крыс, получавших Гтэс может быть одним из факторов, ответственных за ингибирование перекисного окисления липидов. Супероксиддисмутаза и каталаза являются двумя основными очистки ферментов, которые удаляют токсичные свободные радикалы in vivo. Вучич et al.. [98] сообщили, что активность супероксиддисмутазы является низким при сахарном диабете.

6

Острова Средиземного моря (МЕДИС) эпидемиологическое исследование (cross-sectional health and nutrition survey, цель которого-оценить взаимосвязь между различными социально-демографические, bioclinical, пищевые и другие привычки и распространенности общих сердечно-сосудистых факторов риска (например, гипертония, дислипидемия, сахарный диабет, ожирение) среди пожилых людей без истории любого хронического заболевания и жизни в средиземноморских островов. Потому что данные, касающиеся потребления чая с клиническими характеристиками отсутствуют пожилого населения, в контексте " МЕДИС " исследование, авторы стремились оценить, является ли потребление зеленого чая является независимым прогностическим уровень глюкозы крови натощак и распространенность сахарным диабетом II типа [99]. Ранее исследование было направлено на предоставление доказательств улучшения метаболизма глюкозы при диабетической мышей и здорового человека на потребление зеленого чая [35]. Зеленый чай повышен метаболизм глюкозы у здоровых добровольцах при 1,5 г/кг, как показано на пероральный глюкозо-толерантность тесты. Зеленый чай также снижал уровни глюкозы в крови при диабетической дБ+/db+ мышей и streptozotocin-diabetic mice от двух до шести часов после введения 300 мг/кг, не влияя на уровень инсулина в сыворотке, в то время как отсутствие эффекта наблюдалось у контрольных мышей (+m/+m и нормальных мышей ddY).

Влияние EGCG на диабетИсследования валтнера (františek waltner)-закон et al.. [91] предоставили убедительные in vitro

доказательств того, что EGCG уменьшает продукцию глюкозы из H4IIE клетках гепатомы крысы. Исследователи показали, что EGCG имитирует инсулина, увеличивает фосфорилирования тирозина инсулинового рецептора и субстрата рецептора инсулина, а также снижает экспрессию генов в gluconeogenic фермента phosphoenolpyruvate carboxykinase. Недавно, зеленого чая и экстракты зеленого чая были продемонстрированы изменения метаболизма глюкозы благотворно в экспериментальной модели диабета II типа [35,100]. Кроме того, ЭГКГ улучшает цитокин-индуцированного β повреждения клеток in vitro [101] и предотвращает снижение массы островковых вызванного лечением с несколькими низкими дозами streptozotocin in vivo [102].

Ламберт et al.. [103] показали, что внутрижелудочное введение EGCG в дозе 75 мг/кг привело к Cmax составляет 128 мг/л Общий плазменный EGCG и терминала half-life 83 минут. Кроме того, в организме человека устные доза EGCG в дозе 50 мг (0,7 мг/кг) привело к Cmax 130 мг/л Общий плазменный EGCG и терминала half-life 112 мин. [104]. Эти результаты указывают на то, что грызуны должны быть перорально 100 - 600 раз больше EGCG (в зависимости от того, находятся ли они в ведении желудочный зонд или путем подачи примеси) для достижения подобных концентраций плазмы как те, которые содержатся в организме человека. Итого плазменных концентраций EGCG показано, чтобы быть эффективным в мышей и крыс можно доехать на потребление низкой до умеренной дозы EGCG в организме человека.

Влияние на ожирениеВлияние чая на ожирение и диабет получили все большее внимание. Катехины чая, особенно

EGCG, похоже, уже antiobesity и антидиабетические эффекты [105]. Африканский черный чай экстракт как было показано, подавляют повышение уровня глюкозы в крови во время приема пищи и уменьшить вес тела в KK-A(y)/TaJcl диабетических мышей [106]. Хотя несколько эпидемиологические и клинические исследования показали, пользе для здоровья EGCG на ожирение и диабет, механизмы его действия, возникающие на основе различных лабораторных данных. Эти механизмы могут быть связаны с определенными путями, например, посредством модуляции энергетического баланса, эндокринной системы, прием пищи, липидный и углеводный обмен и окислительно-восстановительного статуса [88].

Двойное-слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование проектирования показали, что потребление напитков, содержащих катехины зеленого чая, кофеин, кальций увеличивает за 24 ч расход энергии на 4,6%, но вклад отдельных продуктов не могли быть выделены. Было высказано предположение, что такие изменения были достаточными, чтобы предотвратить увеличение веса. Сообщалось, что на вес тела крыс и их плазме триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности холестерина были значительно снижены за счет кормлений Улун, черный и зеленый чай, листья для животных. Кроме того, ингибирование роста и подавление

7

липогенеза в MCF-7 клеток рака молочной железы может быть через down-регуляции синтазы жирных кислот в экспрессии генов в ядре и стимуляция клеточной расхода энергии в митохондриях [107,108]. При скармливании мышам, EGCG очищенная от зеленого чая снизилась диета-индуцированного ожирения у мышей путем уменьшения поглощения энергии и увеличение окисления жиров [109]. Повышенная и длительная симпатическая стимуляция термогенеза в результате взаимодействия между полифенолы и кофеин может иметь значение в оказании помощи лечения ожирения [110].

Последние данные от человека исследования показывают, что потребление зеленого чая и экстракты зеленого чая может помочь снизить массу тела, преимущественно жировых отложений, повышение постпрандиального термогенеза и окисление жиров. В ходе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного экспериментального исследования, шесть полных мужчин получили 300 мг EGCG в день в течение двух дней. Натощак и постпрандиальной изменения расхода энергии и субстрата окисления оценивали. Resting energy expenditure не отличались между EGCG и плацебо-процедуры, хотя в течение первых постпрандиальной этапа мониторинга, дыхательный коэффициент значения были значительно ниже, с EGCG лечения по сравнению с плацебо. Эти результаты показывают, что EGCG только имеет потенциал, чтобы увеличить окисление жиров у мужчин и тем самым могут способствовать antiobesity эффекты зеленого чая. Однако, дополнительные исследования с большим размером выборки и широкий спектр возраст и индекс массы тела необходимы, чтобы определить оптимальные дозы.

Побочные эффекты зеленого чаяХотя зеленый чай имеет несколько благотворное влияние на здоровье, влияние зеленого чая и его

составляющих может быть полезно до определенной дозы, однако более высокие дозы могут вызвать некоторые неизвестные побочные эффекты. Кроме того, последствия катехины зеленого чая может не быть похожими на всех людей. EGCG зеленого чая экстракт цитотоксическим и выше потребление зеленого чая может оказывать острой цитотоксичности в клетках печени, основной метаболический орган в организме [112]. Другое исследование показало, что более высокое потребление зеленого чая может вызвать оксидативное повреждение ДНК хомяка поджелудочной железы и печени [113]. Yun et al.. [114] пояснил, что EGCG выступает в качестве pro-oxidant, а не антиоксидант, в панкреатических β-клеток in vivo. Таким образом, высокое потребление зеленого чая может быть вредно для диабетических животных для контроля гипергликемии. При высокой дозе (5% диета для 13 wk), экстракт зеленого чая вызывает увеличение щитовидной железы (зоб) в нормальных крыс [115,116]. Это высокий уровень лечения, модифицированных в плазме концентрации гормонов щитовидной железы. Тем не менее, употребление даже очень высокое содержание в рационе количество зеленого чая вряд ли причина этих неблагоприятных эффектов в организме человека.

Вредное воздействие чрезмерное потребление чая (черный или зеленый) из-за трех основных факторов: (1) ее содержание кофеина, (2) в присутствии алюминия, и (3) воздействие полифенолов чая на биодоступность железа. Зеленый чай не следует принимать пациентам, страдающим заболеваниями сердца или крупных сердечно-сосудистых проблем. Беременным и кормящим женщинам следует пить не больше одной или двух чашек в день, так как кофеин может вызвать увеличение сердечного ритма. Важно также контролировать одновременное потребление зеленого чая и некоторых препаратов, из-за кофеина мочегонного эффектов [117]. Некоторые исследования выявили способность чайных растений накапливать высокие уровни алюминия. Данный аспект является важным для пациентов с почечной недостаточностью, поскольку алюминий может накапливаться в организме, в результате неврологических заболеваний, поэтому необходимо контролировать потребление пищи с высоким содержанием этого металла [118]. Аналогично, катехины зеленого чая могут иметь сродство железа, и зеленый чай, настои могут вызвать значительное снижение биодоступности железа из рациона [119].

ВыводыЛабораторные исследования показали последствия для здоровья зеленого чая. В качестве

клинических доказательств по-прежнему ограничено, будущие исследования должны определить 8

фактические масштабы пользы для здоровья, устанавливает безопасный " диапазон потребления чая, связанные с этими преимуществами, и выяснения механизмов действия. Разработке более специфичных и чувствительных методов с более репрезентативных моделей наряду с развитием хорошие прогностические биомаркеры даст лучшее понимание того, как зеленый чай взаимодействует с эндогенным систем и других экзогенных факторов. Окончательные выводы относительно защитный эффект зеленого чая приходят от хорошо спроектированной наблюдательные эпидемиологические исследования и исследования с вмешательством. Разработка биомаркеров для зеленый чай потребления, а также молекулярных маркеров для его биологических эффектов, будет способствовать будущих исследований в этой области.

АббревиатурыEGCG: эпигаллокатехин-3-галлат; Гтэс: полифенолы зеленого чая; UDP: Уридина ди-phospatase; IQ:

2-амино-3-methylimidazol (4,5-f) - хинолина; " МЕДИС": острова в Средиземном море; SDLT: натрий-зависимого транспортера глюкозы; AMED: Allied and complementary Medicine базы данных.

BackgroundIn recent years, the health benefits [1] of consuming green tea, including the prevention of cancer [2]

and cardiovascular diseases [3], the anti-inflammatory [4], antiarthritic [5], antibacterial [6], antiangiogenic [7], antioxidative [8], antiviral [9], neuroprotective [10], and cholesterol-lowering effects [11] of green tea and isolated green tea constituents are under investigation. However, adding green tea to the diet may cause other serious health concerns.

The health-promoting effects of green tea are mainly attributed to its polyphenol content [12], particularly flavanols and flavonols, which represent 30% of fresh leaf dry weight [1]. Recently, many of the aforementioned beneficial effects of green tea were attributed to its most abundant catechin, (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [13-15]. Green tea extracts are more stable than pure epigallocatechin gallate, one of the major constituents of green tea, because of the presence of other antioxidant constituents in the extract [8]. In general, herbal medicines are complex mixtures of different compounds that often act in a synergistic fashion to exert their full beneficial effect [11]. However, relatively few herbal medicines have been well characterized and their efficacy demonstrated in systematic clinical trials as compared to Western drugs. This review article highlights the recent research on the efficacy, action mechanisms, and side effects of green tea and its catechins in in vitro, in vivo, and ex vivo systems [16].

The review on green tea and its catechins focused on language literature in English. The literature search was conducted in the following databases: Pubmed (1980-2009), EMBASE (1980-2009), Allied and complementary Medicine Database (AMED, 1985-2009) and China Journals Full Text Database (1975-2009). The keywords used were selected from the following terms: green tea, catechins, anticancer, diabetes, polyphenols, in vivo studies, general pharmacology and toxicology. The health benefits and adverse effects of green tea and its catechins were reviewed.

The authors read full articles and reached consensus after discussion. Articles included in the study covered the following effects of green tea: (1) the health benefits in humans and animals, (2) absorption of metal ions and drug-metabolizing enzymes, (3) antioxidation and inhibition of oxidative stress, (4) carbohydrate metabolism and diabetes mellitus, and (5) adverse effects. A total of 105 peer-reviewed papers in English were selected for this review.

Green teaTea is one of the most popular beverages consumed worldwide. Tea, from the plant Camellia sinensis, is

consumed in different parts of the world as green, black, or Oolong tea. Among all of these, however, the most significant effects on human health have been observed with the consumption of green tea [17]. The first green tea was exported from India to Japan during the 17th century. It is estimated that about 2.5 million tons of tea leaves are produced each year throughout the world, with 20% produced as green tea, which is mainly consumed in Asia, some parts of North Africa, the United States, and Europe [ 18]. The association between tea consumption, especially green tea, and human health has long been appreciated [19,20]. Green tea and black tea are processed differently during manufacturing. To produce green tea, freshly harvested leaves are immediately steamed to prevent fermentation, yielding a dry, stable product. This steaming process destroys the enzymes responsible for breaking down the color pigments in the leaves and allows the tea to maintain its green color during the subsequent rolling and drying processes.

9

These processes preserve natural polyphenols with respect to the health-promoting properties. As green tea is fermented to Oolong and then to black tea, polyphenol compounds (catechins) in green tea are dimerized to form a variety of theaflavins, such that these teas may have different biological activities.

Green tea compositionThe chemical composition of green tea is complex: proteins (15-20% dry weight), whose enzymes

constitute an important fraction; amino acids (1-4% dry weight) such as theanine or 5-N-ethylglutamine, glutamic acid, tryptophan, glycine, serine, aspartic acid, tyrosine, valine, leucine, threonine, arginine, and lysine; carbohydrates (5-7% dry weight) such as cellulose, pectins, glucose, fructose, and sucrose; minerals and trace elements (5% dry weight) such as calcium, magnesium, chromium, manganese, iron, copper, zinc, molybdenum, selenium, sodium, phosphorus, cobalt, strontium, nickel, potassium, fluorine, and aluminum; and trace amounts of lipids (linoleic and α-linolenic acids), sterols (stigmasterol), vitamins (B, C, E), xanthic bases (caffeine, theophylline), pigments (chlorophyll, carotenoids), and volatile compounds (aldehydes, alcohols, esters, lactones, hydrocarbons). Due to the great importance of the mineral presence in tea, many studies have determined their levels in tea leaves and their infusions (Table (Table1)1) [21]. Fresh leaves contain, on average, 3-4% of alkaloids known as methylxanthines, such as caffeine, theobromine, and theophylline [22]. In addition, there are phenolic acids such as gallic acids and characteristic amino acid such as theanine present [22].

Green tea contains polyphenols, which include flavanols, flavandiols, flavonoids, and phenolic acids; these compounds may account for up to 30% of the dry weight. Most of the green tea polyphenols (GTPs) are flavonols, commonly known as catechins. Products derived from green tea are mainly extracts of green tea in liquid or powder form that vary in the proportion of polyphenols (45-90%) and caffeine content (0.4-10%). The major flavonoids of green tea are various catechins, which are found in greater amounts in green tea than in black or Oolong tea [23]. There are four kinds of catechins mainly find in green tea: epicatechin, epigallocatechin, epicatechin-3-gallate, and EGCG [24]. The preparation methods influence the catechins both quantitatively and qualitatively; the amount of catechins also varies in the original tea leaves due to differences in variety, origin, and growing conditions [25]. The preparation of fresh green tea cannot totally extract catechins from the leaves; therefore, the concentration found differs from the absolute values determined through the complete extraction of leaves [26]. Moreover, catechins are relatively unstable and could be quantitatively and qualitatively modified during the time frame of an experiment [27,28]. Thus, comparison of ingested doses in animal studies is not possible because the catechin quantification before administration is often not known.

Health benefits of green tea in humans and animalsStudies using animal models show that green tea catechins provide some protection against

degenerative diseases [29]. Some studies indicated that green tea has an antiproliferative activity on hepatoma cells and a hypolipidemic activity in hepatoma-treated rats, as well as the prevention of hepatoxicity [29] and as a preventive agent against mammary cancer post-initiation [29]. Green tea catechins could also act as antitumorigenic agents [30] and as immune modulators in immunodysfunction caused by transplanted tumors or by carcinogen treatment [29]. Moreover, green tea, its extract, and its isolated constituents were also found to be effective in preventing oxidative stress [31] and neurological problems [32].

Green tea consumption has also been linked to the prevention of many types of cancer, including lung, colon, esophagus, mouth, stomach, small intestine, kidney, pancreas, and mammary glands [33]. Several epidemiological studies and clinical trials showed that green tea (and black and Oolong teas to a lesser extent) may reduce the risk of many chronic diseases [34]. This beneficial effect has been attributed to the presence of high amounts of polyphenols, which are potent antioxidants. In particular, green tea may lower blood pressure and thus reduce the risk of stroke and coronary heart disease. Some animal's studies suggested that green tea might protect against the development of coronary heart disease by reducing blood glucose levels and body weight [35]. However, all these data are based on middle-aged animals' populations, not the elderly populations, which nutritional status tends to be more adversely influenced by age-related biological and socioeconomic factors [36].

Tea components possess antioxidant, antimutagenic, and anticarcinogenic effects and could protect humans against the risk of cancer by environmental agents [37]. Sano et al. [38] reported the inhibitory

10

effects of green tea leaves against tert-butyl hydroperoxide-induced lipid peroxidation, and a similar antioxidant effect on the kidney was observed after oral administration of the major tea polyphenol EGCG. The antioxidative potency of crude catechin powder and individual catechins was tested in experiments using the active oxygen method. Crude catechins reduced the formation of peroxides far more effectively than dl-α-tocopherol [39]. Shim et al. [40] studied the chemopreventive effect of green tea among cigarette smokers and found that it can block the cigarette-induced increase in sister chromatid exchange frequency.

The effectiveness of green tea in treating any type of diarrhea and typhoid has been known in Asia since ancient times [41-43]. Green tea catechins have an inhibitory effect on Helicobacter pylori infection [44,45]. Effects of green tea against the influenza virus, especially in its earliest stage, as well as against the Herpes simplex virus have also been demonstrated [46-48]. Furthermore, Weber et al. [9] observed that adenovirus infection is inhibited in vitro by green tea catechins.

In humans, Hirasawa and Takada [49] studied the antifungal activity of green tea catechins against Candida albicans and the convenience of a combined treatment with catechins and lower doses of antimycotics, which may help to avoid the side effects of antimycotics. Green tea consumption has also been associated with increased bone mineral density, and it has been identified as an independent factor protecting against the risk of hip fractures; this effect was considered independent of smoking status, hormone replacement therapy, coffee drinking, and the addition of milk to tea [50]. Park et al. [51] observed the positive effects of green tea extracts and GTPs on the proliferation and activity of bone cells. The proliferation of hepatic stellate cells is closely related to the progression of liver fibrosis in chronic liver diseases, and EGCG has a potential inhibitory effect on the proliferation of these cells [52,53]. Green tea strengthens the immune system action because it protects it against oxidants and radicals. Recent studies suggested that GTPs might protect against Parkinson's and Alzheimer's diseases and other neurodegenerative diseases [10,54]. Studies have demonstrated GTP neuroprotectant activity in cell cultures and animal models, such as the prevention of neurotoxin-induced cell injury [54]. Green tea is considered to be useful for insect stings due mainly to its anti-inflammatory effects and its capacity to stop bleeding [55,56]. Some studies have suggested an inverse association between green tea consumption and the risk of kidney stone formation [41,57]. In an experimental cataractogenesis system, green tea acted by preserving the antioxidant defense system of the lens [58]. Skrzydlewska et al. [59] indicated a beneficial effect of green tea in alcohol intoxication. In addition to all of these reported properties, which have helped the recognition of green tea as functional food by some authors [60], green tea is also currently used in the preparation of a variety of foods, pharmaceutical preparations, dentifrices, and cosmetics [61].

Tea has been shown anticarcinogenic effects against breast cancer in experimental studies [62]. However, epidemiologic evidence that tea protects against breast cancer has been inconsistent [62]. A case-control study was conducted in southeastern China between 2004 and 2005 [63]. The incidence cases were 1009 female patients aged 20-87 years with histologically confirmed breast cancer, and the 1009 age-matched controls were healthy women randomly recruited from breast disease clinics. Information on duration, frequency, quantity, preparation, and type of tea consumption as well as diet and lifestyle were collected by face-to-face interviews using a validated and reliable questionnaire. In comparison with non-tea drinkers, green tea drinkers tended to reside in urban settings, to have more education, and to consume more coffee, alcohol, soy, vegetables, and fruits. After adjusting established and potential confounding factors, green tea consumption was associated with a reduced risk of breast cancer. Similar dose-response relationships were observed for duration of drinking green tea, number of cups consumed, and new batches prepared per day.

Hsu et al. [64] demonstrated the effects of supplementation with decaffeinated green tea extract (catechins) on hemodialysis-induced reactive oxygen species, atherosclerotic disease risk factors, and proinflammatory cytokines. The pharmacokinetics of one oral dose of catechins was compared between healthy subjects and hemodialysis patients. The authors compared the antioxidant effects of three different doses (0, 455, and 910 mg) of oral catechins with that of oral vitamin C (500 mg) during a hemodialysis session. In patients, catechin supplementation reduced hemodialysis-enhanced plasma hypochlorous acid activity more effectively than did placebo or vitamin C. Between the treatments with 455 and 910 mg catechins, no significant difference was found in the reduction of plasma hypochlorous

11

acid activity. Catechins also significantly reduced proinflammatory cytokine expression enhanced by hemodialysis.

Effects on absorption of metal ionsTea catechins can affect iron absorption, particularly in groups at risk of iron deficiency [65,66], but their

effects on other ions are poorly understood. Green tea ingestion over a long period does not affect the apparent absorption of copper, whereas it decreases that of zinc and increases that of manganese [67]. However, catechin intake does not affect the plasma concentration of these ions [68]. Green tea catechins have the potential to affect absorption and metabolism of ions because flavonoids interact with a variety of metal ions [69].

Effects on drug-metabolizing enzymesLong-term ingestion of green tea increases UDP-glucuronosyl transferase activity in rats [66,70,71], and

after being absorbed, catechins are metabolized by drug-metabolizing enzymes in various organs [72,73]. Thus, the increased glucuronidation through UDP-glucuronosyl transferase induction is postulated to contribute to the anticarcinogenic effect of green tea by facilitating the metabolism of chemical carcinogens into inactive products that are readily excreted. The interaction between 2-amino-3-methylimidazol (4,5-f)quinoline (IQ) and green tea catechin metabolism was examined [74]. IQ is a precarcinogen that was originally detected in an extract of fried meat. The major route of IQ biotransformation in rats is cytochrome P450 in the first step, followed by conjugation to a sulfate and a glucuronide conjugate. Green tea modifies IQ metabolism in rats, increasing the formation of IQ glucuronides, which are then excreted in the urine. Moreover, protection against cancers induced by polycyclic aromatic hydrocarbons by green tea catechins may be due to the inhibition of their cytochrome P450 metabolism, but the effect of green tea on cytochrome P450 enzymes depends on the particular form. The long-term consumption of green tea increases cytochrome P450 1A1 and 1A2 activities, but not 2B1 and 2E1 activities, in normal rats. However, it is difficult to draw conclusions about a beneficial effect of green tea against carcinogens involving only modulation of this metabolic pathway.

Effects on antioxidant markers and oxidative stressGreen tea is a popular neutraceutical as an antioxidant. Antioxidants are compounds that protect cells

against the damaging effects of reactive oxygen species, such as singlet oxygen, superoxide, peroxyl radicals, hydroxyl radicals, and peroxynitrite. An imbalance between antioxidants and reactive oxygen species results in oxidative stress, leading to cellular damage [75]. Catechins are hypothesized to help protect against these diseases by contributing, along with antioxidant vitamins (i.e., vitamins C and E) and enzymes (i.e., superoxide dismutase and catalase), to the total antioxidant defense system [76].

In vivo studies showed that green tea catechins increase total plasma antioxidant activity [77,78]. Intake of green tea extracts also increases the activity of superoxide dismutase in serum and the expression of catalase in the aorta; these enzymes are implicated in cellular protection against reactive oxygen species [78,79]. This action is combined with direct action on oxygen species by a decrease in the nitric oxide plasma concentration [80]. Malondialdehyde, a marker of oxidative stress, also decreases after green tea intake [77,80]. These results suggest that catechins could have a direct (antioxidant) or indirect (increase of activity or expression) effect. Since catechins can act as antioxidants in vitro, they might prevent the oxidation of other antioxidants, such as vitamin E. However, ingestion of green tea catechins does not modify the plasma status of vitamins E and C in vivo [78,81,82]. Nevertheless, one study reported that catechins increase vitamin E concentration in low-density lipoprotein [81] and in this way could protect low-density lipoprotein against peroxidation [77].

Pilipenko et al. [83] assessed the tolerance of tableted green tea and its effect on the antioxidant status indices. Twenty-five patients with different gastrointestinal pathologies were included in the study and divided into treatment and control groups. The tolerance of tableted green tea was good in the treatment group, who showed better dynamics of quality-of-life indices, especially in scales of body pain and social functioning. There were no significant differences in biochemical analysis between the groups, which may indicate the safety of this product. Analysis revealed that the treatment group showed a decreased level of all antioxidant status indices, as reflected in a significant decreasing of the lipid peroxidation index from 4.63 to 4.14.

Effects on carbohydrate metabolism12

Type II diabetes is a heterogeneous disorder that involves resistance of glucose and lipid metabolism in peripheral tissues to the biological activity of insulin and inadequate insulin secretion by pancreatic β cells [84]. Animal models of diabetes are available: Zucker rats, which are genetically obese; injection of streptozotocin or alloxan, which destroys pancreatic β cells; and treatment with sucrose-rich diets, which induces obesity and insulin resistance.

In a study by Sabu et al. [85], administration of GTPs (500 mg/kg) to normal rats increased glucose tolerance significantly at 60 minutes. GTPs were also found to reduce significantly serum glucose levels in alloxan diabetic rats at a dose of 100 mg/kg. Continued daily administration (15 days) of the extract at 50 or 100 mg/kg produced 29% and 44% reduction, respectively, in the elevated serum glucose level produced by alloxan administration. Elevated hepatic and renal enzymes produced by alloxan were found to be reduced significantly by GTPs. The serum lipid peroxidation level was increased by alloxan and reduced significantly by the administration of 100 mg/kg of GTPs. Decreased liver glycogen resulting from alloxan administration showed a significant increase after GTP treatment. The GTP-treated group showed increased antioxidant potential, as seen from improvements in superoxide dismutase and glutathione levels. However, catalase, lipid peroxidation, and glutathione peroxidase levels were unchanged. These results indicate that alterations in the glucose utilizing system and oxidation status in rats that were increased by alloxan were partially reversed by the administration of GTPs [85].

Catechins also reduced plasma triglyceride levels in an oral glucose-tolerance test in normal rats [86]. Green tea extract intake reduced these values in both Zucker rats and rats fed a sucrose-rich diet [87,88]. Several human- and animal-based studies suggested that green tea and its flavonoids have antidiabetic effects [86,89,90]. Green tea flavonoids were also shown to have insulin-like activities [91] as well as insulin-enhancing activity [92].

The antihyperglycemic effect of black tea was reported by Gomes et al. [93]. EGCG was found to inhibit intestinal glucose uptake by the sodium-dependent glucose transporter SGLT1, indicating its increase in controlling blood sugar [94]. Streptozotocin diabetic rats showed increased sensitivity to platelet aggregation and thrombosis, and this abnormality could be improved by dietary catechins from green tea [95,96]. Alloxan produces oxygen radicals in the body, which cause pancreatic injury [75] and are responsible for increased blood sugar.

Under in vivo conditions, glutathione acts as an antioxidant, and its decrease was reported in a diabetes mellitus model [97]. The increased glutathione content in the liver of the rats treated with GTPs may be one of the factors responsible for the inhibition of lipid peroxidation. Superoxide dismutase and catalase are the two major scavenging enzymes that remove the toxic free radicals in vivo. Vucic et al. [98] reported that the activity of superoxide dismutase is low in diabetes mellitus.

The Mediterranean Islands (MEDIS) epidemiological study is a cross-sectional health and nutrition survey that aims to evaluate the association between various sociodemographic, bioclinical, dietary, and other lifestyle habits and the prevalence of the common cardiovascular disease risk factors (i.e., hypertension, dyslipidemia, diabetes, and obesity) among elderly people without a history of any chronic disease and living in the Mediterranean islands. Because data relating tea consumption with clinical characteristics are lacking in elderly populations, in the context of the MEDIS study, the authors sought to evaluate whether green tea consumption is independently associated with fasting blood glucose levels and the prevalence of type II diabetes mellitus [99]. An earlier study was aimed at providing evidence of improvement in glucose metabolism in diabetic mice and healthy humans upon green tea consumption [35]. Green tea promoted glucose metabolism in healthy human volunteers at 1.5 g/kg as shown in oral glucose-tolerance tests. Green tea also lowered blood glucose levels in diabetic db+/db+ mice and streptozotocin-diabetic mice two to six hours after administration at 300 mg/kg without affecting serum insulin level, whereas no effect was observed in control mice (+m/+m and normal ddY mice).

Effect of EGCG on diabetesA study by Waltner-Law et al. [91] provided compelling in vitro evidence that EGCG decreases glucose

production of H4IIE rat hepatoma cells. The investigators showed that EGCG mimics insulin, increases tyrosine phosphorylation of the insulin receptor and the insulin receptor substrate, and reduces gene expression of the gluconeogenic enzyme phosphoenolpyruvate carboxykinase. Recently, green tea and green tea extracts were demonstrated to modify glucose metabolism beneficially in experimental models

13

of type II diabetes mellitus [35,100]. In addition, EGCG ameliorates cytokine-induced β cell damage in vitro [101] and prevents the decrease of islet mass induced by treatment with multiple low doses of streptozotocin in vivo [102].

Lambert et al. [103] showed that intragastric administration of EGCG at a dose of 75 mg/kg resulted in a Cmax of 128 mg/l total plasma EGCG and a terminal half-life of 83 minutes. Furthermore, in humans an oral intake of EGCG at a dose of 50 mg (0.7 mg/kg) resulted in a Cmax of 130 mg/l total plasma EGCG and a terminal half-life of 112 minutes [104]. These results indicate that rodents must be orally administered 100- to 600-fold more EGCG (depending on whether they are administered by gavage or by feed admixture) to achieve similar plasma concentrations as those found in humans. Total plasma EGCG concentrations shown to be efficacious in mice and rats can be reached by an intake of low to moderate doses of EGCG in humans.

Effect on obesityThe effects of tea on obesity and diabetes have received increasing attention. Tea catechins, especially

EGCG, appear to have antiobesity and antidiabetic effects [105]. African black tea extract has been shown to suppress the elevation of blood glucose during food intake and reduce the body weight in KK-A(y)/TaJcl diabetic mice [106]. Although few epidemiological and clinical studies have shown the health benefits of EGCG on obesity and diabetes, the mechanisms of its actions are emerging based on various laboratory data. These mechanisms may be related to certain pathways, such as through the modulations of energy balance, endocrine systems, food intake, lipid and carbohydrate metabolism, and redox status [88].

A double-blind, placebo-controlled, cross-over design study showed that consumption of a beverage containing green tea catechins, caffeine, and calcium increases 24-h energy expenditure by 4.6%, but the contribution of the individual ingredients could not be distinguished. It was suggested that such modifications were sufficient to prevent weight gain. It has been reported that the body weights of rats and their plasma triglyceride, cholesterol, and low-density lipoprotein cholesterol were significantly reduced by feedings of Oolong, black, and green tea leaves to the animals. In addition, the inhibition of growth and suppression of lipogenesis in MCF-7 breast cancer cells may be through down-regulation of fatty acid synthase gene expression in the nucleus and stimulation of cell energy expenditure in the mitochondria [107,108]. When fed to mice, EGCG purified from green tea decreased diet-induced obesity in mice by decreasing energy absorption and increasing fat oxidation [109]. The increased and prolonged sympathetic stimulation of thermogenesis by the interaction between polyphenols and caffeine could be of value in assisting the management of obesity [110].

Recent data from human studies indicate that the consumption of green tea and green tea extracts may help reduce body weight, mainly body fat, by increasing postprandial thermogenesis and fat oxidation. In a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over pilot study, six overweight men were given 300 mg EGCG per day for two days. Fasting and postprandial changes in energy expenditure and substrate oxidation were assessed. Resting energy expenditure did not differ significantly between EGCG and placebo treatments, although during the first postprandial monitoring phase, respiratory quotient values were significantly lower with EGCG treatment compared to the placebo. These findings suggest that EGCG alone has the potential to increase fat oxidation in men and may thereby contribute to the antiobesity effects of green tea. However, more studies with a greater sample size and a broader range of age and body mass index are needed to define the optimal dose [111].

Adverse effects of green teaAlthough green tea has several beneficial effects on health, the effects of green tea and its constituents

may be beneficial up to a certain dose yet higher doses may cause some unknown adverse effects. Moreover, the effects of green tea catechins may not be similar in all individuals. EGCG of green tea extract is cytotoxic, and higher consumption of green tea can exert acute cytotoxicity in liver cells, a major metabolic organ in the body [112]. Another study found that higher intake of green tea might cause oxidative DNA damage of hamster pancreas and liver [113]. Yun et al. [114] clarified that EGCG acts as a pro-oxidant, rather than an antioxidant, in pancreatic β cells in vivo. Therefore, high intake of green tea may be detrimental for diabetic animals to control hyperglycemia. At a high dose (5% of diet for 13 wk), green tea extract induced a thyroid enlargement (goiter) in normal rats [115,116]. This high-level treatment

14

modified the plasma concentrations of the thyroid hormones. However, drinking even a very high dietary amount of green tea would be unlikely to cause these adverse effects in humans.

Harmful effects of tea overconsumption (black or green) are due to three main factors: (1) its caffeine content, (2) the presence of aluminum, and (3) the effects of tea polyphenols on iron bioavailability. Green tea should not be taken by patients suffering from heart conditions or major cardiovascular problems. Pregnant and breast-feeding women should drink no more than one or two cups per day, because caffeine can cause an increase in heart rhythm. It is also important to control the concomitant consumption of green tea and some drugs, due to caffeine's diuretic effects [117]. Some studies revealed the capacity of tea plants to accumulate high levels of aluminum. This aspect is important for patients with renal failure because aluminum can be accumulated by the body, resulting in neurological diseases; it is therefore necessary to control the intake of food with high amounts of this metal [118]. Likewise, green tea catechins may have an affinity for iron, and green tea infusions can cause a significant decrease of the iron bioavailability from the diet [119].

Go to:ConclusionsLaboratory studies showed the health effects of green tea. As the human clinical evidence is still limited,

future research needs to define the actual magnitude of health benefits, establishes the safe range of tea consumption associated with these benefits, and elucidates the mechanisms of action. Development of more specific and sensitive methods with more representative models along with the development of good predictive biomarkers will give a better understanding of how green tea interacts with endogenous systems and other exogenous factors. Definitive conclusions concerning the protective effect of green tea have to come from well-designed observational epidemiological studies and intervention trials. The development of biomarkers for green tea consumption, as well as molecular markers for its biological effects, will facilitate future research in this area.

AbbreviationsEGCG: epigallocatechin-3-gallate; GTPs: green tea polyphenols; UDP: Uridine di-phospatase; IQ: 2-amino-

3-methylimidazol (4,5-f)quinoline; MEDIS: Mediterranean Islands; SDLT: Sodium dependent glucose transporter; AMED: Allied and complementary Medicine Database.

Систематический Анализ множественной биологической активностью из зеленого чая через сеть фармакологии подход.

В течение последних десятилетий, ряд исследований показали несколько выгодных здоровья эффекты от зеленого чая. Polyphenolics являются наиболее биологически активные компоненты зеленого чая. Многие цели могут быть направлены или затронутых polyphenolics. В этом исследовании мы раскопали все цели зеленый чай polyphenolics (Гтэс) хотя литература интеллектуального анализа и расчета целевых и проанализировали несколько фармакология действия зеленого чая комплексно через сеть фармакологии подход. В конце концов, всего 200 Homo sapiens цели были определены пятнадцать Гтэс. Эти задачи были разделены на шесть групп в зависимости от их заболевания, связанные с, которые относятся рак, диабет, нейродегенеративные заболевания, сердечно-сосудистые болезни, мышечные болезни, и воспаление. Кроме того, эти целевые показатели сопоставляются 143 путей KEGG, 26 из которых были более обогащается, как определено хотя путь обогащения анализа и target-путь сетевого анализа. Среди выявленных путей, 20 пути были выбраны для анализа механизмов зеленый чай при этих заболеваниях. В целом, данное исследование систематически иллюстрирует механизмы плейотропные активности зеленый чай , анализируя соответствующие "наркотиков " цели-пути-болезни" взаимодействие сети.

Evid Based Complement Alternat Med. 2014;2014:512081. doi: 10.1155/2014/512081. Epub 2014 Nov 30.

Systematic Analysis of the Multiple Bioactivities of Green Tea through a Network Pharmacology Approach.

Zhang S1, Shan L2, Li Q1, Wang X1, Li S1, Zhang Y1, Fu J1, Liu X1, Li H1, Zhang W3.Author information

15

1Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, State Key Laboratory of Bioreactor Engineering, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai 200237, China.

AbstractDuring the past decades, a number of studies have demonstrated multiple beneficial health effects of

green tea. Polyphenolics are the most biologically active components of green tea. Many targets can be targeted or affected by polyphenolics. In this study, we excavated all of the targets of green tea polyphenolics (GTPs) though literature mining and target calculation and analyzed the multiple pharmacology actions of green tea comprehensively through a network pharmacology approach. In the end, a total of 200 Homo sapiens targets were identified for fifteen GTPs. These targets were classified into six groups according to their related disease, which included cancer, diabetes, neurodegenerative disease, cardiovascular disease, muscular disease, and inflammation. Moreover, these targets mapped into 143 KEGG pathways, 26 of which were more enriched, as determined though pathway enrichment analysis and target-pathway network analysis. Among the identified pathways, 20 pathways were selected for analyzing the mechanisms of green tea in these diseases. Overall, this study systematically illustrated the mechanisms of the pleiotropic activity of green tea by analyzing the corresponding "drug-target-pathway-disease" interaction network.

3.5. Противораковый МеханизмПротивоопухолевые является одним из наиболее часто сообщалось эффект зеленого чая.

Многочисленные исследования подтверждают, что зеленый чай имеет потенциал химиотерапевтической активностью против широкого спектра онкологических заболеваний, в том числе с участием кожу, легкие, желудочно-кишечного тракта, молочной железы, толстой кишки, головы и шеи [20]. Обширные исследования попытались выяснить молекулярные механизмы химиопрофилактики рака, зеленый чай. Однако, эти исследования были в основном сосредоточены на противораковую активность EGCG, и его пристреливать специфических клеточных сигнальных путей уделялось большое внимание для регуляции клеточной пролиферации и апоптоза. Недавние исследования показали, что EGCG может предназначаться для нескольких сигнальных путей в рака, в том числе рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), инсулиноподобный фактор роста (IGF), митоген-активированной протеинкиназы (MAPK)/внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK) и NF-κB путей [8, 21]. Хотя EGCG является основным содержанием полифенолов и обладает более высокой противоопухолевой активностью, другие Гтэс, таких как кемпферол [22] и кверцетин [23], а также противоопухолевой активностью. Таким образом, систематический анализ противоопухолевой механизм всех Гтэс необходимо.

Чтобы полностью пролить свет на молекулярные механизмы в профилактике рака, мы собрали все возможные и подтвердил целей Гтэс для выявления всех соответствующих путей. В конце концов, 12 путей, рака были выявлены через пути обогащения анализа (Таблица 2). Чтобы лучше понять противоопухолевых механизмов зеленого чая, мы построили упрощенный путь, охватывающий большинство задач, связанных с Гтэс на основе hsa05200 пути (pathways в рак), который является интеграция других путей, в том числе глиомы, рака предстательной железы, не-мелкоклеточный рак легких, меланома, рак поджелудочной железы, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, мелкоклеточный рак легких, острый миелобластный лейкоз, колоректальный рак, почечно-клеточной карциномы (Рис. 5). Наш анализ выявил в общей сложности 29 цели, которые модулируются полифенолы зеленого чая (красного цвета). Эти были распространены в различных сигнальных путей и регулируется одним или более полифенолов (Таблица S2). GSK-3β принадлежит Wnt сигнальный путь и была смодулирована соединений 13, 14и 15. ФАС и Bax принадлежат сигнальный путь апоптоза и были модулируется соединений 5 и 6, соответственно. Этих путей влияют на рост раковых клеток, регулируя их апоптоз. Кроме того, цели cIAPs и Р53 были также связаны с апоптозом. Других целей модулируется Гтэс были в основном распространены в HGF-PI3K/Akt-NFκB сигнальный путь (HGF, встретились, PKB/Akt, p21, NF-κB, и ЦОГ-2), EGFR/FGFR/IGFR-MAPK сигнального пути (EGFR, FGFR, IGFR, PLCy, PKC, РАН, MEK и ERK) и других смежных путей передачи сигнала ниже по течению. В дополнение к апоптозу, окончательное воздействие этих целей в раковой клетке в основном связанные с ангиогенеза, пролиферации, и геномных повреждений. Главное, большинство из этих целей или путей, таких как Bax [24], NF-κB [25], MAPK

16

пути [26], EGFR [27], IGFR [28], и ЦОГ-2 [29], были подтверждены, чтобы быть смодулировано EGCG. Однако, как показано на рис. 3, эти цели могут быть смодулировано не только EGCG, но и другие полифенолы, который находится в согласии с “многокомпонентные, сети цели” модели.

3.6. Антидиабетические МеханизмРазличные исследования показали благотворное воздействие на зеленый диабета [30]. Японские

исследователи показали, что потребление и более чашек зеленого чая может снизить риск диабета на 33% [31]. Кроме того, лица, которые привычно употреблять чай долгое время присутствует в нижней части тела жира, который является свойством, что наиболее связанные с диабетом [32]. Хотя несколько механизмов были предложены, чтобы объяснить положительное влияние зеленого чая на диабет [30, 33] эти не подтвердились. К счастью, мы выявили три пути (р53 сигнальный путь, нейротрофинов сигнальный путь, и сахарным диабетом II типа пути), связанных с диабетом из всех 147 путей. Среди них р53 сигнальный путь и нейротрофинов сигнального пути также были обнаружены в списке обогащенного путей с P значения 2.39 × 10-4 и на 1,68 × 10-3, соответственно. Хотя P найденное значение для развития сахарного диабета II типа путь был меньше, чем установленный уровень значимости, он по-прежнему был выбран для дальнейшего анализа, поскольку он тесно связан с диабетом. Мы строили, связанных с диабетом пути (рис. 6) путем интеграции этих трех путей. Как показано на рис. 6, 22 мишени (окрашены красным) может быть смодулировано на Гтэс. Предыдущие исследования на р53 пути доказали, что с диабетом гипергликемия способствует myocyte апоптоза, опосредованного активацией р53 [34], который можно модулировать путем соединения 6. Ниже по течению р53, Гтэс могут влиять на клеточный цикл, опосредующие цели p21, циклин D, CDK4/6 и Cdc2. Кроме того, апоптоз клеток может быть смодулировано Гтэс за счет целевых ФАС и BAX. МКФ-1/mTOR вождения инсулинорезистентность и диабетических осложнений [35] может быть также опосредовано Гтэс за счет целевых вышестоящим белка PTEN. В сахарным диабетом II типа пути, белки, INSR, ERK и PI3K способствуя резистентности к инсулину влияет на Гтэс. Кроме того, ключевым белком в GK (HK1), что связано с преобразованием из глюкозы на АТФ и тем самым способствует нарушениями секреции инсулина путем индукции митохондриальной дисфункции, можно регулировать путем соединения 3.

3.7. Antineurodegenerative Механизм Развития БолезниНейродегенерации, которая возникает при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и других

нейродегенеративных заболеваний, представляется многофакторной, в котором сложный комплекс токсических реакций, в том числе окислительного стресса (ОС), воспаления, сниженной экспрессии трофических факторов, и накопление белковых агрегатов, приводят к гибели нейронов. Один из видных патологических особенностей является ненормальным накоплением железа поверх умирающих нейронов и в окружающих микроглии [36]. Чай флавоноиды (катехины) зарегистрировано проникать через гематоэнцефалический барьер и защитить от смерти нейронов в широком спектре клеточных и животных моделей неврологических заболеваний [36, 37]. В этот анализ, мы определили два обогащенного пути, а именно Fc-Эпсилон-RI сигнальный путь и Fc гамма R-опосредованного фагоцитоза, связанных с мозга накопление железа. Пятнадцать белков в этих путей может регулироваться Гтэс (Таблица S2). Хотя Pзначение, найденное для болезни Альцгеймера путь был меньше, чем установленный уровень значимости, некоторые белки могут регулироваться Гтэс. Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное расстройство, которое характеризуется патологически осаждения β-амилоида (β) пептиды в виде сенильных бляшек в мозге. EGCG было доказано, чтобы уменьшитьβ поколения [38]. Более того, многие ключевые цели при болезни Альцгеймера путь также может быть опосредована Гтэс. Как показано на рис. 7, β-сайт APP cleaving enzyme 1 (BACE), который способствует образованиюβ прилепленные приложение, могут регулироваться Гтэс. Мембрана metalloendopeptidase (НЭП), которая инактивирует деградацииβ также может быть направлена по Гтэс. Данные ряда исследований показали, что hyperphosphorylation Тау-белка отвечает за ее потерю биологической активности и устойчивости к протеолитической деградации и, вероятно, играет ключевую роль в нейрофибриллярных дегенерации в AD [39, 40]. На основе нашего анализа, Тау-белков и их вышестоящие белков (p35, p25, PSEN, Cdk5, и GSK3B) может быть смодулировано Гтэс. Кроме того, три белки (ФАС, CaM, и ERK1/2), что приводит к гибели клеток может быть смодулировано Гтэс.

17

3.8. Anticardiovascular Механизм Развития БолезниПредыдущие эпидемиологические, клинические и экспериментальные исследования установили

положительную корреляцию между потреблением зеленого чая и сердечно-сосудистых заболеваний. Катехины, как было доказано, оказывают сосудистой защитный эффект через несколько механизмов, включая антиоксидантные, антигипертензивное, противовоспалительное, антипролиферативное, antithrombogenic, и гиполипидемических эффектов [41]. Поэтому, зеленый чай играет важную роль в anticardiovascular заболеваний, влияя на многие пути, делился с рак, диабет и воспаления. В этом исследовании, только один путь, а именно, сосудистых гладких мышц пути, было установлено, что непосредственно связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Восемь белков (Cyt Р450, PLA, CaM, MLCK, PKC, MEK, PKA, и MLCK) могут быть направлены на Гтэс, которые могут таким образом повлиять на миозина (Рис. S2).

3.9. Antimuscular Механизм Развития БолезниМышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является прогрессивной мышечной атрофии заболевание,

которое приводит к ранней инвалидности и смерти [42]. Заболевание характеризуется отсутствием dystrophin белка от внутренней поверхности сарколеммы мышечных клеток. Мышечные клетки не хватает dystrophin проходят циклы дегенерации и регенерации и считаются чувствительными к сжатию-индуцированных повреждений [43]. В частности, спутниковые пролиферативного потенциала клеток истощается, и мышечные волокна заменяются соединительной и жировой ткани, в результате чего прогрессирующая потеря силы, порождающей возможность [44]. Предыдущие исследования показали, что зеленый чай может улучшить мышцы здравоохранения путем сокращения или задержки некроза через антиоксидантный механизм [45]. В дополнение к этому механизму, мы определили один путь, хемокиновых сигнальных путей, связанных с макулярной дегенерации. Через этот путь, Гтэс может выступить посредником апоптоза, миграции, выживания, роста и дифференциации клеток макулярной путем воздействия на PI3K/Akt/NF-κB сигнальный путь (Рис. S3). Кроме того, основные цели Cdc42, который регулирует актинового цитоскелета, могут быть затронуты соединений 4 и 5, который может способствовать дифференциации и миграции мышечных клеток.

3.10. Противовоспалительное МеханизмАнти-воспаление активности зеленого чая была продемонстрирована во многих исследованиях.

Предыдущие исследования в основном сосредоточены на EGCG, которые могут мешать многие воспаления, связанные с путей, таких как MAPKs, AP-1 и NFκB пути и STAT сигнализации [46]. Помимо этих путей, мы выявили дополнительные пути, namelym B-клеточных рецепторов, сигнальных путей, связанных воспаления и иммунитета. В этот путь, девять белков (БТК, SYK, РАН, MEK1/2, Эрк, PI3K, AKT, GSK3βи NFκB), которые вносят вклад в иммунный ответ может быть смодулировано Гтэс (Рисунок S4).

4. ВыводыЗеленый чай обычно ассоциируется с традиционным напитком ритуалов и особенностей образа

жизни и в настоящее время рассматривается как источник пищевых составляющих, наделенные биологической и фармакологической активности, что в результате потенциальные выгоды для здоровья человека. Действительно, роман фармакологической активности зеленый чай вызывая интерес в возможности клинического применения зеленого чая компоненты для профилактики и лечения ряда заболеваний. Хотя многочисленные исследования пытаются пролить свет на молекулярные механизмы, посредством которых зеленый чай оказывает своей разнообразной биологической активности, в частности, его противоопухолевой активности, системного понимания механизмов, посредством которых зеленый чай снижает риск заболеваний является необходимыми, чтобы установить свою эффективность для населения, для которой он может быть наиболее полезен. Благоприятные свойства зеленого чая были приписаны высоким содержанием полифенольных флавоноидов. Возможно, что разные Гтэс действовать на различные цели в сети сигнализации сложных заболеваний, в результате синергетический эффект, который заключается в соответствии с концепцией сети фармакологии, который следует за “многокомпонентные, сети целевой” модели. Таким образом, систематически и всесторонне понять механизмы, ответственные за разнообразной биологической активности зеленого чая, сеть фармакологии подход был использован для анализа

18

“наркотиков-цель-путь-болезнь” сеть взаимодействий, которые строятся путем сбора всех подтвержденных и потенциальной мишенью для Гтэс. Шесть классов заболеваний испытал благотворное лечебное воздействие с помощью зеленого чая, как было определено на молекулярном и сигнальный путь уровней на основе взаимодействия сетей, что обеспечивает лучшее понимание того, как несколько ингредиентов зеленого чая действуют в синергии и эффекты, которые они могут иметь по несколько целевых заболевания.

Кроме того, это исследование содержит полную и полезную информацию для более глубокого изучения механизмов действия зеленого чая. Кроме того, понимание клеточных сигнальных путей и молекулярных событий, ведущих к терапевтическим эффектом обеспечит дальнейший анализ для выявления и развития сильнодействующие агенты, которые специально нацелены на эти пути.

3.5. Anticancer MechanismAnticancer is one of most commonly reported effect of green tea. Numerous studies have provided

evidence that green tea has potential chemotherapeutic activity against a wide range of cancers, including those involving the skin, lungs, gastrointestinal tract, breast, colon, and the head and neck [ 20]. Extensive research studies have attempted to elucidate the molecular mechanisms of cancer chemoprevention by green tea. However, these studies have mainly focused on the anticancer activity of EGCG, and its targeting of specific cell signaling pathways has received considerable attention for the regulation of cellular proliferation and apoptosis. Recent studies have shown that EGCG can target multiple signaling pathways in cancer, including the epidermal growth factor receptor (EGFR), insulin-like growth factor (IGF), mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK), and NF-κB pathways [8, 21]. Although EGCG is the main polyphenol and has higher anticancer activity, the other GTPs, such as kaempferol [22] and quercetin [23], also present anticancer activity. Therefore, a systematic analysis of the anticancer mechanism of all GTPs is necessary.

To fully elucidate the molecular mechanisms in cancer prevention, we collected all of the potential and confirmed targets of the GTPs to identify all of the related pathways. In the end, 12 pathways in cancer were identified through pathway enrichment analysis (Table 2). To better understand the anticancer mechanisms of green tea, we constructed a simplified pathway covering most of the targets related to the GTPs based on the hsa05200 pathway (pathways in cancer), which is an integration of other pathways, including glioma, prostate cancer, non-small-cell lung cancer, melanoma, pancreatic cancer, endometrial cancer, bladder cancer, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, colorectal cancer, and renal cell carcinoma (Figure 5). Our analysis revealed a total of 29 targets that are modulated by the polyphenols of green tea (colored in red). These were distributed in different signaling pathways and regulated by one or more polyphenols (Table S2). GSK-3β belongs to the Wnt signaling pathway and was modulated by compounds 13, 14, and 15. FAS and Bax belong to the apoptosis signaling pathway and were modulated by compounds 5 and 6, respectively. These pathways affect the growth of cancer cells by regulating their apoptosis. In addition, the targets cIAPs and P53 were also related with apoptosis. The other targets modulated by GTPs were mainly distributed in the HGF-PI3K/Akt-NFκB signaling pathway (HGF, MET, PKB/Akt, p21, NF-κB, and COX-2), the EGFR/FGFR/IGFR-MAPK signaling pathway (EGFR, FGFR, IGFR, PLCy, PKC, Ras, MEK, and ERK) and other related downstream signal transduction pathways. In addition to apoptosis, the final impact of these targets in a cancer cell is mainly associated with angiogenesis, proliferation, and genomic damage. Importantly, most of these targets or pathways, such as Bax [24], NF-κB [25], MAPK pathway [26], EGFR [27], IGFR [28], and COX-2 [29], have been confirmed to be modulated by EGCG. However, as shown in Figure 3, these targets can be modulated by not only EGCG but also other polyphenols, which is in agreement with the “multicomponent, network targets” model.

3.6. Antidiabetic MechanismVarious studies have shown the beneficial effects of green on diabetes [30]. Japanese researchers have

showed that drinking more cups of green tea can reduce the risk of diabetes by 33% [31]. Moreover, individuals who have habitually consumed tea for a long time present lower body fat, which is the property that is most related to diabetes [32]. Although several mechanisms have been proposed to explain the positive effect of green tea on diabetes [30, 33], these have not been confirmed. Fortunately, we identified three pathways (p53 signaling pathway, neurotrophin signaling pathway, and type II diabetes mellitus pathway) related to diabetes from all 147 pathways. Among these, the p53 signaling pathway and the

19

neurotrophin signaling pathway were also found in the list of enriched pathways with P values of 2.39 × 10−4 and 1.68 × 10−3, respectively. Even though the P value found for the type II diabetes mellitus pathway was less than the set significance level, it still was selected for further analysis because it is closely correlated with diabetes. We constructed a diabetes-related pathway (Figure 6) by integrating these three pathways. As shown in Figure 6, 22 targets (colored in red) could be modulated by the GTPs. Previous studies on the p53 pathway have proven that hyperglycemia with diabetes promotes myocyte apoptosis mediated by the activation of p53 [34], which can be modulated by compound 6. Downstream of p53, GTPs can affect the cell cycle by mediating the targets p21, cyclin D, CDK4/6, and Cdc2. Moreover, the apoptosis of cells can be modulated by GTPs through targeting Fas and BAX. The ICF-1/mTOR pathway driving insulin resistance and diabetic complications [35] can also be mediated by GTPs through targeting its upstream protein PTEN. In the type II diabetes mellitus pathway, the proteins INSR, ERK, and PI3K contributing to insulin resistance are affected by the GTPs. In addition, the key protein GK (HK1), which is associated with the conversion from glucose to ATP and thereby contributes to impaired insulin secretion through the induction of mitochondrial dysfunction, can be regulated by compound 3.

3.7. Antineurodegenerative Disease MechanismNeurodegeneration, which occurs in Parkinson's, Alzheimer's, and other neurodegenerative diseases,

appears to be multifactorial, in which a complex set of toxic reactions, including oxidative stress (OS), inflammation, reduced expression of trophic factors, and accumulation of protein aggregates, lead to the demise of neurons. One of the prominent pathological features is the abnormal accumulation of iron on top of the dying neurons and in the surrounding microglia [36]. Tea flavonoids (catechins) have been reported to penetrate the brain barrier and to protect against neuronal death in a wide array of cellular and animal models of neurological diseases [36, 37]. In this analysis, we identified two enriched pathway, namely, the Fc epsilon RI signaling pathway and Fc gamma R-mediated phagocytosis, related with brain iron accumulation. Fifteen proteins in these pathways can be regulated by the GTPs (Table S2). Although the Pvalue found for Alzheimer's disease pathway was less than the set significance level, some of its proteins can be regulated by the GTPs. Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder that is pathologically characterized by the deposition of β-amyloid (Aβ) peptides as senile plaques in the brain. EGCG has been proven to reduce Aβ generation [38]. Moreover, many key targets in Alzheimer's disease pathway can also be mediated by the GTPs. As shown in Figure 7, the β-site APP cleaving enzyme 1 (BACE), which promotes the formation of Aβ by cleaving APP, can be regulated by the GTPs. The membrane metalloendopeptidase (NEP), which inactivates the degradation of Aβ, can also be targeted by the GTPs. Evidence from several studies has indicated that the hyperphosphorylation of the Tau protein is responsible for its loss of biological activity and its resistance to proteolytic degradation and likely plays a key role in neurofibrillary degeneration in AD [39, 40]. Based on our analysis, the Tau proteins and their upstream proteins (p35, p25, PSEN, Cdk5, and GSK3B) can be modulated by GTPs. In addition, three proteins (Fas, CaM, and ERK1/2) leading to cell death can be modulated by GTPs.

3.8. Anticardiovascular Disease MechanismPrevious epidemiological, clinical, and experimental studies have established a positive correlation

between green tea consumption and cardiovascular health. Catechins have been proven to exert vascular protective effects through multiple mechanisms, including antioxidative, antihypertensive, anti-inflammatory, antiproliferative, antithrombogenic, and lipid lowering effects [41]. Therefore, green tea plays a role in anticardiovascular diseases by affecting many pathways shared with cancer, diabetes, and inflammation. In this study, only one pathway, namely, the vascular smooth muscle contraction pathway, was found to be directly related to cardiovascular diseases. Eight proteins (Cyt p450, PLA, CaM, MLCK, PKC, MEK, PKA, and MLCK) can be targeted by the GTPs, which can thus affect myosin (Figure S2).

3.9. Antimuscular Disease MechanismDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a progressive muscle wasting disease that leads to early

disability and death [42]. The disease is characterized by the absence of the dystrophin protein from the inner surface of the muscle cell sarcolemma. Muscle cells lacking dystrophin undergo cycles of degeneration and regeneration and are considered susceptible to contraction-induced injury [43]. In particular, the satellite cell proliferative capacity is exhausted, and the muscle fibers are replaced by connective and adipose tissue, resulting in a progressive loss of force generating capability [44]. Previous

20

research studies have suggested that green tea can improve muscle health by reducing or delaying necrosis through an antioxidant mechanism [45]. In addition to this mechanism, we identified one pathway, the chemokine signaling pathway, related to macular degeneration. Through this pathway, GTPs can mediate the apoptosis, migration, survival, and growth, and differentiation of macular cells by affecting the PI3K/Akt/NF-κB signaling pathway (Figure S3). Moreover, the key target Cdc42, which regulates the actin cytoskeleton, can be affected by compounds 4 and 5, which may promote the differentiation and migration of muscle cells.

3.10. Anti-Inflammation MechanismThe anti-inflammation activity of green tea has been demonstrated in many studies. Previous research

has mainly focused on EGCG, which can disturb many inflammation-related pathways, such as the MAPKs, AP-1, and NFκB pathways and STAT signaling [46]. In addition to these pathways, we identified an additional pathway, namelym the B cell receptor signaling pathway, related to inflammation and immunity. In this pathway, nine proteins (BTK, SYK, Ras, MEK1/2, Erk, PI3K, AKT, GSK3β, and NFκB) that contribute to the immune response can be modulated by GTPs (Figure S4).

4. ConclusionsGreen tea is commonly associated with traditional beverage rituals and particular lifestyles and is

currently considered a source of dietary constituents endowed with biological and pharmacological activities that result in potential benefits to human health. Indeed, the novel pharmacological activities of green tea are arousing interest in the possible clinical use of green tea components for the prevention and treatment of several diseases. Although numerous studies are attempting to elucidate the molecular mechanisms through which green tea exerts its diverse biological activities, particularly its anticancer activity, a systematic understanding of the mechanisms through which green tea reduces disease risk is necessary to establish its efficacy for the population for which it could be most useful. The favorable properties of green tea have been ascribed to the high content of polyphenolic flavonoids. It is possible that different GTPs act on different targets in the signaling network of complex disease, resulting in a synergistic effect, which is in accordance with the holistic philosophy of network pharmacology that follows the “multicomponent, network target” model. Therefore, to systematically and comprehensively understand the mechanisms responsible for the diverse biological activities of green tea, a network pharmacology approach was used to analyze the “drug-target-pathway-disease” interaction network, which are constructed by collecting all of the confirmed and potential targets of GTPs. Six classes of diseases experienced beneficial therapeutic effects by green tea, as was determined at the molecular and signaling pathway levels based on the interaction network, which provides a better understanding of how the multiple ingredients in green tea act in synergy and the effects that these can have on multiple targets of a disease.

Moreover, this research study provides comprehensive and useful data for more in-depth studies of mechanisms of action of green tea. In addition, the understanding of the cell signaling pathways and the molecular events leading to a therapeutic effect will provide further insight for the identification and development of potent agents that specifically target these pathways.

Молекулярные мишени для анти-окислительного защите зеленый чай полифенолы против ишемического повреждения миокарда.

Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной смерти во всем мире. Более глубокое понимание механизмов, участвующих в повреждении миокарда позволит вмешательства по течению, в пути, где определенных препаратов, включая натуральные продукты могут быть эффективно применены направлен на конечных эффекторов клеточной смерти путь. Зеленый чай полифенолы (Гтэс) обладают мощным антиоксидантным потенциалом, который может объяснить их благотворное воздействие в предотвращении окислительного стресса, связанного с ишемией травмы. Хотя исследования предоставили убедительные доказательства, чтобы поддержать защитные эффекты из Гтэс в сердечно-сосудистой системе, потенциальных конечных эффекторов, которые опосредуют сердечной защиты только начинают решаться. Протеомика анализа широко используется для определения белковых мишеней для многих сердечно-сосудистых заболеваний

21

выдвигали обнаружение сигнальный механизм для Гтэс-опосредованной сердечно-защита. В этом обзоре речь пойдет о предполагаемых триггеры, посредников и конечных эффекторов для Гтэс-опосредованной сердечно-защита сигнальных путей занимается ишемии миокарда кризиса, позволяя перспективный натуральный продукт используется для улучшения окислительного стресса, связанного с ишемической заболевания сердца.

Biomedicine (Taipei). 2014;4:23. Epub 2014 Nov 20.Molecular targets for anti-oxidative protection of green tea polyphenols against myocardial ischemic

injury.Hsieh SR1, Cheng WC2, Su YM3, Chiu CH3, Liou YM4. 1Department of Cardiovascular Surgery, Taichung Veterans General Hospital, 407 Taichung, Taiwan.Ischemic heart disease is the leading cause of death worldwide. An improved understanding of the

mechanisms involved in myocardial injury would allow intervention downstream in the pathway where certain drugs including natural products could be efficiently applied to target the end effectors of the cell death pathway. Green tea polyphenols (GTPs) have potent anti-oxidative capabilities, which may account for their beneficial effects in preventing oxidative stress associated with ischemia injury. Although studies have provided convincing evidence to support the protective effects of GTPs in cardiovascular system, the potential end effectors that mediate cardiac protection are only beginning to be addressed. Proteomics analyses widely used to identify the protein targets for many cardiovascular diseases have advanced the discovery of the signaling mechanism for GTPs-mediated cardio-protection. This review focuses on putative triggers, mediators, and end effectors for the GTPs-mediated cardio-protection signaling pathways engaged in myocardial ischemia crisis, allowing a promising natural product to be used for ameliorating oxidative stress associated with ischemic heart diseases.

Эффект чая theaflavins и катехинов на микрососудистой функции.Благотворное воздействие флавоноидных-насыщенный черный и зеленый чай на

макроциркуляции были хорошо известны. Theaflavins уникальный черный чай , так как они формируются из катехинов в процессе ферментативного окисления чайных листьев. Исследование было выполнено, чтобы получить больше понимания эффектов из theaflavins на микроциркуляцию и сравнить эффекты с еще одним важным флавоноид класс, зеленый чай производные катехинов, которые были зарегистрированы улучшение сосудистой функции. Двадцать четыре здоровых испытуемых были включены в двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, перекрестное исследование. На шести разных дней, испытуемые получали капсулы с разовой дозы катехинов (500 мг), четыре различные дозы theaflavins (от 100 до 500 мг) или плацебо. Микроциркуляцию оценивали после каждого лечения амплитуда импульса Тонометрия (EndoPAT) исходно и 2, 4 и 6 ч после теста продукта потребления. В EndoPAT реактивной гиперемии ответ был улучшен по 500 мг катехинов (индекса реактивной гиперемии (RHI): 0.2; p = 0,04) и по 500 мг theaflavins (RHI: 0.19; р = 0,06) по сравнению с плацебо. Кроме того, 300 мг theaflavins увеличил RHI (0.28; p = 0,02), но не эффекты наблюдались при более низких дозах. Исследование предполагает умеренные эффекты разовой дозы катехинов и theaflavins на периферической микроциркуляции.

Nutrients. 2014 Dec 11;6(12):5772-85. doi: 10.3390/nu6125772.Effect of tea theaflavins and catechins on microvascular function.Fuchs D1, de Graaf Y2, van Kerckhoven R3, Draijer R4. 3RVK Research & Consulting BVBA, 2180 Ekeren, Belgium. Roelandvankerckhoven@yahoo.com.Beneficial effects of flavonoid-rich black and green tea on macrocirculation have been well established.

Theaflavins are unique to black tea as they are formed from catechins during the enzymatic oxidation of tea leaves. The study was performed to gain more insight into the effects of theaflavins on microcirculation and to compare effects with another important flavonoid class, the green tea derived catechins, which have been reported to improve vascular function. Twenty-four healthy subjects were included in a double-blind, placebo-controlled, randomised, cross-over study. On six different days, subjects received capsules with a single dose of catechins (500 mg), four varying doses of theaflavins (100 to 500 mg) or placebo. Microcirculation was assessed after each treatment by Pulse Amplitude Tonometry (EndoPAT) at baseline

22

and 2, 4 and 6 h after test product intake. The EndoPAT reactive hyperemia response was improved by 500 mg catechins (reactive hyperemia index (RHI): 0.2; p = 0.04) and by 500 mg theaflavins (RHI: 0.19; p = 0.06) compared to placebo. Also, 300 mg theaflavins increased the RHI (0.28; p = 0.02), but no effects were observed at lower doses. The study suggests moderate effects of single doses of catechins and theaflavins on peripheral microcirculation.

Действие Эпигаллокатехин-3-Галлат в аллергическом воспалении дыхательных путей.Разнообразные благотворные эффекты от зеленого чая не поступало. Эпигаллокатехин-3-галлат

(EGCG) является основным компонентом зеленого чая экстракт. Биологическая активность EGCG включает противоаллергическое и противовоспалительное действие. Однако точное влияние EGCG на аллергическое воспаление дыхательных путей до конца не определены.

Методика: В легких тканях астма модель-мышь, и назальных эпителиальных клетках пациентов с

аллергическим ринитом, эффект и краткое сигнального пути EGCG на MUC5B выражения были исследованы с помощью real-time полимеразной цепной реакции, иммуногистохимических и иммуноблот анализа.

Результаты: В астма модель-мышь, выработка слизи, MUC5B выражение, p38 митоген-активированной

протеинкиназы (MAPK) и матрица metalloprotease (ММП)-9 выражение астма группы были значительно выше, чем в контрольной группе. Внеклеточный сигнал, связанной киназы (ERK)1/2 MAPK выражение не изменилось. Выработка слизи, MUC5B выражение, p38 MAPK выражение, и ММП-9 выражение астма + EGCG группы были значительно ниже, чем в астма группы. В назальных эпителиальных клетках пациентов с аллергическим ринитом, EGCG значительно снизилась phorbol 12-myristate 13-ацетата (PMA)-индуцированной MUC5B и ММП-9 выражение.

Эти результаты позволяют предположить, что EGCG снижает муцина выражение в астма модель-мышь и назальных эпителиальных клетках пациентов с аллергическим воспалением.

Rhinology. 2014 Dec;52(4):406-12. doi: 10.4193/Rhin13.189.The effect of Epigallocatechin-3-Gallate in allergic airway inflammation.Choi YS, Bae CH, Song SY, Kim YD.The variety of beneficial effects of green tea has been reported. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is a

major component of green tea extract. The biological activity of EGCG includes anti-allergic and anti-inflammatory activities. However, the precise effect of EGCG on the allergic airway inflammation has not been fully defined.

METHODOLOGY: In lung tissues of an asthma model-mouse, and nasal epithelial cells of patients with allergic rhinitis, the

effect and brief signaling pathway of EGCG on MUC5B expression were investigated using real-time polymerase chain reaction, immunohistochemical, and immunoblot analysis.

RESULTS: In the asthma model-mouse, mucus production, MUC5B expression, p38 mitogen-activated protein

kinase (MAPK) and matrix metalloprotease (MMP)-9 expression of the asthma group were significantly higher than in the control group. Extracellular signal related kinase (ERK)1/2 MAPK expression did not change. Mucus production, MUC5B expression, p38 MAPK expression, and MMP-9 expression of the asthma + EGCG group were significantly lower than in the asthma group. In the nasal epithelial cells of patients with allergic rhinitis, EGCG significantly decreased phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)-induced MUC5B and MMP-9 expression.

CONCLUSION: These results suggest that EGCG reduces mucin expression in the asthma model-mouse and nasal

epithelial cells of patients with allergic inflammation.

Анти-ожирение эффекты от зеленого чая в вмешательства человека и основных молекулярных исследований.

23

Многие исследователи сообщили, что ожирение является основным фактором риска развития диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, некоторых форм рака (например, молочной железы, толстой кишки и простаты), легочного, костно-суставного и метаболических заболеваний в последние десятилетия. Недавно, гиполипидемическое и против ожирения эффекты от зеленого чая у животных и человека постепенно становятся горячей темой в области питания и пищевой науки исследования. В данном обзоре будут обновления информации против ожирения эффекты от зеленого чая в вмешательства человека и в исследованиях на животных. В последние годы все большее число клинических испытаний подтвердили благотворное воздействие из зеленого чая на ожирение. Однако оптимальные дозы еще не были созданы из-за очень разных результатов исследования аналогичной конструкции, которые могут быть вызваны различия в степени ожирения, рациона питания, физической активности, интенсивность, сила предметам соответствие теста инструкция, генетический фон популяций, состава тела и пищевые привычки. Поэтому, дальнейшие исследования на большем масштабе и с более длительными периодами наблюдения и более строгие меры контроля необходимы для определения оптимальных доз у пациентов с различной степенью метаболических факторов риска и определить различия в благотворные эффекты среди различных групп населения. Кроме того, данные лабораторных исследований показали, что зеленый чай имеет важную роль в метаболизме жиров, уменьшая потребление пищи, прерывая липидов эмульгации и абсорбции, подавляя adipogenesis и синтез липидов и увеличение расхода энергии через термогенез, окисление жиров и фекальной экскреции липидов. Однако точные молекулярные механизмы остаются неясными.

Eur J Clin Nutr. 2014 Oct;68(10):1075-87. doi: 10.1038/ejcn.2014.143. Epub 2014 Jul 30.The anti-obesity effects of green tea in human intervention and basic molecular studies.Huang J1, Wang Y1, Xie Z1, Zhou Y1, Zhang Y1, Wan X1. 1Key Laboratory of Tea Biochemistry and Biotechnology, Ministry of Agriculture and Ministry of

Education, Anhui Agricultural University, Hefei, People's Republic of China.Many researchers have reported that obesity is a major risk factor for diabetes, cardiovascular diseases,

several forms of cancer (such as breast, colon and prostate), pulmonary, osteoarticular and metabolic diseases in the past decades. Recently, the hypolipidemic and anti-obesity effects of green tea in animals and humans have slowly become a hot topic in nutritional and food science research. This review will up-date the information of the anti-obesity effects of green tea in human intervention and animal studies. During recent years, an increasing number of clinical trials have confirmed the beneficial effects of green tea on obesity. However, the optimal dose has not yet been established owing to the very different results from studies with a similar design, which may be caused by differences in the extent of obesity, dietary intake, physical activity intensity, the strength of subjects' compliance to test instruction, the genetic background of populations, body composition and dietary habits. Therefore, further investigations on a larger scale and with longer periods of observation and tighter controls are needed to define optimal doses in subjects with varying degrees of metabolic risk factors and to determine differences in beneficial effects among diverse populations. Moreover, data from laboratory studies have shown that green tea has important roles in fat metabolism by reducing food intake, interrupting lipid emulsification and absorption, suppressing adipogenesis and lipid synthesis and increasing energy expenditure via thermogenesis, fat oxidation and fecal lipid excretion. However, the exact molecular mechanisms remain elusive.

Зеленый чай экстракт (ГТД) улучшает дифференциации человеческих остеобластов в процессе окислительного стресса.

Окислительный стресс участвует в патогенезе заболевания костей, такие как остеопороз, который имеет высокое совпадение с переломов у пожилых. Несколько исследований показали положительные эффекты растительных биологически активных веществ на окислительный стресс. Данное исследование анализирует влияние зеленого чая экстракт (ГТД) Sunphenon 90LB на первичных человеческих остеобластов дифференцировки и жизнеспособности в течение H2O2-индуцированного окислительного стресса. Кроме того, было проанализировано, будь GTE актов в хо-1 сигнальный путь.

24

Методы: Человеческие остеобласты были изолированы от головки бедра у пациентов, перенесших

тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава. Благотворные эффекты ГТД на остеобласты были рассмотрены в дозо - и время-зависимым образом. Кроме того, в ГТД было дано до, одновременно и после индукции окислительного стресса с 1 мм Н2О2, чтобы имитировать профилактических, острых и терапевтического использования, соответственно. Повреждения клеток измеряли ЛДГ утечки и жизнеспособности клеток с помощью МТТ-теста. Проточной цитометрии была применена мера образование активных форм кислорода с помощью 2`7`-dichlorofluorescein-диацетата. Формирование Внеклеточного Матрикса после дифференцирования с ГТД добавки в течение окислительного стресса было визуализировано с von Kossa и Ализарина Красного окрашивания. Последний был дополнительно фотометрически количественно. Для оценки эффекты Н2О2 и ГТД на остеогенных генов, от-ПЦР была выполнена. Оценить влияние внутримолекулярной ГТД после стимуляции уровень протеина хо-1 были проанализированы.

Результаты: Стимуляция первичных человеческих остеобластов с малых доз-GTE в ходе окислительного стресса

в течение 21 дня улучшение минерализации. Кроме того, ГТД добавок в сочетании с Н2О2 приводит к повышению экспрессии Гена остеокальцин и collagen1α1 в процессе дифференциации остеобластов. Оба являются важными для качества костной ткани. Предварительная инкубация, co-инкубации и после инкубации остеобластов с высокими дозами GTE защиты остеобласты против острого окислительного стресса, как показано увеличение жизнеспособности клеток, снижение ЛДГ утечки, и сокращение производства внутриклеточных свободных радикалов. Функциональный анализ выявил повышенное HO-1 синтез белка после стимуляции с ГТД.

Выводы: Инкубационный человеческого первичных остеобластов с ГТД значительно уменьшает

окислительный стресс и повышает жизнеспособность клеток. ГТД также имеет благотворное влияние на ECM производства, которые могут улучшить качество костной ткани. Наши исследования показывают, что пищевые добавки ГТД может снизить воспалительных явлений в кости-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз.

J Inflamm (Lond). 2014 May 18;11:15. doi: 10.1186/1476-9255-11-15. eCollection 2014.Green Tea Extract (GTE) improves differentiation in human osteoblasts during oxidative stress.Vester H1, Holzer N2, Neumaier M1, Lilianna S2, Nüssler AK3, Seeliger C2.Author information 1Department of Trauma Surgery, Technical University Munich, MRI, Munich, Germany.Oxidative stress is involved in the pathogenesis of bone diseases such as osteoporosis, which has a high

coincidence with fractures in elderly. Several studies showed positive effects of herbal bioactive substances on oxidative stress. This study analyses the effect of green tea extract (GTE) Sunphenon 90LB on primary human osteoblasts differentiation and viability during H2O2-induced oxidative stress. Moreover, it was analyzed, whether GTE acts during the HO-1 signaling pathway.

METHODS: Human osteoblasts were isolated from femoral heads of patients undergoing total hip replacement.

Beneficial effects of GTE on osteoblasts were examined in a dose- and time-dependent manner. Furthermore, GTE was given before, simultaneous with and after induction of oxidative stress with 1 mM H2O2 to simulate prophylactic, acute and therapeutic use, respectively. Cell damage was measured by LDH leakage and cell viability by MTT assay. Flow cytometry was applied to measure formation of Reactive Oxygen Species by using 2`7`-dichlorofluorescein-diacetate. The formation of Extracellular Matrix after differentiation with GTE supplementation during oxidative stress was visualized with von Kossa and Alizarin Red staining. Last one was additionally photometrically quantified. To assess the effects of H2O2 and GTE on the osteogenic genes, RT-PCR was performed. To evaluate the intramolecular influence of GTE after the stimulation the protein levels of HO-1 were analyzed.

RESULTS: Stimulation of primary human osteoblasts with low doses of GTE during oxidative stress over 21 days

improved mineralization. Furthermore, GTE supplementation in combination with H2O2 leads to a higher 25

gene expression of osteocalcin and collagen1α1 during osteoblasts differentiation. Both are important for bone quality. Pre-incubation, co-incubation and post-incubation of osteoblasts with high doses of GTE protect the osteoblasts against acute oxidative stress as shown by increased cell viability, decreased LDH leakage, and reduced production of intracellular free radicals. Functional analysis revealed an increased HO-1 protein synthesis after stimulation with GTE.

CONCLUSIONS: Incubation of human primary osteoblasts with GTE significantly reduces oxidative stress and improves

cell viability. GTE also has a beneficial effect on ECM production which might improve the bone quality. Our findings suggest that dietary supplementation of GTE might reduce inflammatory events in bone-associated diseases such as osteoporosis.

Зеленый чай потребление и риск рака молочной железы в японской женщины: исследование случай-контроль.

Хотя многие " in vitro " и животных исследования показали защитный эффект зеленого чая против рака молочной железы, всего в нескольких эпидемиологических исследований, посвященных изучению этой ассоциации, и выводы были противоречивыми. Мы изучили связь между зеленым чаем потребление и риск рака молочной железы в рассмотрение гормон рецепторного статуса опухолей и исследовали, может ли ассоциация была изменена диетическое и генетические факторы, основанные на больничный исследование случай-контроль в Нагано, Япония. В общей сложности 369 пар завершено проверенная пищевая частота анкету и предоставили образцы крови. Четыре одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNPs), были генотипированы: CYP19A1 (rs10046), COMT (rs4680), MTHFR C677T (rs1801133) и MTHFR A1298C (rs1801131). Мы не обнаружили обратную связь между зеленым чаем потребление и риск рака молочной железы. По сравнению с женщинами, которые пили меньше, чем 120 мл зеленого чая в день, скорректированное отношение шансов для женщин, которые выпивали более 600 мл составлял 1,27 (95% доверительный интервал = 0.75-2.14; P для тренда = 0.20). Мы также не обнаружили никаких обратных ассоциации либо подтипа опухоли. Не существенное влияние модификации наблюдалось менопаузальный статус, 4 ОП, или диетическое потребление фолиевой кислоты или изофлавон. Это исследование предоставляет дополнительные доказательства того, что зеленый чай потребление не связано с уменьшением риска.

Nutr Cancer. 2014;66(1):57-67. doi: 10.1080/01635581.2014.847963. Epub 2013 Nov 25.Green tea consumption and breast cancer risk in Japanese women: a case-control study.Iwasaki M1, Mizusawa J, Kasuga Y, Yokoyama S, Onuma H, Nishimura H, Kusama R, Tsugane S.Author information 1a Epidemiology and Prevention Division, Research Center for Cancer Prevention and Screening ,

National Cancer Center , Tokyo , Japan.AbstractAlthough many in vitro and animal studies have suggested a protective effect of green tea against breast

cancer, only a few epidemiological studies have examined this association, and findings have been inconsistent. We examined the association between green tea consumption and breast cancer risk in consideration of the hormone receptor status of tumors and investigated whether the association was modified by dietary and genetic factors based on a hospital-based case-control study in Nagano, Japan. A total of 369 pairs completed a validated food frequency questionnaire and provided blood samples. Four single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped: CYP19A1 (rs10046), COMT (rs4680), MTHFR C677T (rs1801133), and MTHFR A1298C (rs1801131). We found no inverse association between green tea consumption and breast cancer risk. Compared with women who drank less than 120 ml of green tea per day, the adjusted odds ratio for women who drank more than 600 ml was 1.27 (95% confidence interval = 0.75-2.14; P for trend = 0.20). We also found no inverse association for either tumor subtype. No substantial effect modification was observed for menopausal status, 4 SNPs, or dietary intake of folate or isoflavone. This study provides additional evidence that green tea consumption is not associated with a decreased risk.

26

Зеленый чай с высокой плотностью катехины улучшает функцию печени и жировой инфильтрации в неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) пациентов: в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Катехины, основной компонент зеленого чая экстракт, имеют анти-эффекты при гиперлипидемии. В настоящем исследовании изучалось влияние потребления зеленого чая с высокой плотностью катехины в неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) пациентов. Семнадцать пациентов с НАЖБП, потребляемого зеленого чая с высокой плотностью катехины, низкой плотности катехины или плацебо в течение 12 недель в рандомизированном двойном слепом исследовании. УЗИ и компьютерная томография (КТ) проводили исходно и через 12 недель. Сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови и моче 8-isoprostane контролировались и по сравнению с базовой линии на 4, 8 и 12 недель. Жира было значительно снизилась в высокой плотности катехин группе по сравнению с плацебо и низкой плотности катехин группах после 12 недель потребления. У всех больных в высокой плотности катехин группа показала значительно улучшенные печени-селезенки КТ-коэффициент затухания по сравнению с плацебо и низкой плотности катехин группах после 12 недель потребления. Высокая плотность катехин группы значительно снизились АЛТ в сыворотке крови уровней и сокращение мочевого 8-isoprostane экскреции по сравнению с плацебо и низкой плотности катехин группы после 12 недель потребления. На основе снижается доля жира в организме по оценкам биоимпедансный измерения, увеличение печени-селезенки КТ-коэффициент затухания, снижение сывороточного уровня АЛТ и снижение мочевой 8-isoprostane экскреции, мы пришли к выводу, что 12 недель 700 мл в день зеленый чай , содержащий >1 g катехин улучшение печени содержание жира и воспаления за счет уменьшения окислительного стресса у пациентов с НАЖБП.

Int J Mol Med. 2013 Nov;32(5):989-94. doi: 10.3892/ijmm.2013.1503. Epub 2013 Sep 20.Green tea with high-density catechins improves liver function and fat infiltration in non-alcoholic fatty

liver disease (NAFLD) patients: a double-blind placebo-controlled study.Sakata R1, Nakamura T, Torimura T, Ueno T, Sata M.Author information 1Division of Gastroenterology, Department of Medicine, Kurume University School of Medicine,

Kurume 830-0011, Japan.AbstractCatechins, a major component of green tea extract, have anti-hyperlipidemic effects. The present study

investigated the effects of consumption of green tea with high-density catechins in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) patients. Seventeen patients with NAFLD consumed green tea with high-density catechins, low-density catechins or a placebo for 12 weeks in a randomized double-blind study. Ultrasonography and computed tomography (CT) were performed at baseline and after 12 weeks. Serum alanine aminotransferase (ALT) levels and urine 8-isoprostane were monitored and compared to baseline at 4, 8 and 12 weeks. Body fat was significantly decreased in the high-density catechin group compared with the placebo and low-density catechin groups after 12 weeks of consumption. All the patients in the high-density catechin group showed a significantly improved liver-to-spleen CT attenuation ratio compared with the placebo and low-density catechin groups after 12 weeks of consumption. The high-density catechin group significantly decreased serum ALT levels and reduced urinary 8-isoprostane excretion compared with the placebo and low-density catechin group after 12 weeks of consumption. Based on a reduced proportion of body fat as estimated by bioimpedance measurement, increased liver-to-spleen CT attenuation ratio, decreased serum ALT levels and reduced urinary 8-isoprostane excretion, we concluded that 12 weeks of 700 ml per day of green tea containing >1 g catechin improved liver fat content and inflammation by reducing oxidative stress in patients with NAFLD.

Влияние зеленого чая на вознаграждение обучения у здоровых лиц: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование.

27

Обе клинические и доклинические исследования показали, что регулярное потребление зеленого чая снижается распространенность депрессивных симптомов, а также произведенное антидепрессивных эффектов в экспериментах на грызунах. Доказательств того, что предлагаемый нарушенных вознаграждение обучения был связан с развитием ангедонии, основной симптом депрессии. Однако связь между зеленым чаем и награда обучения слабо изучена. Нашей целью было проверить, является ли хронический лечение зеленый чай у здоровых испытуемых влияет на процесс вознаграждение обучения и впоследствии регулирует депрессивных симптомов.

Методы: Семьдесят четыре здоровых испытуемых приняли участие в двойном слепом рандомизированном

плацебо-контролируемое исследование с пероральным приемом зеленого чая или плацебо в течение 5weeks. Мы использовали денежного стимула задержки задача оценить награда обучения путем измерения реакции на вознаграждение суда или нет-награда суда. Мы сравнили время реакции вознаграждение отзывчивости между зеленым чаем и плацебо. Кроме того, мы выбрали Montgomery-Asberg depression rating scale (MADRS) и 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17) для оценки депрессивных симптомов у этих двух групп.

Результаты: Результаты показали, хронический лечение зеленый чай увеличена награда обучения по

сравнению с плацебо за счет уменьшения времени реакции в денежный стимул задержки задача. Кроме того, участники отнеслись с зеленым чаем , показали снижение баллов измеряется в MADRS и HRSD-17 по сравнению с участниками, получавшими плацебо.

Выводы: Наши данные показывают, что хронические зеленый чай увеличил вознаграждение обучения и

предотвратить депрессивные симптомы. Эти результаты также поднял вопрос о возможности дополнительного администрирования зеленый чай , возможно, обратного развития депрессии через нормализацию награда функции.

Nutr J. 2013 Jun 18;12:84. doi: 10.1186/1475-2891-12-84.Effect of green tea on reward learning in healthy individuals: a randomized, double-blind, placebo-

controlled pilot study.Zhang Q1, Yang H, Wang J, Li A, Zhang W, Cui X, Wang K.Author information 1Department of Pediatric Surgery, Qilu Hospital, Shandong University, 107 Wenhuaxi Road, Jinan,

Shandong 250012, China.Both clinical and preclinical studies revealed that regular intake of green tea reduced the prevalence of

depressive symptoms, as well as produced antidepressant-like effects in rodents. Evidence proposed that disturbed reward learning has been associated with the development of anhedonia, a core symptom of depression. However, the relationship between green tea and reward learning is poorly investigated. Our goal was to test whether chronic treatment with green tea in healthy subjects affects the process of reward learning and subsequently regulates the depressive symptoms.

METHODS: Seventy-four healthy subjects participated in a double-blind, randomized placebo-controlled study with

oral administration of green tea or placebo for 5weeks. We used the monetary incentive delay task to evaluate the reward learning by measurement of the response to reward trial or no-reward trial. We compared the reaction time of reward responsiveness between green tea and placebo treatment. Furthermore, we selected Montgomery-Asberg depression rating scale (MADRS) and 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17) to estimate the depressive symptoms in these two groups.

RESULTS: The results showed chronic treatment of green tea increased reward learning compared with placebo by

decreasing the reaction time in monetary incentive delay task. Moreover, participants treated with green tea showed reduced scores measured in MADRS and HRSD-17 compared with participants treated with placebo.

28

CONCLUSIONS: Our findings reveal that chronic green tea increased the reward learning and prevented the depressive

symptoms. These results also raised the possibility that supplementary administration of green tea might reverse the development of depression through normalization of the reward function.

ОбсуждениеНаши результаты показали, что пероральный прием зеленого чая увеличил вознаграждение-

способность к обучению, по сравнению с контрольной группой здоровых молодых добровольцев. Кроме того, участники отнеслись с зеленым чаем, показали снижение баллов измеряется в MADRS и HRSD-17 по сравнению с плацебо. С доказательством, что ангедония влияние вознаграждение принятия решений, мы предлагаем зеленый чай, вероятно, имеют потенциал для нормализации ангедонии путем улучшения вознаграждение обучения и иметь последствия для профилактики депрессии.

Недавнее исследование показало, что экстракт зеленого чая лечение может уменьшить гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) оси гиперактивности в ответ на стресс у мышей [6]. Системного введения липополисахарида (LPS) может вызвать депрессию в принудительное плавание-индуцированной отчаяния модель поведения у мышей. Предварительная обработка с экстрактом зеленого чая предотвратить LPS-индуцированной неподвижность в зависимости от дозы через ЦОГ-2 ингибирование [25]. Клинически эффективные антидепрессанты оказывают свое терапевтическое действие которых частично регулирования гПа функции посредством регуляции экспрессии рецепторов, впоследствии исправить многие нарушения поведения, связанные с депрессивно-подобных состояний [26,27]. Дальнейшие исследования необходимы для определения регулирующего эффекта зеленого чая на рецепторы глюкокортикоидов выражение и целевых генов, вовлеченных в награду учебного процесса и улучшение депрессивных симптомов. Кроме того, значительный антидепрессивный эффект был обнаружен у мышей, которые получали один внутрибрюшинное введение зеленого чая в forced swim test, когда по сравнению с контролем [28]. Перекрестное исследование показало, что выше, зеленый чай и потребление кофе было связано с меньшей распространенностью депрессивных симптомов, предполагая, что более высокий уровень потребления зеленого чая, кофе и кофеин может даровать защиту от депрессии [29].

Ангедония уже давно предполагается в качестве основной особенностью депрессивного расстройства, основанный на Feighner критерии в 1972 году [30]. Американская психологическая Ассоциация определяет ангедония “о том, что чувствует меньший интерес в хобби, не заботясь больше, или не чувствуя никакого удовольствия от деятельности, которая ранее считалась приятным” [31]. Ангедония и подавленное настроение-это два необходимых симптомов для диагностики большого депрессивного расстройства [31,32]. Было указано ранее, что ангедония связано с нарушениями вознаграждение обучения у депрессивных пациентов [9]. Мы подтвердили, что хронический лечение зеленый чай может улучшить награда обучения по сравнению с исходными показателями у здоровых испытуемых в момент включения. Наши результаты показали, что пероральный прием зеленого чая увеличил вознаграждение-способность к обучению, по сравнению с плацебо.

Было предложено тридцать лет назад, что дефицит допамина и снижение дофамина (DA) передачи были вовлечены в ангедония, в индивидуальный опыт удовольствия и в ответ на награждение стимулов [33-36]. В мезолимбической и nigrostriatal DA системы, по-видимому, связана, прежде всего, система поощрений функции и отзывчивость к окружающей среде [35]. В клинике, нет эффективного вмешательства для ангедонии хотя существуют препараты, которые несколько облегчить симптомы депрессии, ток используется фармакотерапия (например, Сиозс) не адекватно адрес мотивации и вознаграждения обработки дефицит в депрессии [37-39]. Сообщалось, что активный компонент зеленого чая, EGCG, ингибирует психостимуляторы-индуцированной гиперактивность в части регулирования дофаминергической передачи [40]. Кроме того, результаты эпидемиологических исследований показали, что потребление зеленого чая было обратно коррелирует с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона. Дальнейшее расследование показало, что EGCG вырабатывается защитный эффект против dichlorodiphenyl-трихлорэтан (ДДТ)-индуцированной гибели клеток, и, что предварительное воздействие EGCG

29

активации эндогенного защитного механизма в дофаминергических клеток, которые, как полагают, играют причинно роль в этиологии болезни Паркинсона [41]. Кроме того, EGCG также может уменьшить окислительный стресс и нейротоксичность в различных модельных системах болезни Альцгеймера и модулировать экспрессию клеточного выживания и гибели клеток генов [42].

В последние годы наблюдается значительный интерес в расследовании нейропротективные эффекты зеленого чая полифенольных составляющих ее биологических и фармакологических мероприятий, связанных со здоровьем человека [43]. Предыдущее исследование, мышь поведенческие модели показали, что зеленый чай оказывает антидепрессивный эффекты, и базовый механизм может включать ингибирование гПа оси [6]. Психологический стресс активированный гПа, которые привели к увеличению высвобождения глюкокортикоидов. Было также обнаружено, что EGCG также может улучшить когнитивные нарушения вызванных психологическим стрессом, возможно, связанных с сокращением глюкокортикоидов в крови и повышение содержания катехоламинов и 5-HT [43]. Будет ли увеличена награда-учебной деятельности, индуцированных хронической зеленого чая, администрация в силу Положение о нейроэндокринология систем, таких как гПа функции, требует дальнейшего исследования.

Регулярное потребление зеленого чая может поддерживать стабильную концентрацию в организме и может быть ценным для здоровья. Однако, выпив напиток, содержащий экстракт зеленого чая слишком много может привести к гепатотоксичности [44-46]. Гепатотоксичность является, вероятно, из-за EGCG или ее метаболитов, которые, при определенных условиях, связанных пациента обмен веществ, может вызывать окислительный стресс в печени [47-49]. Таким образом, токсичность должны быть учтены в условиях высокой оральное потребление зеленого чая полифенолы. Кроме того, базовое количество чая, потребляемого в участников был показан перед поступлением, и участники, чье ежедневное потребление чая было больше, чем три чашки были исключены из исследования. В текущем исследовании, разница исходных количество чая в двух группах не было существенных. Таким образом, данные этого эксперимента не может быть объяснено в рамках измерение эффекта.

В целом, наши результаты показывают, что хроническое лечение зеленый чай увеличена награда обучения по сравнению с плацебо в денежный стимул задержки задачу и сократить суммарные баллы в Montgomery-Asberg depression rating scale и 17-item Hamilton Rating Scale for Depression. Вознаграждение-обучение дефицита способствовали anhedonic симптомов и результатов лечения депрессии. Текущие результаты показывают, что снижение вознаграждение обучения может связать с наличием депрессии. Регулирующая роль зеленого чая на вознаграждение обучения повысил потенциал для развития новых методов лечения депрессии путем выбора дополнительных вариантов.

DiscussionOur results showed that oral administration of green tea increased the reward-learning ability compared

with control group in healthy young volunteers. Moreover, participants treated with green tea showed reduced scores measured in MADRS and HRSD-17 compared with placebo. With the evidence that anhedonia influence reward decision-making, we propose that green tea would probably have the potential for normalization of anhedonia through improve reward learning and have implications for the prevention of depression.

A recent study showed that green tea extract treatment can reduce hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis hyperactivity in response to stress in mice [6]. Systemic administration of lipopolysaccharide (LPS) could induce depression in the forced swimming-induced despair behaviour model in mice. Pretreatment with green tea extract prevented LPS-induced immobility in a dose-dependent manner via COX-2 inhibition [25]. Clinically effective antidepressant medications exert their therapeutic actions partially by modulating HPA function through the regulation of receptor expression, subsequently ameliorating many of the behavioral disturbances associated with depressive-like states [26,27]. A further research is needed to determine the regulatory effect of green tea on glucocorticoids receptors expression and the target genes involved in the reward learning process and the improvement of depressive symptoms. Furthermore, a significant antidepressant-like effect was detected in mice that received a single intraperitoneal injection of green tea in the forced swim test when compared with the control [28]. A

30

cross-sectional study revealed that higher green tea and coffee consumption was associated with a lower prevalence of depressive symptoms, suggesting that higher consumption of green tea, coffee and caffeine may confer protection against depression [29].

Anhedonia has long been presumed as a core feature of major depressive disorder based on the Feighner criteria in 1972 [30]. The American Psychological Association defines anhedonia as “report feeling less interest in hobbies, not caring anymore, or not feeling any enjoyment in activities that were previously considered pleasurable” [31]. Anhedonia and depressed mood are two required symptoms for a diagnosis of major depressive disorder [31,32]. It has been indicated previously that anhedonia is associated with impaired reward learning in depressed patients [9]. We confirmed that chronic treatment with green tea can improve the reward learning compared with baseline in healthy subjects at time of inclusion. Our results showed that oral administration of green tea increased the reward-learning ability compared with placebo.

It was proposed thirty years ago that dopamine deficiency and the reduction in dopamine (DA) transmission were involved in anhedonia, in individual’s experience of pleasure and in response to rewarding stimuli [33-36]. The mesolimbic and nigrostriatal DA system appears to be related primarily to reward system function and responsiveness to the environment [35]. In clinic, there is no effective intervention for anhedonia Although there are medications that alleviate several depressive symptoms, the current used pharmacotherapies (e.g., SSRIs) do not adequately address motivational and reward-processing deficits in depression [37-39]. It has been reported that the active component of green tea, EGCG, inhibited psychostimulants-induced hyperactivity in part by modulating dopaminergic transmission [40]. Additionally, the findings from epidemiological studies revealed that consumption of green tea was inversely correlated with neurodegenerative diseases including Parkinson's disease. The further investigation showed that EGCG produced a protective effect against dichlorodiphenyl-trichloroethane (DTT)-induced cell death, and that prior exposures to EGCG activate an endogenous protective mechanism in the dopaminergic cells, which is believed to play a causative role in the etiology of Parkinson's disease [41]. Moreover, EGCG also could reduce oxidative stress and neurotoxicity in different model systems of Alzheimer's disease and modulate the expression of cell survival and cell death genes [42].

In recent years, there has been considerable interest in investigating the neuroprotective effects of green tea polyphenolic constituent with its biological and pharmacological activities relevant to human health [43]. A previous study a mouse behavioral model showed that green tea exerts antidepressant-like effects, and the underlying mechanism may involve inhibition of the HPA axis [6]. Psychological stress activated HPA which resulted in the increasing release of glucocorticoids. It was also found that EGCG also could ameliorate the cognitive impairments induced by psychological stress possibly related with the declining glucocorticoids levels and the increasing contents of catecholamines and 5-HT [43]. Whether the increased reward-learning activity induced by chronic green tea administration is due to the regulation on neuroendocrinology systems, such as HPA function, requires future investigation.

Regular dietary intake of green tea can maintain a stable concentration in the body and may have valuable effects on health. However, drinking a beverage containing green tea extract too much can lead to hepatotoxicity [44-46]. The hepatotoxicity is probably due to EGCG or its metabolites which, under particular conditions related to the patient's metabolism, can induce oxidative stress in the liver [47-49]. Therefore, the toxicity should be taken into consideration in the condition of high oral consumption of green tea polyphenols. Additionally, the baseline amount of tea consumed in participants was screened before enrolment, and the participants whose daily intake of tea was more than three cups were excluded from the study. In the current study, the difference of baseline amount of tea in two groups was not significant. Therefore, the data in this experiment cannot be explained by an under measurement of effect.

In summary, our results indicate that chronic treatment of green tea increased reward learning compared with placebo in monetary incentive delay task and reduced total scores in Montgomery-Asberg depression rating scale and 17-item Hamilton Rating Scale for Depression. Reward-learning deficits contributed to the anhedonic symptoms and the treatment outcome of depression. The current findings suggest that reduced reward learning might associate with the presence of depression. The regulatory role of green tea on the reward learning raised the potential for development of new treatments for depression by selecting complementary options.

31

Последствия ванна для ног, содержащий зеленый чай полифенолы, на межпальцевых tinea pedis.

Доказано, что зеленый чай полифенолы (GTP) может сразу убить Trichophyton in vitro; однако, нет никаких опубликованных клинических исследований, которые показывают, что анти-грибковые деятельности GTP.

Выявление влияния GTP на межпальцевые микозы стоп у больных пожилого возраста.Метод: Девяносто четыре больных с межпальцевые микозы стоп, были зачислены и выдавали либо в

теплой воде ванны для ног, содержащий GTP или плацебо. Эффекты GTP оценивали на основании изменения размера пораженного участка, частоту рецидивов, микроскопии выводы и общую оценку изменения кожи.

Результаты: После 12 недель лечения с GTP или плацебо, и существенное уменьшение размеров пораженной

области наблюдалось (p<0,001). Не было никаких существенных различий между GTP или плацебо групп в Размер пораженной области (р=0,638), частота рецидивов (p=0.172), или микроскопии выводы (p=1,000). Однако, Общая оценка продемонстрировали значительное улучшение (p=0.010) в GTP группы.

Эти результаты показывают, что GTP была эффективной в улучшении симптомов tinea pedis в сравнении только теплой водой. Наши результаты показывают, что GTP мог противогрибковой активности.

Foot (Edinb). 2013 Jun-Sep;23(2-3):58-62. doi: 10.1016/j.foot.2013.01.001. Epub 2013 Mar 15.Effects of a foot bath containing green tea polyphenols on interdigital tinea pedis.Ikeda S1, Kanoya Y, Nagata S.Author information 1Analytical Health Science, Graduate School of Health Care Sciences, Tokyo Medical and Dental

University, 1-5-45 Yushima Bunkyo-ku, Tokyo 113-8510, Japan; Chronic Disease Nursing Section, Department of Recuperation Nursing Care, Kobe City College of Nursing, 3-4 Nishi-ku, Gakuenn-Nishimachi, Kobe 651-2103, Japan. Electronic address: ikeda@tr.kobe-ccn.ac.jp.

It has been shown that green tea polyphenols (GTP) can directly kill Trichophyton in vitro; however, there are no published clinical studies that show anti-fungal activity of GTP.

OBJECTIVES: To identify the effects of GTP on interdigital tinea pedis in elderly patients.METHOD: Ninety-four patients with interdigital tinea pedis were enrolled and were either given a lukewarm water

foot bath containing GTP or placebo treatment. Effects of GTP were assessed based on changes in the size of the affected area, the rate of recurrence, microscopy findings, and overall assessment of skin changes.

RESULTS: After 12 weeks of treatment with either GTP or placebo, a significant reduction in the size of the affected

area was observed (p<0.001). There were no significant differences between the GTP or placebo groups in the size of the affected area (p=0.638), the recurrence rate (p=0.172), or the microscopy findings (p=1.000). However, the overall assessment demonstrated significant improvements (p=0.010) in the GTP group.

CONCLUSIONS: These results show that GTP was effective in improving the symptoms of tinea pedis in comparison to

only lukewarm water. Our results suggest that GTP could have anti-fungal activity.

Зеленый чай и потребление кофе обратно связаны с депрессивной симптоматикой в японском трудоспособного населения.

Чтобы изучить связь между употреблением зеленого чая, кофе и кофеин и депрессивных симптомов.

32

Дизайн: Кросс-секционное исследование. Потребление зеленого чая и кофе было установлено с

использованием диетических анкету и объем потребление кофеина оценивалась от этих напитков. Депрессивные симптомы были измерены с помощью центра эпидемиологических исследований депрессии масштаба. Множественный логистический регрессионный анализ был проведен для вычисления отношения шансов и 95% доверительные интервалы для депрессивных симптомов с поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы.

Установка: Два рабочих места в северо-восточной части Кюсю, в Японии, в 2009 году.Предметам: В общей сложности 537 мужчин и женщин в возрасте 20-68 лет.Результаты: Выше зеленый чай потребление было связано с меньшей распространенностью депрессивных

симптомов. По сравнению с участниками, потребляющих ≤1 чашка/d, а те, кто употребляют ≥4 чашки зеленого чая/d имели 51% существенно меньше, распространенность шансы наличия депрессивных симптомов после корректировки на потенциальные вмешивающиеся факторы, существенные тенденция объединения (P для тренда = 0·01). Дальнейшая корректировка в сыворотке крови фолиевой кислоты слегка оттянутой ассоциации. Потребление кофе также было обратно связано с депрессивной симптоматикой (≥2 чашки/Д. В. <1 чашка/d: или = 0·61; 95% ди 0·38, 0·98). Несколько скорректированная на коэффициенты депрессивных симптомов по сравнению с высшим нижней квартили потребление кофеина было или = 0·57 (95% ди 0·30, 1·05; P для тренда = 0·02).

Выводы: Результаты показывают, что более высокий уровень потребления зеленого чая, кофе и кофеин

может даровать защиту от депрессии.Public Health Nutr. 2014 Mar;17(3):625-33. doi: 10.1017/S1368980013000360. Epub 2013 Mar 4.Green tea and coffee consumption is inversely associated with depressive symptoms in a Japanese

working population.Pham NM1, Nanri A1, Kurotani K1, Kuwahara K1, Kume A1, Sato M2, Hayabuchi H3, Mizoue T1.Author information 11 Department of Epidemiology and Prevention, Clinical Research Center, National Center for Global

Health and Medicine, 1-21-1 Toyama, Shinjuku-ku, Tokyo 162-8655, Japan.To examine the association between the consumption of green tea, coffee and caffeine and depressive

symptoms.DESIGN: Cross-sectional study. Consumption of green tea and coffee was ascertained with a validated dietary

questionnaire and the amount of caffeine intake was estimated from these beverages. Depressive symptoms were measured using the Center for Epidemiologic Studies Depression Scale. Multiple logistic regression analysis was performed to compute odds ratios and 95% confidence intervals for depressive symptoms with adjustments for potential confounders.

SETTING: Two workplaces in north-eastern Kyushu, Japan, in 2009.SUBJECTS: A total of 537 men and women aged 20-68 years.RESULTS: Higher green tea consumption was associated with a lower prevalence of depressive symptoms.

Compared with participants consuming ≤1 cup/d, those consuming ≥4 cups green tea/d had a 51% significantly lower prevalence odds of having depressive symptoms after adjustment for potential confounders, with significant trend association (P for trend = 0·01). Further adjustment for serum folate slightly attenuated the association. Coffee consumption was also inversely associated with depressive symptoms (≥2 cups/d v. <1 cup/d: OR = 0·61; 95% CI 0·38, 0·98). Multiple-adjusted odds for depressive symptoms comparing the highest with the lowest quartile of caffeine consumption was OR = 0·57 (95% CI 0·30, 1·05; P for trend = 0·02).

33

CONCLUSIONS: Results suggest that higher consumption of green tea, coffee and caffeine may confer protection against

depression.

Влияние зеленого чая (Camellia sinensis) расход на компоненты метаболического синдрома у пожилых.

Оценить эффект от потребления зеленого чая на компоненты МС у пожилых людей.Дизайн: Вмешательство исследования.Установка: Была сделана выборка из Гериатрической службы в больнице Сан-Лукас из папского

католического университета Рио-Гранде-ДУ-Сул.Участники: 45 пожилых людей с MS, были зачислены и распределены на две группы: green tea group (GTG), n=

24), которые пили зеленый чай и контрольная группа (кг, n= 21) без вмешательства.Вмешательства: ГТГ, полученные в пакетиках по 1,0 гр зеленый чай, и пить три чашки в день в течение 60 дней и CG

было указание не вносить изменения в свой образ жизни.Размеры: Диагностические критерии МС были использованы Международной диабетической Федерации.

Липидного и гликемического профиля, и антропометрических измерений были оценены до и после вмешательства.

Результаты: Отмечалась статистически значимая потеря веса только в ГТГ [71.5±12.6 кг 70,3±12,6 кг (p<0,001)].

Статистически значимое снижение ИМТ [-0.5±0,4 кг/м2 в ГТГ и -0.2±0,6 кг/м2 в CG (P=0.032)] и окружность талии [-2.2±2,0 см в ГТГ и - 0.3±1,8 см в CG (P=0.002)] наблюдались. Потребление зеленого чая не изменение биохимических показателей.

Вывод: Потребление зеленого чая было эффективным в стимулировании потери веса, снижения ИМТ и

окружность талии у пожилых людей с MS.J Nutr Health Aging. 2012;16(9):738-42. doi: 10.1007/s12603-012-0081-5.Effect of green tea (Camellia sinensis) consumption on the components of metabolic syndrome in

elderly.Vieira Senger AE1, Schwanke CH, Gomes I, Valle Gottlieb MG.Author information 1Biomedical Gerontology Graduate Program, Geriatrics and Gerontology Institute, Pontifical Catholic

University of Rio Grande do Sul. Ipiranga Avenue, 6690, 3rd floor, Sao lucas Hospital. Porto Alegre, RS-Brazil.

To evaluate the effect of the consumption of green tea on components of MS in the elderly.DESIGN: Intervention study.SETTING: The sample was selected from the Geriatric Service of Hospital Sao Lucas of Pontifical Catholic University

of Rio Grande do Sul.PARTICIPANTS: 45 elderly with MS were enrolled and allocated into two groups: green tea group (GTG, n= 24), who

drank green tea and control group (CG, n= 21) without intervention.INTERVENTION: The GTG received sachets of 1.0 g of green tea, and should drink three cups per day for 60 days and the

CG was instructed not to make changes in their lifestyle.

34

MEASUREMENTS: The diagnostic criteria for MS used were the International Diabetes Federation. The lipidic and glycemic

profile, and anthropometric measurements were evaluated before and after intervention.RESULTS: There was a statistically significant weight loss only in GTG [71.5±12.6 kg to 70.3±12.6 kg (p<0.001)]. A

statistically significant decrease in BMI [-0.5±0.4 kg/m2 in GTG and -0.2±0.6 kg/m2 in CG (P=0.032)] and waist circumference [-2.2±2.0 cm in GTG and - 0.3±1.8 cm in CG (P=0.002)] were observed. The intake of green tea did not change the biochemical parameters.

CONCLUSION: The consumption of green tea was effective in inducing weight loss, reducing BMI and waist

circumference in the elderly with MS.

Зеленый чай экстракт снижает артериальное давление, воспалительные биомаркеры, и оксидативный стресс и улучшает параметры, связанные с устойчивостью к инсулину у тучных, больных гипертонической болезнью.

Зеленый чай (GT) расход известен, связанные с укреплением сердечно-сосудистой и обмена веществ. Цель данного исследования-проверить гипотезу о том, что добавки с GT изменяет инсулинорезистентности и связанных с ними сердечно-сосудистых факторов риска у лиц с ожирением, больных гипертонической болезнью. В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, 56 ожирением, гипертонической субъектов были рандомизированы получать ежедневную добавку по 1 капсуле, которая содержала либо 379 мг GT экстракт (ГТД) или соответствующего плацебо, в течение 3 месяцев. Исходно и после 3 месяцев лечения, антропометрических показателей, артериального давления, уровня липидов плазмы, глюкозы в крови, уровень креатинина, фактор некроза опухоли α уровни, уровни с-реактивного белка, общего антиоксидантного статуса и уровня инсулина были оценены. Инсулинорезистентность оценивалась по гомеостаза модель оценки инсулинорезистентности протокола. После 3 месяцев лечения, как систолического, так и диастолического артериального давления были достоверно снизился в ГТД группы по сравнению с группой плацебо (P < .01). Значительное (P < .01) снижение в сыворотке крови натощак глюкозы и инсулина в крови и резистентности к инсулину наблюдались в ГТД группы по сравнению с группой плацебо. Сыворотке крови фактора некроза опухоли α и с-реактивного белка были значительно ниже, в то время как общий антиоксидантный статус повысился в ГТД группе по сравнению с плацебо (P < .05). Добавки также способствовало достоверному (P < .05) уменьшается в общий и холестерин липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, но увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. В заключение, ежедневный прием 379 мг ГТД благоприятно влияет на кровяное давление, инсулинорезистентность, воспаление и окислительный стресс, и липидный профиль у пациентов с ожирением, связанных с гипертензией.

Nutr Res. 2012 Jun;32(6):421-7. doi: 10.1016/j.nutres.2012.05.007. Epub 2012 Jun 20.Green tea extract reduces blood pressure, inflammatory biomarkers, and oxidative stress and improves

parameters associated with insulin resistance in obese, hypertensive patients.Bogdanski P1, Suliburska J, Szulinska M, Stepien M, Pupek-Musialik D, Jablecka A.Author information 1Department of Internal Medicine, Metabolic Disorders and Hypertension, Poznan University of

Medical Sciences, Poznan, Poland. pawelbogdanski@wp.plAbstractGreen tea (GT) consumption is known to be associated with enhanced cardiovascular and metabolic

health. The purpose of this study is to examine the hypothesis that supplementation with GT alters insulin resistance and associated cardiovascular risk factors in obese, hypertensive patients. In a double-blind, placebo-controlled trial, 56 obese, hypertensive subjects were randomized to receive a daily supplement of 1 capsule that contained either 379 mg of GT extract (GTE) or a matching placebo, for 3 months. At baseline and after 3 months of treatment, the anthropometric parameters, blood pressure, plasma lipid levels, glucose levels, creatinine levels, tumor necrosis factor α levels, C-reactive protein levels, total

35

antioxidant status, and insulin levels were assessed. Insulin resistance was evaluated according to the homeostasis model assessment-insulin resistance protocol. After 3 months of supplementation, both systolic and diastolic blood pressures had significantly decreased in the GTE group as compared with the placebo group (P < .01). Considerable (P < .01) reductions in fasting serum glucose and insulin levels and insulin resistance were observed in the GTE group when compared with the placebo group. Serum tumor necrosis factor α and C-reactive protein were significantly lower, whereas total antioxidant status increased in the GTE group compared with the placebo (P < .05). Supplementation also contributed to significant (P < .05) decreases in the total and low-density lipoprotein cholesterol and triglycerides, but an increase in high-density lipoprotein cholesterol. In conclusion, daily supplementation with 379 mg of GTE favorably influences blood pressure, insulin resistance, inflammation and oxidative stress, and lipid profile in patients with obesity-related hypertension.

Зеленый чай полифенолы обеспечивают photoprotection, увеличение микроциркуляции, и модулировать свойства кожи женщин.

Пищевые составляющие, в том числе полифенолы и каротиноиды способствуют эндогенные photoprotection и модулировать кожи характеристиками, связанными с особенностями структуры и функции ткани. Животных и в пробирке исследования показывают, что зеленый чай полифенолы влияют на свойства кожи. В 12-wk, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование, 60 женщин-добровольцев были рандомизированы для вмешательства или контрольной группе. Участники потребляли либо напиток с зеленым чаем полифенолы предоставление 1402 мг общего катехины/d или управления напитка. Кожа photoprotection, структуру и функцию, измеряли в начале исследования (wk 0), wk-6, wk 12. После воздействия на участки кожи до 1,25 минимальную эритему дозу радиации от солнечного имитатора, УФ-индуцированной эритемы значительно снизился в основной группе на 16 и 25% через 6 и 12 нед соответственно. Кожа структурные характеристики, которые были положительно сказалось включены упругость, шершавость, шелушение, плотности и водного гомеостаза. Потребление зеленого чая полифенол напитка в течение 12 нед повышение притока крови и доставки кислорода к коже. Также, в отдельных рандомизированных, двойных слепых, разовая доза-(0.5, 1.0, 2.0 и g) исследование зеленого чая полифенолы, кровоток было развернуто на 30 мин после приема внутрь. В резюме, зеленый чай полифенолы доставлены в напитке было показано для защиты кожи от вредного УФ-излучения и помогает улучшить общее качество кожи женщин.

J Nutr. 2011 Jun;141(6):1202-8. doi: 10.3945/jn.110.136465. Epub 2011 Apr 27.Green tea polyphenols provide photoprotection, increase microcirculation, and modulate skin

properties of women.Heinrich U1, Moore CE, De Spirt S, Tronnier H, Stahl W.Author information 1Institute for Experimental Dermatology, University of Witten-Herdecke, D-58455 Witten, Germany.AbstractDietary constituents including polyphenols and carotenoids contribute to endogenous photoprotection

and modulate skin characteristics related to structure and function of the tissue. Animal and in-vitro studies indicate that green tea polyphenols affect skin properties. In a 12-wk, double-blind, placebo-controlled study, 60 female volunteers were randomized to an intervention or control group. Participants consumed either a beverage with green tea polyphenols providing 1402 mg total catechins/d or a control beverage. Skin photoprotection, structure, and function were measured at baseline (wk 0), wk 6, and wk 12. Following exposure of the skin areas to 1.25 minimal erythemal dose of radiation from a solar simulator, UV-induced erythema decreased significantly in the intervention group by 16 and 25% after 6 and 12 wk, respectively. Skin structural characteristics that were positively affected included elasticity, roughness, scaling, density, and water homeostasis. Intake of the green tea polyphenol beverage for 12 wk increased blood flow and oxygen delivery to the skin. Likewise, in a separate, randomized, double-blind, single-dose (0.5, 1.0, and 2.0 g) study of green tea polyphenols, blood flow was maximized at 30 min after

36

ingestion. In summary, green tea polyphenols delivered in a beverage were shown to protect skin against harmful UV radiation and helped to improve overall skin quality of women.

Влияние зеленого чая катехины и теанин по профилактике гриппозной инфекции среди медицинских работников: a randomized controlled trial.

Экспериментальные исследования показали, что зеленый чай, катехины и теанин предотвращения инфекции гриппа, в то время как клинические доказательства были неубедительными. Это исследование было проведено, чтобы определить, может ли прием зеленого чая катехины и теанин может клинически профилактики гриппозной инфекции.

Методы: ДИЗАЙН, УСТАНОВКИ И УЧАСТНИКИ: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование 200 медицинских

работников проводится в течение 5 месяцев, от 9 ноября 2009 года по 8 апреля 2010 года в трех учреждениях здравоохранения для пожилых людей в Higashimurayama, Япония.

Вмешательства: Катехиновый/теанин группа получала капсулы, в том числе зеленый чай катехинов (378 мг/день) и

теанин (210 мг/день). Контрольная группа получала плацебо.ОСНОВНЫЕ КРИТЕРИИ ОЦЕНКИ: Первичным исходом была частота клинически выраженных гриппозной инфекции. Вторичные

исходы были (1) лабораторно подтвержденного гриппа и вирусного антигена измеряется иммунохроматографический анализ и (2) время, в течение которого пациент был свободен от клинически определяется гриппозной инфекции, то есть, в период между началом интервенции и первый диагностики гриппозной инфекции, на основе клинически выраженных гриппозной инфекции.

Результаты: Право медицинских работников (n = 197) были включены и рандомизированы для вмешательства;

98 были выделены получать катехин/теанин капсулы и 99 плацебо. Распространенность клинически выраженных гриппозной инфекции была значительно ниже в катехиновый/теанин группы (4 участников; 4.1%) по сравнению с группой плацебо (13 участников; 13.1%) (с учетом или, по 0,25; 95% CI, 0.07 0.76, P = 0.022). Заболеваемость лабораторно подтвержденным гриппом также было ниже в катехиновый/теанин группы (1 участник; 1.0%), чем в группе плацебо (5 участников; 5.1%), но это различие не было значимым (с учетом или, 0.17; 95% CI, от 0,01 до 1.10; P = 0.112). Время, в течение которого пациент был свободен от клинически определяется гриппозной инфекции, существенно отличались между двумя группами (с поправкой HR, 0.27; 95% CI 0,09 до 0,84; P = 0.023).

Выводы: Среди работников здравоохранения для пожилых людей, принимая зеленый чай, катехины и

теанин может быть эффективным для профилактики гриппозной инфекции.BMC Complement Altern Med. 2011 Feb 21;11:15. doi: 10.1186/1472-6882-11-15.Effects of green tea catechins and theanine on preventing influenza infection among healthcare

workers: a randomized controlled trial.Matsumoto K1, Yamada H, Takuma N, Niino H, Sagesaka YM.Author information 1Department of Drug Evaluation & Informatics, Graduate School of Pharmaceutical Sciences,

University of Shizuoka, Yada, Suruga-ku, Shizuoka, Japan.Experimental studies have revealed that green tea catechins and theanine prevent influenza infection,

while the clinical evidence has been inconclusive. This study was conducted to determine whether taking green tea catechins and theanine can clinically prevent influenza infection.

A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 200 healthcare workers conducted for 5 months from November 9, 2009 to April 8, 2010 in three healthcare facilities for the elderly in Higashimurayama, Japan.

37

INTERVENTIONS: The catechin/theanine group received capsules including green tea catechins (378 mg/day) and theanine

(210 mg/day). The control group received placebo.MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome was the incidence of clinically defined influenza infection. Secondary outcomes

were (1) laboratory-confirmed influenza with viral antigen measured by immunochromatographic assay and (2) the time for which the patient was free from clinically defined influenza infection, i.e., the period between the start of intervention and the first diagnosis of influenza infection, based on clinically defined influenza infection.

RESULTS: Eligible healthcare workers (n = 197) were enrolled and randomly assigned to an intervention; 98 were

allocated to receive catechin/theanine capsules and 99 to placebo. The incidence of clinically defined influenza infection was significantly lower in the catechin/theanine group (4 participants; 4.1%) compared with the placebo group (13 participants; 13.1%) (adjusted OR, 0.25; 95% CI, 0.07 to 0.76, P = 0.022). The incidence of laboratory-confirmed influenza infection was also lower in the catechin/theanine group (1 participant; 1.0%) than in the placebo group (5 participants; 5.1%), but this difference was not significant (adjusted OR, 0.17; 95% CI, 0.01 to 1.10; P = 0.112). The time for which the patient was free from clinically defined influenza infection was significantly different between the two groups (adjusted HR, 0.27; 95% CI, 0.09 to 0.84; P = 0.023).

CONCLUSIONS: Among healthcare workers for the elderly, taking green tea catechins and theanine may be effective

prophylaxis for influenza infection.

Эпигаллокатехин-3-галлат и постпрандиальной окисления жиров в избыточной массой тела/ожирением добровольцев мужского пола: пилотное исследование.

Пить зеленый чай ассоциируется с множеством преимуществ для здоровья, включая увеличение окисления жиров. Мы проверили гипотезу о том, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), главный зеленого чая катехин, повышает окисление жира у тучных мужчин.

Методы: Десять здоровых избыточной массой тела/ожирением мужчины (Индекс Массы тела 31.3+/-0.8

кг/м(2)) были изучены в рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом перекрестном исследовании. Исследования добавки были низкими EGCG (300 мг), высокая EGCG (600 мг), кофеин (200 мг), EGCG и кофеин (300 мг/200 мг) или плацебо и были приняты в устной форме в течение 3 дней. На третий день приема препаратов, O(2) расход и CO(2) производства измерялась с помощью непрямой калориметрии для оценки расхода энергии и окисления жиров в течение 4 ч после каждого ночь натощак и после стандартизованный тест приема пищи.

Результаты: Расход энергии был не отражаются какие-либо добавок, ни после на ночь натощак, ни после тест

приема пищи. В течение первых 2 ч после на ночь поста, окисление жиров увеличился на 7,7 (не значительные, NS), 15.2 (NS), 26.3 (P<0.05 vs плацебо) и 35,4% (P<0,01 vs плацебо и низким EGCG), с низким EGCG, высокая EGCG, кофеин и EGCG и кофеин, соответственно. В течение первых 2 ч после еды, значит, увеличение окисления жиров составил 33,3 (р<0,05 против плацебо), 20.2 (NS), 34.5 (P<0.05 vs плацебо) и 49.4% (P<0,05 против плацебо) по низкой EGCG, высокая EGCG, кофеин и EGCG и кофеин, соответственно.

Выводы: Низкий EGCG увеличивает постпрандиальной окисления жира у тучных мужчин и это в той же

степени, как и 200 мг кофеина, тогда как высокая EGCG не оказывает такого эффекта. Пост окисления жиров повышается только за счет кофеина (с или без EGCG). Нет синергизм низким EGCG и 200 мг кофеина. Расход энергии не влияет EGCG.

Eur J Clin Nutr. 2010 Jul;64(7):704-13. doi: 10.1038/ejcn.2010.47. Epub 2010 Apr 7.

38

Epigallocatechin-3-gallate and postprandial fat oxidation in overweight/obese male volunteers: a pilot study.

Thielecke F1, Rahn G, Böhnke J, Adams F, Birkenfeld AL, Jordan J, Boschmann M.Author information 1DSM Nutritional Products, Basel, Switzerland.Drinking green tea is associated with many health benefits, including increased fat oxidation. We tested

the hypothesis that epigallocatechin-3-gallate (EGCG), the main green tea catechin, increases fat oxidation in obese men.

METHODS: Ten healthy overweight/obese males (body mass index 31.3+/-0.8 kg/m(2)) were studied in a

randomized, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Study supplements were low EGCG (300 mg), high EGCG (600 mg), caffeine (200 mg), EGCG/caffeine (300 mg/200 mg) or placebo and were taken orally for 3 days. At the third day of supplementation, O(2) consumption and CO(2) production was measured by indirect calorimetry to assess energy expenditure and fat oxidation over 4 h each after overnight fasting and after a standardized test meal.

RESULTS: Energy expenditure was not affected by any supplementation, neither after overnight fasting nor after

the test meal. During the first 2 h after overnight fasting, fat oxidation increased by 7.7 (not significant, NS), 15.2 (NS), 26.3 (P<0.05 vs placebo) and 35.4% (P<0.01 vs placebo and low EGCG), for low EGCG, high EGCG, caffeine and EGCG/caffeine, respectively. During the first 2 h after the meal, the mean increase in fat oxidation was 33.3 (P<0.05 vs placebo), 20.2 (NS), 34.5 (P<0.05 vs placebo) and 49.4% (P<0.05 vs placebo) for low EGCG, high EGCG, caffeine and EGCG/caffeine, respectively.

CONCLUSIONS: Low EGCG increases postprandial fat oxidation in obese men and this to the same extent as 200 mg

caffeine, whereas high EGCG does not exert this effect. Fasting fat oxidation is increased only by caffeine (with or without EGCG). There is no synergism of low EGCG and 200 mg caffeine. Energy expenditure is not affected by EGCG.

Почечные болезни

Оценка возможности Нефропротективной и Антимикробное действие Camellia sinensis листья против Hibiscus sabdariffa (In Vivo и In Vitro исследований).

Зеленый чай и гибискус широко потребляются как традиционных напитков в Йемене и некоторых региональных стран. Они относительно дешевы и убеждение в том, что они улучшают состояние здоровья и лечения многих заболеваний. Целью данного исследования было оценить потенциальные защитные и антибактериальная активность этих двух известных растений in vitro

39

путем измерения их антибактериальной активности и in vivo путем измерения неферментативного маркеров почечной дисфункции после индукции нефротоксичность, гентамицин. Грамположительных бактерий, таких как MRSA (метициллин-резистентный Staphylococcus aureus) были изолированы от госпитализированных пациентов различных источников (гной и рана) и грамотрицательных бактерий, включая E. coli и P. aeruginosa были использованы in vitro. Кроме того, эффективность этих растений оценивали in vivo путем измерения неферментативного почек маркеры, в том числе S. креатинина и S. мочевины. Зеленый чай был показан антимикробной активностью в отношении MRSA с ингибированием зоны 19.67 ± 0,33 мм и микрофон 1.25 ± 0.00 мг/мл, по сравнению со стандартными справочными (ванкомицин) 18.00 ± 0.00 мг/мл. Гибискус не обладают подобным эффектом. Как гибискус и зеленый чай-группах, получавших было нефропротекторное влияние, так как они снизили высоту в неферментативного почек маркеров. Мы делаем вывод, что зеленый чай имеет двойной эффект: противомикробные и нефропротективной.

Adv Pharmacol Sci. 2014;2014:389834. doi: 10.1155/2014/389834. Epub 2014 May 14.Evaluation of the Potential Nephroprotective and Antimicrobial Effect of Camellia sinensis Leaves

versus Hibiscus sabdariffa (In Vivo and In Vitro Studies).Anwar Ibrahim D1, Noman Albadani R2.Author information 1Department of Pharmacology, Faculty of Pharmacy, University of Science and Technology, Sana'a,

Yemen.AbstractGreen tea and hibiscus are widely consumed as traditional beverages in Yemen and some regional

countries. They are relatively cheap and the belief is that they improve health state and cure many diseases. The aim of this study was to evaluate the potential protective and antibacterial activity of these two famous plants in vitro through measuring their antibacterial activity and in vivo through measuring nonenzymatic kidney markers dysfunction after induction of nephrotoxicity by gentamicin. Gram positive bacteria like MRSA (methicillin resistant Staphylococcus aureus) were isolated from hospitalized patients' different sources (pus and wound) and Gram negative bacteria including E. coli and P. aeruginosa were used in vitro study. In addition, the efficacy of these plants was assessed in vivo through measuring nonenzymatic kidney markers including S. creatinine and S. urea. Green tea was shown antimicrobial activity against MRSA with inhibition zone 19.67 ± 0.33 mm and MIC 1.25 ± 0.00 mg/mL compared with standard reference (vancomycin) 18.00 ± 0.00 mg/mL. Hibiscus did not exhibit a similar effect. Both Hibiscus- and green tea-treated groups had nephroprotective effects as they reduced the elevation in nonenzymatic kidney markers. We conclude that green tea has dual effects: antimicrobial and nephroprotective.

4. ОбсуждениеStaphylococcus aureus это заразная Тип бактерий, которые могут вызвать серьезные инфекции,

особенно внутрибольничных инфекций [16]. В настоящем исследовании, как метанольного и водных экстрактов растений Camellia sinensis были протестированы. Экстракты др антимикробным действием, особенно в отношении грамположительных бактерий, как они предотвратили рост метициллин-резистентный Staph. стафилококк. Антимикробное действие экстракта зеленого чая, аналогичная той, что ссылка используется (ванкомицин), хотя он не имел никакой активности в отношении грамотрицательных бактерий, таких как E. coli и P. aeruginosa. Hamilton-Miller, 1995, и Yamada et al., 2006, поддержал наши выводы. Они обнаружили, что катехины зеленого чая обладают сильным антибактериальным действием [17, 18].

Антимикробная активность зеленого чая (Camellia sinensis) против MRSA может быть связана с наличием эпикатехин галлат (ЭКГ) и эпигаллокатехин галлат (EGCG). Эти два полифенолы, которые в изобилии содержатся в зеленом чае (Camellia sinensis) были определены в качестве кандидатов для лечения S. aureus. Хромосомные факторы, известные как “фэм” - факторов, связей между разветвленной цепью клеточной стенки пептид формирования и β-лактамных колец, необходимых для S. aureus, чтобы показать устойчивость к метициллину. Ученые выявили ЭКГ в качестве потенциального ингибитора эти fem факторов. Кроме того, ЭКГ также была признана в качестве

40

селективного ингибитора роста MRSA, потому что он повреждает клеточную стенку бактерий. Оно действует только при ЭКГ присутствует в высоких концентрациях [19-22].

Однако, это исследование показало, что метанольного и водные экстракты цветов гибискуса были свободны от антимикробной активности ни против грамположительных, так и против грам-отрицательных бактерий. Наш результат не согласился с Mahadevan et al., 2009 и VimalinHena, 2010 г., которые обнаружили, что организм Staphylococcus aureus чувствителен к как листья и цветы, горячий водный экстракт гибискуса. Этот эффект обусловлен полифенольной природы флавоноид gossypetin [23, 24].

Антиоксидантные соединения очень важны для ингибирования окислительного повреждения биологической молекулы-мишени. Они используются для профилактики и лечения многих заболеваний, таких как рак и сердечно-сосудистых, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний, а также воспалительных эффект [25]. Гентамицин был использован в данном исследовании, вызывают дисфункция почек как модель нефротоксичности. Silan et al. 2007 и Soliman et al. 2007 поддержал наши выводы. Они показали, что гентамицин произвел повышение концентрации биохимических показателей функции почек, таких как азот мочевины крови (BUN) и креатинина сыворотки крови [26]. Как зеленый чай и каркаде-обработанной группы показали значительное нефропротективной эффекты. Они сократили биохимические показатели или неферментативного маркеров дисфункции почек по сравнению с гентамицином-индуцированной нефротоксичности. Okoko и Oruambo 2008 соглашаетесь с нашими результатами. Они обнаружили, что Hibiscus sabdariffa экстракт снижение уровня сывороточного креатинина, мочевины и повышение уровня почек ГЛУТАТИОНА и каталазы у крыс [27].

Точный механизм действия не ясен. Существует множество предложений; экстракт этого растения может снижать уровень перекисного окисления липидов, повышенных в ответ на некоторые токсичные материалы, такие как гентамицин. Еще одно предложение указывает на взаимодействие между фитохимических веществ и токсичных материалов. Кроме того, из чашечках почек Hibiscus sabdariffa содержит антиоксидантные компоненты, включая витамин С и токоферол. Этим объясняется защитное действие этого растения, как и его функции в преобразовании α-tocopheroxy радикальных α-токоферол или снижение Ca+2 зависимые permeabilization почечной коры митохондрий [27-29]. С другой стороны, антиоксидантным и радикалов этих чашечках почек связаны с наличием флавоноидов, известных как антоцианы [27, 30, 31].

Koyner et al., 2008 и Ali et al., 2011 года, показал, что нескольких экстрактов лекарственных растений, в том числе и зеленый чай были испытаны против гентамицин-индуцированной нефротоксичности у крыс. В основе защитного действия тех, растительных экстрактов не известно с уверенностью, но считалось, что напрямую связано с их антиоксидантными свойствами [32, 33]. Кроме того, Kadkhodaee et al., 2005 и Kadkhodaee et al., 2007, обнаружили, что нефропротекторное действие зеленого чая объясняется наличием в них витаминов C и E в его состав [34, 35]. Как отмечалось ранее, катехины зеленого может выступать в качестве поглотителей свободных радикалов, вызванных активных форм кислорода и свободных радикалов [36].

5. ВыводИз этого исследования, мы приходим к выводу, что зеленый чай является хорошим и мощным

антимикробным агентом, в основном, против MRSA, поскольку она " имеет высшую силу, чем гибискус в этой манере. Согласно их потенциал нефропротекторное действие, как растения показали очень близко эффективность без каких-либо существенных различий между ними в их способности улучшить индуцированной нефротоксичности гентамицина. Это может из-за мощной антиоксидантной активности этих двух растений. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения наличия других компонентов зеленого чая и гибискуса, которые могут иметь и другие преимущества для здоровья, такие как противораковые или нейропротективные эффекты.

4. DiscussionStaphylococcus aureus is a contagious type of bacteria that can cause serious infection, especially

nosocomial infections [16]. In the present study, both methanolic and water extracts of plant Camellia sinensis have been tested. The extracts displayed antimicrobial effect especially against Gram-positive bacteria as they inhibited the growth of methicillin resistant Staph. aureus. The antimicrobial effect of

41

green tea extract is similar to that of the reference used (vancomycin), although it had no activity against gram negative bacteria like E. coli and P. aeruginosa. Hamilton-Miller, 1995, and Yamada et al., 2006, supported our findings. They found that green tea catechins possess strong antibacterial activity [17, 18].

The antimicrobial activity of green tea (Camellia sinensis) against MRSA may be related to the presence of epicatechin gallate (ECG) and epigallocatechin gallate (EGCG). These two polyphenols that are abundant in green tea (Camellia sinensis) were identified as candidates for treating S. aureus. Chromosomal factors, known as “fem factors”, are links between branched-chain cell wall peptide formation and β-lactam rings that are necessary for S. aureus, to show resistance to methicillin. Scientists have identified ECG as a potential inhibitor of these fem factors. In addition, ECG also has been recognized as a selective growth inhibitor of MRSA because it damages the cell wall of the bacteria. It is only effective when ECG is present in high concentrations [19–22].

However, this study showed that methanolic and water extracts of hibiscus flowers were free from antimicrobial activity being neither against Gram-positive nor against Gram-negative bacteria. Our result disagreed with Mahadevan et al., 2009 and VimalinHena, 2010, who found that the organism Staphylococcus aureus is sensitive towards both the leaves and flowers hot aqueous extract of hibiscus. This effect is due to the polyphenolic nature of the flavonoid gossypetin [23, 24].

Antioxidant compounds are very important for inhibition of oxidative damage to biological target molecules. They are used for prevention and treatment of many diseases such as cancer and cardiovascular, autoimmune, and neurodegenerative diseases as well as inflammatory effect [25]. Gentamicin was used in this study to induce kidney dysfunction as a model of nephrotoxicity. Silan et al. 2007 and Soliman et al. 2007 supported our findings. They showed that gentamicin produced an elevation in the concentrations of biochemical indicators of kidney function such as blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine [26]. Both green tea- and hibiscus-treated group had shown significant nephroprotective effects. They reduced biochemical indicators or nonenzymatic markers of the kidney dysfunction compared with gentamicin-induced nephrotoxicity. Okoko and Oruambo 2008 agree with our outcomes. They found that Hibiscus sabdariffa extract reduced the levels of serum creatinine, urea, and the elevation of the levels of kidney GSH and catalase in rats [27].

The exact mechanism of action is not clear. There are many suggestions; the extract of this plant may lower the level of lipid peroxidation that is elevated in response to some toxic materials like gentamicin. Another suggestion points toward the interaction between the phytochemicals and the toxic materials. In addition, calyces of Hibiscus sabdariffa contain potent antioxidant components including vitamin C and tocopherol. This explains the protective effect of this plant as it functions in the conversion of α-tocopheroxy radical to α-tocopherol or reduction of Ca+2 dependent permeabilization of renal cortex mitochondria [27–29]. On the other hand, antioxidant and radical scavenger of these calyces are related to the presence of flavonoids known as anthocyanins [27, 30, 31].

Koyner et al., 2008 and Ali et al., 2011, showed that several extracts of medicinal plants including green tea have been tested against gentamicin-induced nephrotoxicity in rats. The basis of the protective action of those plant extracts is not known with certainty, but it was thought to be directly related to their antioxidant properties [32, 33]. In addition, Kadkhodaee et al., 2005 and Kadkhodaee et al., 2007, found that the nephroprotective effect of green tea may be due to the presence of vitamins C and E in its composition [34, 35]. As previously noted, green catechins can act as scavengers of free radicals caused by reactive oxygen species and prevent free radical damage [36].

5. ConclusionFrom this study, we conclude that green tea is a good and potent antimicrobial agent, mainly against

MRSA, since it has a superior effect than hibiscus in this manner. According to their potential nephroprotective effect, both plants showed very close efficacy without any significant difference between them in their ability to ameliorate nephrotoxicity induced by gentamicin. This may due to the potent antioxidant activity of these two plants. Further studies are needed to elucidate the presence of other components in green tea and hibiscus that may have other health benefits such as anticancer or neuroprotective effects.

42

Влияние пре - и пост-расход Multidoses из Эпигаллокатехин Галлат и Коэнзима Q10 на Цисплатин-Индуцированного окислительного стресса у крыс почек.

В нефропротекторное действие коэнзима Q10 и эпигаллокатехин галлат исследовали у крыс с острой почечной травмы, индуцированной один нефротоксичными дозы цисплатина. За два дня до цисплатин администрации, эпигаллокатехин галлат и коэнзим Q10 самостоятельно и в четырех различных комбинациях были даны в течение 6 дней. Лечение антиоксидантов значительно защищали цисплатин-индуцированной увеличение уровней азота мочевины крови и креатинина сыворотки. Как антиоксиданты, отдельно или в различных комбинациях значительно компенсировал увеличение малонового диальдегида и восстановленного глутатиона уровнях. Кроме того, снижение активности супероксиддисмутазы, каталазы и глутатион-пероксидазы и концентрация Селена, цинка, а ионы меди были значительно ослабляется в почечной ткани. В заключение, эпигаллокатехин галлат и коэнзим Q10 являются столь же эффективными против цисплатин-индуцированной нефротоксичности, в то время как вмешательство совместив эти два антиоксидантов оказалась весьма эффективной при низких дозах в ослабления окислительного стресса у крыс почек.

J Biochem Mol Toxicol. 2014 Nov 8. doi: 10.1002/jbt.21671. [Epub ahead of print]Effect of Pre- and Post-Combined Multidoses of Epigallocatechin Gallate and Coenzyme Q10 on

Cisplatin-Induced Oxidative Stress in Rat Kidney.Fatima S1, Al-Mohaimeed N, Arjumand S, Banu N, Al-Jameil N, Al-Shaikh Y. 1Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, King Saud

University, Riyadh 11433, Saudi, Arabia. sabiha_fatima@hotmail.com.AbstractThe nephroprotective effect of coenzyme Q10 and epigallocatechin gallate was investigated in rats with

acute renal injury induced by a single nephrotoxic dose of cisplatin. Two days prior to cisplatin administration, epigallocatechin gallate and coenzyme Q10 alone and in four different combinations were given for 6 days. The treatment with antioxidants significantly protected the cisplatin-induced increase in the levels of blood urea nitrogen and serum creatinine. Both the antioxidants alone or in different combinations significantly compensated the increased malondialdehyde and reduced glutathione levels. Moreover, the decrease in the activities of superoxide dismutase, catalase, and glutathione peroxidase and the concentration of selenium, zinc, and copper ions were significantly attenuated in renal tissue. In conclusion, epigallocatechin gallate and coenzyme Q10 are equally effective against cisplatin-induced nephrotoxicity, whereas the intervention by combining these two antioxidants was found to be highly effective at low doses in attenuating oxidative stress in rat kidney.

Защитные эффекты эпигаллокатехин галлат (EGCG) на стрептозотоцинового диабетической нефропатии у мышей.

Имеется все больше доказательств, свидетельствующих о том, что антиоксиданты, содержащиеся в экстракты зеленого чая может защитить почки на развитие терминальной стадии почечной болезнь. Мы исследовали защитное воздействие (-)-эпигаллокатехин 3-O-галлат (EGCG) против streptozotocin (STZ)-индуцированной диабетической нефропатии у мышей. Мыши были разделены на 5 групп (n=10 в каждой группе): контроль (физраствор, я.п.), STZ (200мг/кг, я.п.), EGCG50 (50 мг/кг, С. В.), EGCG100 (100мг/кг, С. В.), И EGCG200 (200мг/кг, С. В.). Животные были принесены в жертву по расписанию после EGCG администрации, а затем количественного и качественного анализа были выполнены. По сравнению с контрольной группой, STZ-группы показали увеличение уровня глюкозы в крови, азота мочевины крови, креатинина и белка в моче сумм со снижением массы тела. Все вышеперечисленные параметры были значительно вспять с EGCG лечения, особенно в EGCG100 группы. После инъекции STZ, там был mesangial с повышенной пролиферации почечная osteopontin накопление белка и его выражение в клубочков и проксимальных канальцев. Мышей почек после EGCG-лечения отмечено снижение экспрессии указанных параметров и относительно улучшилось гистопатологические выводы. Эти результаты показали, что EGCG 100 мг/кг может обеспечить эффективную защиту от STZ-индуцированных диабетических нефропатии у мышей osteopontin подавления.

43

Acta Histochem. 2014 Oct;116(8):1210-5. doi: 10.1016/j.acthis.2014.07.003. Epub 2014 Aug 22.Protective effects of epigallocatechin gallate (EGCG) on streptozotocin-induced diabetic nephropathy in

mice.Yoon SP1, Maeng YH2, Hong R3, Lee BR4, Kim CG5, Kim HL6, Chung JH6, Shin BC7. 1Department of Anatomy, School of Medicine, Jeju National University, Jeju-Do, Republic of Korea. Gwangju, Republic of Korea. Electronic address: bcshin@chosun.ac.kr.AbstractThere is increasing evidence suggesting that antioxidants in green tea extracts may protect kidneys on

the progression of end-stage renal disease. We investigated the protective impacts of (-)-epigallocatechin 3-O-gallate (EGCG) against streptozotocin (STZ)-induced diabetic nephropathy in mice. The mice were divided into 5 groups (n=10 per group): control (saline, i.p.), STZ (200mg/kg, i.p.), EGCG50 (50mg/kg, S.Q.), EGCG100 (100mg/kg, S.Q.), and EGCG200 (200mg/kg, S.Q.). Animals were sacrificed at scheduled times after EGCG administration and then quantitative and qualitative analysis were performed. Compared with the control group, the STZ group showed an increase in levels of blood glucose, blood urea nitrogen, creatinine and urine protein amounts with a decrease in body weight. All the above parameters were significantly reversed with EGCG treatment, especially in the EGCG100 group. After STZ injection, there was a mesangial proliferation with increased renal osteopontin accumulation and its protein expression in the glomeruli and the proximal tubules. Mice kidneys after EGCG-treatment showed a reduced expression of above parameters and relatively improved histopathological findings. These results indicated that EGCG 100mg/kg might provide an effective protection against STZ-induced diabetic nephropathy in mice by osteopontin suppression.

Блокада образованию нерастворимых убиквитинированных белков агрегатов путем EGCG3"меня в alloxan-индуцированной диабетической почки.

Почечная накопления химически активных карбонильных соединений (Скц) была связана с прогрессированием диабетической нефропатии. Ранее мы продемонстрировали, что карбонильный стресс индуцирует формирование амино-карбонильной кросс-ссылки и резко увеличивается содержание β-лист, богатых структур, которые являются семенем нерастворимых агрегатов образования, чае катехин и (-)-эпигаллокатехин 3-галлат (EGCG) может обратить этот процесс in vitro и in vivo. В этом исследовании, метилированные производные (-)-эпигаллокатехин-3-O-(3-O-метил)-галлат (EGCG3"меня) было выдвинуто предположение о том, чтобы нейтрализовать карбонильного стресса, опосредующим формирование нерастворимых убиквитинированных белков (ПМИ) агрегатов и снизить раннего развития диабетической нефропатии.

МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ: Сахарный диабет моделировали на мышах при внутрибрюшинном введении инъекционных

alloxan моногидрат (200 мг/кг/сут) в два раза и администрирование EGCG3"мне через желудочный зонд в течение 15 d. Реагент случае и вестерн-блот результаты показали, что, при диабетической почки, карбонильных белков в сыворотке крови возросла, и в нерастворимые белковые фракции, 4-гидроксиноненаль-модифицированных белков, ПМИ агрегатов и р62 накопления; FT-IR исследования показали, что содержание липидов, анти-параллельный β-лист, структура и агрегатов вырос. EGCG3"меня лечение может эффективно обратить этот процесс вспять, даже лучше, чем отрицательного контроля лечения.

Выводы: EGCG3"мне показывать анти-β-sheet-богатый ПМИ совокупности свойств, возможно, представляет

новую стратегию, чтобы препятствовать прогрессированию диабетической нефропатии и других осложнений диабета.

PLoS One. 2013 Sep 30;8(9):e75687. doi: 10.1371/journal.pone.0075687. eCollection 2013.Blockade of the formation of insoluble ubiquitinated protein aggregates by EGCG3"Me in the alloxan-

induced diabetic kidney.Cai S1, Zhong Y, Li Y, Huang J, Zhang J, Luo G, Liu Z.

44

1Key Laboratory of Ministry of Education for Tea Science, Hunan Agricultural University, Changsha, Hunan Province, China ; Department of Biochemistry and Molecular Biology, Peking University Health Science Center, Beijing, China.

Renal accumulation of reactive carbonyl compounds (RCCs) has been linked to the progression of diabetic nephropathy. We previously demonstrated that carbonyl stress induces the formation of amino-carbonyl cross-links and sharply increases the content of β-sheet-rich structures, which is the seed of insoluble aggregates formation, and tea catechin (-)-epigallocatechin 3-gallate (EGCG) can reverse this process in vitro and in vivo. In this study, methylated derivative (-)-epigallocatechin-3-O-(3-O-methyl)-gallate (EGCG3"Me) was hypothesized to neutralize carbonyl stress mediating the formation of insoluble ubiquitinated protein (IUP) aggregates, and reduce the early development of diabetic nephropathy.

METHODS AND RESULTS: Diabetes was induced in mice by intraperitoneally injecting alloxan monohydrate (200 mg/kg/d) twice

and administering EGCG3"Me by gavage for 15 d. Reagent case and western blot results showed that, in diabetic kidneys, the carbonyl proteins in the serum increased; and in insoluble protein fraction, 4-hydroxynonenal-modified proteins, IUP aggregates and p62 accumulated; FT-IR study demonstrated that the lipid content, anti-parallel β-sheet structure and aggregates increased. EGCG3"Me treatment could effectively reverse this process, even better than the negative control treatment.

CONCLUSIONS: EGCG3"Me exhibiting anti-β-sheet-rich IUP aggregate properties, maybe represents a new strategy to

impede the progression of diabetic nephropathy and other diabetic complications.

Рено-защитные эффекты epigallocatechingallate в небольшой пятачок модель экстракорпорального кровообращения.

Искусственного кровообращения по-прежнему часто является необходимым инструментом в сердечно-сосудистой хирургии, в частности при коррекции врожденных пороков сердца у маленьких детей. Тем не менее, среди осложнений, связанных с искусственным кровообращением (ECC) с искусственного кровообращения (АИК) в обоих детей и взрослых, одна из самых серьезных проблем является почечной обесценения. Поскольку это может быть вызвано ишемии/реперфузии и накопление свободных радикалов, которые мы использовали (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), производные от зеленого чая, который, как известно, обладают антиоксидантной, антиапоптотическим и не крадут " свойства " для того, чтобы узнать, является ли EGCG может защитить почки. 23 four-week-old Angler Sattelschwein-поросят (8-15 кг) были разделены на три группы: контрольная группа (n=7), ECC-группа (n=10), EGCG-группа (n=6). ECC - и EGCG-группы были thoracotomized и прошли ЦЗО в течение 120 мин с последующим 90 мин восстановления. В EGCG-группе получавших 10 мг/кг EGCG до и после искусственного кровообращения. Гистология показала, что CPB привело к расширению Боумена капсула, и вакуолизация проксимальных тубулярных клетках (p<0,05), которые могут быть предотвращены путем EGCG (p<0,05). С помощью immunohistology, мы обнаружили значительную ядерную транслокацию стабилизаторы гипоксия-индуцируемого фактора-1 Альфа (HIF-1-alpha) и вырос nitrotyrosine формирование в ECC-группы. Оба были значительно (p<0,05) тормозится EGCG. ECC-индуцированной потери богатых энергией фосфатов помешали EGCG. В образцах крови, мы обнаружили, что CPB привело к увеличению уровня креатинина и мочевины (в сыворотке крови) и приводила к потере общего белка (p<0,05), что все не присутствовал в EGCG-лечить животных. Мы заключаем, что CPB причин повреждения почек, которые могут быть ослаблены путем EGCG.

Pharmacol Res. 2013 Jan;67(1):68-78. doi: 10.1016/j.phrs.2012.10.011. Epub 2012 Oct 24.Reno-protective effects of epigallocatechingallate in a small piglet model of extracorporeal circulation.Twal M1, Kiefer P, Salameh A, Schnabel J, Ossmann S, von Salisch S, Krämer K, Sobiraj A, Kostelka M,

Mohr FW, Dhein S. 1Clinic for Cardiac Surgery, University of Leipzig, Heart Centre, Leipzig, Germany.Abstract

45

Cardiopulmonary bypass still often is a necessary tool in cardiac surgery in particular in the correction of congenital heart defects in small infants. Nevertheless, among the complications linked to extracorporeal circulation (ECC) with cardiopulmonary bypass (CPB) in both infants and adults one of the most serious problems is renal impairment. Since this might be caused by ischemia/reperfusion injury and accumulation of free radicals, we used (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a derivate from green tea, which is known to possess antioxidant, antiapoptotic and NO-scavenging properties in order to find out whether EGCG may protect the kidney. 23 four-week-old Angler Sattelschwein-piglets (8-15 kg) were divided into three groups: control-group (n=7), ECC-group (n=10), EGCG-group (n=6). The ECC- and EGCG-group were thoracotomized and underwent CPB for 120 min followed by a 90-min recovery-time. The EGCG-group received 10 mg/kg EGCG before and after CPB. Histology revealed that CPB led to widening of Bowman's capsule, and to vacuolization of proximal tubular cells (p<0.05) which could be prevented by EGCG (p<0.05). Using immunohistology, we found significant nuclear translocation of hypoxia-inducible-factor-1-alpha (HIF-1-alpha) and increased nitrotyrosine formation in the ECC-group. Both were significantly (p<0.05) inhibited by EGCG. ECC-induced loss of energy-rich phosphates was prevented by EGCG. In blood samples we found that CPB resulted in increases in creatinine and urea (in serum) and led to loss of total protein (p<0.05), which all was not present in EGCG-treated animals. We conclude that CPB causes damage in the kidney which can be attenuated by EGCG.

Гломерулонефрит терапия: есть ли роль для зеленого чая?Быстро прогрессирующий гломерулонефрит является наиболее агрессивной формой

гломерулонефрита с худшим прогнозом. Нынешний неспецифические иммуносупрессивная терапия кортикостероидами и цитостатическими агентами часто осложняется серьезных побочных эффектов. Пэн и его коллеги изучали терапевтический потенциал зеленого чая компонента (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) в мышиной модели иммуноопосредованное гломерулонефрит. Их результаты показывают, что EGCG лечение улучшает почечное воспаление, повреждение тканей, и потеря почечной функции и может, таким образом, представляют собой новый терапевтический подход для человека гломерулонефрит.

Kidney Int. 2011 Sep;80(6):563-4. doi: 10.1038/ki.2011.173.Glomerulonephritis therapy: is there a role for green tea?Turner JE1.Author information 1III. Medizinische Klinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Martinistrasse 52, Hamburg,

Germany. j.turner@uke.deAbstractRapidly progressive glomerulonephritis is the most aggressive form of glomerulonephritis with the worst

prognosis. The current unspecific immunosuppressive therapy with corticosteroids and cytotoxic agents is often complicated by severe side effects. Peng and colleagues studied the therapeutic potential of the green tea component (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) in a murine model of immune-mediated glomerulonephritis. Their results indicate that EGCG treatment ameliorates renal inflammation, tissue damage, and loss of renal function and might therefore represent a novel therapeutic approach for human glomerulonephritis.

Эпигаллокатехин-3-галлат предотвращает развития волчаночного нефрита у мышей через повышение регулируемый белком nrf2 антиоксидант пути и ингибирования NLRP3 inflammasome активации.

У больных с волчаночным нефритом посмотреть нарушениями окислительного статуса и повышение уровня интерлейкина (ил)-1β и IL-18, которые тесно связаны с воспалением и коррелирует с активности заболевания. Хотя эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), основных биологически активных полифенолов, присутствующих в зеленом чае с антиоксидантными и бесплатно антирадикальное деятельности, как сообщается, имеют противовоспалительное действие

46

путем ингибирования ядерного фактора-каппа B (NF-b)-опосредованной воспалительной реакции in vivo, его эффективность для лечения волчаночного нефрита до сих пор неизвестно. В настоящем исследовании, 12-недельных Новой Зеландии черный/белый (NZB/W) F1 красная подверженных мышей обрабатывали ежедневно с EGCG, желудочный зонд до тех пор, пока в жертву на 34 недель для клинических, патологических и механистической оценки. Мы установили, что администрация (1) предотвратить, протеинурия, нарушение функции почек, тяжелая почечная поражений; (2) увеличение почечной ядерный фактор E2-related factor 2 (регулируемый белком nrf2) и глутатион-пероксидазной активности; (3) снижение почечной окислительного стресса, NF-b активации, и NLRP3 мРНК/выражение белка и белковых уровней зрелых каспазы-1, IL-1β и IL-18; (4) расширение селезеночной нормативно-T (Treg) клеток активность. Наши данные ясно демонстрируют, что EGCG оказывает профилактическое воздействие на волчаночный нефрит у этих мышей, которые сильно связаны с его последствиями усиления, регулируемый белком nrf2 антиоксидант сигнального пути, снижение почечной NLRP3 inflammasome активации, системно Treg клеток активность.

Free Radic Biol Med. 2011 Aug 1;51(3):744-54. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.05.016. Epub 2011 May 23.

Epigallocatechin-3-gallate prevents lupus nephritis development in mice via enhancing the Nrf2 antioxidant pathway and inhibiting NLRP3 inflammasome activation.

Tsai PY1, Ka SM, Chang JM, Chen HC, Shui HA, Li CY, Hua KF, Chang WL, Huang JJ, Yang SS, Chen A.Author information 1Graduate Institute of Medical Sciences, National Defense Medical Center, Taipei, Taiwan, Republic

of China.AbstractPatients with lupus nephritis show an impaired oxidative status and increased levels of interleukin (IL)-1β

and IL-18, which are closely linked to inflammation and correlated with disease activity. Although epigallocatechin-3-gallate (EGCG), the major bioactive polyphenol present in green tea with antioxidant and free radical scavenging activities, has been reported to have anti-inflammatory effects by inhibiting nuclear factor-kappa B (NF-κB)-mediated inflammatory responses in vivo, its effectiveness for the treatment of lupus nephritis is still unknown. In the present study, 12-week-old New Zealand black/white (NZB/W) F1 lupus-prone mice were treated daily with EGCG by gavage until sacrificed at 34 weeks old for clinical, pathological, and mechanistic evaluation. We found that the administration (1) prevented proteinuria, renal function impairment, and severe renal lesions; (2) increased renal nuclear factor E2-related factor 2 (Nrf2) and glutathione peroxidase activity; (3) reduced renal oxidative stress, NF- κB activation, and NLRP3 mRNA/protein expression and protein levels of mature caspase-1, IL-1β, and IL-18; and (4) enhanced splenic regulatory T (Treg) cell activity. Our data clearly demonstrate that EGCG has prophylactic effects on lupus nephritis in these mice that are highly associated with its effects of enhancing the Nrf2 antioxidant signaling pathway, decreasing renal NLRP3 inflammasome activation, and increasing systemic Treg cell activity.

Зеленого чая полифенол (-)-эпигаллокатехин-3-галлат улучшает экспериментальных аутоиммунных гломерулонефрит.

По непроверенным гиперпродукцией активных форм кислорода и азота видов воспалительных клеток может привести к повреждению тканей, усиливают воспаление, стимулировать апоптоз, и ускорить прогрессирование аутоиммунных гломерулонефрит (GN). Здесь мы тестировали ли противовоспалительные и антиоксидантные свойства зеленого чая полифенол (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) благоприятно влияют на развитие иммунной опосредованного GN. Предобработка 129/svJ мышей с EGCG от 2 дней до 2 недель после индукции GN привело к снижению протеинурии и креатинина сыворотки, и заметное улучшение почечной гистологии, когда по сравнению с транспортного средства-предварительно обработанные больных мышей. Эта предварительная подготовка снижение окислительного стресса, нормализуется osteopontin, p65/nuclear factor-b, индуцибельной синтазы окиси азота, метаболиты оксида азота, p-Akt, фосфорилированных внеклеточной сигнал-регулируемой киназы 1 и 2, p47phox, и миелопероксидазы, все из которых

47

были повышенными в автомобиле-предварительно обработанные больных мышей. Уровни глутатиона пероксидазы и пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы-γ (PPARγ), уменьшен в автомобиле-предварительно обработанные больных мышей, были нормализованы. Это renoprotective эффект был обратный счет сопутствующего администрации антагонист PPARγ GW9662 всей EGCG предварительной период. Главное, смертности и почечной дисфункции были значительно ослабляется, даже когда полифенол лечение было начато через 1 неделю после начала GN. Таким образом, EGCG вспять прогрессирование аутоиммунных GN in mice by targeting окислительно-восстановительных и воспалительные пути.

Kidney Int. 2011 Sep;80(6):601-11. doi: 10.1038/ki.2011.121. Epub 2011 May 4.The green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate ameliorates experimental immune-mediated

glomerulonephritis.Peng A1, Ye T, Rakheja D, Tu Y, Wang T, Du Y, Zhou JK, Vaziri ND, Hu Z, Mohan C, Zhou XJ.Author information 1Department of Nephrology, Shanghai Tenth People's Hospital of Tongji University, Shanghai, China.AbstractThe unchecked overproduction of reactive oxygen and nitrogen species by inflammatory cells can cause

tissue damage, intensify inflammation, promote apoptosis, and accelerate the progression of immune-mediated glomerulonephritis (GN). Here we tested whether the anti-inflammatory and antioxidant properties of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) favorably affect the development of immune-mediated GN. Pretreatment of 129/svJ mice with EGCG from 2 days before to 2 weeks after the induction of GN led to reduced proteinuria and serum creatinine, and marked improvement in renal histology when compared with vehicle-pretreated diseased mice. This pretreatment reduced oxidative stress, and normalized osteopontin, p65/nuclear factor-κB, inducible nitric oxide synthase, nitric oxide metabolites, p-Akt, phosphorylated extracellular signal-regulated kinases 1 and 2, p47phox, and myeloperoxidase, all of which were elevated in vehicle-pretreated diseased mice. Levels of glutathione peroxidase and peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ), both reduced in the vehicle-pretreated diseased mice, were normalized. This renoprotective effect was reversed by concomitant administration of the PPARγ antagonist GW9662 throughout the EGCG pretreatment period. Importantly, mortality and renal dysfunction were significantly attenuated even when the polyphenol treatment was initiated 1 week after the onset of GN. Thus, EGCG reversed the progression of immune-mediated GN in mice by targeting redox and inflammatory pathways

Эпигаллокатехин-3-галлат защищает почки от ишемии реперфузии хо-1 регуляция и угнетение макрофагальной инфильтрацией.

Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) показывает, различных химических и биологических мероприятий. Нами было изучено влияние EGCG в крысу почечной ишемии реперфузии (I/R) травмы модели. Крыс Sprague-Dawley получил внутрибрюшинное введение 50 мг/кг EGCG 48 ч, 24 ч и 30 мин до Я/R травмы. Животные были подвергнуты левой почечной окклюзии в течение 45 мин. EGCG лечения подавил пик в сыворотке крови креатинина. EGCG-лечили почки показали значительно меньше трубчатые ущерб и снижение количества апоптотических клеток. I/R-индуцированного рельефа в почечной Мда уровень достоверно снизился в EGCG группы. Обратной транскриптазы полимеразной цепной реакции показали, что EGCG значительно снизилась экспрессия MHC класса II, TLR2, TLR4, MCP-1, IL-18, TGF-β1, проколлаген Иа1, ТИМП-1, Ким-1. ED-1 окрашивание показали снижение макрофагальной инфильтрацией и α-SMA окрашивание выявило менее интерстициальной экспрессии. Гемоксигеназа-1 (HO-1) выражение в I/R почки был upregulated в EGCG группы, основанной на результатах, как RT-PCR и Вестерн-блоттинга анализа. Блокада HO-1 индукции Гена, SnPP увеличение почечной трубчатые повреждения и макрофагальная инфильтрация. Эти результаты показывают, что EGCG защищает почки от I/R травмы, снижение макрофагальной инфильтрации и уменьшение почечного фиброза. Эти положительные эффекты могут быть опосредованы, в частности, путем увеличения HO-1 Гена.

Transpl Int. 2011 May;24(5):514-22. doi: 10.1111/j.1432-2277.2011.01224.x. Epub 2011 Feb 3.48

Epigallocatechin-3-gallate protects kidneys from ischemia reperfusion injury by HO-1 upregulation and inhibition of macrophage infiltration.

Kakuta Y1, Okumi M, Isaka Y, Tsutahara K, Abe T, Yazawa K, Ichimaru N, Matsumura K, Hyon SH, Takahara S, Nonomura N.

Author information 1Department of Urology, Osaka University Graduate School of Medicine, Osaka, Japan.AbstractEpigallocatechin-3-gallate (EGCG) shows diverse chemical and biological activities. We investigated the

effects of EGCG in a rat renal ischemia reperfusion (I/R) injury model. Sprague-Dawley rats received intraperitoneal injection of 50 mg/kg EGCG 48 h, 24 h, and 30 min prior to I/R injury. The animals were subjected to left renal occlusion for 45 min. EGCG treatment suppressed the peak in serum creatinine. EGCG-treated kidneys showed significantly less tubular damage and a decreased number of apoptotic cells. The I/R-induced elevation in the renal MDA level was significantly decreased in the EGCG group. Reverse-transcriptase polymerase chain reaction showed that EGCG significantly decreased the expression of MHC class II, TLR2, TLR4, MCP-1, IL-18, TGF-β1, procollagen Ia1, TIMP-1, and Kim-1. ED-1 staining showed reduced macrophage infiltration and α-SMA staining revealed less interstitial expression. Heme oxygenase-1 (HO-1) expression in I/R kidneys was upregulated in the EGCG group based on the results of both RT-PCR and Western blotting analysis. Blockade of HO-1 gene induction by SnPP increased renal tubular damage and macrophage infiltration. These findings suggest that EGCG protects the kidneys against I/R injury by reducing macrophage infiltration and decreasing renal fibrosis. These beneficial effects may be mediated, in part, by augmentation of the HO-1 gene.

Терапевтический потенциал (-)-эпигаллокатехин 3-O-галлат по почечного повреждения при диабетической нефропатии модели крыс.

Предыдущие исследования показали, что полифенолы зеленого чая и частично гидролизованная гуаровая смола, как пищевые волокна, обладают антиоксидантным и гиполипидемической активностью, соответственно, поддерживая их снижение факторов риска на течение диабетической нефропатии через некоторое гипогликемическое действие и улучшения снижение почечной функции через их сочетанного применения у крыс с субтотальной нефрэктомии плюс streptozotocin (STZ) раствор для инъекций. В качестве дальнейшего исследования, мы изучили ли (-)-эпигаллокатехин 3-O-галлат (EGCg), главный полифенольные соединения, могли бы смягчить развития диабетической нефропатии. Крыс с субтотальной нефрэктомии плюс инъекции STZ были устно управляемых EGCg в дозах 25, 50 и 100 мг/кг веса тела/день. После 50-дневный срок управления, EGCg-группах, получавших показал подавлено гипергликемия, протеинурия и перекисного окисления липидов, хотя там были только слабые воздействия на уровень креатинина сыворотки крови и гликозилированного белка. Кроме того, EGCg снижена почечная advanced glycation end-продукт накопления и связанных с ним экспрессии белков в почках коры, а также связанных с ними патологических состояний. Эти результаты позволяют предположить, что Эгкг улучшает токсичность глюкозы и почечной травмы, снимает почечные повреждения, вызванные нарушения метаболизма глюкозы, связанных окислительного стресса, участвующих в почечных поражений диабетической нефропатии.

J Pharmacol Exp Ther. 2006 Oct;319(1):228-36. Epub 2006 Jul 11.Therapeutic potential of (-)-epigallocatechin 3-O-gallate on renal damage in diabetic nephropathy

model rats.Yamabe N1, Yokozawa T, Oya T, Kim M.Author information 1Institute of Natural Medicine, University of Toyama, 2630 Sugitani, Toyama 930-0194, Japan.AbstractPrevious investigations have demonstrated that green tea polyphenols and partially hydrolyzed guar

gum as dietary fiber have antioxidative and hypolipidemic activity, respectively, supporting their reduction of risk factors in the course of diabetic nephropathy via a hypoglycemic effect and ameliorating the decline of renal function through their combined administration to rats with subtotal nephrectomy plus

49

streptozotocin (STZ) injection. As a further study, we examined whether (-)-epigallocatechin 3-O-gallate (EGCg), the main polyphenolic compound, could ameliorate the development of diabetic nephropathy. Rats with subtotal nephrectomy plus STZ injection were orally administrated EGCg at doses of 25, 50, and 100 mg/kg body weight/day. After a 50-day administration period, EGCg-treated groups showed suppressed hyperglycemia, proteinuria, and lipid peroxidation, although there were only weak effects on the levels of serum creatinine and glycosylated protein. Furthermore, EGCg reduced renal advanced glycation end-product accumulation and its related protein expression in the kidney cortex as well as associated pathological conditions. These results suggest that EGCg ameliorates glucose toxicity and renal injury, thus alleviating renal damage caused by abnormal glucose metabolism-associated oxidative stress involved in renal lesions of diabetic nephropathy.

Влияние зеленого чая на мочевого камнеобразования: in vivo и in vitro.Мы оценили ли эпигаллокатехин галлат (EGCG), основным компонентом зеленого чая

полифенолы, может защитить против клеточной токсичности, оксалат и ли зеленый чай добавок ослабляет развитие нефролитиаза в животной модели.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Клетки NRK-52E линии инкубировали с разными концентрациями оксалата С и без EGCG, и

токсичность и малонового диальдегида анализы были выполнены, чтобы исследовать цитотоксический эффект оксалата и анти-оксалат эффект EGCG.. во второй серии экспериментов самцов крыс Sprague-Dawley были разделены на три группы. 1 группе животных (контроль) кормили регулярно чау и пили воду ad libitum; 2 группа животных кормили Чоу, содержащий 3% оксалат натрия с администрацией гентамицин (40 мг/кг) и пили воду ad libitum; 3 группа животных скармливали такой же рацион, как и группа 2 с гентамицином администрации и пил только зеленый чай. Крысы были убиты 4 недели спустя после 24-часового сбора мочи, почки были удалены для морфологического обследования.

Результаты: Как оксалат концентрации увеличилось, число выживших клеток уменьшилось, и образование

свободных радикалов увеличивается. Администрация EGCG ингибирует свободно-радикальные производства индуцированных оксалата. Зеленый чай добавок снизилась выведение мочевого оксалата и деятельность мочевого gammaglutamyltranspeptidase и N-acetylglucosaminidase. Количество кристаллов в почках в 3 группе был значительно ниже, чем в группе 2.

Выводы: Зеленый чай оказывает ингибирующее действие на мочевой камень формирования, и

антиоксидантным действием EGCG считается вовлеченным.J Endourol. 2006 May;20(5):356-61.Effects of green tea on urinary stone formation: an in vivo and in vitro study.Jeong BC1, Kim BS, Kim JI, Kim HH.Author information 1Department of Urology, Seoul National University College of Medicine and Clinical Research

Institute, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea.We evaluated whether epigallocatechin gallate (EGCG), a main constituent of green tea polyphenols,

could protect against cellular toxicity by oxalate and whether green tea supplementation attenuates the development of nephrolithiasis in an animal model.

MATERIALS AND METHODS: Cells of the NRK-52E line were incubated with different concentrations of oxalate with and without

EGCG, and toxicity and malondialdehyde assays were done to investigate the cytotoxic effect of oxalate and the anti-oxalate effect of EGCG.. In a second series of experiments, male Sprague-Dawley rats were divided into three groups. Group 1 animals (controls) were fed regular chow and drank water ad libitum; group 2 animals were fed chow containing 3% sodium oxalate with the administration of gentamicin (40 mg/kg) and drank water ad libitum; group 3 animals were fed the same diet as group 2 with gentamicin

50

administration and drank only green tea. Rats were killed 4 weeks later after a 24-hour urine collection, and the kidneys were removed for morphologic examination.

RESULTS: As oxalate concentrations increased, the number of surviving cells decreased, and the formation of free

radicals increased. The administration of EGCG inhibited free-radical production induced by oxalate. Green tea supplementation decreased the excretion of urinary oxalate and the activities of urinary gammaglutamyltranspeptidase and N-acetylglucosaminidase. The number of crystals within kidneys in group 3 was significantly lower than in group 2.

Зеленый чай как эффективное антимикробное для мочевыводящих путей, инфекции, вызванные Escherichia coli.

Мочевых путей инфекции (имп) - очень распространенный тип инфекции во всем мире, и в результате миллиарды долларов, затраты на лечение. Escherichia coli является инфекционный агент для 80-90% всех имп. Зеленый чай, получаемый из листьев Camellia sinensis завод было показано, имеют различные потенциальные выгоды для здоровья (например, сердечно-сосудистые заболевания и рак). Основные полезные компоненты зеленого чая, которые были охарактеризованы, и теперь известно, что полифенольные катехины. Основные катехины в зеленом чае, являются (-)-эпикатехин-3-галлат, (-)-эпигаллокатехин (EGC), (-)-эпикатехин, ( -) -эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG). EGCG и EGC как было показано, имеют наибольшее антимикробное действие, но только EGC было показано, выводится с мочой. Изоляты E. coli от имп, собранные в период между 2007 и 2008 гг. характеризовались антимикробной резистентности к стандартным препаратам. 80 из этих изолятов, представляющих широкий спектр антимикробной чувствительности структуры, были выбраны для тестирования с помощью экстракта зеленого чая.

Результаты: Концентрации экстракта зеленого чая были протестированы 0, 2.5, 3.0, 3.5 и 4.0 мг/мл. Всех

испытуемых штаммов, за исключением одного, имели минимальный ингибирующее концентрации (Мико) ≤4,0 мг/мл (99%), 94% из изолятов, имеющих MIC ≤3,5 мг/мл, 76% изолятов, имеющих MIC ≤3,0 мг/мл, 40% изолятов, имеющих MIC ≤2,5 мг/мл. Два контрольных штаммов варьировала в восприимчивости, один имея MIC ≤2,5 мг/мл,и другие, имеющие MIC ≤3,5 мг/мл.

Так EGC было показано, имеют противомикробное действие на E. coli, и EGC было показано, экскретируется с мочой в достаточно высокой концентрации, чтобы быть потенциально эффективен как антимикробное; эти MIC результаты предполагают, что потребление зеленого чая может иметь потенциальные антимикробные эффекты на имп, вызванных E. coli.

Front Microbiol. 2013 Jun 18;4:162. doi: 10.3389/fmicb.2013.00162. eCollection 2013.Green tea as an effective antimicrobial for urinary tract infections caused by Escherichia coli.Reygaert W1, Jusufi I. 1Department of Biomedical Sciences, Oakland University William Beaumont School of Medicine

Rochester, MI, USA.Urinary tract infections (UTIs) are a very most common type of infection worldwide, and result in billions

of dollars in medical care costs. Escherichia coli is the infective agent for 80-90% of all UTIs. Green tea, derived from leaves of the Camellia sinensis plant has been shown to have various potential health benefits (e.g., cardiovascular disease and cancer). The major beneficial components of green tea have been characterized, and are now known to be polyphenolic catechins. The main catechins in green tea are (-)-epicatechin-3-gallate, (-)-epigallocatechin (EGC), (-)-epicatechin, and (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG). EGCG and EGC have been shown to have the greatest antimicrobial effects, but only EGC has been shown to be excreted in urine. Isolates of E. coli from UTIs collected between 2007 and 2008 were characterized for antimicrobial resistance to standard drugs. Then 80 of these isolates, representing a wide spectrum of antimicrobial susceptibility patterns, were selected for testing using an extract of green tea.

RESULTS: The concentrations of green tea extract tested were 0, 2.5, 3.0, 3.5, and 4.0 mg/ml. All of the strains

tested, except one, had minimum inhibitory concentrations (MICs) of ≤4.0 mg/ml (99%), with 94% of the 51

isolates having an MIC of ≤3.5 mg/ml, 76% of the isolates having an MIC of ≤3.0 mg/ml, 40% of the isolates having an MIC of ≤2.5 mg/ml. Two control strains varied in susceptibility, one having an MIC of ≤2.5 mg/ml,and the other having an MIC of ≤3.5 mg/ml.

CONCLUSION: Since EGC has been shown to have antimicrobial effects on E. coli, and EGC has been shown to be

excreted in the urine in a high enough concentration to potentially be effective as an antimicrobial; these MIC results suggest that ingesting green tea could have potential antimicrobial effects on UTIs caused by E. coli.

Антиоксидантные свойства зеленого чая и его полифенолов на мочевой пузырь клеток.Мочеполовой тракт воспаления/недомогания влияют на качество жизни и здоровье большого

сегмента общества. В последние годы исследования показали, сильное антиоксидантное действие зеленого чая и связанных с ним полифенолов при воспалительных состояний. Это исследование in vitro исследовали антиоксидантные возможности (и предполагаемые механизмы действия) экстракт зеленого чая (GTE), polyphenon-60 (ПП-60, 60% чистых полифенолов), (-)-эпикатехин-3-галлат (ECG) и (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) в нормальном/злокачественных человеческих клеток мочевого пузыря следующие катехин лечения+/-1 мм H2O2 (окислительного агента). Жизнеспособность клеток, апоптоз и активных форм кислорода (АФК) формирования были оценены. Наши результаты показали, что H2O2 воздействия значительно снижается нормальное (UROtsa) и высокого класса (TCCSUP, T24) рак мочевого пузыря (BlCa) жизнеспособность клеток по сравнению с контролем-обработанных клеток (p<0,001). Не влияет на низкосортных RT4 и SW780 BlCa жизнеспособность клеток наблюдалась при воздействии H2O2. По сравнению с Н2О2-лечение UROtsa, лечение с пп-60, ЭКГ и EGCG в присутствии Н2О2 значительно улучшилось UROtsa жизнеспособности (p<0,01), с сильным эффекты, вызываемые ЭКГ. Кроме того, хотя и не так эффективно, как в UROtsa клеток, жизнеспособность обоих высококачественного TCCSUP и T24 BlCa клеток, в сравнении с Н2О2-обработанных клетках, значительно улучшилось (р<0,01) , лечение с пп-60, ЭКГ, и EGCG в присутствии H2O2. В целом, наши результаты показывают, что urothelium гибели клеток с помощью Н2О2-индуцированного окислительного стресса опосредуется, в частности, через супероксид (O2-.;), и потенциально, прямой H2O2 механизмов, предполагая, что полифенолы зеленого чая могут защитить от окислительного стресса/повреждения и гибели клеток мочевого пузыря.

Life Sci. 2008 Jul 4;83(1-2):12-8. doi: 10.1016/j.lfs.2008.04.010. Epub 2008 Apr 29.Antioxidant effects of green tea and its polyphenols on bladder cells.Coyle CH1, Philips BJ, Morrisroe SN, Chancellor MB, Yoshimura N. 1Department of Urology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15213, USA.AbstractGenitourinary tract inflammation/ailments affect the quality of life and health of a large segment of

society. In recent years, studies have demonstrated strong antioxidant effects of green tea and its associated polyphenols in inflammatory states. This in vitro study examined the antioxidant capabilities (and putative mechanisms of action) of green tea extract (GTE), polyphenon-60 (PP-60, 60% pure polyphenols), (-)-epicatechin-3-gallate (ECG) and (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) in normal/malignant human bladder cells following catechin treatment+/-1 mM H2O2 (oxidative agent). Cell viability, apoptosis and reactive oxygen species (ROS) formation were evaluated. Our results showed that H2O2 exposure significantly reduced normal (UROtsa) and high-grade (TCCSUP, T24) bladder cancer (BlCa) cell viability compared with control-treated cells (p<0.001). No affect on low-grade RT4 and SW780 BlCa cell viability was observed with exposure to H2O2. Compared to H2O2-treated UROtsa, treatment with PP-60, ECG and EGCG in the presence of H2O2 significantly improved UROtsa viability (p<0.01), with strongest effects evoked by ECG. Additionally, though not as effective as in UROtsa cells, viability of both high-grade TCCSUP and T24 BlCa cells, in comparison to H2O2-treated cells, was significantly improved (p<0.01) by treatment with PP-60, ECG, and EGCG in the presence of H2O2. Overall, our findings demonstrate that urothelium cell death via H2O2-induced oxidative stress is mediated, in part, through superoxide (O2-.;), and potentially,

52

direct H2O2 mechanisms, suggesting that green tea polyphenols can protect against oxidative stress/damage and bladder cell death.

Влияние зеленого чая на мочевого камнеобразования: in vivo и in vitro.Мы оценили ли эпигаллокатехин галлат (EGCG), основным компонентом зеленого чая

полифенолы, может защитить против клеточной токсичности, оксалат и ли зеленый чай добавок ослабляет развитие нефролитиаза в животной модели.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Клетки NRK-52E линии инкубировали с разными концентрациями оксалата С и без EGCG, и

токсичность и малонового диальдегида анализы были выполнены, чтобы исследовать цитотоксический эффект оксалата и анти-оксалат эффект EGCG.. во второй серии экспериментов самцов крыс Sprague-Dawley были разделены на три группы. 1 группе животных (контроль) кормили регулярно чау и пили воду ad libitum; 2 группа животных кормили Чоу, содержащий 3% оксалат натрия с администрацией гентамицин (40 мг/кг) и пили воду ad libitum; 3 группа животных скармливали такой же рацион, как и группа 2 с гентамицином администрации и пил только зеленый чай. Крысы были убиты 4 недели спустя после 24-часового сбора мочи, почки были удалены для морфологического обследования.

Результаты: Как оксалат концентрации увеличилось, число выживших клеток уменьшилось, и образование

свободных радикалов увеличивается. Администрация EGCG ингибирует свободно-радикальные производства индуцированных оксалата. Зеленый чай добавок снизилась выведение мочевого оксалата и деятельность мочевого gammaglutamyltranspeptidase и N-acetylglucosaminidase. Количество кристаллов в почках в 3 группе был значительно ниже, чем в группе 2.

Выводы: Зеленый чай оказывает ингибирующее действие на мочевой камень формирования, и

антиоксидантным действием EGCG считается вовлеченным.J Endourol. 2006 May;20(5):356-61.Effects of green tea on urinary stone formation: an in vivo and in vitro study.Jeong BC1, Kim BS, Kim JI, Kim HH.Author information 1Department of Urology, Seoul National University College of Medicine and Clinical Research

Institute, Seoul National University Hospital, Seoul, Korea.We evaluated whether epigallocatechin gallate (EGCG), a main constituent of green tea polyphenols,

could protect against cellular toxicity by oxalate and whether green tea supplementation attenuates the development of nephrolithiasis in an animal model.

MATERIALS AND METHODS: Cells of the NRK-52E line were incubated with different concentrations of oxalate with and without

EGCG, and toxicity and malondialdehyde assays were done to investigate the cytotoxic effect of oxalate and the anti-oxalate effect of EGCG.. In a second series of experiments, male Sprague-Dawley rats were divided into three groups. Group 1 animals (controls) were fed regular chow and drank water ad libitum; group 2 animals were fed chow containing 3% sodium oxalate with the administration of gentamicin (40 mg/kg) and drank water ad libitum; group 3 animals were fed the same diet as group 2 with gentamicin administration and drank only green tea. Rats were killed 4 weeks later after a 24-hour urine collection, and the kidneys were removed for morphologic examination.

RESULTS: As oxalate concentrations increased, the number of surviving cells decreased, and the formation of free

radicals increased. The administration of EGCG inhibited free-radical production induced by oxalate. Green tea supplementation decreased the excretion of urinary oxalate and the activities of urinary gammaglutamyltranspeptidase and N-acetylglucosaminidase. The number of crystals within kidneys in group 3 was significantly lower than in group 2.

53

CONCLUSIONS: Green tea has an inhibitory effect on urinary stone formation, and the antioxidative action of EGCG is

considered to be involved.Профилактические эффекты зеленого чая на почечный камень формирования и роль

окислительного стресса в нефролитиаза.Мочевые камни, похожие на атеросклероз в эпидемиологии, механизм кальцификации состав и

возраст частое явление. В кальцификация, которая возникает при атеросклерозе, подавляется антиоксидантов. Зеленый чай листья содержат около 13% катехины, которые обладают антиоксидантными свойствами. Мы исследовали ингибирующее, антиоксидантные эффекты зеленого чая на кальций мочекаменной формирования.

В общей сложности 120 крыс линии Вистар были разделены на 4 группы: 1 группа-контроль крыс, получавших физраствор, 2 группа-камень группе крыс вводят этиленгликоль (ЭГ) и витамин D3, 3 группа-пить группе крыс вводят, например, витамина D3 и зеленый чай учитывая в качестве питьевой воды, и 4 группа-порошок группе крыс вводят, например, витамина D3 и 2,5% порошковый зеленый чай листья смешать в порошок диета. Пул 24-часовой пробы мочи и крови были собраны образцы и 2 почки вырезали 7, 14 и 21 день после введения, соответственно. Одна почка была использована для иммуногистологической экспертизы osteopontin, супероксиддисмутаза (СОД), Р65, p53 и bcl-2 выражение, in situ гибридизация osteopontin и обнаружения апоптоза, в то время как другой был использован для количественного анализа активности СОД.

Зеленый чай лечения уменьшились мочевой экскреции оксалата и кальция оксалата образования отложений. Зеленый чай лечение повышенная активность СОД по сравнению с каменными группы. Степень апоптоза в камень группе достоверно увеличился по сравнению с напитком и порошок групп.

J Urol. 2005 Jan;173(1):271-5.Preventive effects of green tea on renal stone formation and the role of oxidative stress in

nephrolithiasis.Itoh Y1, Yasui T, Okada A, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K. 1Department of Surgical Medicine, Nephro-urology, Nagoya City University Graduate School of

Medical Sciences, 1 Kawasumi, Mizuho-cho, Mizuho-ku, Nagoya City, Aichi 467-8601, Japan. yasu-itoh@toyokawa-ch-aichi.jp

Urinary stones are similar to arteriosclerosis in epidemiology, mechanism, calcification composition and age at frequent occurrence. The calcification that occurs in arteriosclerosis is inhibited by antioxidants. Green tea leaves contain approximately 13% catechins, which have been shown to have antioxidant effects. We investigated the inhibitory, antioxidative effects of green tea on calcium urinary stone formation.

A total of 120 Wistar rats were divided into 4 groups, namely group 1-control rats receiving saline, group 2-stone group rats administered ethylene glycol (EG) and vitamin D3, group 3-drink group rats administered EG, vitamin D3 and green tea given as drinking water, and group 4-powder group rats administered EG, vitamin D3 and 2.5% powdered green tea leaves mixed in a powder diet. Pooled 24-hour urine samples and blood samples were collected and the 2 kidneys were excised 7, 14 and 21 days after administration, respectively. One kidney was used for immunohistological examination of osteopontin, superoxide dismutase (SOD), p65, p53 and bcl-2 expression, in situ hybridization of osteopontin and detection of apoptosis, while the other was used for quantitative analysis of SOD activity.

RESULTS: Green tea treatment decreased urinary oxalate excretion and calcium oxalate deposit formation. Green

tea treatment increased SOD activity compared with the stone group. The degree of apoptosis in the stone group was significantly increased compared with the drink and powder groups.

CONCLUSIONS: The inhibitory effect of green tea on calcium oxalate urolithiasis is most likely due to antioxidative

effects.Нейродегенеративные болезни

54

Диетическое полифенольных производных защиты от нейротоксических β-амилоидного белка: от молекулярной к клинической.

Полифенольных соединений, получаемых в основном из растительных продуктов показали, нейропротективные свойства в ряде экспериментальных параметров. Такие защитные эффекты, часто приписываемые антиоксидантный потенциал, но конкретного функционального дополнения других сотовых обороны и прямое взаимодействие с нейротоксичных белков также были продемонстрированы. С акцентом на нейродегенеративных условий, таких как болезнь Альцгеймера, мы освещаем последние находки на нейропротекция приписывают биологически активные полифенолы способны напрямую вмешиваться в болезнь Альцгеймера hallmark токсичных β-амилоидного белка (Aβ), тем самым препятствуя волосики и формирование совокупности. Это включает в себя соединения, такие как полифенол зеленого чая (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) и phytoalexin ресвератрол. Целенаправленные исследования биомолекулярных взаимодействий между диетическое polyphenolics и Aβ не только улучшили наше понимание патогенетической роли β-амилоида, но и предлагают принципиально новый варианты лечения болезни Альцгеймера и других потенциально amyloidoses.

Food Funct. 2012 Dec;3(12):1242-50. doi: 10.1039/c2fo30075c.Dietary polyphenol-derived protection against neurotoxic β-amyloid protein: from molecular to

clinical.Smid SD1, Maag JL, Musgrave IF.Author information 1Discipline of Pharmacology, School of Medical Sciences, Faculty of Health Sciences, The University

of Adelaide, South Australia. scott.smid@adelaide.edu.auAbstractPolyphenolic compounds derived mainly from plant products have demonstrated neuroprotective

properties in a number of experimental settings. Such protective effects have often been ascribed to antioxidant capacity, but specific augmentation of other cellular defences and direct interactions with neurotoxic proteins have also been demonstrated. With an emphasis on neurodegenerative conditions, such as Alzheimer's disease, we highlight recent findings on the neuroprotection ascribed to bioactive polyphenols capable of directly interfering with the Alzheimer's disease hallmark toxic β-amyloid protein (Aβ), thereby inhibiting fibril and aggregate formation. This includes compounds such as the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and the phytoalexin resveratrol. Targeted studies on the biomolecular interactions between dietary polyphenolics and Aβ have not only improved our understanding of the pathogenic role of β-amyloid, but also offer fundamentally novel treatment options for Alzheimer's disease and potentially other amyloidoses.

Природные настроение продукты: действия полифенолов в отношении психических и когнитивных расстройств.

Полифенолов, природных соединений, которые содержатся в растительных продуктов, обладающих особыми свойствами, которые могут сражаться окислительный стресс и стимулируют активацию молекул, которые помогают в синаптической пластичности, процесс, который лежит в основе когнитивной функции. В отличие от многих традиционных методов лечения, полифенолы влияют на широкий спектр механизмов в мозге, которые могут помочь в поддержании познавательного и психического здоровья, а также восстановления от нейродегенеративных заболеваний. Изучение молекулярных основ, лежащих в основе связи между приемом пищи и функции мозга представила захватывающие возможности с помощью диеты как жизнеспособный метод битва когнитивных и психических расстройств.

Методы: Мы будем обсуждать молекулярных систем, которые связывают полифенолы, кишечника и мозга,

а также ввести опубликовано человека и животных исследований, демонстрирующих влияние полифенолов потребления на пластичность мозга и познания.

55

Результаты: За счет влияния на клеточный метаболизм энергии и модуляции сигнальных путей молекул,

участвующих пластичность мозга, пищевые факторы--, ранее признанные для всего их влияние на системы организма,--появились как affecters мозга.

Вывод: Таким образом, потребление диеты, обогащенной полифенолами, может представлять

потенциальную диетических манипуляций как неинвазивный, натуральный и недорогой терапевтические средства, чтобы поддерживать здоровый мозг.

Nutr Neurosci. 2012 May;15(3):127-33. doi: 10.1179/1476830511Y.0000000035. Epub 2012 Jan 17.Natural mood foods: the actions of polyphenols against psychiatric and cognitive disorders.Gomez-Pinilla F1, Nguyen TT.Author information 1Department of Integrative Biology and Physiology, University of California, 621 Charles E. Young

Drive, Los Angeles, CA 90095, USA. Fgomezpi@ucla.eduPolyphenols, natural compounds found in plant-based foods, possess special properties that can battle

oxidative stress and stimulate the activation of molecules that aid in synaptic plasticity, a process that underlies cognitive function. Unlike many traditional treatments, polyphenols affect a broad range of mechanisms in the brain that can assist in the maintenance of cognitive and mental health, as well as the recovery from neurodegenerative diseases. Examining the molecular basis underlying the link between food intake and brain function has presented the exciting possibility of using diet as a viable method to battle cognitive and psychiatric disorders.

METHODS: We will discuss the molecular systems that link polyphenols, the gut, and the brain, as well as introduce

published human and animal studies demonstrating the effects of polyphenol consumption on brain plasticity and cognition.

RESULTS: By influencing cellular energy metabolism and modulating the signaling pathways of molecules involved

with brain plasticity, dietary factors--formerly recognized for just their effects on bodily systems--have emerged as affecters of the brain.

CONCLUSION: Thus, the consumption of diets enriched with polyphenols may present the potential of dietary

manipulation as a non-invasive, natural, and inexpensive therapeutic means to support a healthy brain.ВведениеКак распространенность нейродегенеративных и психических заболеваний неуклонно

увеличивается, экономически эффективных и функциональных методов лечения достигают непредвиденного спроса. Хотя это правда, что проведены обширные исследования в биологической области мозга-специфические заболевания, только в последнее время значительные усилия были посвящены исследованию влияния факторов образа жизни, как диета и упражнения привычек на здоровье мозга. Новые исследования демонстрирует, что диета и физические упражнения факторы могут повлиять на содержание и развитие нейронов и защитить мозг от оскорбления, связанные с неврологическими заболеваниями или травмами. Эта связь между мозгом здоровья и факторами образа жизни побудило ученых исследовать возможность использования питания в качестве возможного терапевтического средства для улучшения неврологических функций и познания. Питательные вещества, которые были признаны в прошлом исключительно из-за их благотворного влияния на тело сейчас известно, обладают защитными свойствами против мозга-специфические расстройства. В частности, полифенолы - химические соединения, в изобилии растений и растительных продуктов, таких как фрукты и овощи - привлекли особое внимание для их широкого спектра молекулярных и клеточных действий против неврологической дегенерации. Например, полифенолы, эпигаллокатехин галлат (EGCG), найденные в зеленом чае, и куркумин, нашел в куркума завода, были прочно ассоциируется с более высокой когнитивной функции, улучшается настроение, и защитным эффектом против различных заболеваний головного мозга. В качестве доказательств, свидетельствующих о нейропротективных возможностей полифенолов растет быстро,

56

захватывающие возможности диетическое регулирование как терапевтическая тактика для мозга обслуживания и защиты становится все более и более вероятным.

В этом обзоре мы будем обсуждать влияние полифенолов на функции мозга, нейродегенеративных расстройств и психических расстройств. Мы сначала вникать в молекулярной основе, как пища в изобилии полифенолы влияют на психическое здоровье и познания, а именно через энергетический метаболизм и модификации сигнальных систем и экспрессии генов, участвующих в синаптической пластичности, или способность нейрона для укрепления и изменения синаптических связей. Энергетический метаболизм, химический процесс, с помощью которого живые организмы расщепляют пищевые продукты до пригодного для использования источников энергии, ранее был признан исключительно в качестве источника энергии положение, но сейчас стало известно, модуляции клеточных процессов, которые влияют на синаптическую пластичность и здоровье мозга. Кроме того, мы будем обсуждать молекулярной и химической специфики полифенольных действие на мозг, с последующим особое внимание на два наиболее изученных полифенолы: куркумин и EGCG.

Связь между пищей и мышлениемЭнергии, метаболизма и функции мозгаПотребление продуктов питания и физическая активность стимулирует обменные процессы

присутствуют в митохондриях, магистральных сосудов энергетического обмена в организме, которые расщепляют органические вещества в полезную энергию. Митохондриальная активность может модулировать сигнальных путей и молекул, которые связаны с нейронной функции. Эта связь между метаболической активности нейронов и функция указывает на то, что наши диет и физических упражнений привычки может повлиять на молекулярные механизмы, которые определяют наши умственные способности учиться. Действительно, не удивительно, что энергетический метаболизм настолько тесно связаны с поддержанием функции мозга, а мозг является крупнейшим потребителем энергии в организме, используя более чем 20% всего кислорода, потребляемого во время дыхания митохондрий.1 Эффект энергетического обмена на здоровье мозга опосредуется через молекул, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и инсулиноподобного фактора роста 1, молекулы, которые влияют как баланс энергии и нейрональной пластичности (Рис. 1). Наибольшую активность в регионах мозга, связанных с познанием, а именно, гиппокампе и коре головного мозга-BDNF является нейротрофинов известно ее влияние на содержание, выживания, роста и дифференцировки нейронов. Решающее значение для нормального развития нейронных, BDNF стимулирует синаптическую пластичность нейронов, повышение способности к обучению и формирование памяти.2 В самом деле, BDNF является столь существенным мозга когнитивные процессы, что удаление Гена BDNF, было установлено, ослабить сохранения в памяти и тормозят долгосрочного потенцирования, клеточный механизм, лежащий в памяти у крыс.3 Было также показано, что BDNF влияет на различные аспекты метаболизма энергии и мутации в BDNF рецептора тирозин киназы может привести к советы мозга энергетического баланса, ведущие к нарушению обмена веществ, таких как ожирение.4 Кроме того, intracerebroventricular администрации BDNF у крыс было показано, чтобы уменьшить потребление энергии и вес тела, и повысить рецептора инсулина сигнализации в печени диабетических мышей.5,6 Эти исследования показывают тесную вовлеченность BDNF в процессы, как метаболизм энергии и нейрональной пластичности, демонстрируя связь между пищей и функции мозга.

Метаболические нарушения могут нанести вред мозгуК сожалению, экстремальные метаболической активности из-за высокой калорийности рациона

может привести к избыточной выработке мозга вредного окислительного побочные продукты, называемые активные формы кислорода (ROS). ROS являются кислород-содержащие молекулы, которые классифицируются как радикалы, имеющие неспаренные валентные электроны) или non-радикалов, и, как известно, высоко реактивны, легко окисляющиеся стабильные молекулы. В аэробных организмов, производства ROS-это нормальное событие, после использования молекулярного кислорода в окислительном фосфорилировании в митохондриальный метаболизм. Однако, в то время как умеренные производство этих окислительных видов ожидается, избыточная продукция АФК могут представлять серьезные неврологические повреждения, окисления и

57

повреждения биологических объектов, например, ДНК, липиды и белки, и изменение ключевых клеточных систем реагирования и пути (Рис. 1). Потому что мозг должен потреблять большое количество молекулярного кислорода, чтобы функционировать должным образом, вероятность повреждения биомолекул, вызванные накоплением АФК является высокой, особенно с возрастом.7 К счастью, мозг также производит естественную эндогенных ферментов антиоксидантной защиты, которые действуют как поглотители свободных радикалов, противодействуя окислительного стресса, вызванного ROS. Антиоксидантную защиту и ферменты, такие как супероксиддисмутаза, глутатион-пероксидазы и каталазы помощь в поддержании метаболического гомеостаза и защиты важнейших компонентов нейрональных от вредного окисления. Хотя присутствие этих антиоксидантов, как правило, достаточно, чтобы защитить мозг от окислительного оскорбление, это могут быть перегружены в периоды необоснованного окислительного производства, например, во время чрезмерного потребления калорий.8 Таким образом, надлежащего баланса между оксидантами и антиоксидантами необходим, чтобы избежать последствий окислительного повреждения. Соответственно, выбирая правильные продукты, такие как диета с высоким содержанием антиоксидантные полифенолы - важно, чтобы пожинать неврологических преимущества, которые они предлагают.

Борьба блюз: полифенолы и битва против когнитивных и психических заболеванийДо одного миллиарда людей во всем мире страдают от неврологических заболеваний, таких как

болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. В жизни, один из четырех людей, склонных к психическим расстройствам, в том числе депрессии, биполярного расстройства и шизофрении. Вероятность этих нейродегенеративных заболеваний, был тесно связан с нейрональной дисфункции и низкий уровни молекул, незаменимых в повседневной функции мозга, такие как вышеупомянутый BDNF.8 Различные уровни BDNF у здоровых пациентов и больных с поражениями головного мозга подразумевает потенциальную терапевтическую роль BDNF в лечении таких расстройств. Кроме того, как отмечалось ранее, дисбаланс между продукцией АФК и антиоксидантов приводит к оксидативному стрессу, который также был связан с множеством неврологических и психиатрических заболеваний. К сожалению, с ростом распространенности психических расстройств в мире, все более и более анти-депрессанты терапии разрабатываются, но лишь немногие из них оказались успешными. Тридцать процентов пациентов не отвечают на текущей лекарственной терапии и 70% не достигают полной ремиссии.9 Таким образом, в качестве пациентов, разочаровавшись рисков и неоправданных побочные эффекты лекарственной терапии, природных альтернатив, возникающих в качестве потенциальных решений, чтобы облегчить симптомы депрессии. Например, продукты с высоким содержанием пищевых полифенолы, найденные в красочные фрукты, овощи, специи, чай, и вино, становятся все более популярными с их мощным антиоксидантным и противовоспалительным деятельности мозга. Полифенолы с заметным антирадикальная активность есть куркумин из куркумы и ЭГКГ из зеленого чая. В дополнение к их антиоксидантной и противовоспалительной активностью, полифенолы были в сочетании с повышенной экспрессией BDNF, оказание помощи в восстановление атрофии нейронов и поведения дефицита.10 Здесь мы обсуждаем конкретные действия пищевых полифенолов в поддержании здоровья мозга и сражаясь мозговых расстройств, связанных с.

Молекулярные механизмы полифенолов против психические и когнитивные расстройстваПолифенолы-это природные органические соединения, вырабатываемые растениями, в качестве

защитных механизмов против возбудителя атак, ультрафиолетового излучения и механических повреждений. Давая растений и растительных продуктов и напитков, их характерный горький вкус, более 8000 полифенольных соединений растительного происхождения были определены, многие из которых широко изучены и признаны за их мозга-защитные свойства.11 Значительное внимание приписывалось ботанические и растительные полифенолы содержатся в продуктах питания и диетических добавок, так как они относительно недороги, имеют меньше воспринимается побочных эффектов, чем многие Фармацевтические препараты, и неинвазивные по сравнению с другими формами лечения. Полифенолы состоят из нескольких фенольных групп и могут объединяться с различными углеводами и органическими кислотами. Химически, они могут быть разделены на 10 групп в зависимости от количества фенольных колец они содержат и вещества, прикрепленные к

58

кольцам. Отличительным 2-фенил-1,4-benzopyrone структура, флавоноиды составляют наиболее распространенных полифенольных группы и включают подгруппы антоцианы, isoflavanoids, флаванолов, флаваноны, флавоны, и флаванолов (Рис. 2). На потребление, полифенолы доступны в виде сложных эфиров, гликозидов, или полимеров, которые не могут всасываться в кишечнике. Они гидролизуются кишечными ферментами и конъюгированных с помощью метилирования, сульфатирование, и глюкуронирования, после чего они могут быть поглощены кишечнике и путешествия в различных тканях и органах, таких как мозг.12 Однако, из-за разнообразных чувств фенольных соединений кишечнике фермента метаболизма, их биодоступность может варьироваться от очень низкой до очень высокой.10 Полифенол, биодоступность определяется также ее способность преодолевать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), разделение между кровью и внеклеточной жидкости мозга, которая управляет притоком различных метаболитов, питательных веществ и наркотиков. Многие полифенолы были по ее мнению, обладают нейропротекторными эффектами, но количество полифенолов, было продемонстрировано, чтобы быть неспособным пересечения BBB, что означает, что они проявляют низкую биологическую доступность или повлиять на их пользу для здоровья в мозг через другие пути (Таблица 1).13

Полифенолы действуют как антиоксиданты, через пожертвование атома водорода от гидроксильной группы, в результате чего создание феноксильных радикал, который может либо подвергаться выхода другого водород или реакции с другой радикальной создать устойчивое соединение.1 Иными словами, полифенол, X-OH, реагирует с ROS, R, дав ей атом водорода путем гомолитического разрыва гидроксильных облигаций. Продуктами этой реакции являются стабилизированного кислорода, R-H, и феноксильных радикалов, которые могут быть стабилизированы путем реакции с другими радикалами. А также давал растений, их цвет, пигментация, сопряженными двойными связями найти в фенольных групп способны стабилизировать свободные радикалы посредством делокализации неспаренных электронов.14,15 В дополнение к их антиоксидантными свойствами, исследования показали, что полифенолы могут оказывать свои нейропротекторные свойства посредством модуляции специфических клеточных сигнальных путей, вовлеченных когнитивных процессов, таких как синаптической пластичности, в частности, пути, по которым сигнал cAMP response element-binding protein (сниженная калорийность creb), транскрипционный фактор, связанный с генами, которые выражают BDNF. Важность сниженная калорийность creb в функции мозга, подчеркивают и исследования, которые демонстрируют, нарушениями в формирование памяти, вызванные нарушением сниженная калорийность creb деятельности и точно так же, ускорений в памяти формирование стимулируется повышенная, сниженная калорийность creb деятельности. Полифенолы могут непосредственно модулировать эти сигнальные пути и вызывать сниженная калорийность creb, и впоследствии BDNF, активации.16

Исследований, демонстрирующих полифенольных действие на мозгНедавние исследования выявили несколько полифенолы, которые могут повлиять на

нейрональные и синаптические процессы. Хотя многие из этих исследований были выполнены in vitroнеобходимо отметить, что действия полифенолов могут отличаться и влекут за собой все более сложные действия in vivo. Полифенолы из группы флавоноидов составляют большинство в изучение нейропротекторной роли фенольных соединений. Исследования на крысах показывают, что полифенолы могут повысить когнитивные процессы модуляции внеклеточной сигнал-регулируемой киназы (ERK)/сниженная калорийность creb сигнальных путей и защиты от рос-конкретные повреждения, такие как перекисное окисление липидов и нейровоспаление.17 В ERK пути, как правило, аффилированных с pro-нейротрофинов сигнализации с помощью стимуляции, сниженная калорийность creb. Ресвератрол, фенольного соединения в изобилии ягоды, виноград, красное вино и арахис, было установлено, защитить нейроны от Abeta-индуцированной токсичности и ослабления дегенерации памяти и Abeta патологии у крыс.1 Эти исследования на животных позволяют предположить, что мощный нейропротективные эффекты полифенолов осуществляются с помощью различных методов, которые варьируются от защиты от окислительного стресса, для взаимодействия с сигнальных путей, участвующих в поддержании энергетического гомеостаза. Хлорогеновая кислота, фенольные соединения в изобилии в слив, яблок, вишни, вызывал снижение тревожности

59

поведение у мышей, измеряется светлый/темный тесте " приподнятый крестообразный лабиринт", и бесплатно произвольного теста.18 Это сокращение в тревожный нрав, полученных от сочетание хлорогеновой, анксиолитическое и антиоксидантными свойствами. В крысиной модели депрессии, индуцированной экзогенных кортикостерона администрации, было обнаружено, что куркумин лечения существенно подавляется депрессивноподобного поведения и замедлилось ухудшение мозга BDNF уровнях. Депрессия измерялся процент сахарозы потребления и заставили плавать теста, в то время как измерение уровней BDNF был сужен до гиппокампе и фронтальной коре крыс. 19

Некоторые исследования также показывают, что антидепрессивной активностью куркумина подразумевает взаимодействие с моноаминоксидазы (МАО) - фермент, который необходим в катаболизм моноаминов и инактивации моноаминергических нейротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин и норадреналин. Давно обсуждается гипотеза, известная как " моноаминовой гипотезы’ предполагает, что физиологической основой депрессия происходит от недостаточной уровней моноаминовые нейротрансмиттеры, такие как те, что перечислены выше.20 Соответственно, исследование с участием мышей, обнаружили, что одновременное применение куркумина вместе с пиперина, алкалоид, присутствующий в черный перец, ингибирует действие ферментов МАО, таким образом препятствуя расщеплению моноаминергических нейротрансмиттеров, и увеличение серотонина и дофамина уровнях.21

Исследования на людях показать похожие эффекты, как исследования на животных. Например, исследование показало улучшение когнитивной функции у пожилых азиатских предметам, которые часто потребляемых карри по сравнению с теми, кто редко потребляется карри.14 В самом деле, широкое использование куркумы в Индии, как полагают некоторые, чтобы способствовать низкая заболеваемость болезнью Альцгеймера в стране. Аналогичные исследования обнаружили, что те, кто часто пили зеленый чай, по сравнению с теми, кто редко пил зеленый чай, были менее склонны испытывать когнитивные нарушения, возможно, объясняя низкая распространенность когнитивных расстройств в Японии.22 Это перекрестное исследование было проведено в г. Сендай, Япония, в которой потребление зеленого чая более 1000 пожилых японских лиц оценивалась в сопоставлении с self-отметил уровней депрессии. Потребление зеленого чая в течение 1 месяца оценивали с помощью самоуправляемых анкета, в то время как депрессивные системы были измерены с 30-item гериатрической шкалы депрессии, начиная с 11 (легкой и тяжелой депрессии) до 14 (тяжелая депрессия). Согласно результатам, выше потребление зеленого чая тесно связаны с низкой распространенностью депрессивных симптомов, указывающие на потенциальные терапевтические эффекты зеленого чая на депрессии. Вероятность для легких и тяжелых депрессивных симптомов, когда потребление зеленого чая было ≤1 чашка/день по сравнению с вероятностью того, когда потребление зеленого чая было 2-3 чашки в день и ≥4 чашки в день. После корректировки на другие факторы, влияющие на депрессивные симптомы, такие как отношение к алкоголю, истории сердечно-сосудистых заболеваний и диабета, исследование показало, что оценки для легких и тяжелых депрессивных симптомов были 1.00 - базовая величина ≤1 чашка/день, 0.96 2-3 чашки в день, и 0,56 для ≥4 чашки в день. Другими словами, те, кто пил ≥4 чашки/день испытали 44% меньше, распространенность депрессивных симптомов, чем те, кто пил ≤1 чашка/день. Хотя результаты этого исследования требуют научной экспертизы для проверки, они в общем-то соглашение с различных исследований на животных, демонстрирующих нейропротективные эффекты полифенолов.23

Здесь мы делаем акцент на оборонительные действия двух основных полифенолов - куркумин и EGCG - против распространенных неврологических и психических расстройств.

КуркуминКуркумин является основным фармакологическим агентом и поставщиком желтой пигментации в

куркума растение, кулинарных и лекарственных ингредиентов, используемых регулярно во многих видах карри. В дополнение к антиоксидантным и противовоспалительным деятельности, куркумин обладает antiamyloidogenic, противораковые, противовирусные и противогрибковые свойства, которые были признаны и используются с 1900 года до н.э. для лечения различных болезней. 24

Данные показывают, что куркумин может облегчить симптомы депрессии за счет повышения нейрогенеза в гиппокампе и фронтальной коре мозга.9 В недавнем исследовании, крысы были

60

подвергнуты хронический стресс протокола в течение 20 дней, в результате чего производительность нарушениями в челночной коробке задачи и многочисленные физиологические неудач, таких, как снижение BDNF и отношение pCREB к сниженная калорийность creb в гиппокампе и лобной корковых областей мозга. Хронический куркумин администрации отменил эти стресс-индуцированных изменений, изменения уровней нейротрофинов в форме, сравнимой с трициклический антидепрессант имипрамин.25 Куркумин не только повышает нейрональную функцию, но она также может защитить от последствий нейрональной дегенерации. Недавнее исследование индуцированного окислительного стресса у крыс через черепно-мозговую травму, в котором было отмечено увеличение уровня карбонильных - импликативно окисления белков, участвующих образование свободных радикалов. Лечение с куркумой в рационе снизилось карбонильных уровень после травмы, демонстрируя свои антиоксидантные свойства. Ву, Йинг Z, Шуберт D, Gomez-Pinilla Ф. мозг и спинной мозг взаимодействия: диетическое производные куркумина противодействует опорно-двигательного и когнитивного дефицита после травмы головного мозга. Neurorehabil Нейронных Ремонт 2011 Года;25:332-42. Кроме того, в аналогичном исследовании, крысы были подвергнуты легкой жидкости ударные травмы, в котором куркумин добавок противодействовать когнитивных нарушений при увеличении уровней BDNF, сниженная калорийность creb, и synapsin I, белок, который влияет на синапсе.26 Кроме того, благодаря своей липофильности, куркумин может легко пересекать ГЭБ и непосредственно вызывать нейропротекция.

Эпигаллокатехин галлатИзобилует зеленого чая, EGCG-это природный полифенол катехин, которые были использованы в

Китае, как и в медицине, по крайней мере, 4000 лет. Теперь доступны в Ботанический форме дополнения, EGCG является самым известным за его высокой антиоксидантной активностью и способностью облегчить симптомы стресса и депрессии. Недавнее исследование дополняется психологического стресса у крыс с полифенолы зеленого чая и измеряли изменения в антиоксидантной емкости в ткани головного мозга и когнитивной деятельности, оцененных с помощью поведенческих тестов. Изменения в ROS и малонового диальдегида, высокой реакционной продукта окисленных полиненасыщенных липидов, значительно отличались от таковых в контрольной группе такие, что экспериментальных крыс отображается меньше признаков стресса. Когнитивной деятельности, с нарушениями зрения, психологический стресс, была улучшена с помощью зеленого чая полифенол добавок.27 В другом исследовании, из-за длительного приема полифенолы зеленого чая модифицированных сниженная калорийность creb сигнального каскада при увеличении уровней гиппокампа, сниженная калорийность creb фосфорилирования и BDNF, и предотвратить возрастное снижение памяти пожилых самок мышей.28,29 Подобное исследование в Японии, исследование с 716 сообщества живого китайца взрослых в возрасте от 55 и выше изучили связь между потреблением чая привычки и когнитивные функции. Частота потребления чая был самооценки и когнитивные функции оценивали с помощью ряда нейропсихологических экзамены акцентируя на себе внимание, памяти и обработки информации, и забил Mini-Mental State Examination. Было обнаружено, что потребление чая лучше коррелирует с когнитивной деятельности в китайской пожилых людей.30

ВыводКак молекулярные доказательства, изобличающие связь между приемом пищи и мозг утилита

быстро растет, внедрения диеты и физических упражнений в качестве лечебного средства для укрепления функции нейронов и битва нейродегенеративных расстройств может обеспечить практическую альтернативу стандартному лечению. Полифенолы особенно поза положительно влияет на мозг путем модуляции синаптической передачи и усиления когнитивной функции с их антиоксидантными свойствами, привлечение сигнальных путей, которые связывают молекулы, которые действуют на стыке клеточного метаболизма и синаптической пластичности. Больше не кормит исключительно связанные с функциями организма; он быстро завоевывает признание за свои подшипники на функции головного мозга и, следовательно, познания, настроение, и связанных с ними заболеваний. Более того, последние исследования показывают, что другие факторы образа жизни, такие как физические упражнения и сон может дополнить здоровое питание влияния на

61

психическое здоровье.8 Это имеет серьезные последствия для здоровья населения и могут оказывать здоровых функций мозга достижимую цель для всех, просто практикуя здоровый повседневных привычек - например, проводя диета с высоким содержанием полифенолов. Тем не менее, в то время как доказательств, изображающие положительные эффекты полифенолов в изобилии, необходимы дополнительные исследования, прежде чем они могут рассматриваться как самодостаточной процедуры. Будущие направления исследований включают в себя стабильность нейрональных изменений, вызванных полифенол расход и дозировка и частота потребления, необходимых для значительных результатов. Независимо от того, влияние диеты на функцию мозга бесспорна, и дополнен другими здорового образа жизни, имеют большое значение для борьбы с неврологическими и психиатрическими расстройствами.

IntroductionAs the prevalence of neurodegenerative and psychiatric disorders steadily increases, cost-effective and

functional methods of treatment are reaching an unforeseen demand. While it is true that extensive research has been conducted in the biological field of brain-specific diseases, only recently has considerable effort been dedicated to study the influence of lifestyle factors like diet and exercise habits on brain health. Emerging research demonstrates that dietary and exercise factors can affect the maintenance and development of neurons and protect the brain from insult associated with neurological illnesses or injuries. This link between brain health and lifestyle factors has spurred researchers to explore the use of nutrition as possible therapeutic means to enhance neurological function and cognition. Nutrients that have been recognized in the past solely for their beneficial effects on the body are now known to possess protective properties against brain-specific disorders. In particular, polyphenols – chemical compounds abundant in plant-derived foods such as fruits and vegetables – have garnered special attention for their broad spectrum of molecular and cellular actions against neurological degeneration. For example, the polyphenols epigallocatechin gallate (EGCG), found in green tea, and curcumin, found in the turmeric plant, have been strongly associated with higher cognitive function, better mood, and protective effects against various brain diseases. As evidence demonstrating the neuroprotective features of polyphenols grows quickly, the exciting possibility of dietary regulation as a therapeutic tactic for brain maintenance and protection is becoming more and more likely.

In this review, we will discuss the impact of polyphenols on brain function, neurodegenerative disorders, and psychiatric disorders. We first delve into the molecular basis of how foods abundant in polyphenols influence mental health and cognition, namely via energy metabolism and modification of signaling pathways and gene expression involved in synaptic plasticity, or the ability of a neuron to strengthen and change synaptic connections. Energy metabolism, the chemical process through which living organisms break down foodstuffs to usable energy sources, was formerly recognized solely as a source of energy provision, but is now known to modulate cellular processes that affect synaptic plasticity and brain health. Additionally, we will be discussing molecular and chemical specifics of polyphenolic action on the brain, followed by a special focus on two of the most studied polyphenols: curcumin and EGCG.

The link between food and cognitionEnergy metabolism and brain functionFood consumption and physical activity stimulate metabolic processes present in mitochondria, the main

vessels of energy metabolism in the body that break down organic matter into usable energy. Mitochondrial activity may modulate signaling pathways and molecules that are linked to neuronal function. This relationship between metabolic activity and neuronal function indicates that our dietary and exercise habits can influence the molecular mechanisms that define our mental capacity to learn. Indeed, it is not surprising that energy metabolism is so closely affiliated with the maintenance of brain function, as the brain is the largest consumer of energy in the body, utilizing more than 20% of all the oxygen consumed during mitochondrial respiration.1 The effect of energy metabolism on brain health is mediated through molecules like brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and insulin-like growth factor 1, molecules that influence both energy balance and neuronal plasticity (Fig. 1). Most active in regions of the brain associated with cognition –namely, the hippocampus and cerebral cortex –BDNF is a neurotrophin known for its influence on the maintenance, survival, growth, and differentiation of neurons. Crucial for normal neural development, BDNF stimulates synaptic plasticity in neurons, enhancing learning capacity

62

and memory formation.2 In fact, BDNF is so essential in the brain’s cognitive processes that deletion of the BDNF gene was found to weaken memory retention and inhibit long-term potentiation, a cellular mechanism underlying memory, in rats.3 It was also demonstrated that BDNF affects various aspects of energy metabolism and a mutation in BDNF receptor tyrosine kinase can lead to tips of the brain’s energy balance, leading to metabolic disorders such as obesity.4 Moreover, the intracerebroventricular administration of BDNF in rats was shown to decrease energy intake and body weight, and enhance insulin receptor signaling in the liver of diabetic mice.5,6 These studies reveal the close involvement of BDNF in the processes of both energy metabolism and neuronal plasticity, demonstrating the link between dietary intake and brain function.

Metabolic dysfunction can harm the brainUnfortunately, extreme metabolic activity due to high caloric intake can lead to the excessive production

of brain-harmful oxidative by-products called reactive oxygen species (ROS). ROS are oxygen-containing molecules that are classified as either radicals (having unpaired valence shell electrons) or non-radicals, and are known to be highly reactive, readily oxidizing stable molecules. In aerobic organisms, production of ROS is a normal event following the use of molecular oxygen in oxidative phosphorylation during mitochondrial metabolism. However, while moderate production of these oxidative species is expected, the excessive production of ROS can pose serious neurological injury, oxidizing and damaging biological targets such as DNA, lipids, and proteins, and altering key cellular response systems and pathways (Fig. 1). Because the brain must consume a large amount of molecular oxygen to function properly, the likelihood of damaged biomolecule accumulation caused by ROS is high, especially with aging.7 Fortunately, the brain also naturally produces endogenous antioxidant defense enzymes that act as free radical scavengers, counteracting oxidative stress caused by ROS. Antioxidant defense enzymes such as superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase aid in the maintenance of metabolic homeostasis and protect crucial neuronal components from harmful oxidation. Although the presence of these antioxidants is normally sufficient to defend the brain from oxidative insult, it can be overwhelmed during periods of unwarranted oxidative production, such as during excessive consumption of calories.8 Thus, a proper balance between oxidants and antioxidants is needed to avoid the repercussions of oxidative damage. Accordingly, choosing the right foods – such as a diet high in antioxidant-rich polyphenols – is crucial in order to reap the neurological benefits they offer.

Fighting the blues: Polyphenols and the battle against cognitive and mental illnessesUp to one billion people around the world are affected by neurological diseases such as Alzheimer’s

disease and Parkinson’s disease. In a lifetime, one in four people are prone to mental disorders, including depression, bipolar disorder, and schizophrenia. The likelihood of these neurodegenerative diseases has been closely associated with neuronal dysfunction and low levels of molecules essential in daily brain function, such as the aforementioned BDNF.8 The varying levels of BDNF in healthy patients and patients with brain disorders implicate the potential therapeutic role of BDNF in the treatment of such disorders. Furthermore, as noted earlier, the imbalance between the production of ROS and antioxidants results in oxidative stress, which has also been associated with many neurological and psychiatric diseases. Unfortunately, with the growing prevalence of psychiatric disorders in the world, more and more anti-depressant therapies are being developed, but few have proved to be successful. Thirty percent of patients fail to respond to current drug therapies and 70% do not achieve complete remission. 9 Thus, as patients become disenchanted with the risks and unwarranted side effects of drug therapies, natural alternatives are emerging as potential solutions to alleviate depressive symptoms. For example, Foods high in dietary polyphenols, found in colorful fruits, vegetables, spices, teas, and wines, are becoming popular with their powerful antioxidant and anti-inflammatory activities in the brain. Polyphenols with notable radical-scavenging activity include curcumin from turmeric and EGCG from green tea. In addition to their antioxidant and anti-inflammatory activity, polyphenols have been coupled with the increased expression of BDNF, assisting in the reversal of neuronal atrophy and behavior deficits.10 Here, we discuss the specific actions of dietary polyphenols in maintaining brain health and battling brain-related disorders.

The molecular mechanisms of polyphenols against psychiatric and cognitive disordersPolyphenols are natural organic compounds produced by plants as defense mechanisms against

pathogen attacks, ultraviolet radiation, and physical damage. Giving plant-derived foods and beverages 63

their characteristic bitter taste, over 8000 polyphenolic compounds of plant origin have been identified, many of which are widely studied and recognized for their brain-protective properties. 11 Considerable attention has been ascribed to botanical and herbal polyphenols found in foods and dietary supplements, as they are relatively inexpensive, have fewer perceived side effects than many pharmaceuticals, and are non-invasive compared to other forms of treatment. Polyphenols are comprised of multiple phenolic groups and may associate with various carbohydrates and organic acids. Chemically, they can be separated into 10 different groups based upon the number of phenol rings they contain and the substances attached to the rings. With a distinctive 2-phenyl-1,4-benzopyrone structure, flavonoids comprise the most abundant polyphenolic group and include the subgroups anthocyanins, isoflavanoids, flavanols, flavanones, flavones, and flavanols (Fig. 2). Upon consumption, polyphenols are available in the form of esters, glycosides, or polymers that cannot be absorbed in the gut. They are hydrolyzed by intestinal enzymes and conjugated via methylation, sulfation, and glucuronidation, after which they can be absorbed by the gut and travel to various bodily tissues and organs such as the brain.12 However, due to the diverse susceptibilities of phenolic compounds by gut enzyme metabolism, their bioavailability can vary from very low to very high.10 A polyphenol’s bioavailability is also determined by its ability to cross the blood–brain barrier (BBB), a separation between blood and brain extracellular fluid that manages the influx of various metabolites, nutrients, and drugs. Many polyphenols have been claimed to possess neuroprotective effects, but a number of polyphenols has been demonstrated to be incapable of crossing the BBB, meaning they exhibit poor bioavailability or affect their health benefits in the brain via other pathways (Table 1).13

Polyphenols act as antioxidants through the donation of a hydrogen atom from their hydroxyl groups, resulting in the creation of a phenoxyl radical that can either undergo the release of another hydrogen or a reaction with another radical to create a stable compound.1 In other words, the polyphenol, X-OH, reacts with the ROS, R, by giving it a hydrogen atom through homolytic rupture of the hydroxyl bond. The products of this reaction are stabilized oxygen species, R-H, and phenoxyl radicals that can be stabilized by reactions with other radicals. As well as giving plants their color pigmentation, conjugated double bonds found in phenol groups are capable of stabilizing free radicals through delocalization of unpaired electrons.14,15 In addition to their antioxidant properties, research has shown that polyphenols can exert their neuroprotective properties through modulation of specific cellular signaling pathways involved with cognitive processes such as synaptic plasticity –notably, pathways that signal cAMP-response element-binding protein (CREB), a transcription factor linked with genes that express BDNF. The importance of CREB in brain function is emphasized by studies that demonstrate impairments in memory formation induced by the disruption of CREB activity and similarly, accelerations in memory formation stimulated by increased CREB activity. Polyphenols can directly modulate these signaling pathways and induce CREB, and subsequently BDNF, activation.16

Studies demonstrating polyphenolic action on the brainRecent studies have identified several polyphenols that can affect neuronal and synaptic processes.

While many of these studies were performed in vitro, it must be noted that the actions of polyphenols may differ and entail more complicated actions in vivo. Polyphenols of the flavonoid group comprise a majority of the studies on the neuroprotective role of phenolic compounds. Studies on rats demonstrate that polyphenols can boost cognitive processes by modulation of extracellular signal-regulated kinase (ERK)/CREB signaling pathways and protection from ROS-specific damage such as lipid peroxidation and neuroinflammation.17 The ERK pathway is usually affiliated with pro-neurotrophin signaling through stimulation of CREB. Resveratrol, a phenolic compound abundant in berries, grapes, red wine, and peanuts, has been found to protect neurons against Abeta-induced toxicity and attenuate degeneration of memory and Abeta pathology in rats.1 These animal studies suggest that the powerful neuroprotective effects of polyphenols are mediated through a variety of methods that range from protection against oxidative stress to interaction with signaling pathways involved in maintaining energy homeostasis. Chlorogenic acid, a phenolic compound abundant in plums, apples, and cherries, induced a decrease in anxiety-like behaviors in mice, measured by the light/dark test, the elevated plus maze, and the free exploratory test. 18 This reduction in anxious disposition derived from the combination of chlorogenic’s anxiolytic and antioxidant properties. In a rat model of depression induced by exogenous corticosterone administration, it was discovered that curcumin treatment significantly suppressed depression-like behavior and slowed down

64

the deterioration of brain BDNF levels. Depression levels were measured by the percentage of sucrose consumption and the forced swim test, while measurement of BDNF levels was narrowed to the hippocampus and frontal cortex of rats.19 Several studies also suggest that the antidepressant activity of curcumin involves interaction with monoamine oxidase (MAO), an enzyme essential in the catabolism of monoamines and the inactivation of monoaminergic neurotransmitters such as serotonin, dopamine, and norepinephrine. A long-debated hypothesis known as the ‘monoamine hypothesis’ speculates that the physiological foundation of depression derives from deficient levels of monoamine neurotransmitters such as those listed earlier.20 Accordingly, a study involving mice found that the coadministration of curcumin along with piperine, an alkaloid present in black pepper, inhibited the action of MAO enzymes, thus inhibiting the breakdown of monoaminergic neurotransmitters, and increasing serotonin and dopamine levels.21

Human studies display similar effects as animal studies. For example, a study found improved cognitive function in elderly Asian subjects who frequently consumed curry compared to those who rarely consumed curry.14 In fact, the wide use of turmeric in India is believed by some to contribute to the low incidence of Alzheimer’s disease in the country. A similar study discovered that those who frequently drank green tea in comparison with those who rarely drank green tea were less likely to experience cognitive impairment, possibly explaining the low prevalence of cognitive disorders in Japan.22 This cross-sectional study was conducted in Sendai, Japan, in which the green tea consumption of over 1000 elderly Japanese individuals was assessed in juxtaposition with self-noted levels of depression. Green tea consumption over a period of 1 month was evaluated using a self-administered questionnaire while depressive systems were measured with a 30-item geriatric depression scale ranging from 11 (mild and severe depression) to 14 (severe depression). According to results, higher green tea consumption closely affiliated with a lower prevalence of depressive symptoms, indicating the potential therapeutic effects of green tea on depression. Likelihood for mild and severe depressive symptoms when green tea consumption was ≤1 cup/day was compared to the likelihood when green tea consumption was 2–3 cups/day and ≥4 cups/day. After adjustments for other factors influencing depressive symptoms, such as drinking habits, history of cardiovascular disease, and diabetes, the study found that the scores for mild and severe depressive symptoms were 1.00 – a reference value –for ≤1 cup/day, 0.96 for 2–3 cups/day, and 0.56 for ≥4 cups/day. In other words, those who drank ≥4 cups/day experienced a 44% lower prevalence of depressive symptoms than those who drank ≤1 cup/day. Although the results of this study require scientific examination for validation, they are in general agreement with various animal studies demonstrating the neuroprotective effects of polyphenols.23

Here, we focus on the defensive actions of two major polyphenols – curcumin and EGCG – against common neurological and mental disorders.

CurcuminCurcumin is the primary pharmacological agent and supplier of yellow pigmentation in the turmeric

plant, a culinary and medicinal ingredient utilized regularly in many types of curries. In addition to antioxidant and anti-inflammatory activities, curcumin possesses antiamyloidogenic, anticarcinogenic, antiviral, and antifungal properties that have been recognized and used since 1900 BC to treat various illnesses.24 Evidence shows that curcumin can alleviate symptoms of depression by enhancing neurogenesis in the hippocampus and frontal cortex of the brain.9 In a recent study, rats were subjected to a chronic stress protocol for 20 days, resulting in performance impairments in the shuttle-box task and numerous physiological setbacks, such as a reduction in BDNF and ratio of pCREB to CREB in hippocampal and frontal cortical regions of the brain. Chronic curcumin administration reversed these stress-induced changes, altering neurotrophin levels in a manner comparable to the tricyclic antidepressant imipramine. 25 Curcumin not only boosts neuronal function, but it can also protect against the effects of neuronal degeneration. A recent study induced oxidative stress in rats via traumatic brain injury, which was marked by increased carbonyl levels – implicative of protein oxidation involved with free radical formation. Treatment with curcumin in the diet decreased carbonyl levels post-injury, demonstrating its antioxidant properties. Wu A, Ying Z, Schubert D, Gomez-Pinilla F. Brain and spinal cord interaction: a dietary curcumin derivative counteracts locomotor and cognitive deficits after brain trauma. Neurorehabil Neural Repair 2011;25:332-42. Additionally, in a similar study, rats were subjected to a mild fluid percussion injury in which curcumin

65

supplementation counteracted cognitive impairment by increasing levels of BDNF, CREB, and synapsin I, a protein that influences synaptic events.26 Moreover, due to its lipophilicity, curcumin can easily cross the BBB and directly induce neuroprotection.

Epigallocatechin gallateAbundant in green tea, EGCG is a natural catechin polyphenol that has been utilized in China as medicine

for at least 4000 years. Now available in botanical supplement form, EGCG is most renowned for its high antioxidant activity and its ability to alleviate symptoms of stress and depression. A recent study supplemented psychological stress rats with green tea polyphenols and measured the changes in antioxidative capacity in brain tissue and cognitive performance as assessed by behavioral tests. Alterations in ROS and malondialdehyde, a highly reactive product of oxidized polyunsaturated lipids, were significantly different from those of the control group such that experimental rats displayed fewer signs of stress. Cognitive performance, impaired by psychological stress, was improved by green tea polyphenol supplementation.27 In another study, long-term administration of green tea polyphenols modified CREB signaling cascade by increasing levels of hippocampal CREB phosphorylation and BDNF, and prevented age-related memory decline of aged female mice.28,29 Similar to the study in Japan, a study with 716 community-living Chinese adults aged 55 or higher examined the relationship between tea consumption habits and cognitive function. Frequency of tea consumption was self-reported and cognitive function was assessed by a series of neuropsychological exams focusing on attention, memory, and information processing, and was scored by the Mini-Mental State Examination. It was found that tea consumption correlated with better cognitive performance in Chinese older adults.30

ConclusionAs molecular evidence implicating the link between food intake and brain utility quickly grows,

implementing diet and exercise as therapeutic means to fortify neuronal function and battle neurodegenerative disorders could provide a practical alternative to standard treatment. Polyphenols especially pose a positive effect on the brain by modulating synaptic transmission and enhancing cognitive function with their antioxidant properties, engaging signaling pathways that link molecules that act at the interface between cellular metabolism and synaptic plasticity. No longer is feeding exclusively associated with bodily functions; it is quickly gaining recognition for its bearings on brain function and consequently, cognition, mood, and associated illnesses. Moreover, recent research indicates that other lifestyle factors such as exercise and sleep can supplement a healthy diet’s effects on mental health. 8 This has strong implications for public health and can render healthy brain function an attainable goal for everyone simply by practicing healthy everyday habits – for example, pursuing a diet high in polyphenols. Yet, while evidence portraying the positive effects of polyphenols is abundant, more research is needed before they can be regarded as self-sufficient treatments. Future research directions include the stability of neuronal changes induced by polyphenol consumption and the dosage and frequency of consumption needed for significant results. Regardless, the effects of diet on brain function is undeniable, and supplemented with other healthy lifestyle choices, have major implications for the battle against neurological and psychiatric disorders.

Возможной причастности программированной клеточной гибели путей в нейропротекторное действие полифенолов.

Одним из признаков болезни Альцгеймера является накопление старческих бляшек в составе внеклеточной агрегаты бета-амилоида (Aβ) пептиды. Хорошо известно, что, по крайней мере in vitro, Aβ триггеры апоптотической гибели клеток через активацию каспаз-зависимый и независимый от гибели клеток эффекторов, а именно каспазы-3 и апоптоз-индуцирующего фактора (AIF), соответственно. Эпидемиологические исследования показали, что пожилые люди имеют более низкий риск (до 50%) развития деменции, если они регулярно едят фрукты и овощи и пить чай и красное вино (в умеренных количествах). Многочисленные исследования показывают, что полифенолы, производные от этих продуктов и напитков учетом наблюдаемых нейропротективные эффекты. В частности, мы сообщали, что полифенолы, извлеченные из зеленого чая (т.е. эпигаллокатехин галлат или EGCG) и красного вина (т.е. ресвератрол) блок Aβ-индуцированная

66

гибель клеток гиппокампа, по меньшей мере, частично ингибируя Aβ fibrillisation. Было показано, что полифенолы могут также модулировать каспаз-зависимый и независимый от программированной клеточной смерти (PCD) пути. Действительно, полифенолов, в том числе ресвератрол, EGCG и лютеолин значительно ингибируют активацию ключа апоптоза палач, каспазы-3 и способны модулировать митоген-активированных протеинкиназ как известно, играют важную роль в апоптоза нейронов. Кроме того, сообщалось, что полифенолы могут оказывать свое антиапоптотическим действием, ингибируя АиФ-Релиз от митохондрий, обеспечивая тем самым новый механизм действия полифенолов. Это обзор направлен на обновление имеющихся знаний относительно дифференциального влияния полифенолов на PCD и обсудить пути их предполагаемым нейропротективным действием, в результате их способность модулировать этих путей.

Curr Alzheimer Res. 2011 Aug;8(5):445-51.Possible involvement of programmed cell death pathways in the neuroprotective action of

polyphenols.Bastianetto S1, Krantic S, Chabot JG, Quirion R.Author information 1Douglas Mental Health University Institute, Department of Psychiatry, McGill University, Verdun

(Montréal), Québec, H4H 1R3 Canada.AbstractOne of the hallmarks of Alzheimer's disease is the accumulation of senile plaques composed of extra-

cellular aggregates of beta-amyloid (Aβ) peptides. It is well established that at least in vitro, Aβ triggers apoptotic cell death via the activation of caspase-dependent and -independent cell death effectors, namely caspase-3 and apoptosis inducing factor (AIF), respectively. Epidemiological studies have reported that elderly people have a lower risk (up to 50%) of developing dementia if they regularly eat fruits and vegetables and drink tea and red wine (in moderation). Numerous studies indicate that polyphenols derived from these foods and beverages account for the observed neuroprotective effects. In particular, we have reported that polyphenols extracted from green tea (i.e. epigallocatechin gallate or EGCG) and red wine (i.e. resveratrol) block Aβ-induced hippocampal cell death, by at least partially inhibiting Aβ fibrillisation. It has been shown that polyphenols may also modulate caspase-dependent and -independent programmed cell death (PCD) pathways. Indeed, polyphenols including resveratrol, EGCG and luteolin significantly inhibit the activation of the key apoptotic executioner, caspase-3 and are able to modulate mitogen-activated protein kinases known to play an important role in neuronal apoptosis. Moreover, it has been reported that polyphenols may exert their anti-apoptotic action by inhibiting AIF release from mitochondria, thus providing new mechanism of action for polyphenols. This review aims to update the current knowledge regarding the differential effects of polyphenols on PCD pathways and discuss their putative neuroprotective action resulting from their capacity to modulate these pathways.

Модуляция регулируемый белком nrf2/ARE пути пищевых полифенолов: пищевые нейропротективные стратегии когнитивных и нейродегенеративных расстройств.

В последние годы наблюдается растущий интерес, поддерживается большое количество экспериментальных и эпидемиологических исследований, для благотворного воздействия некоторых фенольных веществ, содержащихся в часто используемых специй и трав, в предотвращении различных возрастных патологических состояниях, начиная от рака до нейродегенеративных заболеваний. Хотя точные механизмы, посредством которых полифенолы способствуют эти эффекты остаются до конца не изучены, несколько отчетов показали свою способность стимулировать общие ксенобиотиков ответ в клетках-мишенях, активация нескольких обороны генов. Данные из нашей и других лабораторий ранее показали, что куркумин, желтый пигмент карри, решительно индуцирует гем-оксигеназы-1 (HO-1) выражение и деятельности в различных мозговых клеток через активацию гетеродимеры NF-E2-факторы, относящиеся к 2 (регулируемый белком nrf2)/antioxidant responsive element (являются) пути. Многие исследования наглядно демонстрируют, что активация ofNrf2 целевых генов, и, в частности, хо-1, в астроциты и нейроны сильно защитные против воспаления, окислительного повреждения и гибели клеток. В

67

центральной нервной системе, HO системы, как сообщается, будет очень активным, и его модуляции, кажется, играют важную роль в патогенезе нейродегенеративных расстройств. Последние и неопубликованные данные из нашей группы показали, что низкие концентрации эпигаллокатехин-3-галлат, основной катехин зеленого чая, индуцирует HO-1/регулируемый белком nrf2 путь в нейронах гиппокампа, и с помощью этой индукции, он способен защищать нейроны от разных моделях оксидативного повреждения. Кроме того, мы продемонстрировали, что других фенольных смол, например, кофейной кислоты фенилэтиловый эфир и этиловый ferulate, также способны защитить нейроны через HO-1 индукции. Эти исследования определить новый класс соединений, которые могут быть использованы для лечебных целей в качестве профилактических средств против когнитивных нарушений.

Mol Neurobiol. 2011 Oct;44(2):192-201. doi: 10.1007/s12035-011-8181-5. Epub 2011 Apr 19.Modulation of Nrf2/ARE pathway by food polyphenols: a nutritional neuroprotective strategy for

cognitive and neurodegenerative disorders.Scapagnini G1, Vasto S, Abraham NG, Caruso C, Zella D, Fabio G.Author information 1Department of Health Sciences, University of Molise, Campobasso, Italy. gscapag@gmail.comAbstractIn recent years, there has been a growing interest, supported by a large number of experimental and

epidemiological studies, for the beneficial effects of some phenolic substances, contained in commonly used spices and herbs, in preventing various age-related pathologic conditions, ranging from cancer to neurodegenerative diseases. Although the exact mechanisms by which polyphenols promote these effects remain to be elucidated, several reports have shown their ability to stimulate a general xenobiotic response in the target cells, activating multiple defense genes. Data from our and other laboratories have previously demonstrated that curcumin, the yellow pigment of curry, strongly induces heme-oxygenase-1 (HO-1) expression and activity in different brain cells via the activation of heterodimers of NF-E2-related factors 2 (Nrf2)/antioxidant responsive element (ARE) pathway. Many studies clearly demonstrate that activation ofNrf2 target genes, and particularly HO-1, in astrocytes and neurons is strongly protective against inflammation, oxidative damage, and cell death. In the central nervous system, the HO system has been reported to be very active, and its modulation seems to play a crucial role in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Recent and unpublished data from our group revealed that low concentrations of epigallocatechin-3-gallate, the major green tea catechin, induces HO-1 by ARE/Nrf2 pathway in hippocampal neurons, and by this induction, it is able to protect neurons against different models of oxidative damages. Furthermore, we have demonstrated that other phenolics, such as caffeic acid phenethyl ester and ethyl ferulate, are also able to protect neurons via HO-1 induction. These studies identify a novel class of compounds that could be used for therapeutic purposes as preventive agents against cognitive decline.

Нутрицевтиков, антиоксидантов, как роман нейропротекторы.Различные антиоксидантные соединения, полученные из природных продуктов (БАД) показали,

нейропротекторное действие, либо in vitro, либо in vivo модели нейрональной клеточной смерти или нейродегенерации, соответственно. Эти природные антиоксиданты, распадаются на несколько групп, основываясь на их химических структур: (1) флавоноидные полифенолы, как эпигаллокатехин 3-галлат (EGCG) из зеленого чая и кверцетина из яблок; (2) non-флавоноидные полифенолы, такие как куркумин из куркумы и ресвератрол из винограда; (3) фенольных кислот или фенольные дитерпены, такие как розмариновая кислота или carnosic кислоты, соответственно, оба из розмарина; и (4) сероорганических соединений соединений, в том числе isothiocyanate, L-сульфорафан из брокколи и thiosulfonate аллицин, из чеснока. Все эти соединения, как правило, считаются антиоксиданты. Они могут быть классифицированы таким образом либо потому, что они напрямую собирать свободные радикалы или они косвенно увеличение эндогенной клеточной антиоксидантной защиты, например, через активацию ядерного фактора эритроидных производных 2-related factor 2 (регулируемый белком nrf2) фактор транскрипции пути. Альтернативные

68

механизмы действия также были предложены для нейропротективные эффекты этих соединений, такие как модуляция каскадов сигнальной трансдукции или воздействия на экспрессию генов. Здесь, мы обзор литературы, касающейся этих различных классов нутрицевтиков, антиоксидантов и обсудить их потенциальное терапевтическое значение в развитии нейродегенеративных заболеваний.

Molecules. 2010 Nov 3;15(11):7792-814. doi: 10.3390/molecules15117792.Nutraceutical antioxidants as novel neuroprotective agents.Kelsey NA1, Wilkins HM, Linseman DA.Author information 1Department of Biological Sciences and Eleanor Roosevelt Institute, University of Denver, Denver,

Colorado 80208, USA. nkelsey@du.eduAbstractA variety of antioxidant compounds derived from natural products (nutraceuticals) have demonstrated

neuroprotective activity in either in vitro or in vivo models of neuronal cell death or neurodegeneration, respectively. These natural antioxidants fall into several distinct groups based on their chemical structures: (1) flavonoid polyphenols like epigallocatechin 3-gallate (EGCG) from green tea and quercetin from apples; (2) non-flavonoid polyphenols such as curcumin from tumeric and resveratrol from grapes; (3) phenolic acids or phenolic diterpenes such as rosmarinic acid or carnosic acid, respectively, both from rosemary; and (4) organosulfur compounds including the isothiocyanate, L-sulforaphane, from broccoli and the thiosulfonate allicin, from garlic. All of these compounds are generally considered to be antioxidants. They may be classified this way either because they directly scavenge free radicals or they indirectly increase endogenous cellular antioxidant defenses, for example, via activation of the nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2 (Nrf2) transcription factor pathway. Alternative mechanisms of action have also been suggested for the neuroprotective effects of these compounds such as modulation of signal transduction cascades or effects on gene expression. Here, we review the literature pertaining to these various classes of nutraceutical antioxidants and discuss their potential therapeutic value in neurodegenerative diseases.

Полифенолы и старения.Возраст-ассоциированных изменений в отдельные сложны по своей природе и возникают на

нескольких уровнях организменный функции. Общее снижение функций различных тканей, как известно, играют ключевую роль в процессе старения и комплекс этиологии некоторых ассоциированных с возрастом заболеваний , таких как болезнь Альцгеймера (AD) и рака. Продолжая исследование подчеркивает динамические способности полифенолов для защиты от связанных с возрастом нарушений с помощью различных важных механизмов. Многочисленные линии свидетельствуют о том, что пищевые полифенолы, такие как ресвератрол, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), и куркумин обладают способностью смягчать возраст-зависимой клеточной порчу, наведенную через обменные производство активных форм кислорода (АФК). Однако, недавно приобрела опыт также демонстрирует скорее всего, роль этих полифенолов в качестве противоопухолевых агентов, способных предотвратить образование новых кровеносных сосудов в опухолевой ткани. Полифенолы также было показано, обладают другими противораковыми свойствами, такими как конкретные ячейки сигнализации действий, которые могут стимулировать активность регуляторного белка SIRT1. Кроме того, полифенольных соединений показали их ингибиторных эффектов в отношении хронического сосудистого воспаления, связанных с атеросклерозом. Эти все более и более хорошо документированные результаты начали служить основой для рассмотрения возможности использования полифенолов в разработке новых методов лечения для определенного человека заболеваний. И хотя механизмы этих эффектов еще не полностью понял, очевидно, что дальнейшее расследование может принести потенциальную пользу для полифенолов в качестве фармакологического вмешательства в отношении определенных возраст-ассоциированных заболеваний.

Curr Aging Sci. 2010 Feb;3(1):34-42.69

Polyphenols and aging.Queen BL1, Tollefsbol TO.Author information 1Department of Biology, University of Alabama at Birmingham, AL 35294, USA.AbstractAge-associated changes within an individual are inherently complex and occur at multiple levels of

organismal function. The overall decline in function of various tissues is known to play a key role in both aging and the complex etiology of certain age-associated diseases such as Alzheimer's disease (AD) and cancer. Continuing research highlights the dynamic capacity of polyphenols to protect against age-associated disorders through a variety of important mechanisms. Numerous lines of evidence suggest that dietary polyphenols such as resveratrol, (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), and curcumin have the capacity to mitigate age-associated cellular damage induced via metabolic production of reactive oxygen species (ROS). However, recently acquired evidence also demonstrates a likely role for these polyphenols as anticancer agents capable of preventing formation of new vasculature in neoplastic tissues. Polyphenols have also been shown to possess other anticancer properties such as specific cell-signaling actions that may stimulate the activity of the regulatory protein SIRT1. Additionally, polyphenolic compounds have demonstrated their inhibitory effects against chronic vascular inflammation associated with atherosclerosis. These increasingly well-documented results have begun to provide a basis for considering the use of polyphenols in the development of novel therapies for certain human diseases. And while the mechanisms by which these effects occur are yet to be fully understood, it is evident that further investigation may yield a potential use for polyphenols as pharmacological interventions against specific age-associated diseases.

Полифенолы Дисплей Нейропротективные ЭффектыОдним из важнейших аспектов современных исследований, полифенол-это сосредоточиться на

нейропротекторного потенциала, что является характерной особенностью этого широкого семейства соединений [55-56]. Потому что многие болезни старения могут быть напрямую связаны с неоднократным окислительного стресса и хронического воспаления [57], терапии, которые уменьшают такие эффекты стали важным инструментом в поиске более эффективных методов лечения для таких заболеваний, как AD [58]. Новые результаты также показали, что полифенолы функционировать в качестве ноотропных соединений на нескольких уровнях, в том числе тех, которые не связаны с антиоксидантными свойствами [59]. В общем, полифенолы обладают способностью хелатируют ионы металлов и напрямую выводу свободных радикалов, что способствует оксидативному повреждению [60]. Хотя оба этих физико-химическими свойствами, как известно, способствуют общему нейропротективные эффекты полифенолов, недавние исследования с участием in vitro модели показывают, что полифенолы могут иметь потенциал, чтобы активировать или ингибировать различные клеточные сигнальные пути с участием NF-b, SIRT1, MAPK, белки теплового шока (HSP), а также множество дополнительных регуляторных молекул. Каждый из этих сигнальных молекул или каскады играют важную роль в основных функциях, начиная от старения, апоптоза и активации или производства транскрипционных факторов [16, 61-62].

Эта новая информация добавил (а) определенного уровня сложности в отношениях между полифенолами и метаболизм человека и помог создать большее понимание, как они могут иметь такой широкий спектр предполагаемой полезными для здоровья человека. Но она также помогает учитывать трудности в объяснении точные механизмы, посредством которых они работают. Только недавно было установлено, за счет использования авторадиография, что конкретные полифенол сайты связывания для ресвератрол существуют по всему мозгу крыс, хотя неясно, на основе методик, используемых какова молекулярная природа этих рецепторов может быть. Кроме того, наибольшая концентрация этих рецепторов была сосредоточена в сосудистое сплетение и subfornical орган мозга [63-64] и что интересно, основной белок, который вырабатывается в сосудистое сплетение-это транстиретина (TTR), что составляет 25% всех CSF жидкости и является основным связывающим белком для Aβ белков в СМЖ. Поскольку отложение Aβ белков способствует формированию

70

нейронов, бляшки, отличительной физиологической особенностью AD, активация TTR производства может быть механизм нейропротекторного эффектов ресвератрола [65]. Кроме того Stein et al. показали, что отключение TTR во in vivo эксперименты с мышью AD моделей способствует повышению уровни Aβ олигомеров и потерей нейронов вследствие апоптоза в гиппокампе [66]. Таким образом, взаимосвязи между расположением конкретных полифенольных рецепторы, которые связывают ресвератрол в гиппокампе и белков производится там указывают, что клетки сигнальных каскадов, вероятно, играют важную роль в нейропротекторного потенциала полифенолов, в конечном счете, активация подавляющей связывающих белков, как ТТК.

Многочисленные эпидемиологические анализы установили четкую взаимосвязь между нейропротективные эффекты полифенолов и уменьшается риск развития возраст-ассоциированных неврологических дисфункций, например, что нашел в AD и болезнь Паркинсона [65]. Однако характер этих защитных эффектов не чисто ограниченной антиоксидантные свойства полифенольных соединений. Последние доказательств, полученных из in vitro клеточные модели позволяют сделать вывод о том, что полифенолы, такие как ресвератрол и EGCG не только обладают способностью непосредственно очистку свободных радикалов, но также регулировать цитотоксических эффектов Aβ олигомеров и фибрилл через фосфорилирование phosphokinase C (PKC) [9,65,67]. Способствуя фосфорилирования PKC, EGCG и ресвератрол активации трансмембранного белка α-секретаз. α-секретаз катализирует образование растворимых, не amyloidogenic (номера бляшкообразующих) белка амилоидного белка (АРР), который, в частности, расположенных в мембране нейронов, клеток. Через этот путь, растворимого APP формируется и, следовательно, не допускает формирование neuritic бляшки, отличительной чертой нашей эры. Альтернативный путь к модификации приложение включает в себя два дополнительных ферментов, β - и γ-секретаз, что процесс последовательно приложение белка, приводящее к образованию нерастворимых, amyloidogenic олигомеров или фибрилл. В этих условиях neuritic бляшки образуются, указывающее, что это является важным фактором в понимании этиологии AD [25,68]. Это данные, полученные из in vitro модели, указывает на то, что полифенольных производных терапии может использоваться, чтобы осуществлять контроль за соотношением APP молекулы, входящие в каждый путь и может подсказать пути для разработки новых методов лечения, которые уменьшают риск развития AD как функцию процесса старения.

Полифенолы Активировать Важных Клеточных Регуляторных БелковПонимание роли, что полифенолы играют в регулировании процессов, связанных с клеточного

стресса и старения требует тщательного анализа изменения молекулярной и физико-химических средах различных in vitro и in vivo модели заболеваний человека (Table1). Хотя во многих исследованиях сообщается на различные полезные эффекты полифенолов есть также основания предполагать, что существуют возрастные различия в эффективности этих соединений в лечении модель дисфункций [69]. Кроме того, in vitro анализы многими исследователями было показано, что соединения, как ресвератрол имеют возможности существенно влиять на клеточное окружение даже при низких концентрациях, в то время как другие предполагают, что полифенолы могут обладать цитотоксических эффектов при определенных условиях [70]. Потому что есть конкретные ткани и физически связанные с этим изменения в функционировании клеток вполне естественно, что влияние полифенольных веществ также могут быть затронуты. Таким образом, использование полифенолов в качестве терапии против возраст-ассоциированных факторов риска необходимо учитывать такие сложности.

Как уже говорилось выше, роль полифенолов, как ресвератрол в качестве регуляторов возраст-зависимых явлений не сводится исключительно только к их антирадикальное свойства. Вместо ресвератрол также было показано, чтобы быть мощным активатором белка SIRT1 под in vitro условиях[71-72]. SIRT1 играет решающую роль во многих клеточных сигнальных путей и функции как NAD+-зависимый белок дезацетилазы, что цели ацетилированного остатков лизина в субстрат белков. Как человеческий аналог хорошо характеризуется Гена Sir2 найти в дрожжах, его гиперэкспрессия было показано продлить срок службы низших эукариот, таких как дрожжи и червей [62]. Доказательства, полученные от использования in vitro исследования показывают, что SIRT1 способен deacetylating разнообразных белков, в том числе р53, NF-b, HSF-1, FOXO1, 3, и 4, и PGC-1α,

71

который непосредственно активирует этих белков [61,73]. Потому что ресвератрол усиливает способность SIRT1, чтобы опосредовать активацию такого массива важных биомолекул, поэтому она оказывает влияние на репликативное старение, воспаление, апоптоз, белкового гомеостаза, устойчивости к стрессам, и метаболизм [61]. Этот тип обширное влияние в течение жизненного цикла клетки способствовало щедрое количество внимания, полученного ресвератрола и других полифенольных соединений и представляет собой значительные возможности для разработки методов борьбы с эффектами старения. Интересно, что последние исследования указали, что многие исследования ресвератрола были сосредоточены на его способность обеспечить выживаемость клеток в условиях индуцированной стрессом окружающей среды или заболевания [62,74]. Однако существует большой клинический интерес в потенциальных эффектов на репликативного потенциала нормальных клеток в присутствии активаторов SIRT1, как ресвератрол. До такой степени Michishita et al. провела in vitro исследования из двух типов клеток, которые включены все семь известных человеческих SIRT белков, чтобы оценить их влияние на репликативной жизни нормальных человеческих фибробластов и эпителиальных клеток предстательной железы [74]. Это исследование не смогло продемонстрировать связь между избыточная экспрессия SIRT1 ферментов и увеличение выживаемости либо типа клеток. Однако, дополнительный in vitro исследования Huang et al., в котором человеческие диплоидные фибробласты overexpressing SIRT1 подвергались воздействию стрессовых условиях, показали антагонистических отношений между избыточная экспрессия SIRT1 и старение клетки как свидетельствует клеточной пролиферации и активации ERK/S6K1 сигнализации [62]. Эти, казалось бы, противоречивые результаты могут быть решены путем анализа условий, при которых эксперименты имели место, или, может быть, относящаяся к типу специфических характеристик клеточных линий, которые были использованы в [62]. Кроме того, возможно, что существуют клеточные регуляторные механизмы, в частности, уменьшить влияние перепроизводства SIRT1 при нормальных условиях, позволяя ему сохранять в стрессовых условиях. Эти результаты указывают, что SIRT1 способный избирательно положительный эффект в отношении клеточного стресса еще больше подчеркнуть необходимость понимания молекулярной природы SIRT1 и его роль в качестве посредника молекулярной реакции на стресс. В любом случае эти провокационные результаты требуют дальнейшего расследования роль сиртуинов в активации клеточных механизмов выживания. Изменения клеточного ответа из-за времени, месте, и микроокружения тканей, вовлеченных, или даже локализованных условиях клеточного стресса может быть использована в качестве мишени для дальнейшего изучения переменной эффекты полифенолов активации сиртуинов.

Много доказательств были собраны предположить, что ограничение калорий (CR) является эффективным методом для расширения организмов на продолжительность жизни и, как было показано, чтобы быть эффективным подходом для облегчения распространенных болезней старения, таких как рака, нейродегенеративных расстройств, и сахарного диабета 2 типа [75-76]. Однако последние данные начали оспаривать эту теорию и привести к более глубокому пониманию той роли, которую CR играет вместе с ограничение белка в модуляции метаболических процессов, связанных со старением в in vivo модели [77-78]. Все, что молекулярный процесс работы может быть, сокращение потребления калорий для удовлетворения минимальных потребностей в питании, вероятно, не является жизнеспособным вариантом для клинических подходов к лечению заболевания. Но он по-прежнему важное понятие в разработке новых методов лечения, потому что известные преимущества цитируется во множестве исследований. Потому что CR-это теоретически эффективны, но практически маловероятно терапии, исследователи стремились разработать Фармакологические вмешательства, которые могут имитировать состояние CR в пределах организма. В дополнение к выше выводы для SIRT1, последние in vivo исследования показали, что полифенолы, как ресвератрол allosterically активировать sirtuin deacetylases в моде, похожие на эффекты, наблюдаемые при CR [75]. В том, Smith et al. использовали причинно-следственной сети Моделирование, чтобы показать, что SRT501 (запатентованной формулой ресвератрол) производства молекулярного профиля аналогично тому, что наблюдается при калорийно-ограниченной в условиях генетически и диета вызванных ожирением мышей [75]. Пожалуй, самое главное, эти исследования показывают, что последствия полифенол ресвератрол и CR оба опосредована белок sirtuin

72

deacetylases и, таким образом, поддерживает предыдущие работы, показывающие sirtuin-опосредованной эффективность в улучшении метаболических профилей млекопитающих, грызунов и человека [75, 79].

В дополнение к его способности вызывать метаболические состояния, похожими на ограничение калорий, ресвератрол имеет также было показано, что противовоспалительное действие [24, 80-81]. Воспалительных реакций, которые возникают в результате нормальных функций, а также заболевания и инфекции, составляют одну из главных причин старения и старения для всех организмов. Хронический воспалительный процесс была вовлечена в многочисленные заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, рак, аутоиммунные расстройства и нейродегенеративных расстройств [16-19]. Из-за значимости хронического воспаления в этиологии различных заболеваний, много усилий было сосредоточено на лекарственные вмешательства, чтобы компенсировать некоторые из его вредных последствий. Ресвератрол было экспериментально показано в in vivo модели вниз-регулировать продукцию провоспалительных сигнальных молекул, таких как TNF-α, NF-b, и эпидермальный фактор роста (EGF) [75, 82-83]. Каждая из этих молекул является хорошо изученной и, как известно, работают на разных уровнях воспалительных сигнальных каскадов. NF-b является транскрипционным фактором, который играет роль в активации многих важных генов, связанных с развитием воспалительной реакции в то время как ФНО-α было продемонстрировано, чтобы быть ключевым игроком в генезе заболеваний, таких как атеросклероз, который arerelated хронического воспаления [19]. Кроме того, EGF-это другой сигнальной молекулы upregulated в ходе воспалительной реакции и, как было показано, способствуют вирус папилломы человека (ВПЧ)-индуцированной увековечение шейки матки клеток [84]. Доказательств свидетельствует о том, что полифенол EGCG способен оказывать противоопухолевое действие путем блокирования рецептора ЭФР под in vitro условия в цервикальных клетках и, таким образом, уменьшает ЭФР-зависимых EGFR сигнального что способствует активации MAPK [84].

Polyphenols Display Neuroprotective EffectsOne of the most important aspects of current polyphenol research is the focus on the neuroprotective

capacity that is a characteristic feature of this broad family of compounds [55–56]. Because many diseases of aging can be directly linked to repeated oxidative stress and chronic inflammation [57], therapies that diminish such effects have become an important tool in seeking more effective treatments for diseases such as AD [58]. New findings have also shown that polyphenols function as neuroprotective compounds at multiple levels including those that do not involve antioxidant properties [59]. In general, polyphenols have the capacity to chelate metal ions and to directly quench free radical species that contribute to oxidative damage [60]. While both of these physiochemical properties are known to contribute to the overall neuroprotective effects of polyphenols, recent research involving in vitro models show that polyphenols may have the capacity to activate or inhibit various cellular signaling pathways involving NF-κB, SIRT1, MAPK’s, heat shock proteins (HSP), and numerous additional regulatory molecules. Each of these signaling molecules or cascades play an important role in basic functions ranging from senescence, apoptosis, and the activation or production of transcription factors [16, 61–62].

This new information has added a certain level of complexity to the relationship between polyphenols and human metabolism and has helped create greater understanding of how they might have such a wide range of purported human health benefits. But it also helps to account for the difficulties encountered in elucidating the exact mechanisms through which they work. Only recently it has been established through the use of autoradiography that specific polyphenol binding sites for resveratrol exist throughout the brains of rats, though it is unclear based on the techniques utilized what the molecular nature of those receptors might be. Moreover, the greatest concentration of these receptors was centered in the choroid plexus and subfornical organ of the brain [63–64] and interestingly, the primary protein produced by the choroid plexus is transthyretin (TTR) which comprises 25% of all CSF fluid and is the main binding protein for Aβ proteins in CSF. Since the deposition of Aβ proteins contributes to the formation of neuronal plaques, a hallmark physiological feature of AD, activation of TTR production could be a mechanism for the neuroprotective effects of resveratrol [65]. Additionally Stein, et al. have shown that deactivation of TTR during in vivo experiments with mouse AD models contributes to increased levels of Aβ oligomers and neuronal loss due to apoptosis in the hippocampus [66]. Thus the relationship between the location of

73

specific polyphenolic receptors that bind resveratrol in the hippocampus and the proteins produced there indicate that cell signaling cascades probably play a vital role in the neuroprotective capacity of polyphenols by ultimately activating suppressive binding proteins like TTR.

Numerous epidemiological analyses have established a clear relationship between the neuroprotective effects of polyphenols and the decreased risk of age-associated neurological dysfunction such as that found in AD and Parkinson’s Disease [65]. But the nature of those protective effects is not purely limited to the antioxidant properties of polyphenolic compounds. Recent evidence derived from in vitro cellular models now suggests that polyphenols such as resveratrol and EGCG not only possess the capacity to directly scavenge free radical species but to also regulate the cytotoxic effects of Aβ oligomers and fibrils via phosphorylation of phosphokinase C (PKC) [9,65,67]. By contributing to the phosphorylation of PKC, EGCG and resveratrol activate the transmembrane protein α-secretase. α-secretase catalyzes the formation of a soluble, non-amyloidogenic (non plaque-forming) protein from the amyloid precursor protein (APP) which is specifically located in the membrane of neuronal cells. Via this pathway, soluble APP is formed and thus does not allow for the formation of neuritic plaques, a hallmark feature of AD. An alternative pathway to the modification of APP involves two additional enzymes, β- and γ-secretase, that sequentially process the APP protein leading to the formation of insoluble, amyloidogenic oligomers or fibrils. Under these conditions neuritic plaques are formed indicating that this is an important factor in understanding the etiology of AD [25,68]. This information, derived from in vitro models, indicates that polyphenol derived therapies might be used to exert control over the ratio of APP molecules entering into each pathway and may suggest avenues for the development of new treatments that diminish the risk of developing AD as a function of the aging process.

Polyphenols Activate Important Cell Regulatory ProteinsUnderstanding the role that polyphenols play in regulating processes associated with cellular stress and

aging requires a close analysis of the changing molecular and physiochemical environments of the various in vitro and in vivo models of human disease (Table1). While many studies have reported on the variety of beneficial effects of polyphenols there is also evidence to suggest that there are age-related differences in the effectiveness of these compounds in the treatment of model dysfunctions [69]. In addition, in vitro analyses by many investigators have shown that compounds like resveratrol have the capacity to significantly affect the cellular environment even at low concentrations while others suggest that polyphenols may possess cytotoxic effects under certain conditions [70]. Because there are tissue specific and temporally associated changes in cell functioning it stands to reason that the effects of polyphenol metabolism might also be affected. Thus the use of polyphenols as therapies against age-associated risk factors must account for such complexities.

As mentioned above, the role of polyphenols like resveratrol as regulators of age-associated phenomena is not entirely limited to their radical scavenging properties. Instead resveratrol has also been shown to be a potent activator of the protein SIRT1 under in vitro conditions[71–72]. SIRT1 plays a crucial role in many cell signaling pathways and functions as a NAD+-dependent protein deacetylase that targets acetylated lysine residues in substrate proteins. As the human analogue of the well-characterized Sir2 gene found in yeast, its overexpression has been shown to extend the lifespan of lower eukaryotes like yeast and worms [62]. Evidence acquired from the use of in vitro studies shows that SIRT1 is capable of deacetylating a wide variety of proteins including p53, NF-κB, HSF-1, FOXO1, 3, and 4, and PGC-1α which directly activates those proteins [61,73]. Because resveratrol amplifies the ability of SIRT1 to mediate the activation of such an array of important biomolecules, it therefore exerts influence over replicative senescence, inflammation, apoptosis, protein homeostasis, stress resistance, and metabolism [61]. This type of extensive influence over the lifecycle of the cell has contributed to the generous amount of attention received by resveratrol and other polyphenolic compounds and constitutes a significant opportunity for the development of therapies against the effects of aging. Interestingly recent research has pointed out that many of the investigations on resveratrol have focused on its ability to promote cell survival under conditions of induced environmental stress or disease [62,74]. However there is great clinical interest in the potential effects on the replicative capacity of normal cells in the presence of SIRT1 activators like resveratrol. To that extent Michishita et al. conducted an in vitro study of two cell types that included all seven of the known human SIRT proteins in order to evaluate their effects on the replicative lifespan of normal human

74

fibroblasts and prostate epithelial cells [74]. This investigation failed to show a link between overexpression of SIRT1 enzymes and an increase in the survival of either cell type. However, additional in vitro studies by Huang et al., in which human diploid fibroblasts overexpressing SIRT1 were exposed to stressful conditions, did show an antagonistic relationship between SIRT1 overexpression and cell senescence as evidenced by cell proliferation and activation of ERK/S6K1 signaling [62]. These seemingly inconsistent results may be resolved through analysis of the conditions under which the experiments took place or may perhaps be attributable to type-specific characteristics of the cell lines that were used [62]. In addition, it is possible that there are cellular regulatory mechanisms that specifically diminish the effects of overproduction of SIRT1 under normal conditions while allowing it to persist under stressful conditions. These results that indicate SIRT1 is capable of having selectively beneficial effects against cellular stress further emphasize the need to understand the molecular nature of SIRT1 and its role as a mediator of molecular stress responses. Either way these provocative results demand further investigation into the role of sirtuins in the activation of cell survival mechanisms. The variations in cell response due to the timing, location, and microenvironment of the tissues involved, or even localized cellular stress conditions may be exploited as a target for further study of the variable effects of polyphenol activated sirtuins.

Much evidence has been gathered to suggest that calorie restriction (CR) is an effective method for the extension of organismal lifespan and has been shown to be an effective approach for alleviating common diseases of aging such as cancer, neurodegenerative disorders, and Type 2 diabetes [75–76]. However recent evidence has begun to challenge this theory and lead to a deeper understanding of the role that CR plays along with protein restriction in modulating metabolic processes associated with aging in in vivo models [77–78]. Whatever the molecular process at work may be, reduction of caloric intake to meet minimal nutritional requirements is probably not a viable option for clinical approaches to treating disease. But it is still an important notion in the development of new treatments because of the known advantages cited across numerous studies. Because CR is a theoretically effective but practically unlikely therapy, investigators have sought to develop pharmacological interventions that might mimic a state of CR within an organism. In addition to the above findings for SIRT1, recent in vivo investigations have also shown that polyphenols like resveratrol allosterically activate sirtuin deacetylases in a fashion similar to the effects seen with CR [75]. In fact Smith et al. have used a Causal Network Modeling approach to show that SRT501 (a proprietary formulation of resveratrol) produced a molecular profile similar to that observed under calorie-restricted conditions in both genetically and diet-induced obese mice [75]. Perhaps most importantly, these studies show that the effects of the polyphenol resveratrol and CR are both mediated by the sirtuin protein deacetylases and thus supports previous work showing sirtuin-mediated efficacy in the improvement of metabolic profiles of mammals, rodents, and humans [75, 79].

In addition to its ability to elicit a metabolic state similar to calorie restriction, resveratrol has also been shown to have anti-inflammatory effects [24, 80–81]. Inflammatory responses that result from normal functions, as well as disease and infection, comprise one of the main causes of aging and senescence for all organisms. Chronic inflammation has been implicated in numerous diseases such as cardiovascular disease, cancer, autoimmune dysfunction, and neurodegenerative disorders [16–19]. Due to the significance of chronic inflammation in the etiology of a wide variety of diseases, much effort has been focused on medicinal interventions to offset some of its deleterious effects. Resveratrol has been experimentally shown in in vivo models to down-regulate the production of proinflammatory signaling molecules such as TNF-α, NF-κB, and epidermal growth factor (EGF) [75, 82–83]. Each of these molecules is well-studied and known to operate at different levels of inflammatory signaling cascades. NF-κB is a transcription factor that plays a role in the activation of many important genes related to the inflammatory response while TNF-α has been demonstrated to be a key player in the genesis of diseases such as atherosclerosis which arerelated to chronic inflammation [19]. In addition, EGF is another signaling molecule upregulated during an inflammatory response and has been shown to contribute to the Human Papillomavirus (HPV)-induced immortalization of cervical cells [84]. Evidence suggests that the polyphenol EGCG is capable of exerting antitumor effects by blocking the EGF receptor under in vitro conditions in cervical cells and thus decreases the EGF-dependent EGFR signaling that contributes to the activation of MAPK [84].

75

Питания и упражнения на основе вмешательств в лечение боковой амиотрофический склероз.Патогенез заболевания в боковой амиотрофический склероз (ALS), включает в себя ряд

взаимосвязанных механизмов, все что ведет к быстрому ухудшению двигательных нейронов. Основные механизмы включают усиленной выработки свободных радикалов, неправильного сворачивания белка, аберрантных агрегации белков, эксайтотоксичности, митохондриальной дисфункции, нейровоспаление и апоптоза. Целью данного обзора является оценка эффективности использования питанием и осуществление мер, направленных на улучшение исходов болезней в ALS.

Методы: Исследований, включающих питание или упражнения в человека и животных, модели ALS были

рассмотрены.Результаты: Процедуры проводятся на животных моделях ALS не последовательно переведены на

положительные результаты в клинических испытаниях из-за плохой дизайн, отсутствие питания и короткий срок обучения, а также различия в генетических фонов, лечения, дозировки и болезни между животными и людьми. Однако, витамин Е, фолиевая кислота, Альфа-липоевая кислота, лиофилизат красного вина, коэнзим Q10, эпигаллокатехин галлат, Гинкго билоба, мелатонин, Cu энтеросорбенты, и регулярные низкой и умеренной интенсивности упражнений, а также процедуры с каталазы и l-карнитин, держать обещание смягчения последствий ALS, принимая во внимание, что ограничение калорийности питания, недоедания и высокой интенсивности упражнения противопоказаны при этом заболевании модели.

Выводы: Улучшение состояния питания имеет первостепенное значение в смягчении отрицательных

последствий ALS.Clin Nutr. 2009 Dec;28(6):604-17. doi: 10.1016/j.clnu.2009.06.002. Epub 2009 Sep 25.Nutritional and exercise-based interventions in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.Patel BP1, Hamadeh MJ.Author information 1School of Kinesiology and Health Science, York University, Toronto, Ontario, Canada M3J 1P3.Disease pathogenesis in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) involves a number of interconnected

mechanisms all resulting in the rapid deterioration of motor neurons. The main mechanisms include enhanced free radical production, protein misfolding, aberrant protein aggregation, excitotoxicity, mitochondrial dysfunction, neuroinflammation and apoptosis. The aim of this review is to assess the efficacy of using nutrition- and exercise-related interventions to improve disease outcomes in ALS.

METHODS: Studies involving nutrition or exercise in human and animal models of ALS were reviewed.RESULTS: Treatments conducted in animal models of ALS have not consistently translated into beneficial results in

clinical trials due to poor design, lack of power and short study duration, as well as differences in the genetic backgrounds, treatment dosages and disease pathology between animals and humans. However, vitamin E, folic acid, alpha lipoic acid, lyophilized red wine, coenzyme Q10, epigallocatechin gallate, Ginkgo biloba, melatonin, Cu chelators, and regular low and moderate intensity exercise, as well as treatments with catalase and l-carnitine, hold promise to mitigating the effects of ALS, whereas caloric restriction, malnutrition and high-intensity exercise are contraindicated in this disease model.

CONCLUSIONS: Improved nutritional status is of utmost importance in mitigating the detrimental effects of ALS.

Одновременной манипуляции несколькими мозга целей катехины зеленого чая: потенциальный нейропротективный стратегии для болезни Альцгеймера и Паркинсона заболевания.

Текущие терапевтические подходы для болезни Альцгеймера и Паркинсона (AD и PD, соответственно) являются лишь симптоматической, предназначенные для лечения симптомов, но

76

предлагают только частичную пользу, без каких-либо болезнь-модифицирующей активности. Роман перспективные стратегии предполагают использование противовоспалительных препаратов, антиоксидантов, железа комплексообразования молекул, нейротрофического фактора, поставки, ингибиторы amyloid precursor protein (APP)-обработка secretases, гамма-и бета (которые производят амилоидных бета-пептидов, Abeta), анти-Abeta агрегации молекул, вмешательство липидный метаболизм холестерина и природные растительные флавоноиды потенциально переломить ход заболеваний. Человека эпидемиологические и новые данные, полученные на животных показывают, что употребление чая может снизить заболеваемость деменцией, AD и PD. В частности, его основной катехин полифенол учредительных (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), как было показано, оказывают нейропротекторное/neurorescue деятельности в широком спектре клеточных и животных моделей неврологических расстройств. В текущей статье мы обзор литературы о влиянии смешанной деятельности полифенолы зеленого чая и их нейропротекторного эффекта на АД и ПД.

CNS Neurosci Ther. 2008 Winter;14(4):352-65. doi: 10.1111/j.1755-5949.2008.00060.x.Simultaneous manipulation of multiple brain targets by green tea catechins: a potential

neuroprotective strategy for Alzheimer and Parkinson diseases.Mandel SA1, Amit T, Weinreb O, Reznichenko L, Youdim MB.Author information 1Eve Topf Center for Neurodegenerative Diseases Research and Department of Pharmacology,

Faculty of Medicine, Technion, Haifa, Israel. mandel@tx.technion.ac.ilAbstractCurrent therapeutic approaches for Alzheimer and Parkinson disease (AD and PD, respectively) are

merely symptomatic, intended for the treatment of symptoms, but offer only partial benefit, without any disease-modifying activity. Novel promising strategies suggest the use of antiinflammatory drugs, antioxidants, iron-complexing molecules, neurotrophic factor delivery, inhibitors of the amyloid precursor protein (APP)-processing secretases, gamma and beta (that generate the amyloid-beta peptides, Abeta), anti-Abeta aggregation molecules, the interference with lipid cholesterol metabolism and naturally occurring plant flavonoids to potentially reverse the course of the diseases. Human epidemiological and new animal data suggest that tea drinking may decrease the incidence of dementia, AD, and PD. In particular, its main catechin polyphenol constituent (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) has been shown to exert neuroprotective/neurorescue activities in a wide array of cellular and animal models of neurological disorders. In the current article, we review the literature on the impact of the multimodal activities of green tea polyphenols and their neuroprotective effect on AD and PD.

Катехины зеленого чая как мозг-проницаемой, природное железо энтеросорбенты-антиоксидантов для лечения нейродегенеративных расстройств.

Нейродегенерации при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или других нейродегенеративных заболеваний представляется многофакторной, где сложный комплекс токсических реакций, в том числе окислительного стресса (ОС), воспаления, сниженной экспрессии трофических факторов, и накопление белковых агрегатов, приводят к гибели нейронов. Один из видных патологических особенностей является ненормальным накоплением железа поверх умирающих нейронов и в окружающих микроглии. Емкость свободного железа для укрепления и стимулирования производства токсических кислородных радикалов обсуждалась много раз. Наблюдения, утюг индуцирует агрегацию инертных Альфа-synuclein и бета-амилоидных пептидов токсичных агрегатов усилили критическую роль железа в ОС-индуцированной патогенезе нейродегенерации, поддерживая понятие, что сочетание комплексообразования железа и антиоксидантная терапия может быть один существенный подход к нейропротекции. Чай флавоноиды (катехины), как сообщается, обладают двухвалентных металлов хелатирующие, антиоксидантное и противовоспалительное действие, проникать через гематоэнцефалический барьер и защитить смерти нейронов в широком спектре клеточных и животных моделей неврологических заболеваний. Этот обзор призван пролить свет на multipharmacological

77

нейропротекторное деятельности катехины зеленого чая с особым акцентом на их мозг-проницаемой, нетоксичен, переходных металлов (железа и меди)-chelatable/радикалов свойства.

Mol Nutr Food Res. 2006 Feb;50(2):229-34.Green tea catechins as brain-permeable, natural iron chelators-antioxidants for the treatment of

neurodegenerative disorders.Mandel S1, Amit T, Reznichenko L, Weinreb O, Youdim MB.Author information 1Eve Topf, Haifa, Israel. mandel@tx.technion.ac.ilAbstractNeurodegeneration in Parkinson's, Alzheimer's, or other neurodegenerative diseases appears to be

multifactorial, where a complex set of toxic reactions, including oxidative stress (OS), inflammation, reduced expression of trophic factors, and accumulation of protein aggregates, lead to the demise of neurons. One of the prominent pathological features is the abnormal accumulation of iron on top of the dying neurons and in the surrounding microglia. The capacity of free iron to enhance and promote the generation of toxic reactive oxygen radicals has been discussed numerous times. The observations that iron induces aggregation of inert alpha-synuclein and beta-amyloid peptides to toxic aggregates have reinforced the critical role of iron in OS-induced pathogenesis of neurodegeneration, supporting the notion that a combination of iron chelation and antioxidant therapy may be one significant approach for neuroprotection. Tea flavonoids (catechins) have been reported to possess divalent metal chelating, antioxidant, and anti-inflammatory activities, to penetrate the brain barrier and to protect neuronal death in a wide array of cellular and animal models of neurological diseases. This review aims to shed light on the multipharmacological neuroprotective activities of green tea catechins with special emphasis on their brain-permeable, nontoxic, transitional metal (iron and copper)-chelatable/radical scavenger properties.

Неврологические механизмы полифенолы зеленого чая в болезни Альцгеймера и Паркинсона и других заболеваний.

Потребление чая меняет свой статус с просто древний напиток, а образ жизни, привычки, питательных веществ, наделенных возможные перспективы нейробиологических-Фармакологические действия, благоприятно влияет на здоровье человека. Накопленные данные позволяют предположить, что окислительный стресс в результате генерации активных форм кислорода и воспаления играют ключевую роль в нейродегенеративных заболеваний об оказании поддержки осуществлению радикальных падальщики, переходных металлов (например, железа и меди), энтеросорбенты, и nonvitamin природные антиоксидантные полифенолы в клинике. Эти наблюдения находятся в соответствии с действующим вид, что полифенольных диетических добавок может иметь влияние на когнитивные нарушения у лиц пожилого возраста. Как следствие, полифенолы зеленого чая, в настоящее время рассматриваются в качестве терапевтических агентов в хорошо контролируемых эпидемиологических исследований, направленных изменять процессы старения мозга и служить как можно нейропротекторы в прогрессивных нейродегенеративных расстройств таких, как болезни Паркинсона и Альцгеймера болезни. В частности, литературы по предполагаемым роман нейропротекторный механизм основной полифенол зеленого чая, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, рассматриваются и обсуждаются в этом обзоре.

J Nutr Biochem. 2004 Sep;15(9):506-16.Neurological mechanisms of green tea polyphenols in Alzheimer's and Parkinson's diseases.Weinreb O1, Mandel S, Amit T, Youdim MB.Author information 1Eve Topf and USA National Parkinson Foundation Centers of Excellence for Neurodegenerative

Diseases Research and Department of Pharmacology, Rappaport Family Research Institute, Technion-Faculty of Medicine, 31096 Haifa, Israel.

AbstractTea consumption is varying its status from a mere ancient beverage and a lifestyle habit, to a nutrient

endowed with possible prospective neurobiological-pharmacological actions beneficial to human health. 78

Accumulating evidence suggest that oxidative stress resulting in reactive oxygen species generation and inflammation play a pivotal role in neurodegenerative diseases, supporting the implementation of radical scavengers, transition metal (e.g., iron and copper) chelators, and nonvitamin natural antioxidant polyphenols in the clinic. These observations are in line with the current view that polyphenolic dietary supplementation may have an impact on cognitive deficits in individuals of advanced age. As a consequence, green tea polyphenols are now being considered as therapeutic agents in well controlled epidemiological studies, aimed to alter brain aging processes and to serve as possible neuroprotective agents in progressive neurodegenerative disorders such as Parkinson's and Alzheimer's diseases. In particular, literature on the putative novel neuroprotective mechanism of the major green tea polyphenol, (-)-epigallocatechin-3-gallate, are examined and discussed in this review.

Клеточных сигнальных путей в нейропротекторного действия зеленого чая полифенол (-)-эпигаллокатехин-3-галлат: последствия для нейродегенеративных заболеваний.

Накапливая данные подтверждают гипотезу о том, что мозг утюг misregulation и окислительного стресса (ОС), в результате активных форм кислорода (АФК) генерация Н2О2 и воспалительные процессы, инициировать каскад событий, ведущих к апоптотических/некротических гибели клеток в развитии нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона (PD), болезнь Альцгеймера (AD) и Хантингтона заболеваний и боковой амиотрофический склероз (ALS). Таким образом, новые терапевтические подходы, направленные на нейтрализацию OS-индуцированной нейротоксичности, поддержку применения ROS падальщики, переходных металлов (например, железа и меди), энтеросорбенты и номера-природный антиоксидант витамин полифенолы, в монотерапии или как части антиоксидантный коктейль для формулирования этих заболеваний. Как экспериментальные и эпидемиологические данные показывают, что флавоноидные полифенолы, в частности, зеленый чай и черника, улучшение возрастного снижения когнитивных способностей и нейропротекторное в модели PD, AD и церебральной ишемии/реперфузионного повреждения. Однако, последние исследования показывают, что радикалов свойства зеленого чая полифенолы вряд ли может быть единственным объяснением их нейропротекторного потенциала и в самом деле, широкий спектр клеточных сигнальных событий, можно объяснить их биологического действия. В этой статье, в настоящее время созданы механизмы, участвующие в благотворное действие и новые исследования, касающиеся предполагаемых новых молекулярных нейропротекторное действие зеленого чая и его основных полифенолов (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), будет рассмотрен и обсужден.

J Neurochem. 2004 Mar;88(6):1555-69.Cell signaling pathways in the neuroprotective actions of the green tea polyphenol (-)-epigallocatechin-

3-gallate: implications for neurodegenerative diseases.Mandel S1, Weinreb O, Amit T, Youdim MB.Author information 1Eve Topf and USA National Parkinson Foundation Centers of Excellence for Neurodegenerative

Diseases Research and Department of Pharmacology, Technion-Faculty of Medicine, Haifa, Israel.Erratum in J Neurochem. 2004 Apr;89(2):527. AbstractAccumulating evidence supports the hypothesis that brain iron misregulation and oxidative stress (OS),

resulting in reactive oxygen species (ROS) generation from H2O2 and inflammatory processes, trigger a cascade of events leading to apoptotic/necrotic cell death in neurodegenerative disorders, such as Parkinson's (PD), Alzheimer's (AD) and Huntington's diseases, and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Thus, novel therapeutic approaches aimed at neutralization of OS-induced neurotoxicity, support the application of ROS scavengers, transition metals (e.g. iron and copper) chelators and non-vitamin natural antioxidant polyphenols, in monotherapy, or as part of antioxidant cocktail formulation for these diseases. Both experimental and epidemiological evidence demonstrate that flavonoid polyphenols, particularly from green tea and blueberries, improve age-related cognitive decline and are neuroprotective in models of PD, AD and cerebral ischemia/reperfusion injuries. However, recent studies indicate that the radical scavenger

79

property of green tea polyphenols is unlikely to be the sole explanation for their neuroprotective capacity and in fact, a wide spectrum of cellular signaling events may well account for their biological actions. In this article, the currently established mechanisms involved in the beneficial health action and emerging studies concerning the putative novel molecular neuroprotective activity of green tea and its major polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), will be reviewed and discussed.

Полифенолы чая облегчить моторными нарушениями, дофаминергических нейронов, травмы и мозгового α-synuclein агрегации в MPTP-в состоянии алкогольного опьянения parkinsonian обезьян.

Полифенолы чая (TPs) являются биологически активных flavanol, связанных с катехинов, которые были показаны, чтобы защитить дофаминергические (DAergic) нейроны от нейротоксин-индуцированного повреждения в мышь болезни Паркинсона (PD) моделей. Однако, нейропротекторной эффективности TP не исследована в нечеловеческих PD приматов, которые могут более точно моделировать невропатологии и моторными нарушениями человеческих ПД пациентов. Здесь мы показываем, что пероральное введение TP уменьшает двигательные нарушения и DAergic нейрональной травмы в substantia nigra в N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП)-в состоянии алкогольного опьянения PD обезьян, указывающих на связь между защитой от моторного дефицита и сохранение DAergic нейронов. Мы также показали значительное ингибирование МФТП-индуцированного накопления нейротоксическое α-synuclein (α-syn) олигомеров в стриатуме и других областях мозга, которые могут способствовать нейропротекция и улучшение двигательных функций, возложенных на TP. Ассоциация между снижением α-syn олигомеризации и нейропротекция было подтверждено в культивируемых DAergic клеток. Наиболее распространенный и биологически активных ТТ в смеси, используемые in vivo, (-)-эпигаллокатехин-3-галлат, снижение внутриклеточной концентрации α-syn олигомеров в нейронах, получавших α-syn олигомеров, 1-метил-4-phenylpyridiniumion, или оба, сопровождается повышением жизнеспособности клеток. Настоящее исследование является первым доказательством того, что ТТ может облегчить моторными нарушениями, DAergic нейрональной травмы, и α-syn агрегации в нечеловеческих приматов.

Neuroscience. 2014 Dec 10. pii: S0306-4522(14)01035-5. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.12.003. [Epub ahead of print]

Tea polyphenols alleviate motor impairments, dopaminergic neuronal injury, and cerebral α-synuclein aggregation in MPTP-intoxicated parkinsonian monkeys.

Chen M1, Wang T2, Yue F3, Li X3, Wang P3, Li Y3, Chan P4, Yu S5.Author information 1Department of Neurobiology, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing, China;

Department of Human Anatomy, School of Basic Medical Sciences, Guilin Medical University, Guilin, China.AbstractTea polyphenols (TPs) are bioactive flavanol-related catechins that have been shown to protect

dopaminergic (DAergic) neurons against neurotoxin-induced injury in mouse Parkinson's disease (PD) models. However, the neuroprotective efficacy of TP has not been investigated in nonhuman PD primates, which can more accurately model the neuropathology and motor impairments of human PD patients. Here, we show that oral administration of TP alleviates motor impairments and DAergic neuronal injury in the substantia nigra in N-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-intoxicated PD monkeys, indicating an association between protection against motor deficits and preservation of DAergic neurons. We also show a significant inhibition of MPTP-induced accumulation of neurotoxic α-synuclein (α-syn) oligomers in the striatum and other brain regions, which may contribute to the neuroprotection and improved motor function conferred by TP. The association between reduced α-syn oligomerization and neuroprotection was confirmed in cultured DAergic cells. The most abundant and bioactive TP in the mixture used in vivo, (-)-epigallocatechin-3-gallate, reduced intracellular levels of α-syn oligomers in neurons treated with α-syn oligomers, 1-methyl-4-phenylpyridiniumion, or both, accompanied by increased cell viability. The present study provides the first evidence that TP can alleviate motor impairments, DAergic neuronal injury, and α-syn aggregation in nonhuman primates.

80

Диетическое (-)-эпикатехина, как мощным ингибитором βγ-секретаз амилоидного белка.Флавоноиды-группа пищевые полифенолы, как было показано, обладают когнитивные

преимущества для здоровья. Эпидемиологические данные показывают, что они могут играть определенную роль в снижении риска при деменции. Амилоидного белка, и последующие поколения бета-амилоида (Aβ) играют центральную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, как растворимые, олигомеров Aβ считается токсичных видов вождения прогрессирование заболевания. Мы провели in vitro экран для идентификации флавоноидов, обладающих биологической активностью в βγ-опосредованной амилоидного белка, которые приводят к идентификации ряда биологически активных флавоноидов на 100 нм. Из-за известных биодоступность, мы исследовали катехин семьи в дальнейшем и определили эпигаллокатехин , (- )- эпикатехина, как мощный (наномолярные) ингибиторы amyloidogenic обработки. Поддерживая данный вывод, мы показали снижение Aβ патологии и уровни Aβ следующие краткосрочные, 21-дневного перорального применения (-)-эпикатехина в 7-месячного TASTPM мышей. Далее, кинетические исследования in vitro свидетельствуют, что и это, скорее всего, из-за косвенного BACE1 торможения. Взятые вместе, наши результаты показывают, что устное (-)-эпикатехин может быть потенциальным профилактики болезни Альцгеймера.

Neurobiol Aging. 2015 Jan;36(1):178-87. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.07.032. Epub 2014 Jul 30.Dietary (-)-epicatechin as a potent inhibitor of βγ-secretase amyloid precursor protein processing.Cox CJ1, Choudhry F2, Peacey E2, Perkinton MS2, Richardson JC3, Howlett DR2, Lichtenthaler SF4, Francis

PT2, Williams RJ5.Author information 1Department of Biology and Biochemistry, University of Bath, UK. 4Neuroproteomics, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, Munich, Germany;

German Center for Neurodegenerative Diseases (DZNE), Munich, Germany; Munich Cluster for Systems Neurology (SyNergy), Munich, Germany.

AbstractFlavonoids, a group of dietary polyphenols have been shown to possess cognitive health benefits.

Epidemiologic evidence suggests that they could play a role in risk reduction in dementia. Amyloid precursor protein processing and the subsequent generation of amyloid beta (Aβ) are central to the pathogenesis of Alzheimer's disease, as soluble, oligomeric Aβ is thought to be the toxic species driving disease progression. We undertook an in vitro screen to identify flavonoids with bioactivity at βγ-mediated amyloid precursor protein processing, which lead to identification of a number of flavonoids bioactive at 100 nM. Because of known bioavailability, we investigated the catechin family further and identified epigallocatechin and (-)-epicatechin as potent (nanomolar) inhibitors of amyloidogenic processing. Supporting this finding, we have shown reduced Aβ pathology and Aβ levels following short term, a 21-day oral delivery of (-)-epicatechin in 7-month-old TASTPM mice. Further, in vitro mechanistic studies suggest this is likely because of indirect BACE1 inhibition. Taken together, our results suggest that orally delivered (-)-epicatechin may be a potential prophylactic for Alzheimer's disease.

Эпигаллокатехин галлат (EGCG) ослабление инфразвука-индуцированной нейронов обесценения путем ингибирования микроглия-опосредованного воспаления.

Инфразвук, общий вид шума окружающей среды и основным источником виброакустического заболевания, могут вызывать центральной нервной системы (ЦНС) ущерба. Однако, не соответствующих анти-инфразвук препараты были зарегистрированы еще. Наши недавние исследования показали, что инфразвук в результате чрезмерной активации микроглии быстро и последовательное воспаление, выявление потенциальных роль микроглии в инфразвук-индуцированного поражения ЦНС. Эпигаллокатехин галлат (EGCG), одним из основных биологически активных компонентов в зеленом чае, обладает способностью защиты от различных нейродегенеративных заболеваний через противовоспалительным механизмом. Однако, это еще не Дата ли EGCG действует на инфразвук-индуцированной активации микроглии и повреждения

81

нейронов. Мы показали, что, после 1-, 2 - или 5-суточной экспозиции крыс до 16 Гц, 130 дБ инфразвук (2 ч/день), EGCG значительно ингибирует инфразвук-индуцированной активации микроглии в гиппокампа крысы области, о чем свидетельствует снижение выражений Iba-1 (маркер для микроглия) и провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, IL-18 и TNF-α). Кроме того, инфразвук-индуцированного апоптоза нейронов крысы гиппокампы была значительно подавлена EGCG. EGCG подавляет инфразвук-индуцированной активации первичных микроглии in vitro и снижение уровней провоспалительных цитокинов в супернатантах микроглии культуры, которые были токсичными для культивируемых нейронов. Кроме того, EGCG ослабляется инфразвук-индуцированное увеличение ядерного NF-b p65 и фосфорилированных IκBα, и мелиорированных инфразвук-индуцированное снижение IκB в микроглии. Таким образом, наше исследование является первым доказательством того, что EGCG актов против инфразвук-индуцированной нейронов обесценения путем ингибирования микроглия-опосредованного воспаления через потенциальный NF-b пути, связанные с механизмом, предполагая, что EGCG может быть использован в качестве перспективного препарата для лечения инфразвук-индуцированного поражения ЦНС.

J Nutr Biochem. 2014 Jul;25(7):716-25. doi: 10.1016/j.jnutbio.2014.02.012. Epub 2014 Mar 19.Epigallocatechin gallate (EGCG) attenuates infrasound-induced neuronal impairment by inhibiting

microglia-mediated inflammation.Cai J1, Jing D2, Shi M3, Liu Y3, Lin T3, Xie Z3, Zhu Y3, Zhao H3, Shi X3, Du F4, Zhao G5.Author information 1Department of Neurology, Xijing hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China;

Department of Endocrinology and Metabolism, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi'an 710032, China.

AbstractInfrasound, a kind of common environmental noise and a major contributor of vibroacoustic disease, can

induce the central nervous system (CNS) damage. However, no relevant anti-infrasound drugs have been reported yet. Our recent studies have shown that infrasound resulted in excessive microglial activation rapidly and sequential inflammation, revealing a potential role of microglia in infrasound-induced CNS damage. Epigallocatechin gallate (EGCG), a major bioactive component in green tea, has the capacity of protecting against various neurodegenerative diseases via an anti-inflammatory mechanism. However, it is still unknown to date whether EGCG acts on infrasound-induced microglial activation and neuronal damage. We showed that, after 1-, 2- or 5-day exposure of rats to 16 Hz, 130 dB infrasound (2 h/day), EGCG significantly inhibited infrasound-induced microglial activation in rat hippocampal region, evidenced by reduced expressions of Iba-1 (a marker for microglia) and proinflammatory cytokines (IL-1β, IL-6, IL-18 and TNF-α). Moreover, infrasound-induced neuronal apoptosis in rat hippocampi was significantly suppressed by EGCG. EGCG also inhibited infrasound-induced activation of primary microglia in vitro and decreased the levels of proinflammatory cytokines in the supernatants of microglial culture, which were toxic to cultured neurons. Furthermore, EGCG attenuated infrasound-induced increases in nuclear NF-κB p65 and phosphorylated IκBα, and ameliorated infrasound-induced decrease in IκB in microglia. Therefore, our study provides the first evidence that EGCG acts against infrasound-induced neuronal impairment by inhibiting microglia-mediated inflammation through a potential NF-κB pathway-related mechanism, suggesting that EGCG can be used as a promising drug for the treatment of infrasound-induced CNS damage.

Участие α7 участком сигнального каскада в эпигаллокатехин галлат подавление β-амилоида-индуцированного апоптоза корковых нейронов оскорбления.

Избыточное образование и накопление β-амилоида (Aβ) пептид выборочно в уязвимых областях мозга является ключом патогенные события в болезнь Альцгеймера (AD), в то время как эпигаллокатехин галлат (EGCG) является очень перспективным химическим подавлять различные Aβ-индуцированной нейродегенеративных расстройств. Однако точный молекулярный механизм EGCG, ответственных за защиту от нейротоксичности по-прежнему остается неуловимым. Для проверки и дальнейшего расследования возможного механизма, мы исследовали, является ли EGCG

82

нейропротекция против нейротоксичности Aβ опосредуется через α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (α7 участком) сигнальный каскад. Было показано, крыса в первичных корковых нейронов, что краткосрочное лечение с EGCG значительно ослабило нейротоксичность Aβ1-42, как показано увеличение жизнеспособности клеток, снижение количества апоптотических клеток, снижение активных форм кислорода (АФК) поколения, и downregulated каспазы-3 уровня после лечения с 25-мкм Aβ1-42. Кроме того, EGCG заметно укрепил активации α7nAChR а также его вниз по течению путь сигнальных молекул фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и Akt, ведущая впоследствии к борьбе с Bcl-2 экспрессирован в Aβ окрашенных нейронов. Наоборот, администрация α7nAChR антагонист methyllycaconitine (MLA; 20 мкм) для нейрональных культур значительно ослабило нейропротекция ЭГКГ против Aβ-индуцированной neurototoxicity, таким образом, представляя новые доказательства того, что α7nAChR деятельности вместе с PI3K/Akt сигнальной трансдукции может способствовать молекулярный механизм лежащие в основе нейропротективные эффекты EGCG против Aβ-индуцированной гибели клеток.

Mol Neurobiol. 2014 Feb;49(1):66-77. doi: 10.1007/s12035-013-8491-x. Epub 2013 Jun 27.Involvement of α7 nAChR signaling cascade in epigallocatechin gallate suppression of β-amyloid-

induced apoptotic cortical neuronal insults.Zhang X1, Wu M, Lu F, Luo N, He ZP, Yang H.Author information 1Department of Anesthesiology, Xijing Hospital, The Fourth Military Medical University, Xi'an,

710032, China.AbstractExcessive generation and accumulation of the β-amyloid (Aβ) peptide in selectively vulnerable brain

regions is a key pathogenic event in the Alzheimer's disease (AD), while epigallocatechin gallate (EGCG) is a very promising chemical to suppress a variety of Aβ-induced neurodegenerative disorders. However, the precise molecular mechanism of EGCG responsible for protection against neurotoxicity still remains elusive. To validate and further investigate the possible mechanism involved, we explored whether EGCG neuroprotection against neurotoxicity of Aβ is mediated through the α7 nicotinic acetylcholine receptor (α7 nAChR) signaling cascade. It was shown in rat primary cortical neurons that short-term treatment with EGCG significantly attenuated the neurotoxicity of Aβ1-42, as demonstrated by increased cell viability, reduced number of apoptotic cells, decreased reactive oxygen species (ROS) generation, and downregulated caspase-3 levels after treatment with 25-μM Aβ1-42. In addition, EGCG markedly strengthened activation of α7nAChR as well as its downstream pathway signaling molecules phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) and Akt, subsequently leading to suppression of Bcl-2 downregulation in Aβ-treated neurons. Conversely, administration of α7nAChR antagonist methyllycaconitine (MLA; 20 μM) to neuronal cultures significantly attenuated the neuroprotection of EGCG against Aβ-induced neurototoxicity, thus presenting new evidence that the α7nAChR activity together with PI3K/Akt transduction signaling may contribute to the molecular mechanism underlying the neuroprotective effects of EGCG against Aβ-induced cell death.

(-)-Эпигаллокатехин-3-галлат снимает пространственные нарушения памяти в APP/PS1 мышей путем восстановления IRS-1 сигнализации дефектов в гиппокампе.

Болезнь Альцгеймера (AD), принципиально представляет собой метаболическое заболевание, связанное с мозга резистентности к инсулину. TNF-α/c-Jun N-терминальной киназы (JNK) сигнализации играет центральную роль в серин фосфорилирование субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1). (-)-Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), мощный антиоксидант, была проверена для уменьшения периферической резистентности к инсулину, уменьшая IRS-1 сигнализации засорения. Это исследование с целью изучить эффекты и возможные механизмы EGCG на центральной IRS-1 signaling in vivo. APP/PS1 мышей лечили EGCG, и пространственной памяти был оценен Morris water maze test. Уровни растворимых и нерастворимых Aβ42 в гиппокампе определяли методом ИФА. Активация NF-α/JNK и IRS сигнализации был обнаружен иммуногистохимии и Вестерн-блот анализа. Наши результаты показали, что EGCG значительно улучшил нарушениями обучения и памяти в

83

APP/PS1 мышей. В частности, мы обнаружили достоверное снижение IRS-1pS636 уровне сопровождаются снижением уровни Aβ42 в гиппокампе 13-месячной девочки APP/PS1 мышей после лечения с EGCG (2 или 6 мг/кг/день) в течение 4 недель. Кроме того, EGCG лечения ингибирует TNF-α/JNK сигнального и повышенное фосфорилирование Akt и гликоген синтазы киназы-3β в гиппокампе APP/PS1 мышей. В заключение наше исследование предоставляет доказательства того, что длительное употребление EGCG может облегчить объявлений, связанных с когнитивного дефицита за счет эффективного ослабления центральной резистентности к инсулину.

Mol Cell Biochem. 2013 Aug;380(1-2):211-8. doi: 10.1007/s11010-013-1675-x. Epub 2013 May 10.(-)-Epigallocatechin-3-gallate alleviates spatial memory impairment in APP/PS1 mice by restoring IRS-1

signaling defects in the hippocampus.Jia N1, Han K, Kong JJ, Zhang XM, Sha S, Ren GR, Cao YP.Author information 1Department of Neurology, First Affiliated Hospital of China Medical University, No. 155 Nanjing

North Street, Heping District, Shenyang 110001, Liaoning Province, China.AbstractAlzheimer's disease (AD) fundamentally represents a metabolic disease associated with brain insulin

resistance. TNF-α/c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling plays a central role in serine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 (IRS-1). (-)-Epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a potent antioxidant, has been verified to attenuate peripheral insulin resistance by reducing IRS-1 signaling blockage. This study aimed to investigate the effects and possible mechanisms of EGCG on central IRS-1 signaling in vivo. APP/PS1 mice were treated with EGCG, and spatial memory was assessed by the Morris water maze test. Levels of soluble and insoluble Aβ42 in the hippocampus were determined by ELISA. The activation of NF-α/JNK and IRS signaling was detected by immunohistochemistry and Western blot analysis. Our results showed that EGCG ameliorated the impaired learning and memory in APP/PS1 mice. Notably, we found a significant reduction of IRS-1pS636 level accompanied with decreased Aβ42 levels in the hippocampus of 13-month-old female APP/PS1 mice after treatment with EGCG (2 or 6 mg/kg/day) for 4 weeks. Furthermore, EGCG treatment inhibited TNF-α/JNK signaling and increased the phosphorylation of Akt and glycogen synthase kinase-3β in the hippocampus of APP/PS1 mice. In conclusion, our study provides evidence that long-term consumption of EGCG may alleviate AD-related cognitive deficits by effectively attenuating central insulin resistance.

Влияние зеленого чая, экстракт из листьев на нейротоксичности алюминия хлорида в крыс.Алюминий может иметь важную роль в этиология/патогенез/осадков болезни Альцгеймера.

Потому что зеленый чай (Camellia sinensis L.), по сообщениям, имеет укрепления здоровья эффектов в центральной нервной системе, мы оценили воздействие экстракт листьев зеленого чая (GTLE) на хлорид алюминия (AlCl3 ) нейротоксичности у крыс. Все решения были введены в cornu ammonis области 1 области гиппокампа. Мы измерили производительность активного избегания (AA) задач, различных ферментов деятельности и общее содержание глутатиона (ТГК) в коры переднего мозга (FbC), стриатуме, базального переднего мозга (БОС), гиппокамп, ствол мозга и мозжечок. AlCl3 заметно снижается AA производительности и активности цитохром с-оксидазы (ЦО) и ацетилхолинэстеразы (AChE) во всех регионах. Она снизилась ТГК в FbC, стриатуме, БОС, гиппокамп, ствол мозга и мозжечок, и увеличение активности супероксиддисмутазы в FbC, мозжечок и БОС. GTLE предочистки полностью отменил разрушительного воздействия AlCl3 на АА и активности супероксиддисмутазы, заметно поправил Кокс и болят деятельности, и умеренно улучшили ТГК. GTLE только увеличить Кокс и болят деятельность практически во всех регионах. GTLE снижает AlCl3 нейротоксичности, вероятно, через антиоксидантный эффекты и улучшает работу митохондрий и холинергической синаптической функции через действия (-)-эпигаллокатехин галлат (-)-эпикатехина, соединений наиболее обильно нашли в GTLE. Наши результаты показывают, что зеленый чай может быть полезен при болезни Альцгеймера.

Phytother Res. 2014 Jan;28(1):82-7. doi: 10.1002/ptr.4962. Epub 2013 Mar 11.Influence of the green tea leaf extract on neurotoxicity of aluminium chloride in rats.Jelenković A1, Jovanović MD, Stevanović I, Petronijević N, Bokonjić D, Zivković J, Igić R.

84

Author information 1Institute for Biological Research 'Siniša Stanković', University of Belgrade, Belgrade, Serbia.AbstractAluminium may have an important role in the aetiology/pathogenesis/precipitation of Alzheimer's

disease. Because green tea (Camellia sinensis L.) reportedly has health-promoting effects in the central nervous system, we evaluated the effects of green tea leaf extract (GTLE) on aluminium chloride (AlCl3 ) neurotoxicity in rats. All solutions were injected into the cornu ammonis region 1 hippocampal region. We measured the performance of active avoidance (AA) tasks, various enzyme activities and total glutathione content (TGC) in the forebrain cortex (FbC), striatum, basal forebrain (BFb), hippocampus, brain stem and cerebellum. AlCl3 markedly reduced AA performance and activities of cytochrome c oxidase (COX) and acetylcholinesterase (AChE) in all regions. It decreased TGC in the FbC, striatum, BFb, hippocampus, brain stem and cerebellum, and increased superoxide dismutase activity in the FbC, cerebellum and BFb. GTLE pretreatment completely reversed the damaging effects of AlCl3 on AA and superoxide dismutase activity, markedly corrected COX and AChE activities, and moderately improved TGC. GTLE alone increased COX and AChE activities in almost all regions. GTLE reduces AlCl3 neurotoxicity probably via antioxidative effects and improves mitochondrial and cholinergic synaptic functions through the actions of (-)-epigallocatechin gallate and (-)-epicatechin, compounds most abundantly found in GTLE. Our results suggest that green tea might be beneficial in Alzheimer's disease.

Эпигаллокатехин-3-галлат: полезный, эффективный и безопасный клинический подход для целенаправленной профилактики и индивидуализированного лечения неврологических заболеваний?

Нейродегенеративные нарушения свидетельствуют об увеличении распространенности в ряде высокоразвитых стран. Часто эти заболевания требуют пожизненного лечения, в основном, с препаратами, которые являются дорогостоящими и, в основном, сопровождается более или менее серьезные побочные эффекты. Их разнородные проявления, тяжесть и исход создают необходимость индивидуализированного лечения. Идет интенсивный поиск новых стратегий не только для лечения но и для профилактики этих заболеваний. Зеленый чай и экстракты зеленого чая, кажется, такой перспективный и безопасный вариант. Однако, данные, касающиеся благотворное влияние и возможные базового механизма, в частности, в клинических испытаниях, являются редкими и весьма спорные или не убедительными. В этом обзоре освещены существующие доказательства от доклинических исследований (культур клеток и тканей и моделей на животных) и клинических исследований, касающихся профилактических и терапевтических эффектов epigallcatechin-3-галлат в нейродегенеративных заболеваний и считает антиоксидантной vs. pro-окислительные свойства чая катехин важно для рекомендации в отношении дозировки.

EPMA J. 2013 Feb 18;4(1):5. doi: 10.1186/1878-5085-4-5.Epigallocatechin-3-gallate: a useful, effective and safe clinical approach for targeted prevention and

individualised treatment of neurological diseases?Mähler A1, Mandel S, Lorenz M, Ruegg U, Wanker EE, Boschmann M, Paul F.Author information 1Experimental and Clinical Research Center, a joint cooperation between the Charité University

Medicine Berlin and Max Delbrueck Center for Molecular Medicine, Berlin, D-13125, Germany. anja.maehler@charite.de.

AbstractNeurodegenerative disorders show an increasing prevalence in a number of highly developed countries.

Often, these diseases require life-long treatment mostly with drugs which are costly and mostly accompanied by more or less serious side-effects. Their heterogeneous manifestation, severity and outcome pose the need for individualised treatment options. There is an intensive search for new strategies not only for treating but also for preventing these diseases. Green tea and green tea extracts seem to be such a promising and safe alternative. However, data regarding the beneficial effects and possible underlying mechanism, specifically in clinical trials, are rare and rather controversial or non-

85

conclusive. This review outlines the existing evidence from preclinical studies (cell and tissue cultures and animal models) and clinical trials regarding preventive and therapeutic effects of epigallcatechin-3-gallate in neurodegenerative diseases and considers antioxidative vs. pro-oxidative properties of the tea catechin important for dosage recommendations.

ОбзорВведениеНейродегенеративные нарушения свидетельствуют об увеличении распространенности в ряде

высокоразвитых странах отчасти объясняется еще и увеличением продолжительности жизни в этих странах, но также другие по-прежнему четко не определены и охарактеризованы причинных факторов. В зависимости от заболевания, сенсорных, моторных, когнитивных и вегетативных функций может быть по-разному влияют. После постановки диагноза, нейродегенеративных заболеваний зачастую требуют пожизненного лечения, в основном с препаратами, которые являются дорогостоящими и, в основном, сопровождается более или менее серьезные побочные эффекты. Правительства и медики сталкиваются развивающиеся бремя заболеваний, нейродегенеративных заболеваний. Поэтому идет интенсивный поиск новых стратегий не только для лечения но и для профилактики этих заболеваний. Во время диагностики, при нейродегенерации уже стало очевидным, с точки зрения симптомов нейродегенеративных каскады уже инициированы и нейро-аксональной дегенерации не может быть отменено с нейропротекторного лечения [1]. Зеленый чай и экстракты зеленого чая (Гтэс), как представляется, перспективной и безопасной альтернативой для целенаправленной профилактики и индивидуализированного лечения неврологических заболеваний. Однако, данные, касающиеся благотворное влияние и возможные базового механизма, в частности, в клинических испытаниях, являются редкими и весьма спорные или не убедительными.

В патогенезе этих заболеваний включает в себя целый ряд различных процессов, таких как окислительный стресс, воспаление, или просто нейрональной дисфункции из-за нейрональной дегенерации.

Нейрональной ткани более подвержены окислительному повреждению, чем в других тканях, что связано с (1) высокого содержания ненасыщенных жирных кислот, чувствительных мишеней для свободных радикалов атаки, ведущие к пероксидации, (2) головного мозга, высокое потребление кислорода (20% от общего объема), несмотря на его относительно небольшой (2% человеческого тела) Вес, (3) его низкой антиоксидантной защиты механизмов, (4) выше уровня железа в определенные участки мозга, и (5) высокий уровень аскорбата [2]. Хотя аскорбиновая кислота выполняет важную роль как поглотитель свободных радикалов в организме человека [3], он может генерировать свободные радикалы в присутствии Fe3+ и кр2+[4].

Чай является наиболее широко потребляемым напитком после воды. Зеленый чай подготовки исключает окисление листа полифенолов, которые, как полагают, способствуют укрепления здоровья эффектов. Чай полифенолы, известные как катехины, обычно составляют от 30% до 42% сухого веса твердых веществ в заваренный зеленый чай. Четыре основных катехины (флаван-3-МНК) (- )- эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), (-)-эпигаллокатехин, (-)-эпикатехин-3-галлат (ЭКГ), и (-)эпикатехин (EC). EGCG представляет собой один из наиболее распространенных катехины чая (50% до 80% от общего катехины) [5-7]. Эти четыре катехины действуют как мощные антиоксиданты, через прямой нейтрализации активных форм кислорода и азота species (ROS и RNS), индукция обороны ферментов и обязательными, и хелаты двухвалентных металлов, таких как медь и железо [8].

Этот Обзор содержит информацию как для основных ученых и клиницистов ученых в целях стимулирования поступательного подходов к решению обсуждаемых вопросов. Предпринимает усилия, чтобы облегчить трансляционных исследований применительно к предиктивной, превентивной и персонализированной медицины в нейродегенеративных заболеваний рекомендовано недавно [1]. Обзор должен отвечать как: (1) с изложением имеющихся доказательств от доклинических исследований (культур клеток и тканей и моделей на животных) и клинических исследований, касающихся профилактических и терапевтических эффектах EGCG в нейродегенеративных заболеваний (табл. (Table1,1, на рисунке Рисунок 1)1) и (2) с учетом

86

антиоксидантной vs. pro-окислительные свойства EGCG важно для рекомендации в отношении дозировки. Наиболее важные нейродегенеративных расстройств, будут покрыты.

EGCG: биодоступность и возможные терапевтические целиЕсть только ограниченные данные по биодоступности EGCG в мозге, что является важной

предпосылкой для его нейропротективные эффекты. Один, очень высокие пероральные дозы EGCG (500 мг/кг веса тела) крысам дали концентрациях EGCG 12,3 нмоль/мл в плазме крови и 0,5 нмоль/г в мозг (измеряется CL-ВЭЖХ) [55]. Единый администрации 3H] EGCG в желудок мышей приводит к значительного количества радиоактивности в мозге - подумал состоять из EGCG себя и его метаболитов в свободного и белковосвязанного формы. Секунды администрация 6 ч позже выросла мозга радиоактивности над уровнем измеренного после первой дозы. Этот факт позволяет предположить, что EGCG, очевидно, накапливается в мозге при данной неоднократно [56]. Однако, после употребления 250 мл зеленого чая, шесть человеческих субъектов, ВЭЖХ-МС анализ показал, что флаван-3-ол метил-глюкуронида и сульфата метаболитов появились в кровоток, но не проходят через кровь, спинномозговая жидкость барьер [57]. Расхождение между животным и человеческим данных может происходить из (1) очень высокая доза EGCG, применяемые в животной модели по отношению к единой, довольно маленьких доз, содержащихся в одной чашке чая, (2) в момент времени (2 ч после употребления), выбранной для люмбальной пункции в клиническом исследовании, и (3) по-видимому, более быстрое катехин обмен веществ в организме человека. Катехины, эпикатехин проходят гематоэнцефалический барьер, как показано на in vivo microdialysis гиппокампа крысы после внутривенного применения этих основных мономерных звеньев флаванолов [58].

Как-то в мозгу, ЭГКГ может влиять на множество процессов. Возможных механизмах, лежащих в основе производных из in vitro и in vivo исследования были рассмотрены Mandel et al. [59]. Кратко, EGCG действует как мощный водорода-пожертвования радикалов ROS и RNS и хелаты двухвалентных ионов переходных металлов (Cu2+, Zn2+ и Fe2+), тем самым предотвращая Fe2+-индуцированное формирование свободных радикалов in vitro. Среди 12 полифенольных соединений, EGCG наиболее мощно подавлял Fe2+-опосредованное повреждение ДНК и аскорбат железа повышен перекисного окисления липидов мозга митохондриальных мембран. In vivo, EGCG повышенная экспрессия и активность антиоксидантных ферментов, таких как глутатион пероксидазы, глутатионредуктазы, супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, но тормозит pro-окислительный, таких как моноаминоксидазы (МАО)-B и синтазы окиси азота (NOS) [59].

ROS и RNS хорошо, признанный быть как вредным, так и полезным. Перепроизводство АФК приводит к оксидативному стрессу, что повреждения мембранных липидов, белков и ДНК. В отличие от этого, благотворное влияние происходящих при низкой/умеренной концентрации ROS/RNS включать анти-инфекционные процессы, различные клеточные сигнальные пути и индукции митогенных ответ [60]. ROS-продуктов сотовой связи, главным образом митохондрий, окислительного метаболизма. Они образуются ферменты, которые снижают кислорода, таких как МАО, ксантин оксидазы, никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидазы и NOS. "Первичное " кислород-производные ROS является супероксид-анион радикал (O2

·-), способных к дальнейшей реакции с другими молекулами для создания " вторичного " рос, таких как перекись водорода (H2O2), гидроксильный радикал и синглетный кислород [61,62] или RNS, реагируя с окисью азота (NO·) анион пероксинитрита (ONOO-). В пределах мозга, не производят клетки определенного типа нет synxthases, т.е. нейрональной (nNOS), эндотелиальная (eNOS) и индуцибельной (iNOS) - последние специфичны для глиальных клеток. Не важно, для контроля мозгового кровотока и синапсах и участвует в синаптической пластичности, модуляции нейроэндокринных функций, формирование памяти и поведенческой активности. Однако нет не только оказывают защитное действие в центральной нервной системе (ЦНС), но также выступает посредником повреждения тканей [63] из-за его реакции с O2

·-давая OONO-[64], Иона, что может nitrosylate тирозин или остатков цистеина в белках [62]. Гидроксильные и trihydroxyl (галлат) групп EGCG появляются важные для очистки физиологически соответствующих ROS/RNS (Рис. (2)2) [65].

Железа, ионов (Fe2+) является необходимым кофактором для многих белков, участвующих в нейрональной функции. Однако появляется все больше свидетельств того, что Fe2+ накопление в

87

мозге патологически соответствующих болезней ЦНС. В процессе старения, общее Fe2+ концентрация увеличивается в некоторых областях мозга, которые участвуют в патогенезе дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона. Эта Fe2+

накопление, очевидно, стимулирует продукцию ROS [66], а именно, высокой реакционной OH·, который нападает большое количество функциональных групп биомолекул в нейронах. Хелатирующие редокс-активных ионов переходных металлов, галлат групп EGCG, как считается, подавляют Фентон-как-механизм реакции [62]. Таким образом, формирование высоко реакционноспособных гидроксильных радикалов (OH·) заблокирован. Следовательно, полиненасыщенных жирных кислот, например, митохондриальной мембраны защищены от перекисного окисления липидов (Рис. (22).

Для поддержания нормальной клеточной физиологии, ферментативных антиоксидантных механизмов противодействия ROS формирования. Ключевыми игроками в рамках этих механизмов СОД, каталазы и глутатионпероксидазы, а также ферментов, участвующих в переработке окисленного глутатиона, например, глутатионредуктазы и глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, которая является ключевым ферментом в пентозофосфатного пути, пути для генерации NADPH [67]. В возрасте крысы и взрослого мозга мыши, EGCG дополненной деятельности этих антиоксидантных ферментов (Рис. (2)2) [24,68]. EGCG также ингибирует активность pro-окислительных ферментов, таких как МАО-B и NOS. МАО-B катализирует окислительное дезаминирование многих Амина нейротрансмиттеров в мозге, тем самым производя ч2O2. Lin et al. сначала сообщили, что EGCG добавок уменьшается мозг МАО-B активности у взрослых крыс [69]. Кроме того, EGCG ингибировал iNOS в липополисахарида-обработанных клеток микроглии [17] и в мышиной модели болезни Паркинсона [27] и подавил nNOS в стриатуме мышей [25].

Существуют две основные подгруппы глиальных клеток в мозге: macroglia (астроциты, олигодендроциты и ependymal клеток) и микроглии, которые являются резидентными макрофагами мозга [70]. Хронические нейродегенеративные расстройства характеризуются активацией микроглии в пораженные нервные пути. Активированная микроглия является источником оксидантов, простаноиды и воспалительных цитокинов, которые способствуют повреждению нейронов, которые в свою очередь, поддерживают активации микроглии [71]. Таким образом, агенты, которые вниз-регулировать активации микроглии может иметь благоприятное влияние на течение заболеваний, сопровождающихся нейродегенерации и воспаления. Есть свидетельства, что EGCG препятствует активации микроглии при болезни Паркинсона [17,72,73] и болезни Альцгеймера [13] и боковой амиотрофический склероз [38].

Терапевтическая эффективность EGCG в неврологических расстройств и старенияРассеянный склерозВажным механизмом, который лежит в основе главных преимуществ для здоровья потребления

EGCG, такие как противораковые и противовоспалительные свойства, является его угнетающее влияние на рост различных типов клеток. Т-клетки являются высоко активных клеток и эффективный Т-клеточный иммунный ответ зависит от быстрой экспансии Т-клеток. Физиологических уровнях (от 0,5 до 10 мкм) EGCG ингибировал пролиферацию первичных Т-клеток от мышей. Этот эффект был опосредован ингибированием клеточного цикла и деления клеток [74]. Таким образом, EGCG может оказывать влияние на аутоиммунные и воспалительные заболевания, которые связаны чрезмерной активации Т-клеток, таких как рассеянный склероз (MS). MS-это аутоиммунное воспалительное заболевание ЦНС, при которых очаговые и лимфоцитарной инфильтрации не только приводит к демиелинизации, но и аксонов и повреждения нейронов в сером и белом веществе [75,76], в результате чего начисление неврологической инвалидности в период заболевания и измеримые атрофия мозга, спинного мозга и сетчатки [77-87]. Женщины, которые чаще степени, чем мужчины, в основном, стаж заболевания во время их детородного возраста [88,89]. Причина заболевания неизвестна, однако, как генетическая предрасположенность и факторы окружающей среды, такие как дефицит витамина D, УФ Б облучения, курения и Эпштейна-Барр вирусной инфекции, как было показано, играют роль в этиопатогенеза заболевания [90-103]. Неврологической инвалидности может произойти в любой функциональной системы, ЦНС и проявляется нарушение зрения, мышечная слабость, атаксия, спастичность, нарушения походки, нарушения чувствительности и

88

дисфункцией кишечника и мочевого пузыря. Значительное число пациентов, которые также страдают от усталости, когнитивные нарушения и расстройства сна, все из которых могут иметь существенное негативное влияние на качество жизни и профессионального статуса [104-108]. Нет лекарства от MS; инъекционные болезнь-модифицирующих препаратов, таких как бета-интерфероны и глатирамера ацетат оказывает умеренное влияние на частоту рецидивов и меры активности заболевания головного мозга на магнитно-резонансной томографии (МРТ) с благоприятным профилем безопасности [109,110]. Более новые препараты, такие как натализумаб и fingolimod более эффективны, однако, по цене более серьезные побочные эффекты, такие как прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, макулярного отека [111-116] или кардиальных побочных эффектов [117-119]. Также митоксантрон, иммуносупрессивные соединения, учитывая, как эскалация терапии в ремиттирующим или прогрессирующим РС, экспонаты, потенциально опасных для жизни побочных эффектов, таких как лейкемия или кардиотоксичности, что ограничивает возможность его применения у пациентов с РС [120-125]. Более того, ни один из перечисленных препаратов не имеет доказанной нейропротекторные свойства. В животной модели человека с MS экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) [126-129], Оральный применение EGCG предупредить и обратить вспять инвалидности и подавлял миелин-специфические воспалительные реакции. Это эффективная защита от рецидивирующее аутоиммунное заболевание ЦНС в результате благоприятного долгосрочного клинического результата. Кроме того, EGCG снижение аксонального повреждения и гибели нервных клеток путем прямого таргетирования ROS формирования. Снизилась пролиферацию CD4 человека+ Т-клетки инкубировали с EGCG может быть связано с его вмешательство клеточного цикла, NF-b активации и деградации белков путь (протеасомы) [9]. Комбинированное применение EGCG и глатирамера ацетата [130-133] синергически снижение гибели клеток и способствовали аксонов следствием первичных нейронов. Эти эффекты могут быть переведены на EAE модель, в которой уменьшена клинической тяжести заболевания было связано с ЦНС снижается воспаление. Поскольку никаких неожиданных негативных событий произошло, когда два вещества были применены вместе [10], их использование представляется перспективным в клинических испытаниях с MS пациентов. Эти результаты были недавно подтверждены и расширены показывая, что EGCG доза-зависимо мелиорированных клинических симптомов и задержке начала заболевания у мышей с ЭАЭ, что было связано с уменьшением воспалительной инфильтрации и демиелинизации в ЦНС. Механизм, лежащий в основе этих эффектов было изменено регулирование CD4+ T подмножеств клеток (Th1/Th17 экспрессирован, Treg up-regulation) [11].

Между тем, клинические испытания исследовать эффекты EGCG (1) Число T2 поражений на МРТ головного мозга у пациентов с рецидивно-ремиссионного РС (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT00525668) и (2) атрофия головного мозга в прогрессирующей формы рассеянного склероза (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT00799890).

Мышечная слабость и чрезмерная усталость мышц [134-136], как правило, испытывают MS пациентов, ведет к снижению уровня физической активности в течение болезни. Достаточно энергии, производства и/или поставок являются обязательными для эффективной мышечной деятельности. Благодаря тому, что EGCG увеличивает постпрандиальной окисления липидов в избыточной массой тела/ожирением добровольцев мужского пола [137] и важность окисления липидов топлива мышечной энергии обмен веществ, метаболические эффекты EGCG в MS пациентов, в настоящее время расследуются (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT01417312).

Нейромиелит opticaДолгое время, нейромиелит optica (NMO, Девич Дауна) рассматривается как редкий вариант Ср.,

однако, в связи с обнаружением весьма специфической сыворотки биомаркеров, аутоантител таргетинг наиболее распространенных астроцитарных воды канала аквапорин-4 (AQP4), у пациентов с NMO но не MS или других воспалительных и неврологических заболеваний, стало ясно, что NMO-это болезнь, сущность, отличие от MS, несмотря на значительное перекрытие в клинической картины и параклинических исследований [138-148]. Хотя коммерческой доступности тестов для AQP4 антител способствует дифференциальной диагностике, значительное число больных NMO прежнему диагностируются с MS, несмотря на новые данные различия в спинномозговой жидкости, МРТ и окт

89

выводы [149-156]. Своевременный и правильный диагноз, однако, крайне актуальность, а некоторые из классических иммуномодулирующих препаратов приведены в MS, такие как бета-интерфероны, натализумаб и, предположительно, также fingolimod, являются неэффективными или даже вредными в NMO [157-165]. NMO обычно, получавших азатиоприн, ритуксимаб, микофенолата мофетил или митоксантрон [166-171]. Очень недавно, роль Т-клеток в аутоиммунный процесс в NMO пришел в фокус исследования [172-174]. Кроме того, нейтрофилы также, по-видимому, крупным игроком в патогенезе повреждения тканей [175,176]. Таким образом, с патофизиологической точки зрения, EGCG с его ингибирующее действие на пролиферацию Т-клеток и нейтрофилов [177,178] теоретически мог бы служить в качестве терапевтического агента в NMO, предпочтительно в сочетании с установленными иммуносупрессивных препаратов. Однако, клинические исследования отсутствуют.

Болезнь АльцгеймераБолезнь Альцгеймера (ба) - нейродегенеративное заболевание характеризуется прогрессивным

ухудшение когнитивной функции и потеря памяти в ассоциации с распространенным смерти нейронов [179]. Потерю нейронов в ад сопровождается отложением амилоидных бета-амилоида (Aβ) в сенильных бляшек. ROS-индуцированного перекисного окисления липидов и было предложено, чтобы играть важную роль в Aβ-опосредованной нейротоксичности. В культивируемых гиппокампальных нейронов, клеток, EGCG предотвратить Aβ-индуцированной гибели клеток и перекисного окисления липидов через его антиоксидантные свойства. Фундаментальный процесс пептида Aβ является формирование протеолиза amyloid precursor protein (APP). Приложение протеолитических препаратов возникает от скоординированных действий α-, β-, и γ-secretases. В amyloidogenic пути, Aβ пептидов производятся первоначальные действия α-секретаз. И наоборот, не amyloidogenic пути включает в себя события показателем α-секретаз деятельности. Поскольку внутриклеточные приложение ограничено, эти пути, как полагают, чтобы конкурировать за субстрат. В клеточной культуре, EGCG способствует генерации номера-amyloidogenic растворимой формы приложения через протеинкиназы C-зависимой активации α-секретаз [12,179,180] и в трансгенных мышей с болезнью Альцгеймера; она снижается церебральный амилоидоз через продвижение α-секретаз деятельности [13]. Кроме того, было обнаружено, что EGCG заметно снижается сокрытые уровни Aβ в кондиционированные среды из клеток яичников китайского хомячка, overexpressing в " шведской " мутировал APP (CHO/ΔNL) [181] и в первичных нейрональных клеток, полученных из трансгенных мышей, несущих APP шведской мутации [13]. Следовательно, соединения, которые изменяют протеолитического расщепления APP (путем расширения α-, или ингибирования β - и γ-секретаз деятельности), тем самым снижая Aβ пептидов интересные терапевтические опции для AD лечения [182]. EGCG администрации через питьевой воды восстановился Aβ-индуцированных памяти дисфункции у мышей. Базовый Aβ сокращения был обеспечен за счет увеличения α - и снижение β - и γ-секретаз деятельности (через ERK/NF-b путь торможения) соответственно [14].

Окислительный стресс было предложено сыграть причинно роль в патогенезе и прогрессировании AD [183]. Aβ ускоряет нейродегенерации, активация микроглии, резидентных макрофагов в ЦНС, что, в свою очередь, оказывают цитотоксическое действие на нейроны, выпустив ROS и RNS. EGCG охраняемых BV2 клеток микроглии с Aβ-индуцированной цитотоксичности и апоптоза в гибели клеток путем подавления экспрессии iNOS и последующих продукции NO, ингибирование внутриклеточных пероксинитрита накопления и приумножения внутриклеточного глутатиона [15].

Однако, EGCG не только влиять на формирование амилоидных процесса посредством модуляции клеточных сигнальных путей трансдукции и рос производства, но и непосредственно преобразует фибриллярный видов в доброкачественных белковых агрегатов [16].

На сегодняшний день, эти экспериментальные данные не были подтверждены у пациентов с AD. Однако, исследования лекарств и немедикаментозных вмешательств. Они должны быть специально разработаны для удовлетворения потребностей людей в ранних стадиях деменции [1]. Постоянное клиническое исследование-это исследование, если EGCG положительно влияет на течение АД, как оценивают Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Подшкала (ADAS-Cog) в раннем государстве AD пациентов co-medicated с ацетилхолин эстеразы ингибиторы (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT00951834).

90

Болезнь ПаркинсонаБолезнь Паркинсона (PD) - это возрастное расстройство характеризуется прогрессирующей

дегенерацией дофаминергических нейронов в substantia nigra, ведущих к тремор покоя, ригидность, bradykinesia или медлительность, нарушение походки и постуральной неустойчивости [184].

Активации Микроглии, как полагают, играют ключевую роль в селективные нейрональные повреждения, связанные с PD [72,73,185-188]. В in vitro исследование с помощью дофаминергических среднего клеток из мозга крыс, EGCG мощно подавлял нет производства и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) Релиз от липополисахарид-активированной микроглии. Поскольку активированная микроглия является кардинал доноров свободных радикалов и воспалительных факторов в мозге, это in vitro ингибирование может быть разумное объяснение для EGCG-опосредованной нейропротекция in vivo[17].

Феохромоцитома (PC12) клетки мозгового вещества надпочечников крыс, характеризуется катехоламинов, синтез, метаболизм и транспорт [189], используются в качестве клеточной модели PD. GTE [190] или EGCG (в крайних случаях высокой концентрации 200 мкм) [22] оказывало защитный эффект против 6-hydroxydopamine (OHDA)-индуцированный апоптоз клеток PC12 и смерти. Последние исследования также используются в PC12 клетках, чтобы исследовать эффекты EGCG 1-метил-4-фенил-пиридина (MPP+)-индуцированного повреждения клеток. Авторы обнаружили, что EGCG улучшение жизнеспособности клеток и ослабленных MPP+-индуцированных внутриклеточных ROS формирование с помощью SIRT1/PGC-1α сигнального пути [23].

Нейротоксин 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) производит необратимые и тяжелые Parkinsonian синдром, который воспроизводит практически все функции PD [191]. Поэтому, MPTP используется в моделях на животных, чтобы специально вызывать дофаминергических нейродегенерации через окислительный стресс. В 2001 году, он был впервые сообщили, что ГТД и EGCG предотвратить MPTP-индуцированной потери полосатой тирозингидроксилазы (TH) позитивных нейронов, увеличение дофамина (DA) оборот и й активности у мышей. В результате уменьшения окислительного стресса, повышения активности антиоксидантных ферментов (СОД, каталазы) ослабляется EGCG. В гомогенатов мозга мыши, pro-окислительная активность МАО-B подавляется [24]. Нет полагают, играют важную роль в посредничестве МФТП-индуцированного окислительного стресса. Следовательно, другое исследование, выяснить, является ли NOS лежит в основе защиты чая и EGCG против MPTP-индуцированной дофаминергических нейродегенерации у мышей. Авторы приписывают профилактики дофаминергических нейронов потери, DA и DA метаболит истощения и сохранения полосатой й деятельности с ингибированием экспрессии nNOS [25]. Вопреки MPTP мышь, модель PD, в котором 2 мг/кг EGCG, которое обуславливает нейропротекции [24], устной предварительной обработки с 1 или 2 мг/кг EGCG не ослаблять дофаминергических нейронов убыток в 6-OHDA крыса модель PD. Кроме того, не было никаких улучшений в поведении мер из-за EGCG лечения. Этот недостаток нейропротекция было принято из-за различных доз и/или длина EGCG администрации в исследованиях. Кроме того, механизмы, с помощью которых MPTP и 6-OHDA оказывают нейротоксическое действие разные. В отличие от MPTP, 6-OHDA не требуют глиальных клеток или допаминового транспортера для его активации, но спонтанно авто-окисляют, получая повреждения ROS [26]. Помимо суммы, используемые и продолжительность приема, эти противоречивые результаты могут быть из-за разных видов. Фармакокинетические параметры EGCG в мыши больше похожи на людей в плане EGCG в плазме доступности и биотрансформации, чем те крысы [192], предполагая, что результаты от мышей являются более подходящими для человеческого исследования. Также, бедные биодоступность пероральных EGCG у крыс [193] может быть причина, почему аналогичные дозы приводили к разным результатам в животных моделях PD. Выше, но номера-токсичных дозах (10 и 50 мг/кг) ЭГКГ снижение нейрональной смерти и экспрессии iNOS в МФТП модели мышей, давая дополнительные доказательства для его нейропротекция с помощью снижения [27]. Другой предлагаемый механизм, с помощью которого полифенолы зеленого чая могут защитить дофаминергических нейронов против МФТП-индуцированного повреждения, является их ингибирующее влияние на DA-transporter, который блокирует поглощение MPTPs активный метаболит (MPP+) [194].

91

Леводопа, предшественник в биосинтезе дофамина, считается наиболее эффективным препаратом для облегчения двигательных симптомов в ПД пациентов. Компьютерное молекулярное моделирование показало, что EGCG является мощным, неконкурентным ингибитором но бедный субстрат катехол-O-метилтрансферазы (КОМТ) [195]. In vitro, EGCG ингибировал печени человека КОМТ и, следовательно, метаболические превращения леводопы в 3-O-метилдопа. Крыс, получавших пероральные EGCG отображается ниже 3-O-метилдопа уровня в плазме крови и стриатуме [28].

Благодаря тому, что ПД-это одно из наиболее распространенных неврологических заболеваний, существует ряд эпидемиологических исследований по изучению влияния факторов окружающей среды, таких, как чаепитие. В 1998 году исследование случай-контроль с китайскими PD пациентов и контроля показало, что регулярное употребление чая защищает от PD [18]. Это было подтверждено в PD случаев и контролей из штата Вашингтон, в котором снижение риска развития ДП, связанных с потреблением чая (две чашки в день) [19]. Большое проспективное исследование в отделке населения, которое обычно пьет немного чая, показали снижение риска инцидентов PD по предметам, по которым привычно выпил три или более чашек чая в день [20]. Однако, никакого различия между зеленым и черным чаем в анкете, что делает его трудно связать этот вывод с EGCG. Следует отметить, что Западное население больше потребляет, черный чай ферментированный и, следовательно, содержит меньше катехинов, чем зеленый чай. Потенциальная актуальность исследован в Singapore Chinese Health Study. В это проспективное когортное исследование, черный чай пить было обратно связано с PD риска, в то время как зеленый чай пить не было связано с [196]. Ретроспективное исследование, связанное пить более трех чашек чая в день с задержкой наступления двигательных симптомов в израильских PD пациентов [21]. В этом исследовании не проводилось различия между черным и зеленым чаем.

Являются ли эти обнадеживающие результаты клеточных и животных моделях применяются для людей не были достаточно исследованы в клинических испытаниях пока нет. Однако применение ранних вмешательств на premotor фазы PD желательно для пациентов и поставщиков медицинских услуг. Авторы китайском исследовании стремились определить, является ли зеленый чай полифенолы являются эффективными и безопасными в лечении de novo PD пациентов (которые не брали противопаркинсонические препараты). Итоги мероприятия были развитие моторной дисфункции и познания, настроение и качество повседневной жизни (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT00461942).

Болезнь ХантингтонаБолезнь Хантингтона (HD) - это преимущественно наследственное нейродегенеративное

расстройство, которое вызвано нестабильной экспансии CAG повтора в кодирующей области Гена, который кодирует белок huntingtin (htt). Мутация приводит вытянутый участок глютамин рядом с NH 2

terminus белка. HD симптомы возникают, главным образом, как для взрослых-начало HD возрасте между 35 и 50 и включают изменения личности, обобщенные двигательных расстройств, когнитивных нарушений и нейроэндокринных нарушений [197,198].

Все больше доказательств свидетельствует о том, что неправильного сворачивания и агрегации htt является центральным HD патогенез. Скрининг библиотеки природных соединений, выявленных EGCG и полифенолы, относящиеся как мощные ингибиторы мутантный htt экзон 1 агрегацию белка in vitro. Кроме того, EGCG модулированных неправильного сворачивания, а также сборки олигомеров в бесклеточных анализы и к уменьшению токсичности и совокупного образования в дрожжах и летать моделей HD [29].

3-Nitropropionic кислоты (3-НП), грибковых производных нейротоксина, который необратимо ингибирует сукцинат дегидрогеназы, это хорошо известная модель для изучения патогенеза HD. Нарушения памяти у крыс, вызванной 3-НП лечения были ослабленные хроническим EGCG лечения. Полосатой, коры и гиппокампа глутатиона у крыс были значительно снижены за счет 3-NP лечение, которое было отменено хроническим EGCG лечения. Эти эффекты были приписаны ингибирование NOS, о чем свидетельствует применение не модуляторов (l-аргинин и l-NG-nitroarginine метиловый эфир) [30].

92

Многоцентрового испытания по оценке эффективности и переносимости EGCG в HD больных в настоящее время продолжается. Первичный результат меры изменения когнитивных функций (как измеряется UHDRS-познание суммарный балл из Stroop test, вербальная беглость и символ цифра Методы испытаний) после 12 месяцев максимальная суточная доза-1200 мг EGCG по сравнению с базовой линии потребления (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT01357681).

Мышечная дистрофия ДюшеннаЕще одно заболевание, в котором генерация АФК-видимому, играет важную патогенную роль,

является мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) [199-201]. ДМД-это тяжелая X-linked врожденная патология характеризуется прогрессирующей мышечной атрофии, вызванной отсутствием структурных белков dystrophin. Патогенез DMD часто изучал в дистрофических mdx мышь модели. Диетическое GTE добавок преимущественно защищал удлинитель приводящих пальцы longus мышц, а не камбаловидной мышцы mdx мышей от некроза [31]. При Гистологическом исследовании мышц ног и функциональной записи triceps surae сокращение мышц показал, что ГТД и EGCG защищали связочно мышечного дистрофических мышей из массивного некроза и значительно улучшить мышечную силу и сопротивление усталости [32]. Подкожно-EGCG уколы в спину mdx мышей, начиная сразу после рождения (1) снижение активности сывороточной креатинкиназы до почти нормального уровня, (2) уменьшилось окислительного стресса указано количество lipofuscine гранул в мышечных волокнах, (3) улучшение гистологии как быстро Договаривающихся диафрагмы, мышц и медленно Договаривающихся soleus, (4) увеличение среднего времени для максимального тетанические силы упасть на половину (T1/2max) в mdx камбаловидной мышцы, и (5) увеличение количества utrophin (частично компенсирующих отсутствие dystrophin), образовавшихся в mdx мембраны мышц [33]. Исследования на культивируемых мышечных клеток от mdx дистрофических мышей показали, что полифенолы зеленого чая и EGCG предлагаем как непосредственной антиоксидантное действие и долговременной профилактики, стимулируя синтез глутатиона и защиты от H2O2 токсичность [34]. Вышеуказанные выводы были недавно расширены, чтобы изучать различные администрация маршрутов и дозы EGCG, чтобы найти наиболее эффективные для ограничения появления дистрофических поражений в обоих одного и того же штамма mdx мышей и методы оценки. Пероральный прием 180 мг/кг EGCG ежедневно в рационе в течение 5 недель наиболее эффективно снижается мышечная дистрофия [202].

Тренировки на выносливость (т.е. добровольных колесо работает) и 0,5% ГТД в рационе синергически улучшение скелетных и сердечной мышцы аэробного метаболизма и антиоксидантной емкости сыворотки крови и снижение перекисного окисления липидов и гипертрофия сердца у молодых mdx мышей [35]. Пренатальная и ранняя диетотерапии с ГТД уменьшилось дистрофические мышечные патологии, потенциально подавление NF-b-активности в регенерирующих волокон mdx мышей [36].

В свете этого множество доказательств, клинические исследования в ДМД пациенты должны быть выполнены. Один зарегистрированный многоцентровое, проспективное, двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное пилотное исследование изучает безопасность и переносимость EGCG у мальчиков с мышечной дистрофии типа Дюшенна (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT01183767).

Боковой Амиотрофический склерозБоковой Амиотрофический склероз (ALS) является смертельным нейродегенеративным

расстройством, в которой вырождение верхних и нижних двигательных нейронов приводит к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии [203,204]. В последние годы, безмоторные вовлечение все чаще сообщается в ALS [205-212]; в клинических, патологических и генетических континуума с лобно-височной деменцией была признана [213,214]. Более того, стало очевидно, что воспалительные механизмы, в том числе активации микроглии, способствуют не только гибель нейрональных клеток, но могут также способствовать выживанию нейронов [210,215-218]. Препаратов для воспалительных путей показал благотворное влияние на выживание в трансгенных ALS мышиных моделях [219]. Первый in vivo исследование EGCG эффекты на ALS была выполнена на модель ALS (SOD1-G93A) мышей. Оральный EGCG лечения (>2.9 мкг/г веса тела) значительно задержка появления симптомов, длительная продолжительность жизни, сохранившихся на

93

выживание сигналов и ослабленные сигналы смерти [37]. Начале заболевания задержка выживания и продления эффектов оральных EGCG лечение в ALS мышей были подтверждены в другом исследовании. EGCG охраняемых двигательных нейронов и снижение активации микроглии и связанных с ними экспрессии iNOS, таких как NF-b и каспазы-3 [38]. Другой широко используемой моделью для изучения ALS работают threohydroxyaspartate (THA), ингибитор транспорта глутамата, чтобы побудить двигательного нейрона смерти в культуре спинного мозга крыс эксплантов. В этой модели, EGCG охраняемых двигательных нейронов, против ТХА-индуцированной токсичности, которая сопровождалась регулирования уровней глутамата в синаптической щели, ткани и снижение уровня липидных пероксидов [39].

Церебральная ишемияИнсульт является второй наиболее распространенной причиной смерти и ведущей причиной

инвалидности во всем мире [220]. Временное или постоянное сокращение кровотока лишает мозг кислорода и глюкозы, что вызывает структурные повреждения при ишемии и реперфузии [43,221]. Гибель Нейрональных клеток задерживается на несколько дней после ишемического оскорбление и ограничен чувствительных областях мозга, таких как гиппокамп и стриатуме [52]. Возможно нейропротективные эффекты EGCG на церебральная ишемия хорошо изучены на животных моделях. Администрация ГТД/EGCG в ишемии-реперфузии головного мозга травмы снизилась степени нейронального повреждения при экспериментальной модели инсульта у песчанок [40-42], крыс [43-51] и мышей [52,53].

Предлагаемые защитные меры ГТД/EGCG (1) увеличение nNOS и eNOS но снижение экспрессии iNOS [43,47,49], (2) ингибирования матриксной металлопротеиназы-9 деятельность (что уменьшает деградации матричных компонентов базальной мембраны, тем самым сохраняя церебральной сосудистой целостности) [52,53], (3) улучшение синаптической передачи [51], и (4) стимуляция 67LR, повышенная генерация АФК через NADPH оксидазы и последующую активацию PKCε [221]. Одно из вышеупомянутых исследований на животных наблюдали >50% увеличение внутримозговые кровоизлияния после EGCG лечения. Следовательно, ЭГКГ может быть не надлежащего вмешательство для лечения острого ишемического инсульта [46].

Мета-анализ показал, что, независимо от страны их происхождения (Китай, Япония, Финляндия, Нидерланды, Австралия и США), люди, придерживающиеся ≥3 чашек чая в день, имели на 21% ниже риск инсульта, чем те, которые потребляют <1 чашка в день [54]. В меру наших знаний, нет клинических исследований по изучению влияния EGCG в человека инсульт.

Когнитивное поведениеНекоторые факты из животного и человеческого исследования указывает на возможный вклад

EGCG в профилактике когнитивных нарушений. Увеличение высвобождения глутамата из нейронов ЦНС считается показателем поддержания когнитивных функций, таких как обучение и память [222,223]. На изолированных нервных окончаний, приготовленные из головного мозга крыс, EGCG мощно способствовал вызывали освобождения глутамата путем расширения Ca2+ запись через потенциалзависимых Ca2+ каналы, а выше по течению, чем любой эффект на нервные терминал возбудимости. Этот релиз был связан с активацией протеинкиназы C (PKC) и разборки цитоскелета [224].

Долгосрочные (26 недель) администрации катехины зеленого чая для крыс улучшили свои показатели в радиальном лабиринте задач и гиппокампа уровня липидных пероксидов. Следовательно, катехины зеленого чая могут быть вовлечены в защите против нейронов дегенеративные стресс и накопление перекисей липидов и ROS [225]. EGCG лечения крыс до и после черепно-мозговой травмы исключены и/или поглощения свободных радикалов, индуцированных повреждений мозга. Как результат, нейрональной дегенерации клеток и апоптотической гибели клеток вокруг зоны повреждения были заторможены, и дисфункции головного мозга была улучшена [226]. Усталость-это непреодолимое чувство усталости или недостатка энергии, влияющих как психического, так и физического. В крысиной модели нагрузки-индуцированного синдрома хронической усталости, EGCG восстановлены все поведенческие и биохимические изменения, производимые хронической усталости [227].

94

Есть, хотя и ограниченные, данные об эффектах EGCG человеческое познание. Кросс-секционный анализ самоуправляемых анкеты показал, что выше потребление зеленого чая связана с менее распространенных когнитивных нарушений у пожилых японских подданных [228]. В двойном слепом, плацебо-контролируемых, сбалансированный кроссовер исследовании эффекты оральных дозы EGCG на мозговой кровоток в лобной коре при выполнении заданий, которые активируют этого региона мозга и когнитивные функции исследовались. Разовая доза 135 мг EGCG снижением мозгового кровотока во время выполнения задания. Однако, это не было связано с каким-нибудь знаменательным модуляции либо когнитивной деятельности или настроения [229].

СтарениеСтарение-это постепенное накопление изменений с течением времени, что связано с, или

ответственность за, что увеличивает восприимчивость к болезни и смерти [230]. Окислительный стресс был связан с процессом старения и развития возраст-зависимых тканей, дегенеративные патологии.

Нематода Caenorhabditis elegans это крошечный аскариды 1-2 мм длиной, колонизирующего различных микробных богатых мест обитания, в частности, гниющий растительный материал. Из-за своего стремительного жизненного цикла, является одним из основных модельных организмов в старение, генетические, молекулярные и других биологических наблюдений [231-234]. EGCG ослабляется возрастных глотки сокращение, спад, умеренно смягчить Aβ-индуцированной поведенческих патологий и устойчивое увеличение хемотаксиса поведения. Однако, нет существенных увеличение средней или максимальной продолжительности жизни, из-за EGCG кормления [235]. Это подтверждает еще одно исследование, которое не выявило существенных долголетия-расширение эффекты EGCG в C. elegans при нормальных условиях культивирования, но с удлинением продолжительности жизни, EGCG в условиях теплового и окислительного стресса [236]. В другом исследовании на дикого типа N2 и трансгенных штаммов C. elegans, EGCG администрации привело к увеличению средней продолжительности жизни, ингибирует белок теплового шока выражение и снижение внутриклеточного ч2O2 уровни [237].

Систематическое исследование об эффектах EGCG по проблемам старения и старения, факторов, способствующих ее развитию, такие как накопление АФК, целостности митохондриальной и антиоксидантной активности фермента в человеческих фибробластов, непосредственно связанные целостности митохондриальной эффективности антиоксидантной защиты системы в процессе старения [238]. У мышей, в которой старения были индуцированные d-галактозы, EGCG улучшение обучения и памяти функций, повышение СОД и глутатионпероксидазы и снизился гиппокампа содержание малонового диальдегида и апоптоза нейронов [239].

Несколько нейрональных систем, таких как дофаминергических, холинергических и серотонинергических, подвергаются изменениям в процессе старения. Крысы, получавшей EGCG увеличилось кортикальные уровни нейромедиаторов (дофамина, ацетилхолина и серотонина) и ацетилхолин эстеразы деятельности и выполняемых лучше в радиальном лабиринте экспериментов при сравнении возрасте-matched controls [240].

Доза для лечения антиоксидантных versus pro-окислительногоКак зеленый чай/EGCG становятся все более и более популярными из-за их предполагаемой

пользы для здоровья, лиц, имеющих различные патологические состояния могут использовать коммерчески доступные добавки, которые содержат катехин концентрациях, превышающих те, чая препаратов. Благодаря их восстановительная способность, антиоксидантные соединения могут активировать ионов переходных металлов (например, Fe3+ для Fe2+ или Cu2+ Cu+), заставляя их вести себя так, как прооксидантов. Показано, что четыре общих диетических антиоксидантов (цистеин > аскорбиновая кислота > EGCG > глутатиона) в присутствии меди (медный купорос и медный глюконат) и физиологически соответствующих уровней H2O2может также выступать в качестве прооксидантов, производя гидроксильных радикалов [61]. Yoshioka et al. сообщили, что катехины чая advanced повреждения ДНК и перекисного окисления липидов в присутствии Cu2+. Катехины чая образуется комплекс с Cu2+ в результате чего образуются гидроксильные радикалы, которые, в случае EGCG, было очищено дополнительным галлат группы [241]. Интересно, что смесь четырех чайных катехинов (Polyphenon 100) и отдельные катехины чая по-разному модулированных

95

человеческого цитохрома P450 1A выражение. Основные механизмы повышения эффективности зеленого чая и катехин смеси по сравнению с одинарным катехины были не освещенные в данном исследовании [242].

Под in vitro условия, катехины оказывал антиоксидантное и антиапоптотических свойств при низких концентрациях (от 1 до 50 мкм), в то время как при более высоких концентрациях (от 100 до 500 мкм) обратное наблюдалось [243]. Было показано, что ГТД и EGCG подавляет рост клеток и индуцируют гибель клеток в концентрациях от 10 до 20 мкм. В мышиных макрофагов и человеческих лейкозных клеточных линий, EGCG повышенной ч2O2-индуцированного окислительного стресса и повреждения ДНК. Антиоксидантной активности EGCG превысил ч2O2. Поэтому, чрезмерной концентрации EGCG может вызывать токсические уровни ROS in vivo[244]. EGCG доза-зависимо ингибирует рост клетки H1299 в культуре и в ксенотрансплантат опухоли и индуцированных АФК формирование оба in vitro и in vivo[245].

В мышиных и человеческих плазмы, концентрации EGCG до 4 мкм были зарегистрированы после разовых доз [246-248]. Однако, повторные дозы может привести к повышению концентрации возможных вредных последствий. В здоровых взрослых мышей, получавших рационы с none (нет), умеренной (0.15% и 0,3%) или высокой (1%) w/w EGCG в течение 6 недель, воспалительных реакций были изучены. В то время как никакого влияния умеренного EGCG уровнях наблюдалась высокая доза значительно повышен нескольких провоспалительных маркеров. Это сопровождалось значительным потеря веса без видимой токсичности (по оценкам гистологическое исследование нескольких ключевых органов [249].

По нескольким причинам, экстраполяция этих данных животных к человеческой ситуации трудно, если не невозможно. Это должно быть обеспечено, что у пациентов, получавших EGCG воспользоваться его антиоксидантные эффекты и, в то же время не вредит pro-окислительное воздействие. Факторы, которые могут привести к противоречивым результатам, между in vitro и in vivo исследования различной степени отзывчивости на EGCG пациентам (ответчик vs. non-responder), плохая биодоступность (пещера:сбор пробы крови), которые оказывают влияние самоокисления (контакта воздуха) или ионов металлов в пище и воде (кальций, магний и железо), экстенсивной биотрансформации в печени и изменения в сыворотке крови уровня альбумина. Для оптимизации EGCG биодоступность, капсулы следует хранить в прохладном и сухом, принимать минимум за 30 мин до завтрака/ужина с мягкой водой, и, возможно, в сочетании с аскорбиновой кислоты, сахарозы или рыбий жир [250]. Чтобы избежать возможных побочных эффектов, клинические испытания должны включать пристальное внимание на пациентов, контроль ферментов печени и регулярное определение конечных показателей.

ВыводыEGCG, что мешает несколько путей в многочисленных неврологических функций в норме и

патологии. Несмотря на множество доказательств из клеточных и животных моделях, есть недостаток эпидемиологических и клинических исследований о потенциальной пользе для здоровья EGCG у пациентов с неврологическими заболеваниями обсудили. В рамках клинических исследований, количество предметов в основном небольшие, а пациенты не хорошо установленными фенотипическими признаками или стандартизированный в отношении тяжести заболевания и продолжительности. Зеленый чай препаратов и Гтэс также не стандартизированы. Следовательно, оптимальная доза EGCG для профилактики или лечения заболевания остается предметом дискуссий. Перед EGCG может быть рекомендован в качестве целенаправленной профилактики и индивидуального лечения для пациентов, в плазме крови и мозге биодоступность, доза-ответ эффектов, безопасности, переносимости, эффективности и возможных взаимодействий с другими лекарственными средствами должны быть изучены более подробно и болезнь-специфической манере. Для ряда клинических эффектов основные механизмы остаются неясными. Потому что EGCG действует очень много различных маршрутов (нейро-эндокринные, метаболические, обороны и др.), исследования на основе комплексного подхода настоятельно необходимы. Это будет, однако, дорогостоящие и трудоемкие усилия.

ReviewIntroduction

96

Neurodegenerative disorders show an increasing prevalence in a number of highly developed countries partly attributable to the still increasing life expectancy in these countries but also other still not clearly identified and characterised causal factors. Depending on the disease, sensory, motor, cognitive and autonomic functions might be affected differently. Once diagnosed, neurodegenerative diseases often require life-long treatment, mostly with drugs which are costly and mostly accompanied by more or less serious side-effects. Governments and healthcare providers have to face the emerging health burden of neurodegenerative diseases. Therefore, there is an intensive search for new strategies not only for treating but also for preventing these diseases. At the time of diagnosis, when neurodegeneration has already become evident in terms of symptoms, neurodegenerative cascades are already initiated and neuro-axonal degeneration cannot be reversed with neuroprotective treatments [1]. Green tea and green tea extracts (GTEs) seem to be a promising and safe alternative for targeted prevention and individualised treatment of neurological diseases. However, data regarding beneficial effects and possible underlying mechanism, specifically in clinical trials, are rare and rather controversial or non-conclusive.

The pathogenesis of these diseases includes a number of different processes such as oxidative stress, inflammation, or simply neuronal dysfunction due to neuronal degeneration.

Neuronal tissue is more prone to oxidative damage than other tissues because of (1) its high content of unsaturated fatty acids that are sensitive targets for free radical attack leading to peroxidation, (2) the brain’s high oxygen consumption (20% of total) despite its relatively small (2% of human body) weight, (3) its low antioxidant defence mechanisms, (4) higher iron levels in certain brain regions, and (5) high ascorbate level [2]. Although ascorbate serves an important role as scavenger of free radicals in the human body [3], it can generate free radicals in the presence of Fe3+ and Cu2+[4].

Tea is the most widely consumed beverage after water. Green tea preparation precludes the oxidation of leaf polyphenols which are thought to contribute to the health-promoting effects. Tea polyphenols, known as catechins, usually account for 30% to 42% of the dry weight of the solids in brewed green tea. The four major catechins (flavan-3-ols) are (−)–epigallocatechin-3-gallate (EGCG), (−)-epigallocatechin (EGC), (−)-epicatechin-3-gallate (ECG), and (−)epicatechin (EC). EGCG represents the most abundant one of tea catechins (50% to 80% of total catechins) [5-7]. These four catechins act as potent antioxidants via direct scavenging of reactive oxygen and nitrogen species (ROS and RNS), induction of defence enzymes and binding and chelating of divalent metals, such as copper and iron [8].

This review provides information for both basic scientists and clinician scientists in order to encourage translational approaches that address the issues discussed. Undertaking efforts to facilitate translational research with respect to predictive, preventive and personalised medicine in neurodegenerative diseases was recommended recently [1]. The review should meet both: (1) outlining the existing evidence from preclinical studies (cell and tissue cultures and animal models) and clinical trials regarding preventive and therapeutic effects of EGCG in neurodegenerative diseases (Table (Table1,1, Figure Figure1)1) and (2) considering antioxidative vs. pro-oxidative properties of EGCG important for dosage recommendations. The most important neurodegenerative disorders will be covered.

EGCG: bioavailability and possible therapeutic targetsThere is only limited data on the bioavailability of EGCG in the brain, an important prerequisite for its

neuroprotective effects. A single, very high oral EGCG dose (500 mg/kg body weight) to rats yielded EGCG concentrations of 12.3 nmol/mL in plasma and 0.5 nmol/g in brain (measured by CL-HPLC) [55]. A single administration of 3H] EGCG into the stomach of mice leads to significant amounts of radioactivity in the brain - thought to consist of EGCG itself and its metabolites in free and protein-bound forms. A second administration 6 h later increased brain’s radioactivity above the level measured after the first dose. This finding suggests that EGCG obviously accumulates in the brain when given repeatedly [56]. However, after drinking 250 ml green tea by six human subjects, HPLC-MS analysis revealed that flavan-3-ol methyl-glucuronide and sulfate metabolites appeared in the bloodstream but did not pass through the blood-cerebrospinal fluid barrier [57]. The discrepancy between animal and human data might originate from (1) the very high dose of EGCG applied in the animal model versus the single, rather small dose contained in one cup of tea, (2) the time point (2 h after drinking) chosen for the lumbar puncture in the clinical study, and (3) an apparently more rapid catechin metabolism in humans. Catechins and epicatechin pass the

97

blood brain barrier as shown by in vivo microdialysis of rat hippocampus following intravenous application of these basic monomer units of the flavanols [58].

Once in the brain, EGCG can influence numerous processes. Possible underlying mechanisms derived from in vitro and in vivo studies have been reviewed by Mandel et al. [59]. Briefly, EGCG acts as a powerful hydrogen-donating radical scavenger of ROS and RNS and chelates divalent transition metal ions (Cu 2+, Zn2+

and Fe2+), thereby preventing the Fe2+-induced formation of free radicals in vitro. Among 12 polyphenolic compounds, EGCG most potently inhibited Fe2+-mediated DNA damage and iron ascorbate-promoted lipid peroxidation of brain mitochondrial membranes. In vivo, EGCG increased expression and activity of antioxidant enzymes, such as glutathione peroxidase, glutathione reductase, superoxide dismutase (SOD) and catalase but inhibits pro-oxidative ones, such as monoamine oxidase (MAO)-B and nitric oxide synthase (NOS) [59].

ROS and RNS are well recognised for being both deleterious and beneficial. Overproduction of ROS results in oxidative stress that damages membrane lipids, proteins and DNA. In contrast, beneficial effects occurring at low/moderate concentrations of ROS/RNS involve anti-infective processes, various cellular signalling pathways and induction of a mitogenic response [60]. ROS are by-products of cellular, mainly mitochondrial, oxidative metabolism. They are formed by enzymes that reduce oxygen, such as MAO, xanthine oxidase, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidases and NOS. The ‘primary’ oxygen-derived ROS is the superoxide anion radical (O2

·−) capable of further reactions with other molecules to generate ‘secondary’ ROS, such as hydrogen peroxide (H2O2), hydroxyl radical, and singlet oxygen [61,62] or RNS by reacting with nitric oxide (NO·) to peroxynitrite anion (ONOO−). Within the brain, NO is produced by cell type-specific NO synxthases, i.e. neuronal (nNOS), endothelial (eNOS) and inducible (iNOS) - the latter being specific for glial cells. NO is essential for controlling cerebral blood flow and neurotransmission and is involved in synaptic plasticity, modulation of neuroendocrine functions, memory formation and behavioural activity. However, NO does not only exert protective effects in the central nervous system (CNS) but also mediates tissue damage [63] because of its reaction with O2

·−-yielding OONO−[64], an ion that can nitrosylate tyrosine or cysteine residues in proteins [62]. The hydroxyl and trihydroxyl (gallate) groups of EGCG appear important for scavenging physiologically relevant ROS/RNS (Figure (Figure2)2) [65].

Ferric ion (Fe2+) is an essential cofactor for many proteins involved in neuronal function. However, increasing evidence suggests that Fe2+ accumulation in the brain is pathologically relevant in CNS disorders. During ageing, total Fe2+ concentration increases in some brain regions that are involved in the pathogenesis of degenerative diseases, such as Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington’s disease. This Fe 2+

accumulation obviously fosters the production of ROS [66], namely the highly reactive OH·, which attacks a large number of functional groups of the biomolecules in neurons. By chelating redox-active transition metal ions, the gallate groups of EGCG are thought to inhibit the Fenton-like-reaction mechanism [62]. Thus, the formation of highly reactive hydroxyl radicals (OH·) is inhibited. Consequently, polyunsaturated fatty acids in, for example, mitochondrial membranes are protected from lipid peroxidation (Figure (Figure22).

To maintain normal cell physiology, enzymatic antioxidant mechanisms counteract ROS formation. Key players within these mechanisms are SOD, catalase and glutathione peroxidase, as well as enzymes involved in the recycling of oxidised glutathione, such as glutathione reductase and glucose-6-phosphate dehydrogenase which is a key enzyme within the pentose phosphate pathway for generating NADPH [67]. In aged rat and adult mouse brain, EGCG augmented the activities of these antioxidative enzymes (Figure (Figure2)2) [24,68]. EGCG also inhibited the activity of pro-oxidative enzymes such as MAO-B and NOS. MAO–B catalyses the oxidative deamination of many amine neurotransmitters in the brain thereby producing H2O2. Lin et al. first reported that EGCG supplementation decreases brain MAO-B activity in adult rats [69]. Furthermore, EGCG inhibited iNOS in lipopolysaccharide-treated microglia cells [17] and in a mouse model of Parkinson’s disease [27] and suppressed nNOS in the striatum of mice [25].

There are two major subgroups of glial cells in the brain: the macroglia (astrocytes, oligodendrocytes and ependymal cells) and the microglia which are resident macrophages of the brain [70]. Chronic neurodegenerative disorders are characterised by activation of microglia in the affected neural pathways. Activated microglia is a source of oxidants, prostanoids and inflammatory cytokines that promote neuronal damage which in turn sustains microglial activation [71]. Thus, agents that down-regulate microglial

98

activation could have favourable effects on the course of diseases accompanied by neurodegeneration and inflammation. There is evidence that EGCG counteracts microglial activation in Parkinson’s [17,72,73] and Alzheimer’s diseases [13] and amyotrophic lateral sclerosis [38].

Therapeutic efficacy of EGCG in neurological disorders and ageingMultiple sclerosisAn important mechanism that underlies the major health benefits of consuming EGCG, such as its

anticancer and anti-inflammatory properties, is its suppressive effect on the growth of different cell types. T cells are highly active cells and an effective T cell-mediated immune response depends on rapid T cell expansion. Physiological levels (0.5 to 10 μM) of EGCG inhibited the proliferation of primary T cells from mice. This effect was mediated by inhibition of cell cycle progression and cell division [74]. Thus, EGCG may exert an effect on autoimmune and inflammatory diseases that involve excessive T cell activation, such as multiple sclerosis (MS). MS is an autoimmune inflammatory disorder of the CNS in which focal lymphocytic infiltration not only leads to demyelination but also axonal and neuronal damage in both the grey and the white matter [75,76], resulting in accrual of neurological disability during the course of the disease and measurable atrophy of the brain, the spinal cord and the retina [77-87]. Women who are more frequently affected than men mainly experience disease onset during their childbearing age [88,89]. The cause of the disease is unknown; however, both genetic susceptibility and environmental factors, such as vitamin D deficiency, ultraviolet B radiation exposure, smoking and Epstein-Barr virus infection, have been shown to play a role in disease aetiopathogenesis [90-103]. Neurological disability can occur in any functional system of the CNS and manifests with impaired vision, muscle weakness, ataxia, spasticity, gait abnormalities, sensory disturbances and bowel and bladder dysfunction. A substantial number of patients also suffer from fatigue, cognitive impairment and sleep disorders, all of which may have a considerable negative impact on the quality of life and vocational status [104-108]. There is no cure for MS; injectable disease-modifying drugs such as beta-interferons and glatiramer acetate have a moderate impact on relapse rate and measures of disease activity on brain magnetic resonance imaging (MRI) with a favourable safety profile [109,110]. Newer drugs such as natalizumab and fingolimod are more effective, however, at a price of more severe side effects such as progressive multifocal leukoencephalopathy, macular oedema [111-116] or cardiac side effects [117-119]. Also mitoxantrone, an immunosuppressive compound given as escalation therapy in relapsing-remitting or progressive MS, exhibits potentially life-threatening side effects such as leukaemia or cardiotoxicity that limit its application in MS patients [120-125]. Moreover, none of the aforementioned drugs has proven neuroprotective properties. In an animal model of human MS with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) [126-129], oral application of EGCG prevented and reversed the disability and inhibited myelin-specific inflammatory responses. This effective protection against relapsing CNS autoimmune disease resulted in a favourable long-term clinical outcome. Furthermore, EGCG reduced axonal damage and neuronal cell death by directly targeting ROS formation. Decreased proliferation of human CD4+ T cells incubated with EGCG could be linked to its interference with cell cycle, NF-κB activation and protein degradation pathway (proteasome) [9]. Combined application of EGCG and glatiramer acetate [130-133] synergistically reduced cell death and promoted axonal outgrowth of primary neurons. These effects could be translated into the EAE model in which diminished clinical disease severity was associated with reduced CNS inflammation. Since no unexpected adverse events occurred when the two substances were applied together [10], their use seems promising in clinical trials with MS patients. These findings were recently confirmed and expanded by showing that EGCG dose-dependently ameliorated clinical symptoms and delayed disease onset in mice with EAE, which was well associated with reduced inflammatory infiltration and demyelination in the CNS. The mechanism underlying these effects was altered regulation of CD4+ T cell subsets (Th1/Th17 downregulation, Treg up-regulation) [11].

Meanwhile, clinical trials investigate the effects of EGCG on (1) the number of T2 lesions in brain MRI in patients with relapsing-remitting MS (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00525668) and (2) brain atrophy in progressive forms of MS (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00799890).

Muscle weakness and excessive muscle fatigue [134-136], commonly experienced by MS patients, lead to a reduced physical activity level in the course of the disease. Sufficient energy production and/or supply are mandatory for efficient muscle performance. Owing to the fact that EGCG increases postprandial lipid

99

oxidation in overweight/obese male volunteers [137] and the importance of lipid oxidation to fuel muscle’s energy metabolism, metabolic effects of EGCG in MS patients are currently being investigated (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01417312).

Neuromyelitis opticaFor a long time, neuromyelitis optica (NMO, Devic’s syndrome) has been considered as a rare variant of

MS. However, with the detection of a highly specific serum biomarker, an autoantibody targeting the most abundant astrocytic water channel aquaporin-4 (AQP4), in patients with NMO but not MS or other inflammatory or neurological diseases, it has become clear that NMO is a disease entity distinct from MS despite a considerable overlap in clinical presentation and paraclinical findings [138-148]. Although commercial availability of tests for AQP4 antibodies has facilitated differential diagnosis, a considerable number of NMO patients are still misdiagnosed with MS despite emerging evidence for differences in cerebrospinal fluid, MRI and OCT findings [149-156]. A timely and correct diagnosis, however, is of utmost relevance, as some of the classic immunomodulatory drugs given in MS such as beta-interferons, natalizumab and presumably also fingolimod, are ineffective or even harmful in NMO [157-165]. NMO is usually treated with azathioprine, rituximab, mycophenolate mofetil or mitoxantrone [166-171]. Very recently, the role of T cells in the autoimmune disease process in NMO has come into focus of research [172-174]. In addition, neutrophils are also apparently a major player in the pathogenesis of tissue damage [175,176]. Thus, from a pathophysiological standpoint, EGCG with its inhibitory effect on proliferation of T cells and neutrophils [177,178] could theoretically serve as therapeutic agent in NMO, preferably in combination with established immunosuppressive drugs. However, clinical trials are lacking.

Alzheimer’s diseaseAlzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disease characterised by progressive impairment of

cognitive function and loss of memory in association with widespread neuronal death [179]. Neuronal loss in AD is accompanied by the deposition of amyloid beta protein (Aβ) in senile plaques. ROS-induced lipid peroxidation has been suggested to play an important role in Aβ-mediated neurotoxicity. In cultured hippocampal neuronal cells, EGCG prevented Aβ-induced cell death and lipid peroxidation through its antioxidant property. The fundamental process of Aβ peptide formation is the proteolysis of amyloid precursor protein (APP). APP proteolytic products arise from the coordinated action of α-, β-, and γ-secretases. In the amyloidogenic pathway, Aβ peptides are produced by the initial action of α-secretase. Conversely, the non-amyloidogenic pathway involves events indicative of α-secretase activity. Because intracellular APP is limited, these pathways are believed to compete for their substrate. In cell culture, EGCG promotes the generation of the non-amyloidogenic soluble form of APP via a protein kinase C-dependent activation of α-secretase [12,179,180] and in Alzheimer transgenic mice; it reduced cerebral amyloidosis through promotion of α–secretase activity [13]. Furthermore, it was found that EGCG markedly reduced secreted Aβ levels in the conditioned medium of Chinese hamster ovarian cells, overexpressing the ‘Swedish’ mutated APP (CHO/ΔNL) [181] and in primary neuronal cells derived from transgenic mice bearing the APP Swedish mutation [13]. Consequently, compounds that alter proteolytic cleavage of APP (by enhancing α-, or inhibiting β- and γ-secretase activities) thereby reducing Aβ peptides are interesting therapeutic options for AD treatment [182]. EGCG administration via drinking water recovered Aβ-induced memory dysfunction in mice. The underlying Aβ reduction was facilitated through increased α- and decreased β- and γ–secretase activities (via ERK/NF-κB pathway inhibition) respectively [14].

Oxidative stress has been suggested to play a causative role in the pathogenesis and progression of AD [183]. Aβ accelerates neurodegeneration by activating microglia, the resident macrophages in the CNS, which in turn exert a cytotoxic effect on neurons by releasing ROS and RNS. EGCG protected BV2 microglia cells from Aβ-induced cytotoxicity and apoptotic cell death by suppressing iNOS expression and subsequent NO production, inhibiting intracellular peroxynitrite accumulation and augmenting intracellular glutathione levels [15].

However, EGCG does not only influence the amyloid formation process via modulation of cellular signal transduction pathways and ROS production but also directly converts fibrillar species into benign protein aggregates [16].

To date, these experimental data have not been confirmed in patients with AD. However, investigations of drug and non-drug interventions are needed. They should be specifically designed to meet the needs of

100

people in the early stages of dementia [1]. An ongoing clinical trial is investigating if EGCG positively affects the course of AD as assessed by Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (ADAS-Cog) in early state AD patients co-medicated with acetylcholine esterase inhibitors (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00951834).

Parkinson’s diseaseParkinson’s disease (PD) is an age-related disorder characterised by progressive degeneration of

dopaminergic neurons in the substantia nigra leading to resting tremor, rigidity, bradykinesia or slowness, gait disturbance and postural instability [184].

Microglial activation is believed to play a pivotal role in the selective neuronal injury associated with PD [72,73,185-188]. In an in vitro study using dopaminergic mesencephalic cells from rat brain, EGCG potently inhibited NO production and tumour necrosis factor-α (TNF-α) release from lipopolysaccharide-activated microglia. Since activated microglia is the cardinal donor of free radicals and inflammatory factors in the brain, this in vitro inhibition could be a reasonable explanation for EGCG-mediated neuroprotection in vivo[17].

Pheochromocytoma (PC12) cells from rat adrenal medulla, characterised by catecholamine synthesis, metabolism and transport [189], are used as a cellular model of PD. A GTE [190] or EGCG (at an extreme high concentration of 200 μM) [22] exerted protective effects against 6-hydroxydopamine (OHDA)-induced PC12 cell apoptosis and death. A recent study also used PC12 cells to investigate the effects of EGCG on 1-methyl-4-phenyl-pyridine (MPP+)-induced cell injury. The authors found that EGCG improved cell viability and attenuated MPP+-induced intracellular ROS formation via the SIRT1/PGC-1α signalling pathway [23].

Neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) produces an irreversible and severe Parkinsonian syndrome that replicates almost all features of PD [191]. Therefore, MPTP is used in animal models to specifically induce dopaminergic neurodegeneration via oxidative stress. In 2001, it was first reported that GTE and EGCG prevented MPTP-induced loss of striatal tyrosine hydroxylase (TH) positive neurons, increased dopamine (DA) turnover and TH activity in mice. As a result of decreased oxidative stress, increased activities of antioxidative enzymes (SOD, catalase) were attenuated by EGCG. In mouse brain homogenates, the pro-oxidative activity of MAO-B was inhibited [24]. NO is thought to play an important role in mediating MPTP-induced oxidative stress. Therefore, another study investigated whether NOS underlies the protection of tea and EGCG against MPTP-induced dopaminergic neurodegeneration in mice. The authors attributed the prevention of dopaminergic neuron loss, DA and DA metabolite depletion and the preservation of striatal TH activity to the inhibition of nNOS expression [25]. Contrary to the MPTP mouse model of PD, in which 2 mg/kg EGCG afforded neuroprotection [24], oral pretreatment with either 1 or 2 mg/kg EGCG did not attenuate dopaminergic neuron loss in the 6-OHDA rat model of PD. In addition, there were no consistent improvements of behavioural measures due to EGCG treatment. This lack of neuroprotection was assumed to be due to different dose and/or length of EGCG administration in the studies. Furthermore, the mechanisms by which MPTP and 6-OHDA exert their neurotoxic effects are different. Unlike MPTP, 6-OHDA did not require glial cells or the dopamine transporter for its activation but spontaneously auto-oxidised to produce damaging ROS [26]. Apart from amounts used and duration of administration, these conflicting results could be due to the different species used. The pharmacokinetic parameters of EGCG in the mouse are more similar to humans in terms of EGCG plasma availability and biotransformation than those of the rat [192], suggesting that findings from mice are more relevant for human studies. Also, the poor bioavailability of oral EGCG in rats [193] could be a reason why similar doses led to different results in the animal models of PD. Higher but non-toxic doses (10 and 50 mg/kg) of EGCG reduced neuronal death and iNOS expression in MPTP model mice giving further evidence for its neuroprotection via NO reduction [27]. Another proposed mechanism, by which green tea polyphenols could protect dopaminergic neurons against MPTP-induced injury, is by their inhibitory effect on the DA-transporter which blocks the uptake of MPTPs active metabolite (MPP+) [194].

Levodopa, a precursor in the biosynthesis of dopamine, is considered to be the most effective drug to alleviate motor symptoms in PD patients. Computational molecular modelling showed that EGCG is a potent, non-competitive inhibitor but a poor substrate of catechol-O-methyltransferase (COMT) [195]. In vitro, EGCG inhibited human liver COMT and, therefore, the metabolic conversion of levodopa to 3-O-methyldopa. Rats receiving oral EGCG displayed lower 3-O-methyldopa level in plasma and striatum [28].

101

Owing to the fact that PD is one of the most common neurological diseases, there are a number of epidemiological studies on the influence of environmental factors, such as tea drinking. In 1998, a case-control study with Chinese PD patients and controls showed that regular tea drinking protects against PD [18]. This was confirmed in PD cases and controls from Washington State in whom reduced risk for PD was related with tea consumption (two cups/day) [19]. A large prospective study in the Finish population, which usually drinks little tea, showed a reduced risk of incident PD in subjects who habitually drank three or more cups of tea per day [20]. However, no distinction between green and black tea was made in the questionnaire making it difficult to associate this finding with EGCG. Of note, Western populations are more likely to consume black tea which is fermented and therefore contains less catechins than green tea. The potential relevance was investigated in the Singapore Chinese Health Study. In this prospective cohort study, black tea drinking was inversely associated with PD risk while green tea drinking was unrelated [196]. A retrospective study associated drinking of more than three cups of tea per day with a delayed onset of motor symptoms in Israeli PD patients [21]. In this study, no distinction was made between black and green tea.

Whether these encouraging results from cellular and animal models apply to humans has not been sufficiently investigated in clinical trials yet. However, the application of early interventions at premotor phases of PD is desirable for patients and health care providers. Authors of a Chinese study sought to determine whether green tea polyphenols are effective and safe in the treatment of de novo PD patients (who took no antiparkinsonism drugs). Outcome measures were progression of motor dysfunction and cognition, mood and quality of daily life (ClinicalTrials.gov identifier: NCT00461942).

Huntington’s diseaseHuntington’s disease (HD) is a dominantly inherited neurodegenerative disorder that is caused by an

unstable expansion of a CAG repeat within the coding region of the gene that encodes for the protein huntingtin (htt). The mutation results in an elongated stretch of glutamine near the NH 2 terminus of the protein. HD symptoms mainly occur as adult-onset HD between age 35 and 50 and comprise personality changes, generalised motor dysfunctions, cognitive decline and neuroendocrine disturbances [197,198].

Growing evidence suggests that the misfolding and aggregation of htt is central to HD pathogenesis. The screening of a library of natural compounds identified EGCG and related polyphenols as potent inhibitors of mutant htt exon 1 protein aggregation in vitro. Additionally, EGCG modulated misfolding as well as the assembly of oligomers in cell-free assays and reduced both toxicity and aggregate formation in yeast and fly models of HD [29].

3-Nitropropionic acid (3-NP), a fungal-derived neurotoxin that irreversibly inhibits succinate dehydrogenase, is a well-known model to study the pathogenesis of HD. Memory disturbances in rats caused by 3-NP treatment were attenuated by chronic EGCG treatment. Striatal, cortical and hippocampal glutathione levels of the rats were significantly reduced by 3-NP treatment that was reversed by chronic EGCG treatment. These effects were attributed to NOS inhibition as evidenced by the application of NO modulators (l-arginine and l-NG-nitroarginine methyl ester) [30].

A multicenter trial evaluating the efficiency and tolerability of EGCG in HD patients is currently ongoing. Primary outcome measures are changes of cognitive functions (as measured by UHDRS-Cognition composite score of Stroop test, verbal fluency and Symbol Digit Modalities Test) after 12 months maximal daily intake of 1,200 mg EGCG compared to baseline intake (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01357681).

Duchenne muscular dystrophyAnother disease, in which the generation of ROS seems to play an important pathogenic role, is

Duchenne muscular dystrophy (DMD) [199-201]. DMD is a severe X-linked congenital disorder characterised by progressive muscle wasting caused by the absence of the structural protein dystrophin. The pathogenesis of DMD is frequently studied in the dystrophic mdx mouse model. Dietary GTE supplementation preferentially protected the elongator digitorum longus muscle rather than the soleus muscle of mdx mice from necrosis [31]. Histological examination of leg muscles and functional recordings of the triceps surae muscle contraction showed that GTE and EGCG protected the hindlimb muscle of dystrophic mice from massive necrosis and greatly improved muscle force and resistance to fatigue [32]. Subcutaneous EGCG injections into the backs of mdx mice starting immediately after birth (1) reduced the activity of serum creatine kinase to almost normal levels, (2) decreased oxidative stress indicated by the

102

number of lipofuscine granules in muscle fibres, (3) improved the histology of both the fast-contracting diaphragm muscle and the slow-contracting soleus, (4) increased the mean time for the maximum tetanic force to fall by a half (T1/2max) in mdx soleus muscles, and (5) increased the amount of utrophin (partially compensating for the lack of dystrophin) formed in mdx diaphragm muscle [33]. A study on cultured muscle cells from mdx dystrophic mice showed that green tea polyphenols and EGCG offer both immediate antioxidant effects and long-term prevention by stimulating glutathione synthesis and protect against H 2O2

toxicity [34]. The above mentioned findings were recently extended to study different administration routes and dosages of EGCG to find the most effective for limiting the onset of dystrophic lesions in both the same strain of mdx mice and assessment methods. Oral administration of 180 mg/kg EGCG daily in the diet for 5 weeks most effectively reduced muscular dystrophy [202].

Endurance training (i.e. voluntary wheel running) and 0.5% GTE in the diet synergistically improved skeletal and cardiac muscle aerobic metabolism and serum antioxidant capacity and decreased lipid peroxidation and cardiac hypertrophy in young mdx mice [35]. Prenatal and early dietary intervention with GTE decreased dystrophic muscle pathology potentially by suppressing NF-κB activity in regenerating fibres of mdx mice [36].

In light of this considerable body of evidence, clinical studies in DMD patients should be performed. One registered multicenter, prospective, double blind, placebo-controlled randomised pilot study is investigating safety and tolerance of EGCG in boys with muscular dystrophy of the Duchenne type (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01183767).

Amyotrophic lateral sclerosisAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disorder in which degeneration of upper

and lower motor neurons leads to progressive muscle weakness and atrophy [203,204]. In recent years, non-motor involvement has been increasingly reported in ALS [205-212]; a clinical, pathological and genetic continuum with frontotemporal dementia has been acknowledged [213,214]. Moreover, it became evident that inflammatory mechanisms, including microglial activation, contribute not only to neuronal cell death but may also promote neuronal survival [210,215-218]. Drugs targeting inflammatory pathways showed beneficial effects on survival in transgenic ALS mouse models [219]. The first in vivo study on EGCG’s effects on ALS was performed on ALS model (SOD1-G93A) mice. Oral EGCG treatment (>2.9 μg/g body weight) significantly delayed symptom onset, prolonged life span, preserved survival signals and attenuated death signals [37]. The disease onset delaying and survival prolonging effects of oral EGCG treatment in ALS mice were confirmed by another study. EGCG protected the motor neurons and reduced microglia activation and associated iNOS expression, such as NF-κB and caspase-3 [38]. Another widely used model to study ALS employs threohydroxyaspartate (THA), an inhibitor of glutamate transport, to induce motor neuron death in cultured rat spinal cord explants. In this model, EGCG protected motor neurons against THA-induced toxicity, which was accompanied by regulation of glutamate levels in the synaptic cleft, and decreased tissue levels of lipid peroxides [39].

Cerebral ischaemiaStroke is the second most common cause of death and major cause of disability worldwide [220].

Temporary or permanent reduction of blood flow deprives the brain of oxygen and glucose which causes structural damage during ischaemia and reperfusion [43,221]. Neuronal cell death is delayed for several days after ischaemic insult and is restricted to sensitive areas of the brain, such as the hippocampus and the striatum [52]. Possible neuroprotective effects of EGCG on cerebral ischaemia have been studied extensively in animal models. Administration of GTE/EGCG in ischaemia-reperfusion brain injury decreased the extent of neuronal injury in experimental models of stroke in gerbils [40-42], rats [43-51] and mice [52,53].

Proposed protective actions of GTE/EGCG are (1) increase of nNOS and eNOS but decrease of iNOS expression [43,47,49], (2) inhibition of matrix metalloproteinase-9 activity (which decreases degradation of matrix components of basement membranes thereby maintaining cerebral vasculature integrity) [52,53], (3) amelioration of synaptic transmission [51], and (4) stimulation of 67LR, increased generation of ROS via NADPH oxidase and subsequent activation of PKCε [221]. One of the above mentioned animal studies observed a >50% increase of intracerebral haemorrhages after EGCG treatment. Consequently, EGCG might not be an appropriate intervention for the acute treatment of ischaemic stroke [46].

103

A meta-analysis revealed that, regardless of their country of origin (China, Japan, Finland, The Netherlands, Australia and USA), individuals consuming ≥3 cups of tea per day had a 21% lower risk of stroke than those consuming <1 cup per day [54]. To the best of our knowledge, there are no clinical studies addressing effects of EGCG in human stroke.

Cognitive behaviourSome evidence from animal and human studies indicates a possible contribution of EGCG in the

prevention of cognitive decline. Increased release of glutamate from CNS neurons is considered to be an indicator of maintenance of cognitive functions, such as learning and memory [222,223]. On isolated nerve terminals prepared from rat cerebral cortex, EGCG potently facilitated evoked glutamate release by enhancing Ca2+ entry through voltage-dependent Ca2+ channels, rather than any upstream effect on nerve terminal excitability. This release was linked to the activation of protein kinase C (PKC) and cytoskeleton disassembly [224].

Long-term (26 weeks) administration of green tea catechins to rats improved their performance in radial maze tasks and hippocampal levels of lipid peroxides. Consequently, green tea catechins may be involved in protecting against neuronal degenerative stress and in the accumulation of lipid peroxides and ROS [225]. EGCG treatment of rats before and after traumatic brain injury eliminated and/or absorbed free radicals induced by brain injury. As a result, neuronal cell degeneration and apoptotic cell death around the damaged area were inhibited, and brain dysfunction was improved [226]. Fatigue is an overwhelming sense of tiredness or lack of energy, affecting both mental and physical domains. In a rat model of load-induced chronic fatigue syndrome, EGCG restored all behavioural and biochemical alterations produced by chronic fatigue [227].

There are, albeit limited, data on the effects of EGCG on human cognition. A cross-sectional analysis of a self-administered questionnaire showed that higher green tea consumption is associated with less prevalent cognitive impairment in elderly Japanese subjects [228]. In a double-blind, placebo-controlled, balanced crossover study, the effects of oral doses of EGCG on cerebral blood flow in the frontal cortex during tasks that activate this brain region and cognitive performance were investigated. A single dose of 135 mg EGCG reduced cerebral blood flow during task performance. However, this was not associated with any significant modulation of either cognitive performance or mood [229].

AgeingAgeing is the progressive accumulation of changes over time that is associated with, or responsible for,

increasing susceptibility to disease and death [230]. Oxidative stress has been associated with both the ageing process and the development of age-dependent tissue degenerative pathologies.

The nematode Caenorhabditis elegans is a tiny roundworm of 1 to 2 mm in length that colonises various microbe-rich habitats, in particular, decaying plant matter. Due to its rapid lifecycle, it is one of the major model organisms in ageing, genetic, molecular and other biological observations [231-234]. EGCG attenuated age-related pharyngeal contraction decline, moderately alleviated Aβ-induced behavioural pathologies and sustained an increased chemotactic behaviour. However, there were no significant increases in mean or maximal life span due to EGCG feeding [235]. This was confirmed by another study that found no significant longevity-extending effects of EGCG in C. elegans under normal culture conditions but with extension of life span by EGCG under heat and oxidative stress [236]. In another investigation on wild-type N2 and transgenic strains of C. elegans, EGCG administration increased the mean lifespan, inhibited heat shock protein expression and decreased intracellular H2O2 levels [237].

A systematic study on the effects of EGCG on ageing and ageing promoting factors, such as ROS accumulation, mitochondrial integrity and antioxidative enzyme activity in human fibroblasts, directly linked mitochondrial integrity to the efficiency of the antioxidant defence system in the ageing process [238]. In mice in which ageing had been induced by d–galactose, EGCG improved learning and memory functions, increased SOD and glutathione peroxidase activities and decreased the hippocampal malondialdehyde content and neuronal apoptosis [239].

Several neuronal systems, such as dopaminergic, cholinergic and serotoninergic ones, undergo alterations during ageing. Rats supplemented with EGCG had increased cortical neurotransmitter levels (dopamine, acetylcholine and serotonin) and acetylcholine esterase activity and performed better in radial maze experiments when compared to aged-matched controls [240].

104

Dose regimen: antioxidative versus pro-oxidativeAs green tea/EGCG are becoming more and more popular due to their proposed health benefits, persons

with different pathological conditions might consume commercially available supplements that contain catechin concentrations exceeding those of tea preparations by far. Owing to their reducing ability, antioxidant compounds can activate transition metal ions (e.g. Fe3+ to Fe2+ or Cu2+ to Cu+), making them behave as pro-oxidants. It has been demonstrated that four common dietary antioxidants (cysteine > ascorbate > EGCG > glutathione), in the presence of copper (cupric sulfate and cupric gluconate) and physiologically relevant levels of H2O2, can also act as pro-oxidants by producing hydroxyl radicals [61]. Yoshioka et al. reported that tea catechins advanced DNA damage and lipid peroxidation in the presence of Cu2+. Tea catechins formed a complex with Cu2+ resulting in the formation of hydroxyl radical that, in the case of EGCG, was scavenged by the additional gallate group [241]. Interestingly, a mixture of the four tea catechins (Polyphenon 100) and individual tea catechins differently modulated human cytochrome P450 1A expression. The underlying mechanisms of increased effectiveness of green tea and a catechin mixture compared to single catechins were not elucidated in this study [242].

Under in vitro conditions, catechins exerted antioxidant and antiapoptotic properties at low concentrations (1 to 50 μM), whereas at higher concentrations (100 to 500 μM) the reverse was observed [243]. It was demonstrated that GTE and EGCG inhibit cell growth and induce cell death at concentrations of 10 to 20 μM. In murine macrophage and human leukemic cell lines, EGCG increased H2O2-induced oxidative stress and DNA damage. The oxidant activity of EGCG exceeded that of H2O2. Therefore, excessive EGCG concentrations could induce toxic levels of ROS in vivo[244]. EGCG dose-dependently inhibited the growth of H1299 cells in culture and in xenograft tumours and induced ROS formation both in vitro and in vivo[245].

In murine and human plasma, EGCG concentrations up to 4 μM were reported after single doses [246-248]. However, repeated doses might lead to higher concentrations with possible deleterious effects. In healthy adult mice fed with diets containing none, moderate (0.15% and 0.3%) or high (1%) w/w EGCG for 6 weeks, inflammatory responses were studied. While no influence of moderate EGCG levels was observed, the high dose significantly elevated several pro-inflammatory markers. This was accompanied by significant weight loss without visible toxicity as assessed by the histological examination of several key organs [249].

For several reasons, extrapolation of these animal data to the human situation is difficult, if not impossible. It has to be ensured that patients treated with EGCG benefit from its antioxidative effects and, at the same time, are not harmed by pro-oxidative effects. Factors that could lead to conflicting results between in vitro and in vivo studies are varying degrees of responsiveness to EGCG in patients (responder vs. non-responder), poor bioavailability (cave:blood sample collection) that is influenced by autoxidation (air contact) or metal ions in food and water (calcium, magnesium and iron), extensive biotransformation in the liver and variations in serum albumin levels. To optimise EGCG bioavailability, capsules should be stored cool and dry, taken at least 30 min before breakfast/dinner with soft water and possibly combined with ascorbic acid, sucrose or fish oil [250]. To avoid potential side effects, clinical trials should include close attention to patients, control of liver enzymes and regular determination of outcome measures.

ConclusionsEGCG is thought to interfere with several pathways in numerous neurological functions in health and

disease. Despite a considerable body of evidence from cell and animal models, there is a lack of epidemiological and clinical studies on potential health benefits of EGCG in patients with the neurological conditions discussed. Within the clinical studies, the number of subjects is mostly rather small and patients are not well phenotyped or standardised regarding disease severity and duration. Green tea preparations and GTEs are also not standardised. Therefore, optimum dose of EGCG for preventing or treating a disease is still a matter of debate. Before EGCG can be recommended as a targeted prevention and individualised treatment to patients, the plasma and brain bioavailability, dose-response effects, safety, tolerability, efficacy and possible interactions with other drugs have to be studied in more detail and in a disease-specific manner. For a number of clinical effects the underlying mechanisms are still unclear. Because EGCG is acting on so many different routes (neuro-endocrine, metabolic, defence and others), studies with an integrated approach are strongly needed. This will be, however, a cost-intensive and time consuming endeavour.

105

Двойное благотворное влияние (-)-эпигаллокатехин-3-галлат леводопы и метилирование и гиппокампа нейродегенерации: in vitro и in vivo.

Сочетание леводопа (L-ДОФА) и карбидопа является наиболее часто используемым для лечения симптомов управления в болезни Паркинсона. Исследования показали, что одновременное использование КОМТ ингибитор является весьма полезной в управлении ношения-off явление путем совершенствования L-ДОФА биодоступность, а также мозг записи. В настоящем исследовании стремились определить, является ли (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), общей чая полифенол, могут служить естественные КОМТ ингибитор, который также обладает нейропротекторного действия.

МЕТОДИКА/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: Используя как in vitro, так и in vivo моделей, мы исследовано модулирующее влияние EGCG на L-

ДОФА метилирования, а также на химически индуцированного окислительного повреждения нейронов и дегенерации. EGCG заторможено печени человека КОМТ-опосредованной O-метил-L-ДОФА в концентрации-зависимым способом in vitro, при средней IC50 0,36 мкмоль. Oral administration of EGCG умеренно снижена накопление 3-О-метилдопа в плазме и стриатуме крыс, получавших L-ДОФА+карбидопа. Кроме того, EGCG также уменьшается глутамат-индуцированный окислительный цитотоксичности в культуре HT22 нейрональных клеток гиппокампа мыши через инактивацию ядерного фактора kappaB-сигнальный путь. В соответствии с условиями in vivo, администрация из EGCG оказали сильное защитное действие против каиновая кислота-индуцированного окислительного гибель нейронов в гиппокампе крыс.

ВЫВОДЫ/ЗНАЧЕНИЕ: Эти наблюдения позволяют предположить, что oral administration of EGCG может оказать

существенное благоприятное воздействие на болезнь Паркинсона у пациентов, получавших L-ДОФА и карбидопа, оказывая умеренное ингибирование L-ДОФА метилирование, плюс сильный нейропротекция против окислительного повреждения и дегенерации.

PLoS One. 2010 Aug 5;5(8):e11951. doi: 10.1371/journal.pone.0011951.Dual beneficial effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate on levodopa methylation and hippocampal

neurodegeneration: in vitro and in vivo studies.Kang KS1, Wen Y, Yamabe N, Fukui M, Bishop SC, Zhu BT.Author information 1Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics, School of Medicine, University of

Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, United States of America.A combination of levodopa (L-DOPA) and carbidopa is the most commonly-used treatment for symptom

management in Parkinson's disease. Studies have shown that concomitant use of a COMT inhibitor is highly beneficial in controlling the wearing-off phenomenon by improving L-DOPA bioavailability as well as brain entry. The present study sought to determine whether (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a common tea polyphenol, can serve as a naturally-occurring COMT inhibitor that also possesses neuroprotective actions.

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Using both in vitro and in vivo models, we investigated the modulating effects of EGCG on L-DOPA

methylation as well as on chemically induced oxidative neuronal damage and degeneration. EGCG strongly inhibited human liver COMT-mediated O-methylation of L-DOPA in a concentration-dependent manner in vitro, with an average IC50 of 0.36 microM. Oral administration of EGCG moderately lowered the accumulation of 3-O-methyldopa in the plasma and striatum of rats treated with L-DOPA+carbidopa. In addition, EGCG also reduced glutamate-induced oxidative cytotoxicity in cultured HT22 mouse hippocampal neuronal cells through inactivation of the nuclear factor kappaB-signaling pathway. Under in vivo conditions, administration of EGCG exerted a strong protective effect against kainic acid-induced oxidative neuronal death in the hippocampus of rats.

106

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: These observations suggest that oral administration of EGCG may have significant beneficial effects in

Parkinson's patients treated with L-DOPA and carbidopa by exerting a modest inhibition of L-DOPA methylation plus a strong neuroprotection against oxidative damage and degeneration.

ОбсуждениеВ настоящем исследовании мы стремились исследовать положительные эффекты EGCG, известный

чайный полифенол, L-ДОФА O-окислительного метилирования и нейродегенерации в стремлении изучить интригующая возможность того, что некоторые пищевые полифенолы могут служить в качестве эффективных ингибиторов КОМТ, а также нейропротекторы. Мы обнаружили, что EGCG, количественно-обильные полифенола, содержащиеся в чае, напитках, может сильно тормозить L-ДОФА метилирование in vitro катализируемой печени человека цитозольной КОМТ (Рис. 3A), с высокой потенции торможение (IC50 0,1-0,6 мкм). Молекулярный механизм, лежащий в основе EGCG высокой потенции угнетение человека КОМТ был недавно исследовали с помощью компьютерного молекулярного моделирования подходов [27]. Было высказано предположение, что EGCG может связываться с высоким сродством к каталитическим сайтом человеческого КОМТ. Теоретически, EGCG работает как жесткая привязка конкурентные КОМТ ингибитор, но из-за высокой схожести характера его связывания с ферментом, на самом деле такие функции, как мощный неконкурентным ингибитор (т.е., функционально близок к необратимым конкурентным ингибитором).

При нормальных крыс (лечение леводопа + карбидопа) были даны устные администрации EGCG (в дозе 400 мг/кг), их 3-ОМД уровней в обращении и стриатуме были сокращены примерно на 30%, четко отражающих in vivo ингибирование L-ДОФА метилирования. Наоборот, только очень маленький рост (без статистической значимости) в L-ДОФА в плазме крови наблюдалось у этих животных (Рис. 5.). В частности, наши наблюдения сильное сокращение 3-ОМД уровне, но отсутствие значимого увеличения L-ДОФА концентрация в плазме крови у крыс, получавших L-ДОФА + карбидопа + EGCG был похож на более ранних наблюдений с tolcapone или энтакапон у крыс [28]-[31] или человека в качестве субъекта [32]-[34] которые также были обработаны с леводопа + карбидопа. Например, было замечено, что при tolcapone или энтакапон при сравнительно меньших дозах (3 и 7,5 мг/кг) эффективно снижение оборотных и полосатой уровни 3-ОМД в нормальных крыс со-относиться с леводопа + карбидопа, их влияние на циркулирующие и полосатой L-ДОФА уровней было гораздо меньше [28], [31], как показано в настоящем исследовании, с EGCG. Причина отсутствия значительного увеличения в полосатой содержание дофамина в нормальных крыс, вероятно, происходит потому, что концентрация его под жесткое регулирование, чтобы находиться в пределах узкого диапазона нормальных значений. Возможно, что в стриатуме ПД пациентов, где наблюдается острый локальный дефицит допамина, более значительное увеличение концентрации дофамина, скорее всего, будет видно, когда они со-относиться с EGCG. Это объяснение было поддержано ранее клинические исследования, демонстрирующие положительную корреляцию между степенью полосатой дефицит допамина и емкость L-DOPA для увеличения синаптической содержание дофамина в ПДН пациентов [35].

Наблюдаемые слабее in vivo потенции и эффективность EGCG ингибирует L-ДОФА метилирование (основано на ингибировании 3-ОМД формирования), вероятно, связано с его относительно низкая биодоступность при пероральном приеме составляет у крыс (только около 2%) [36], [37]. Известно, что грызуны, в целом, имеют гораздо более высокую способность к метаболически распоряжаться фитохимических веществ, чем люди. По этой причине, эффективные дозы EGCG, необходимых для PD больных может быть значительно меньше, чем то, что были использованы в настоящем исследовании. В соответствии с этим предложением, более ранние исследования на людях [38], [39] показали, что циркулирующие концентрации после перорального введения 800 мг EGCG выше, чем его эффективного IC50 концентрации, необходимые для ингибирования L-ДОФА метилирование in vitro. Поэтому, вполне возможно, что пероральное введение EGCG может легко достичь терапевтически эффективные концентрации, необходимые для ингибирования L-ДОФА метилирования в ПД пациентов.

Более ранние исследования с использованием 3H-EGCG показали, что этот чай полифенолов могут проходить через гематоэнцефалический барьер и присутствуют в центральной нервной системе [40].

107

Наши наблюдения значительного снижения в полосатой 3-ОМД уровень EGCG крыс, получавших считается, что из-за EGCG прямое угнетение центральной КОМТ-опосредованный L-ДОФА метилирования. Интересно отметить, что снижение в полосатой 3-ОМД уровня может помочь в уменьшении побочных эффектов, связанных с долгосрочной L-DOPA/карбидопа терапии. Известно, что около 50% PD хронически больных, получающих L-ДОФА-терапии будет развиваться осложнения в течение первых 5 лет лечения, которые часто включают в себя тяжелые двигательные колебания (wearing-off явление) и дискинезии [2], [41], [42]. Точная причина этих побочных эффектов не было установлено в настоящее время. 3-OMD, главный метаболит L-ДОФА образуется в периферических и мозговых тканей, был обнаружен на высокие уровни в плазме, а также спинно-мозговой жидкости ПД пациентов, получавших L-DOPA/карбидопа [43], [44], и плазменный уровень 3-ОМД у пациентов с дискинезией были значительно выше, чем у пациентов без дискинезии [45]. Механически, было высказано предположение, что 3-OMD, могут влиять на использование L-ДОФА на мозг крыс, и это также может привести к повреждению нейронов через окислительный стресс. Кроме того, было высказано предположение, что 3-ОМД накопление следующие долгосрочные L-ДОФА администрация может способствовать прогрессированию нейродегенерации при БП пациентов [13], [46]. Исходя из этих соображений, предполагается, что способность EGCG существенно сократить 3-ОМД уровней на периферии и особенно в стриатуме будет полезно и для сокращения нейронов токсичности, связанной с высоким уровнем 3-ОМД.

Ряд исследований, посвященных изучению нейропротективный потенциал EGCG [47]-[49], который является антиоксидантом. Было показано, что EGCG может препятствовать повреждению нейронов, индуцированного оксида азота и β-амилоида [47]-[49]. Однако, недавнее исследование также сообщило, что EGCG не защищают от 6-hydroxydopamine-индуцированной потери nigral дофаминергических нейронов у крыс [50]. В настоящем исследовании мы стремились дальнейшего изучения защитный эффект EGCG от окислительной дегенерации нейронов гиппокампа. Этот мозг регион представляет значительный интерес, поскольку PD пациентов связаны с в 6 раз выше риск развития деменции, клиническое состояние, характеризующееся атрофией гиппокампа [51], [52]. В HT22 клетки, иммортализованные нейронов гиппокампа мыши линии клеток, в данном исследовании было использовано в качестве in vitro модель. Механически, глутамат вызывает нейротоксичности в этих нейрональных клеток посредством ингибирования N-ацетил-цистеин поглощения, что снижает клеточного глутатиона и, в конечном счете, вызывает окислительный стресс и гибель клеток [22], [53], [54]. Мы обнаружили, что EGCG, когда он присутствует в относительно высоких концентрациях (30-40 мкм), оказали сильное нейропротекторный эффект в отношении глутамат-индуцированный окислительный стресс в HT22 клеток, что согласуется с ранее исследования [55]. Чтобы понять механизм, с помощью которого EGCG защищает нейроны от окислительного повреждения, мы исследовали его влияние на клеточное накопление АФК и NF-b активации. Ранее проведенные исследования показали, что в клеточных условиях окислительного стресса, вызванного ROS накопление может привести к NF-b активации [56]. Мы обнаружили, что EGCG, нейропротективный эффект глутамата-лечение HT22 клеток связано с сокращениями в ROS накопления и NF-b транскрипционной активности (Рис. 6.). В частности, индукция окислительного стресса является также признанным в качестве основного механизма в каиновая кислота-индуцированной селективное повреждение гиппокампа у крыс [23]-[25]. С помощью этого in vivo модель, таким образом, далее мы показали, что однократного приема внутрь EGCG может эффективно уменьшить каиновая кислота-индуцированная гибель нейронов гиппокампа (Рис. 7.). Кроме того, мы заметили, что каиновая кислота может индуцировать ранней активации астроцитов в CA3 гиппокампа области, что согласуется с ранее отчеты [23], [57]. Совместное обращение с EGCG значительно уменьшилось количество GFAP-позитивных астроцитов (Рис. 7A). В совокупности эти данные позволяют предположить, что EGCG оказывает свое in vivo защита от химически-индуцированных нейронов от окислительного повреждения совместно через содействие выживанию нейронов и подавления активации глиальных. Эти эффекты, вероятно, будут полезны для снижения гиппокампа нарушениями в ПДН пациентов, а также снизить нейронных осложнений, связанных с длительной L-ДОФА-терапии.

108

Она представляет значительный интерес, чтобы отметить, что в последние эпидемиологические исследования показывают, что обычный чай или пить кофе связано со снижением риска PD [16], [17]. Потенциальные положительные эффекты EGCG (и, возможно, другие чай и кофе полифенольных соединений) на метаболизм катехоламинов мозга и выживаемость нейронов как было отмечено в данном исследовании, сарай механистической свет на эти интригующие эпидемиологических наблюдений. Хотя суточная доза EGCG через регулярные чаепития, не могут достичь терапевтически эффективные концентрации, следует отметить, что чай и кофе содержат также много других полифенольных антиоксидантов. Коллектив нейропротекторное воздействие этих полифенольных соединений может быть существенным. Более того, многие из этих пищевых веществ (таких как катехин, кверцетин и кофейной кислоты) содержат одинаковое catecholic структур как L-ДОФА, которые делают их хорошими субстратами, а также эффективных ингибиторов КОМТ [11], [12], [18], [27], [36], [58]. Теоретически, коллективного ингибирование КОМТ-опосредованной O-метилирование эндогенных катехоламинов (в том числе дофамина L-ДОФА) , эти пищевые полифенолы может быть довольно значительным, в организме человека. В частичную поддержку этого предложения, известно, что пить чай и кофе связано с рядом физиологических эффектов в организме человека, такие как увеличение частоты сердечных сокращений и сократимости, увеличение мочеиспускания, и сильной центральной нервной системы стимуляции. Эти эффекты все известно, связаны с повышенными уровнями эндогенных катехоламинов. Хотя некоторые из этих эффектов, связанных с чаем и кофе часто удобно отнести небольшое количество теофиллин и кофеин, содержащиеся в них, вклад ингибирование КОМТ также было предложено в последние годы [59], [60].

В целом, мы показали в этом исследовании, что EGCG является ингибитором КОМТ-опосредованной O-метилирование L-ДОФА как in vitro и in vivo. Значительное сокращение 3-OMD, ЭГКГ может увеличить L-ДОФА биодоступность в центральной нервной системе и, в частности, уменьшения потенциальной цитотоксичности, связанных с повышенными уровнями 3-ОМД. Кроме того, EGCG также оказывает выраженное защитное действие в отношении нейронов гиппокампа окислительный стресс и гибель клеток как in vitro и in vivo. Взятые вместе, эти наблюдения дают пример, что некоторые пищевые полифенольных соединений могут иметь весьма желательно двойное благотворное влияние в ПДН пациентов, получавших L-DOPA/карбидопа. Хотя EGCG per se может быть не самым идеальным диетическим компаунд для этой конкретной терапевтической цели (в свете своей относительно низкой in vivo биодоступность), эти результаты, тем не менее, создаст стимул для поиска других диетических полифенольных соединений (например,, биофлавоноиды и кофе полифенолы), которые не только имеют сходные двойной благотворное влияние в PD, но также имеют более желательным in vivo биодоступность. Кроме того, результаты данного исследования дают возможность для химически изменение структуры EGCG уступать безопасные производные, которые могут значительно улучшились in vivo биодоступность но по-прежнему сохраняют подобных нейронов благотворное влияние в PD.

DiscussionIn the present study, we sought to investigate the beneficial effects of EGCG, a well-known tea

polyphenol, on L-DOPA O-methylation and oxidative neurodegeneration in an effort to explore the intriguing possibility that certain dietary polyphenols may serve as effective COMT inhibitors as well as neuroprotective agents. We found that EGCG, a quantitatively-abundant polyphenol contained in tea beverages, can strongly inhibit L-DOPA methylation in vitro catalyzed by human liver cytosolic COMT (Figure 3A), with a high inhibition potency (IC50 of 0.1–0.6 µM). The molecular mechanism underlying EGCG's high-potency inhibition of human COMT has been recently investigated by using computational molecular modeling approaches [27]. It was suggested that EGCG can bind with a high affinity to the catalytic site of human COMT. Theoretically, EGCG functions as a tight-binding competitive COMT inhibitor, but because of the high-affinity nature of its binding to the enzyme, it actually functions like a potent non-competitive inhibitor (i.e., functionally similar to an irreversible competitive inhibitor).

When normal rats (treated with L-DOPA + carbidopa) were given an oral administration of EGCG (at 400 mg/kg), their 3-OMD levels in circulation and striatum were reduced by approximately 30%, clearly reflecting an in vivo inhibition of L-DOPA methylation. By contrast, only a very small increase (no statistical

109

significance) in L-DOPA plasma concentrations was observed in these animals (Figure 5). Notably, our observation of a strong reduction of 3-OMD level but a lack of meaningful increase in L-DOPA plasma concentration in rats treated with L-DOPA + carbidopa + EGCG was similar to the earlier observations with tolcapone or entacapone in rats [28]–[31] or human subjects [32]–[34] that were also treated with L-DOPA + carbidopa. For instance, it was observed that while tolcapone or entacapone at relatively lower doses (3 and 7.5 mg/kg) effectively reduced the circulating and striatal levels of 3-OMD in normal rats co-treated with L-DOPA + carbidopa, their effect on the circulating and striatal L-DOPA levels was much smaller [28], [31], as seen in the present study with EGCG. The reason for the lack of a greater increase in striatal dopamine content in normal rats likely is because its concentration is under a tight regulation to be kept within a narrow normal range. It is possible that in the striatum of PD patients where there is a severe local dopamine deficiency, a greater increase in dopamine concentration likely will be seen when they are co-treated with EGCG. This explanation was supported by an earlier clinical study showing a positive correlation between the degree of striatal dopamine deficiency and the capacity of L-DOPA to increase synaptic dopamine content in PD patients [35].

The observed weaker in vivo potency and efficacy of EGCG in inhibiting L-DOPA methylation (based on inhibition of 3-OMD formation) likely are due to its relatively low oral bioavailability in rats (only approximately 2%) [36], [37]. It is known that rodents, in general, have a much higher ability to metabolically dispose phytochemicals than do humans. Because of this reason, the effective doses of EGCG required for PD patients may be considerably smaller than what were used in the present study. Consistent with this suggestion, earlier human studies [38], [39] showed that the circulating concentrations after oral administration of 800 mg EGCG are higher than its effective IC50 concentrations required for inhibiting L-DOPA methylation in vitro. Therefore, it is possible that oral administration of EGCG may readily reach therapeutically-effective concentrations needed for inhibiting L-DOPA methylation in PD patients.

An earlier study using 3H-EGCG showed that this tea polyphenol can pass through the blood-brain-barrier and are present in the central nervous system [40]. Our observation of a significant reduction in the striatal 3-OMD level in EGCG-treated rats is thought to be due to EGCG's direct inhibition of the central COMT-mediated L-DOPA methylation. It is of interest to point out that the reduction in striatal 3-OMD level may aid in reducing the side effects associated with the long-term L-DOPA/carbidopa therapy. It is known that about 50% of PD patients chronically receiving L-DOPA-based therapy would develop complications within the first 5 years of treatment, which often include severe motor fluctuations (wearing-off phenomenon) and dyskinesia [2], [41], [42]. The exact cause of these adverse effects has not been established at present. 3-OMD, a major metabolite of L-DOPA formed in peripheral and brain tissues, was detected at high levels in the plasma as well as cerebral spinal fluid of PD patients treated with L-DOPA/carbidopa [43], [44], and the plasma levels of 3-OMD in patients with dyskinesia were significantly higher than those from patients without dyskinesia [45]. Mechanistically, it has been suggested that 3-OMD may interfere with the utilization of L-DOPA in the rat brain, and it may also cause neuronal damage via oxidative stress. In addition, it has been suggested that 3-OMD accumulation following long-term L-DOPA administration might contribute to the progression of neurodegeneration in PD patients [13], [46]. Based on these considerations, it is suggested that the ability of EGCG to markedly reduce 3-OMD levels in the periphery and particularly in the striatum would be beneficial for reducing the neuronal toxicity associated with high levels of 3-OMD.

A number of studies have examined the neuroprotective potential of EGCG [47]–[49], which is an antioxidant. It was shown that EGCG can inhibit neuronal damage induced by nitric oxide and β-amyloid [47]–[49]. However, a recent study also reported that EGCG does not protect against 6-hydroxydopamine-induced loss of nigral dopaminergic neurons in rats [50]. In the present study, we sought to further examine the protective effect of EGCG against oxidative degeneration in hippocampal neurons. This brain region is of considerable interest because PD patients are associated with a 6-fold higher risk of developing dementia, a clinical condition characterized by hippocampal atrophy [51], [52]. The HT22 cells, an immortalized mouse hippocampal neuronal cell line, were used in this study as an in vitro model. Mechanistically, glutamate induces neurotoxicity in these neuronal cells via inhibition of N-acetyl-cysteine uptake, which decreases cellular glutathione levels and ultimately causes oxidative stress and cell death [22], [53], [54]. We found that EGCG, when present at relatively high concentrations (30–40 µM), exerted a

110

strong neuroprotective effect against glutamate-induced oxidative stress in HT22 cells, which is in agreement with an earlier study [55]. To understand the mechanism by which EGCG protects neurons from oxidative damage, we examined its effect on cellular ROS accumulation and NF-κB activation. Earlier studies have shown that cellular oxidative stress caused by ROS accumulation can result in NF-κB activation [56]. We found that EGCG's neuroprotective effect in glutamate-treated HT22 cells is associated with reductions in ROS accumulation and NF-κB transcriptional activity (Figure 6). Notably, induction of oxidative stress is also recognized as a major mechanism in kainic acid-induced selective hippocampal damage in rats [23]–[25]. Using this in vivo model, therefore, we further demonstrated that a single oral administration of EGCG could effectively reduce kainic acid-induced hippocampal neuronal death (Figure 7). In addition, we observed that kainic acid could induce early astrocyte activation in the hippocampal CA3 region, which is in agreement with earlier reports [23], [57]. Co-treatment with EGCG significantly reduced the number of GFAP-positive astrocytes (Figure 7A). Collectively, these data suggest that EGCG exerts its in vivo protection against chemically-induced neuronal oxidative damage jointly through promotion of neuronal survival and suppression of glial activation. These effects likely will be beneficial for reducing hippocampal impairments in PD patients as well as in reducing neural complications associated with the long-term L-DOPA-based therapy.

It is of considerable interest to note that recent epidemiological studies suggest that regular tea or coffee drinking is associated with a reduced risk of PD [16], [17]. The potential beneficial effects of EGCG (and possibly other tea and coffee polyphenolic compounds) on brain catecholamine metabolism and neuronal survival as observed in this study shed a mechanistic light on these intriguing epidemiological observations. Although the daily intake of EGCG through regular tea drinking may not reach a therapeutically effective concentration, it should be noted that tea and coffee also contain many other polyphenolic antioxidants. The collective neuroprotective effect exerted by these polyphenolic compounds could be significant. Moreover, many of these dietary compounds (such as catechin, quercetin, and caffeic acid) also contain the same catecholic structures as does L-DOPA, which make them good substrates and also effective inhibitors of COMT [11], [12], [18], [27], [36], [58]. Theoretically, a collective inhibition of COMT-mediated O-methylation of endogenous catecholamines (including dopamine and L-DOPA) by these dietary polyphenols could be quite significant in the human body. In partial support of this suggestion, it is known that drinking tea and coffee is associated with a number of physiological effects in humans, such as increased heart rate and contractility, increased urination, and strong central nervous system stimulation. These effects are all known to be associated with elevated levels of endogenous catecholamines. While some of these effects associated with tea and coffee often are conveniently attributed to the small amounts of theophylline and caffeine contained in them, the contribution of COMT inhibition has also been suggested in recent years [59], [60].

In summary, we demonstrated in this study that EGCG is an inhibitor of COMT-mediated O-methylation of L-DOPA both in vitro and in vivo. The significant reduction of 3-OMD by EGCG may increase L-DOPA bioavailability in the central nervous system and particularly, reduce potential cytotoxicity associated with elevated levels of 3-OMD. In addition, EGCG also has a strong protective effect against hippocampal neuronal oxidative stress and cell death both in vitro and in vivo. Taken together, these observations provide an example that some of the dietary polyphenolic compounds may have highly-desirable dual beneficial effects in PD patients that are treated with L-DOPA/carbidopa. Although EGCG per se may not be the most ideal dietary compound for this particular therapeutic purpose (in light of its relatively low in vivo bioavailability), these findings, nevertheless, provide impetus to search for other dietary polyphenolic compounds (e.g., bioflavonoids and coffee polyphenols) that not only have similar dual beneficial effects in PD but also have more desirable in vivo bioavailability. Also, the results from this study raise the possibility for chemically modifying the structure of EGCG to yield safe derivatives that may have markedly improved in vivo bioavailability but still retain similar neuronal beneficial effects in PD.

111

Мышечная дистрофия

Природные растительные полифенолы как потенциальных методов лечения наследственных нервно-мышечных заболеваний.

Существует несколько линий лабораторных доказательств возникающих предположить, что очищенная полифенольных соединений, таких как ресвератрол, в природе встречается в красный виноград, эпигаллокатехин galate из зеленого чая и куркумин из куркумы, могут быть полезными для лечения различных унаследованных нервно-мышечных заболеваний, в том числе спинальная мышечная атрофия, мышечная дистрофия Дюшенна мышечная дистрофия и Charcot-Marie-Tooth disease. Здесь, мы критически анализировать научные данные, связанные с известными молекулярными эффектами, что эти полифенолы оказывают на различные модели наследственных нервно-мышечных заболеваний, с особым вниманием к проблемам с действия in vitro доказательств. Мы представляем протеомных доказательств того, что полифенолы обладают in vitro эффекты на клетки, относящиеся к комплексообразования Иона металла в клеточной культуре СМИ. Хотя точные механизмы действия остается неуловимым, полифенолы может быть привлекательным подход к терапии наследственных нервно-мышечных заболеваний, особенно так как они могут быть безопаснее использовать на маленьких детей, по сравнению с некоторыми другими лекарств-кандидатов.

Future Med Chem. 2013 Nov;5(17):2091-101. doi: 10.4155/fmc.13.165.Naturally occurring plant polyphenols as potential therapies for inherited neuromuscular diseases.Fuller HR1, Humphrey EL, Morris GE.Author information 1Wolfson Centre for Inherited Neuromuscular Disease, RJAH Orthopaedic Hospital, Oswestry, SY10

7AG, UK.AbstractThere are several lines of laboratory-based evidence emerging to suggest that purified polyphenol

compounds such as resveratrol, found naturally in red grapes, epigallocatechin galate from green tea and curcumin from turmeric, might be useful for the treatment of various inherited neuromuscular diseases, including spinal muscular atrophy, Duchenne muscular dystrophy and Charcot-Marie-Tooth disease. Here, we critically examine the scientific evidence related to the known molecular effects that these polyphenols have on different models of inherited neuromuscular disease, with particular attention to problems with the validity of in vitro evidence. We also present proteomic evidence that polyphenols have in vitro effects on cells related to metal ion chelation in cell-culture media. Although their precise mechanisms of action remain somewhat elusive, polyphenols could be an attractive approach to therapy for inherited neuromuscular disease, especially since they may be safer to use on young children, compared with some of the other drug candidates.

Зеленый чай экстракт уменьшает мышечные патологии и NF-kappaB иммуноокрашивания в регенерирующих мышечных волокон мышей mdx.

Дюшенна мышечная дистрофия - это изнуряющее генетическое заболевание характеризуется выраженной атрофии мышц и ранняя смерть в немощных мальчиков. Основной причиной этого заболевания является мутации в dystrophin Гена, в результате чего массивные мышечные дистрофии и воспаления. Целью данного исследования было определить, может ли дистрофические мышечные патологии и воспаления уменьшились на внутриутробном и раннем диетотерапии с зеленого чая экстракт.

112

Методы: Mdx заводчик мышей и щенков кормили диеты, содержащие 0,25% или 0,5% зеленого чая экстракт

и в сравнении с необработанным mdx и C57BL/6J мышей. В сыворотке креатинкиназа был оценен как системный индикатор повреждения мышц. Количественные гистопатологические и иммуногистохимические методы были использованы для определения мышечной патологии, макрофагальная инфильтрация, и NF-kappaB локализации.

Результаты: В начале лечения мышей mdx с зеленого чая экстракт значительно уменьшилось в сыворотке

креатинкиназа примерно на 85% в возрасте 42 дней (P< =0.05). В этих мышей, зона нормальной морфологии волокна увеличился на столько, сколько примерно 32% (P< или =0.05). Основной гистопатологические изменения был примерно в 21% снижением в области регенерации волокон (P< =0.05). NF-kappaB окрашивание в регенерирующих мышечных волокон также значительно снизилась в зеленый чай экстракт-обработанных мышей mdx при сравнении с необработанным mdx мышей (P< =0.05).

Вывод: В начале лечения с зеленого чая экстракт уменьшает дистрофические мышечные патологии,

потенциально путем регулирования NF-kappaB деятельности в регенерирующих мышечных волокон.Clin Nutr. 2010 Jun;29(3):391-8. doi: 10.1016/j.clnu.2009.10.001. Epub 2009 Nov 7.Green tea extract decreases muscle pathology and NF-kappaB immunostaining in regenerating muscle

fibers of mdx mice.Evans NP1, Call JA, Bassaganya-Riera J, Robertson JL, Grange RW.Author information 1Department of Human Nutrition, Foods and Exercise, Virginia Polytechnic Institute and State

University, 338 Wallace Hall, Blacksburg, VA 24061, USA. nievans@vt.eduDuchenne muscular dystrophy is a debilitating genetic disorder characterized by severe muscle wasting

and early death in afflicted boys. The primary cause of this disease is mutations in the dystrophin gene resulting in massive muscle degeneration and inflammation. The purpose of this study was to determine if dystrophic muscle pathology and inflammation were decreased by pre-natal and early dietary intervention with green tea extract.

METHODS: Mdx breeder mice and pups were fed diets containing 0.25% or 0.5% green tea extract and compared to

untreated mdx and C57BL/6J mice. Serum creatine kinase was assessed as a systemic indicator of muscle damage. Quantitative histopathological and immunohistochemical techniques were used to determine muscle pathology, macrophage infiltration, and NF-kappaB localization.

RESULTS: Early treatment of mdx mice with green tea extract significantly decreased serum creatine kinase by

approximately 85% at age 42 days (P< or =0.05). In these mice, the area of normal fiber morphology was increased by as much as approximately 32% (P< or =0.05). The primary histopathological change was a approximately 21% decrease in the area of regenerating fibers (P< or =0.05). NF-kappaB staining in regenerating muscle fibers was also significantly decreased in green tea extract-treated mdx mice when compared to untreated mdx mice (P< or =0.05).

CONCLUSION: Early treatment with green tea extract decreases dystrophic muscle pathology potentially by regulating

NF-kappaB activity in regenerating muscle fibers.ВведениеМышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является смертельной мышечная заболевание, которое

поражает примерно одного из 3500 мальчиков.1, 2 Мутации в dystrophin Гена привести к потере этого белка от сарколеммы мышечных волокон.1, 2 Dystrophin дефицита не последовательно производят дегенерация мышц на всех этапах жизни, во всех мышцах фенотипов, или во всех моделях животных.3 В dystrophin-недостаточной механической травмы скелетных мышц и протеолиза могут быть важными факторами, но не в полной мере объяснить DMD патогенез. Механизмов, таких как иммунные/воспалительные реакции травмы появляются внесут существенный вклад мышц

113

патофизиологии. Наблюдения активированных иммунных клеток инфильтратов в дистрофических мышцах предположить, что иммунные/воспалительные реакции могут играть определенную роль в обострении заболевания.3-7 Недавно, отдельных субпопуляций макрофагов, как сообщается, влияние мышечной дегенерации и регенерации в зависимости от пропорции этих клеток присутствует. М1 макрофаги являются цитотоксические и провоспалительных м2, в то время как макрофаги способствуют регенерации мышц.8 Таким образом, сдвиг макрофагов фенотипа может быть одним из механизмов, регулирующих дистрофические заболевания время курса.8

Комплементарной и альтернативной медицины (CAM) подходов, включая использование растительных компонентов, осуществляются в улучшении DMD. Зеленый чай является широко потребляемым напитком, как полагают, вызывают антиоксидантными и противовоспалительными свойствами.9, 10 Экстракт зеленого чая (GTE) - горячая вода-растворимый часть из пресного Camellia sinensis листьев, который содержит высокий уровень полифенолов. Полифенолы в ГТД, в основном состоящий из катехинов: gallocatechin (GC), эпигаллокатехин (EGC), эпикатехин (EC), эпигаллокатехин галлат (EGCG).9, 11 Эти катехины-сильные антиоксиданты, которые могут утолить активных форм кислорода (АФК), такие как супер-оксид-радикал, синглетный кислород, гидроксильный радикал, перекисные радикалы, оксид азота, диоксид азота, и peroxynitrile.11 В ГТД, EGCG является наиболее распространенным полифенол, составляя 30-50% общих полифенолов, и, как полагают, чтобы обеспечить большинство положительные эффекты, наблюдаемые с потреблением зеленого чая.12

EGCG может привести к снижению воспаления за счет его антиоксидантных свойств или с помощью других механизмов. EGCG оказывает воздействие на несколько сигнальных путей, в том числе блокады NF-b путем ингибирования активации IκB киназы (IKK) деятельности.10, 13-18

Антиоксидантный потенциал ГТД может быть полезным в лечении дистрофических мышц, потому что окислительный стресс является как полагают, вносят существенный вклад в мышечной патологии.19, 20 Данные свидетельствуют о том, что окислительный стресс участвует в ранних стадиях заболевания и возникает до начала заболевания в mdx mice.21 В одном исследовании, диеты дополнена GTE (0.01% или 0,05%) были предоставлены mdx заводчик пар и их щенков до и после отъема. В возрасте 28 дней, разгибатель пальцев longus (EDL) мышцы ГТД лечить mdx щенков было значительное снижение участки некроза и регенерации.22 В отдельном исследовании, mdx мышей, получавших либо ГТД (0.05% или 0,25%) или EGCG (0,1%) в течение одного-пяти недель после отъема было увеличение антиоксидантного потенциала, улучшение сократительных свойств, снижение мышечной патологии.12 Эти исследования указывают на ГТД и EGCG может создать благоприятные CAM условия для уменьшения окислительного стресса и уменьшение дистрофических мышечной патологии в ранней стадии заболевания, однако, роль этих полифенолов в изменении мышечной патологии и воспаления не были полностью охарактеризованы. Данное исследование представляет собой подробное времени-конечно, характеристика патологических и воспалительных маркеров, в которой внутриутробного и раннего GTE лечение mdx мышей снижает потери мышечной массы.

IntroductionDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a lethal muscle wasting disease affecting approximately one in

3,500 boys.1, 2 Mutations in the dystrophin gene result in the loss of this protein from the sarcolemma of muscle fibers.1, 2 Dystrophin deficiency does not consistently produce muscle degeneration at all life stages, in all muscle phenotypes, or in all animal models.3 In dystrophin-deficient skeletal muscle mechanical injury and proteolysis may be important factors but do not fully explain DMD pathogenesis. Mechanisms such as the immune/inflammatory response to injury appear to contribute substantially to muscle pathophysiology. Observations of activated immune cell infiltrates in dystrophic muscle suggest that the immune/inflammatory response may play a role in exacerbating the disease.3–7 Recently, individual macrophage subpopulations have been reported to influence muscle degeneration and regeneration depending on the proportion of these cells present. M1 macrophages are cytotoxic and pro-inflammatory while M2 macrophages promote muscle regeneration.8 Therefore, a shift in macrophage phenotype may be one mechanism that can regulate the dystrophic disease time course.8

Complementary and alternative medicine (CAM) approaches, including the use of botanicals, are being pursued in the amelioration of DMD. Green tea is a widely consumed beverage believed to elicit anti-oxidant and anti-inflammatory properties.9, 10 Green tea extract (GTE) is the hot water-soluble portion of

114

unfermented Camellia sinensis leaves, which contains high levels of polyphenols. The polyphenols in GTE are mainly composed of the catechins: gallocatechin (GC), epigallocatechin (EGC), epicatechin (EC), and epigallocatechin gallate (EGCG).9, 11 These catechins are strong antioxidants that can quench reactive oxygen species (ROS) such as super oxide radical, singlet oxygen, hydroxyl radical, peroxyl radical, nitric oxide, nitrogen dioxide, and peroxynitrile.11 In GTE, EGCG is the most abundant polyphenol, accounting for 30–50% of total polyphenols, and is believed to provide the majority of the beneficial effects observed with green tea consumption.12 EGCG may lead to decreased inflammation through its antioxidant properties or through other mechanisms. EGCG has been shown to have effects on several signaling pathways including blockade of NF-κB activation by inhibiting IκB kinase (IKK) activity.10, 13–18

The antioxidant potential of GTE may be beneficial in treating dystrophic muscle, because oxidative stress is believed to contribute substantially to muscle pathology.19, 20 Evidence suggest that oxidative stress is involved in early disease stages and occurs before disease onset in mdx mice.21 In one study, diets supplemented with GTE (0.01% or 0.05%) were provided to mdx breeder pairs and their pups prior to and following weaning. At age 28 days, extensor digitorum longus (EDL) muscles of GTE treated mdx pups had significant reductions in areas of necrosis and regeneration.22 In a separate study, mdx mice treated with either GTE (0.05% or 0.25%) or EGCG (0.1%) for one to five weeks after weaning had increased antioxidant capacity, improved contractile properties, and decreased muscle pathology.12 These studies indicate the GTE and EGCG may provide beneficial CAM modalities for reducing oxidative stress and decreasing dystrophic muscle pathology during early disease stages, however; the role of these polyphenols in altering muscle pathology and inflammation has not been fully characterized. This study represents a detailed time-course characterization of pathological and inflammatory markers at which pre-natal and early GTE treatment of mdx mice decreases muscle wasting.

Количественная оценка положительных результатов в mdx мыши эпигаллокатехин галлат, антиоксидант полифенол зеленого чая.

В двух отдельных предыдущих исследований, мы сообщали, что подкожных (sc) или перорального введения (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) ограниченное развитие дегенерации мышц мышей mdx, мягкий фенотип модели мышечной дистрофии Дюшенна (МДД). Однако, это было не возможно сделать вывод, который был более эффективный маршрут EGCG администрации, поскольку разные штаммы мышей mdx, периоды лечения и методы оценки были использованы. В данном исследовании мы провели анализ того, какие администрирования маршрутов и дозы EGCG являются наиболее эффективными для ограничения появления дистрофических поражений в тот же штамм мышей mdx и применяя те же методы оценки. Трех-недельных мышей mdx вводили СК в течение 5 недель с либо соленую, либо ежедневно в среднем 3 или 6 мг/кг EGCG. Для сравнения, возрасту mdx мышей кормили в течение 5 недель с либо диеты, содержащей 0.1% EGCG или контроля диеты. Эффекты EGCG оценивали количественно путем определения видов деятельности в сыворотке мышцы-производные креатина киназы, изометрических сокращений мышц triceps surae, интегрированные спонтанной двигательной активности и окислительного стресса и фиброза в отдельных мышц. Пероральный прием 180 мг/кг/день EGCG в рационе был найден наиболее эффективный, по значительному улучшению некоторых параметров, связанных с мышечной дистрофией. Однако улучшения были немного меньше, чем те, которые наблюдались ранее для sc инъекции началась сразу же после рождения. Эффективность EGCG для ограничения развития дистрофических мышечных поражений у мышей позволяет предположить, что EGCG может быть полезен для МДД пациентов.

Histochem Cell Biol. 2012 Jun;137(6):811-27. doi: 10.1007/s00418-012-0926-3. Epub 2012 Feb 14.Quantitative evaluation of the beneficial effects in the mdx mouse of epigallocatechin gallate, an

antioxidant polyphenol from green tea.Nakae Y1, Dorchies OM, Stoward PJ, Zimmermann BF, Ritter C, Ruegg UT.Author information 1Pharmacology, Geneva-Lausanne School of Pharmaceutical Sciences, University of Geneva, 30 Quai

Ernest Ansermet, 1211, Geneva 4, Switzerland. yoshiko.nakae@globe.ocn.ne.jp115

AbstractIn two separate previous studies, we reported that subcutaneous (sc) or oral administration of (-)-

epigallocatechin-3-gallate (EGCG) limited the development of muscle degeneration of mdx mice, a mild phenotype model for Duchenne muscular dystrophy (DMD). However, it was not possible to conclude which was the more efficient route of EGCG administration because different strains of mdx mice, periods of treatment and methods of assessment were used. In this study, we investigated which administration routes and dosages of EGCG are the most effective for limiting the onset of dystrophic lesions in the same strain of mdx mice and applying the same methods of assessment. Three-week-old mdx mice were injected sc for 5 weeks with either saline or a daily average of 3 or 6 mg/kg EGCG. For comparison, age-matched mdx mice were fed for 5 weeks with either a diet containing 0.1% EGCG or a control diet. The effects of EGCG were assessed quantitatively by determining the activities of serum muscle-derived creatine kinase, isometric contractions of triceps surae muscles, integrated spontaneous locomotor activities, and oxidative stress and fibrosis in selected muscles. Oral administration of 180 mg/kg/day EGCG in the diet was found the most effective for significantly improving several parameters associated with muscular dystrophy. However, the improvements were slightly less than those observed previously for sc injection started immediately after birth. The efficacy of EGCG for limiting the development of dystrophic muscle lesions in mice suggests that EGCG may be of benefit for DMD patients.

Одной целью настоящего исследования было изучить, является ли sc EGCG администрации mdx мышей начиная с 3 недель после родов, когда дегенерация мышц уже начался (Coulton et al. 1988; Dangain и Vrbova 1984; Louboutin et al. 1993; Passaquin et al. 2002), был так же эффективен для ограничения появления дистрофических поражений как EGCG администрации началось на следующий день после рождения. Кроме того, эффективность различных маршрутов и дозы EGCG администрации были исследованы количественно, используя несколько критериев оценки. Один критерий мы использовали накопленный селективного окислительного стресса в мышцах, которая определялась как сумма внутримышечного LF гранул, которые образуются. LF-это автофлуоресцентная конечного продукта перекисного окисления липидов и широко приняты в качестве индекса хронического окислительного стресса (Brunk и Terman 2002; Sohal и Brunk 1989; Terman и Brunk 1998).

Мы обнаружили, что EGCG вводят либо СК, либо в устной форме, чтобы mdx мышам, начиная с 3 недель после родов и приводит к подобным улучшения, которые наблюдались ранее для sc инъекции началась сразу же после рождения (Nakae et al. 2008). Из протоколов лечения исследовали, пероральный прием 180 мг/кг EGCG ежедневно в рационе в течение 5 недель было установлено, что наиболее эффективным способом уменьшения мышечной дистрофии.

One aim of the present study was to investigate whether sc EGCG administration to mdx mice starting 3 weeks after birth, when muscle degeneration had already begun (Coulton et al. 1988; Dangain and Vrbova 1984; Louboutin et al. 1993; Passaquin et al. 2002), was as effective for limiting the onset of dystrophic lesions as EGCG administration begun the day after birth. In addition, the efficacy of different routes and doses of EGCG administration were investigated quantitatively using several assessment criteria. One criterion we used was accumulated oxidative stress in selective muscles, which was determined as the amount of intramuscular LF granules that are formed. LF is an autofluorescent end-product of lipid peroxidation and is widely accepted as an index of chronic oxidative stress (Brunk and Terman 2002; Sohal and Brunk 1989; Terman and Brunk 1998).

We found that EGCG administered either sc or orally to mdx mice beginning at 3 weeks after birth leads to similar improvements to those observed previously for sc injection started immediately after birth (Nakae et al. 2008). Of the treatment protocols investigated, oral administration of 180 mg/kg EGCG daily in the diet for 5 weeks was found to be the most effective for reducing muscular dystrophy.

Защита дистрофические мышечные клетки с полифенолов из зеленого чая коррелирует с улучшением глутатиона баланса и повышение экспрессии 67LR, рецептор (-)-эпигаллокатехин галлат.

116

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является фатальной потери мышечной массы болезней, вызванных отсутствием белка dystrophin. Потому что окислительный стресс способствует патогенезе DMD, мы исследовали, если полифенол зеленого чая смесь (GTP) и основной полифенол (-)-эпигаллокатехин галлат (EGCg), может защитить мышечные клетки первичных культур от окислительного повреждения, индуцированного пероксидом водорода (H(2)O(2)) в широко используются многомерные модели мыши. On-line флуориметрическим измерений с помощью H(2)O(2)-чувствительный зонд указал, что GTP и EGCg очищено пероксид в концентрации-зависимым способом. 48 ч воздействие EGCg увеличилось содержание глутатиона, но не изменяют экспрессию белков, участвующих в стабилизации мембраны и ремонт. Предобработка дистрофические культур с GTP или EGCg 48 ч до воздействия H(2)O(2) улучшение выживания клетки. Нормальный культур были защищены GTP, но не EGCg. 67LR, рецептор для EGCg, был в семь раз больше, изобилует дистрофические сравнению с обычными культурами. В целом, наши результаты показывают, что GTP и EGCg защитить мышечные клетки путем очистки H(2)O(2) и повышение глутатиона баланс. Кроме того, более высокий уровень 67LR в дистрофические мышечные клетки по сравнению с нормальными, скорее всего, способствовать EGCg-опосредованной выживания.

Biofactors. 2009 May-Jun;35(3):279-94. doi: 10.1002/biof.34.Protection of dystrophic muscle cells with polyphenols from green tea correlates with improved

glutathione balance and increased expression of 67LR, a receptor for (-)-epigallocatechin gallate.Dorchies OM1, Wagner S, Buetler TM, Ruegg UT. 1Laboratory of Pharmacology, Geneva-Lausanne School of Pharmaceutical Sciences, University of

Geneva, Geneva, Switzerland.AbstractDuchenne muscular dystrophy (DMD) is a fatal muscle wasting disease caused by the absence of the

protein dystrophin. Because oxidative stress contributes to the pathogenesis of DMD, we investigated if a green tea polyphenol blend (GTP) and its major polyphenol (-)-epigallocatechin gallate (EGCg), could protect muscle cell primary cultures from oxidative damage induced by hydrogen peroxide (H(2)O(2)) in the widely used mdx mouse model. On-line fluorimetric measurements using an H(2)O(2)-sensitive probe indicated that GTP and EGCg scavenged peroxide in a concentration-dependent manner. A 48 h exposure to EGCg increased glutathione content but did not alter the expression of proteins involved in membrane stabilization and repair. Pretreatment of dystrophic cultures with GTP or EGCg 48 h before exposure to H(2)O(2) improved cell survival. Normal cultures were protected by GTP but not by EGCg. 67LR, a receptor for EGCg, was seven times more abundant in dystrophic compared with normal cultures. Altogether our results demonstrate that GTP and EGCg protect muscle cells by scavenging H(2)O(2) and by improving the glutathione balance. In addition, the higher levels of 67LR in dystrophic muscle cells compared with normal ones likely contribute to EGCg-mediated survival.

Подкожных инъекций, начиная с рождения, эпигаллокатехин-3-галлат, компонент зеленого чая, ограничивает наступление мышечной дистрофии в мышей mdx: количественные гистологические, иммуногистохимические и электрофизиологические исследования.

Дистрофические мышцы страдают от повышенной окислительного стресса. Мы исследовали, может ли администрация антиоксидант эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), компонент зеленого чая, снижает окислительный стресс и патофизиологии в mdx мышей, мягкий фенотип модель человеческого Дюшенна-Тип мышечной дистрофии. EGCG (5 мг/кг веса тела в растворе) вводили подкожно 4x неделю в спинах C57 нормальной и dystrophin-дефицитных мышей mdx в течение 8 недель после родов. Солевой раствор вводят в нормальных и mdx управления. EGCG почти не наблюдаемых эффектов на нормальных мышах или на вес тела мышей mdx. В отличие от них, он произвел следующие изменения в химии крови, мышц гистологии, и электрофизиологии обработанных мышей mdx. Во-первых, деятельность в сыворотке креатинкиназа были снижены до нормального уровня. Во-вторых, количество люминесцентных липофусциновых гранул в единице объема камбаловидной мышц и диафрагмы были значительно сократился примерно на 50% по сравнению с цифрами в соответствующей солевой обращению управления. В-третьих, в разделах

117

диафрагмы и камбаловидной мышц, относительная площадь, занимаемая гистологически нормальных мышечных волокон значительно возросла в 1,5 - 2 раза), в то время как относительная участки соединительной ткани и некрозом мышечных волокон были существенно снижены. В-четвертых, раз для максимальной тетанические силы камбаловидной мышцы упасть вдвое увеличилось до почти нормальных значений. В-пятых, сумма utrophin в мышцы диафрагмы значительно увеличилась на 17%, частично компенсируя отсутствие dystrophin выражение.

Histochem Cell Biol. 2008 Apr;129(4):489-501. doi: 10.1007/s00418-008-0390-2. Epub 2008 Feb 9.Subcutaneous injection, from birth, of epigallocatechin-3-gallate, a component of green tea, limits the

onset of muscular dystrophy in mdx mice: a quantitative histological, immunohistochemical and electrophysiological study.

Nakae Y1, Hirasaka K, Goto J, Nikawa T, Shono M, Yoshida M, Stoward PJ. 1Department of Oral and Maxillofacial Anatomy, Institute of Health Biosciences, The University of

Tokushima Graduate School, Tokushima 770-8504, Japan. yoshiko.nakae@ma3.seikyou.ne.jpAbstractDystrophic muscles suffer from enhanced oxidative stress. We have investigated whether administration

of an antioxidant, epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a component of green tea, reduces their oxidative stress and pathophysiology in mdx mice, a mild phenotype model of human Duchenne-type muscular dystrophy. EGCG (5 mg/kg body weight in saline) was injected subcutaneously 4x a week into the backs of C57 normal and dystrophin-deficient mdx mice for 8 weeks after birth. Saline was injected into normal and mdx controls. EGCG had almost no observable effects on normal mice or on the body weights of mdx mice. In contrast, it produced the following improvements in the blood chemistry, muscle histology, and electrophysiology of the treated mdx mice. First, the activities of serum creatine kinase were reduced to normal levels. Second, the numbers of fluorescent lipofuscin granules per unit volume of soleus and diaphragm muscles were significantly decreased by about 50% compared to the numbers in the corresponding saline-treated controls. Third, in sections of diaphragm and soleus muscles, the relative area occupied by histologically normal muscle fibres increased significantly 1.5- to 2-fold whereas the relative areas of connective tissue and necrotic muscle fibres were substantially reduced. Fourth, the times for the maximum tetanic force of soleus muscles to fall by a half increased to almost normal values. Fifth, the amount of utrophin in diaphragm muscles increased significantly by 17%, partially compensating for the lack of dystrophin expression.

Выносливость по мере взросления мышей mdx заметно усиливается в сочетании добровольного колеса и зеленого чая экстракт.

Дюшенна мышечная дистрофия характеризуется отсутствием dystrophin из мышечных клеток. Дистрофические мышечные клетки чувствительны к окислительному стрессу. Мы проверили гипотезу о том, что 3 wk упражнения на выносливость, начиная с возраста 21 дней в молодых самцов мышей mdx бы тупой окислительного стресса и улучшить дистрофические скелетной мышечной функции, и эти эффекты могут быть усилены путем антиоксидант зеленый чай экстракт (ГТД). Мышей кормили обычной диете, в среднем ежедневно выполняется расстояние увеличилось на 300% в неделю от 1 до 3 недели, и общее расстояние более 3 нед была улучшена на 128% в мышей кормили ГТД. Управлением, независимо от режима питания, повышенной антиоксидантной емкости сыворотки, разгибатель пальцев longus тетанические стресс, и общей сократительной содержание белка, сердце цитрат-синтазы, и сердце, и четырехглавой бета-hydroxyacyl-КоА-дегидрогеназы деятельности. ГТД, независимого выполнения, снижение сывороточной креатинкиназы и сердца и икроножных перекисного окисления липидов и увеличение икроножных цитрат синтазы деятельности. Эти данные позволяют предположить, что оба упражнения на выносливость и ГТД могут быть полезны в качестве терапевтических стратегий для улучшения мышечной функции у мышей mdx.

J Appl Physiol (1985). 2008 Sep;105(3):923-32. doi: 10.1152/japplphysiol.00028.2008. Epub 2008 Jun 26.Endurance capacity in maturing mdx mice is markedly enhanced by combined voluntary wheel running

and green tea extract.118

Call JA1, Voelker KA, Wolff AV, McMillan RP, Evans NP, Hulver MW, Talmadge RJ, Grange RW.Author information 1Department of Human Nutrition, Virginia Polytechnic Institute, Blacksburg, Virginia.

callx017@umn.eduAbstractDuchenne muscular dystrophy is characterized by the absence of dystrophin from muscle cells.

Dystrophic muscle cells are susceptible to oxidative stress. We tested the hypothesis that 3 wk of endurance exercise starting at age 21 days in young male mdx mice would blunt oxidative stress and improve dystrophic skeletal muscle function, and these effects would be enhanced by the antioxidant green tea extract (GTE). In mice fed normal diet, average daily running distance increased 300% from week 1 to week 3, and total distance over 3 wk was improved by 128% in mice fed GTE. Running, independent of diet, increased serum antioxidant capacity, extensor digitorum longus tetanic stress, and total contractile protein content, heart citrate synthase, and heart and quadriceps beta-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase activities. GTE, independent of running, decreased serum creatine kinase and heart and gastrocnemius lipid peroxidation and increased gastrocnemius citrate synthase activity. These data suggest that both endurance exercise and GTE may be beneficial as therapeutic strategies to improve muscle function in mdx mice.

Зеленый чай экстракт и его основных полифенолов (-)-эпигаллокатехин галлат улучшения мышечной функции в модели мыши для Дюшенна мышечная дистрофия.

Дюшенна мышечная дистрофия - это частые мышечные расстройства, вызванные мутациями Гена, кодирующего dystrophin, белков цитоскелета, что способствует стабилизации мембраны мышечных волокон в мышечной активности. Пострадавшие, посмотреть прогрессивной атрофии мышц, что в целом приводит к смерти 30-летнего возраста. В данном исследовании дистрофические mdx(5Cv) мышь модель была использована для исследования влияния зеленого чая экстракт, его основным компонентом (-)-эпигаллокатехин галлат, и пентоксифиллина на дистрофические мышечные качества и функции. Три недели от роду mdx(5Cv) мышей кормили по 1 или 5 wk управления чау или Чоу, содержащий тест-веществ. Гистологическое исследование показало задержку в некроз разгибатель пальцев longus мышцы мышей. Механические свойства мышц triceps surae были записаны в то время как мыши были под глубоким наркозом. Стадиальное и тетанические напряженность мышей повышались, достигая значений, близких к тем нормальных мышей. В phasic-тетанические соотношение напряжения была Исправлена. Наконец, мышцы от мышей выставлены на 30-50% больше, остающиеся в силу усталости анализа. Эти результаты показывают, что диетические добавки дистрофических mdx(5Cv) мышей с зеленый чай экстракт или (-)-эпигаллокатехин галлат охраняемых мышцы против первая массовая волна некроза и стимулируется мышечная адаптация к более сильным и устойчивым фенотипом.

Am J Physiol Cell Physiol. 2006 Feb;290(2):C616-25.Green tea extract and its major polyphenol (-)-epigallocatechin gallate improve muscle function in a

mouse model for Duchenne muscular dystrophy.Dorchies OM1, Wagner S, Vuadens O, Waldhauser K, Buetler TM, Kucera P, Ruegg UT.Author information 1Laboratory of Pharmacology, Geneva-Lausanne School of Pharmaceutical Sciences, Univ. of

Geneva, Switzerland.AbstractDuchenne muscular dystrophy is a frequent muscular disorder caused by mutations in the gene encoding

dystrophin, a cytoskeletal protein that contributes to the stabilization of muscle fiber membrane during muscle activity. Affected individuals show progressive muscle wasting that generally causes death by age 30. In this study, the dystrophic mdx(5Cv) mouse model was used to investigate the effects of green tea extract, its major component (-)-epigallocatechin gallate, and pentoxifylline on dystrophic muscle quality and function. Three-week-old mdx(5Cv) mice were fed for either 1 or 5 wk a control chow or a chow containing the test substances. Histological examination showed a delay in necrosis of the extensor

119

digitorum longus muscle in treated mice. Mechanical properties of triceps surae muscles were recorded while the mice were under deep anesthesia. Phasic and tetanic tensions of treated mice were increased, reaching values close to those of normal mice. The phasic-to-tetanic tension ratio was corrected. Finally, muscles from treated mice exhibited 30-50% more residual force in a fatigue assay. These results demonstrate that diet supplementation of dystrophic mdx(5Cv) mice with green tea extract or (-)-epigallocatechin gallate protected muscle against the first massive wave of necrosis and stimulated muscle adaptation toward a stronger and more resistant phenotype.

L-теанин

Эффект L-теанина на сенсомоторной память у здоровых людей в качестве субъектов.l-Теанин (N-этил-l-глютамин) - это аминокислота, однозначно нашел в зеленый чай. Все больше

доказательств того, предложены возможные эффекты l-теанина на познание. Ранее, мы обнаружили, что l-теанин ослабляет МК-801-индуцированного дефицита в prepulse торможения (PPI) в мышей. В этом исследовании мы исследовали влияние l-теанин в увеличении PPI у здоровых людей.

Методы: Испытуемые были 14 здоровых взрослых людей, перенесших PPI тестирование как измерение

сенсомоторных стробирования 90 мин после перорального приема l-теанин (0, 200, 400, или 600 мг). PPI тесты были проведены экспертами, которые слепо дозы.

Результаты: Администрация 200 мг l-теанин и 400 мг, но не по 600 мг, значительно увеличили % PPI по

сравнению с базовым (0 мг). Не было никаких существенных связь между дозой l-теанин и испуга величины или привыкания испуг. Плазменные концентрации l-теанин коррелирует с дозой l-теанин.

Вывод: Наблюдаемый эффект с 200-400 мг l-теанина на PPI предположил, что l-теанин в определенном

диапазоне доз увеличивает сенсомоторной память у людей.Psychiatry Clin Neurosci. 2014 May;68(5):337-43. doi: 10.1111/pcn.12134. Epub 2013 Dec 25.Effect of L-theanine on sensorimotor gating in healthy human subjects.Ota M1, Wakabayashi C, Matsuo J, Kinoshita Y, Hori H, Hattori K, Sasayama D, Teraishi T, Obu S, Ozawa H,

Kunugi H.Author information 1Department of Mental Disorder Research, National Institute of Neuroscience, National Center of

Neurology and Psychiatry, Tokyo, Japan.

120

l-Theanine (N-ethyl-l-glutamine) is an amino acid uniquely found in green tea. Growing evidence has suggested the possible effects of l-theanine on cognition. Previously, we found that l-theanine attenuates MK-801-induced deficit in prepulse inhibition (PPI) in mice. In this study, we examined the effect of l-theanine in increasing the PPI in healthy humans.

METHODS: The subjects were 14 healthy adults who underwent PPI testing as a measure of sensorimotor gating 90 

min after an oral intake of l-theanine (0, 200, 400, or 600 mg). PPI tests were done by examiners who were blind to the dose.

RESULTS: The administration of 200 mg of l-theanine and that of 400 mg, but not 600 mg, significantly increased

the % PPI compared to the baseline (0 mg). There was no significant relation between the dose of l-theanine and the startle magnitude or the habituation of startle response. The plasma concentrations of l-theanine correlated with the dose of l-theanine.

CONCLUSION: The observed effect with 200-400 mg of l-theanine on PPI suggested that l-theanine at a particular dose

range increases sensorimotor gating in humans.

Эффекты L-теанин или потребление кофеина на изменения артериального давления под физическим и психологическим нагрузкам.

L-теанина-аминокислоты, содержащиеся в зеленый чай листья, как известно, блокируют связывание L-глутаминовой кислоты глутамат-рецепторы в мозге, и является причиной анти-стресс эффект, ингибируя возбуждения кортикальных нейронов. Как L-теанин и кофеин, зеленый чай содержит, были выделены для их благотворное влияние на познание и настроение.

Методы: В данном исследовании нами было изучено влияние перорально L-теанин и кофеин на

психические задачи производительности и физиологических процессов в условиях физического или психологического стресса в организме человека. Четырнадцать участников, каждый из которых прошли три отдельных судебных процессах, в которых они устно взял L-теанин + плацебо, кофеин + плацебо, либо плацебо.

Результаты: Результаты после умственных задач показали, что L-теанин значительно ингибирует артериальное

давление повышается в ответ группа, которая состояла из участников, чье артериальное давление увеличилось больше, чем в среднем по производительности мыслительной задачи после плацебо потребление. Кофеин, как правило, имеют похожие, но меньшие ингибирование крови-повышает давление, вызванное умственной задачи. Результат Profile of Mood States после умственных задач, также показали, что L-теанин уменьшило напряженности, тревожности баллы по сравнению с плацебо потребление.

Выводы: Данные выше показывают, что L-теанин не только снижает чувство тревоги, но и снижение

артериального давления увеличить в высокой стресс-реакция взрослых.J Physiol Anthropol. 2012 Oct 29;31:28. doi: 10.1186/1880-6805-31-28.Effects of L-theanine or caffeine intake on changes in blood pressure under physical and psychological

stresses.Yoto A1, Motoki M, Murao S, Yokogoshi H.Author information 1Laboratory of Nutritional Biochemistry, School of Food and Nutritional Sciences, University of

Shizuoka, 52-1 Yada, Suruga-ku, Shizuoka 422-8526, Japan. ai_yoto@hotmail.comL-theanine, an amino acid contained in green tea leaves, is known to block the binding of L-glutamic acid

to glutamate receptors in the brain, and has been considered to cause anti-stress effects by inhibiting cortical neuron excitation. Both L-theanine and caffeine, which green tea contains, have been highlighted for their beneficial effects on cognition and mood.

121

METHODS: In this study, we investigated the effects of orally administered L-theanine or caffeine on mental task

performance and physiological activities under conditions of physical or psychological stress in humans. Fourteen participants each underwent three separate trials, in which they orally took either L-theanine + placebo, caffeine + placebo, or placebo only.

RESULTS: The results after the mental tasks showed that L-theanine significantly inhibited the blood-pressure

increases in a high-response group, which consisted of participants whose blood pressure increased more than average by a performance of a mental task after placebo intake. Caffeine tended to have a similar but smaller inhibition of the blood-pressure increases caused by the mental tasks. The result of the Profile of Mood States after the mental tasks also showed that L-theanine reduced the Tension-Anxiety scores as compared with placebo intake.

CONCLUSIONS: The findings above denote that L-theanine not only reduces anxiety but also attenuates the blood-

pressure increase in high-stress-response adults.ФонВести здоровый образ жизни в так называемых стрессовых современном обществе растет интерес

в натуральных, минимально обработанных, питательной и здоровой пищи распространяется по всему миру, и многие виды функциональных пищевых ингредиентов в последнее время стали широко использоваться из-за их пользы для здоровья. L-теанин стал одним из тех популярных элементов с момента его несколько ролей в Центральной и вегетативной нервной систем, полученных внимание. Исследования на животных показали, что L-теанин, пострадавших концентрации дофамина и серотонина в мозге, лежащих в основе его анксиолитический эффект [1,2]. Несколько докладов обнаружили увеличение Альфа-волновой активности мозга у людей после L-теанин администрации, указывая, что L-теанин может привести к спокойной и тревоги [3,4]. Кимура (2007) сообщили, что L-теанин дозу уменьшают ЧСС и слюнного иммуноглобулина а ответы на острый стресс задачи (арифметические задачи), предполагая, что L-теанин может уменьшить стресс, подавляя возбуждения кортикальных нейронов [5]. Кроме того, исследования на животных показали, что L-теанин снижение артериального давления у гипертензивных крыс [6,7]. Известно, что стресс может повышать артериальное давление, стимулируя нервную систему вырабатывать большое количество сосудосуживающего гормонов, которые повышают артериальное давление [8,9], L-теанин, возможно, препятствуют повышению артериального давления через его анти-стрессовое воздействие на вегетативную нервную систему. От этих выводов, можно предположить, что L-теанин ослабление реакции на стресс в вегетативной нервной системе, вызванных как физически, так и психологически стрессовых задач.

Кофеин, другой основной компонент зеленого чая, также влияет на поведение, на вегетативной нервной деятельности, и эти эффекты считаются напротив тех, L-теанин. Кофеин является ЦНС-стимулирующее средство, которое действует как антагонист рецепторов аденозина в мозге [10,11]. Аденозин антагонизм был вовлечен сотрудник прямой сердечно-acceleratory эффект кофеина, который также повышение артериального давления и частоты дыхания [12]. С другой стороны, как кофеин и L-теанин были недавно найдены, чтобы иметь благотворное влияние на познание и настроение [13-15], но нет ни одного исследования по сравнению этих двух компонентов в условиях острого психологического и физического напряжения, повышение артериального давления.

В данном исследовании нами было изучено влияние L-теанин и кофеин на психические задачи производительности и изменения артериального давления, вызванные психические задачи, как психологические нагрузки, так и холодового прессорного теста, как и физический стресс.

BackgroundTo live a healthier life in so-called high-stress modern society, a growing interest in natural, minimally

processed, nutritional, and healthy foods is spreading around the world, and many kinds of functional food ingredients have recently become widely used due to their health benefits. L-theanine became one of those popular items since its multiple roles in the central and autonomic nervous systems received attention. Animal studies have revealed that L-theanine affected dopamine and serotonin concentrations in

122

the brain, underlying its anxiolytic effect [1,2]. Several reports have found increased alpha brain wave activity in humans after L-theanine administration, indicating that L-theanine could lead to a relaxed and alert state [3,4]. Kimura (2007) reported that L-theanine intake reduced heart rate and salivary immunoglobulin A responses to an acute stress task (an arithmetic task), suggesting that L-theanine could reduce stress by inhibiting cortical neuron excitation [5]. Moreover, animal studies have found that L-theanine reduced blood pressure in hypertensive rats [6,7]. It is known that stress can elevate blood pressure by stimulating the nervous system to produce large amounts of vasoconstricting hormones that increase blood pressure [8,9], L-theanine may have inhibited the increase in blood pressure through its anti-stress effects on the autonomic nervous system. From these findings, it can be hypothesized that L-theanine attenuates the stress responses in the autonomic nervous system induced by both physically and psychologically stressful tasks.

Caffeine, another major component of green tea, also has behavioral effects on autonomic nervous activities, and these effects are thought to be the opposite those of L-theanine. Caffeine is a CNS-stimulating drug that acts as an adenosine receptor antagonist in the brain [10,11]. Adenosine antagonism has been implicated as a contributor to the direct cardio-acceleratory effect of caffeine, which also increased blood pressure and respiration rate [12]. On the other hand, both caffeine and L-theanine were recently found to have beneficial effects on cognition and mood [13-15], but no study has compared these two components under conditions in which acute psychological and physical stresses increase blood pressure.

In this study, we investigated the effects of L-theanine or caffeine on mental task performance and the change in blood pressure caused by mental tasks as psychological stress and by the cold pressor test as physical stress.

ОбсуждениеПероральное введение L-теанина значительно изменена как систолического, так и

диастолического артериального давления в высокой группы ответа в течение последней части AMT по сравнению с плацебо состоянии. Эти результаты свидетельствуют о возможности того, что L-теанин может ослабления артериального давления (ад), индуцированных психических задач. Этот вывод согласился с кровяное давление, снижая эффект L-теанин потребление сообщили в другом исследовании, в котором теанин ингибирует крови-повышение давления в результате потребление кофеина [15]. AMT измерения проводились после того, как участники закончили все умственные задачи, и прямо перед КПП. То есть, по мнению участников, подчеркнул, не только психические задачи, но также, или даже больше, их знания, их CPT будут приняты в минуту. Высокого отклика группу вошли Участники, которые показали значительное увеличение в средний уровень систолического артериального давления после умственных задач в плацебо потребление состоянии, и диапазон высот был 9.46 $ 33.88 мм рт. ст. Считается, что молодые взрослые, которые проявляют большой артериального давления в ответ на психологический стресс может находиться в группе риска по гипертонии, по мере приближения середины жизни [9]. С этой точки зрения, участники с высоким группы ответа в данном исследовании, могут быть подвержены риску гипертонии. Результат показали, что прием 200 мг L-теанин значительно ослабило давление реакции, вызванные психологическим стрессом в высокой группы ответа. Это означало, что L-теанин снижение артериального давления не только на спонтанно гипертензивных крыс [6,7] но также и для людей в группе риска гипертонической болезни, несмотря на более низкую дозу L-теанин (200/62.8=3,2 мг/кг веса тела) для группы ответа по сравнению с 2000 мг/кг для гипертензивных крыс. Механизм, лежащий в основе этого результат может быть такой же, как сообщили в Kimura et al. [ (2007)], что L-теанин может привести к анти-стресс эффект, ингибируя коркового нейрона возбуждение, снижение активации симпатической нервной реакции на острый стресс задачи [5].

Стресс не может непосредственно привести к гипертонии, но это может привести к повторные подъемы артериального давления, которое в конечном итоге может привести к гипертонии [8]. Имея это в виду, L-теанин может быть полезно для предотвращения развития гипертонической болезни. Хотя мы не могли получить результаты этого анти-стресс эффект от VAS оценки, результаты англичане баллов в Т-показали, что L-теанин потребление улучшение настроения участников по снижению напряженности и беспокойства, вызванные психологическим стрессом. Это

123

поддерживается и расслабляющее воздействие, сообщили в Juneja et al. [(1999)], что L-теанин может способствовать генерации Альфа-волн мозга и вызывать расслабленном состоянии в организме человека примерно 40 мин после приема [3].

Вопреки нашей гипотезе, кофеин также, как правило, тормозят артериального давления высот в этом исследовании, и не показывают противоположные эффекты L-теанина на кровяное давление, поднятые психологический стресс. Сулеман и Сиддики (1997-2004) предположили, что кофеин повышает артериальное давление во время стресса в связи с повышением отдыха исходной линии, от которой ответ был измерен и не потенцирующих острого артериального давления, стресс-ответа [12]. Психологический стресс-нагрузки, используемые в настоящем исследовании началась сразу после забора образца без периода покоя, которые, возможно, были сильные и, таким образом, потенцированные стресс-ответ на уровень выше, чем отклик потенцируется потребление кофеина. Кроме того, Лейн и Williams (1987) сообщили, что кофеин потенцированные, связанных со стрессом, увеличивает в предплечье вазодилатации [21]. Это может также снизить повышенное кровяное давление измеряется с большой палец левой руки в нашем исследовании.

С другой стороны, ни L-теанин, ни кофеина снизился повышения артериального давления, вызванного CPT по сравнению с плацебо. Это может быть связано с различием в механизме между артериального давления (ад) по психологическим стрессом и физической нагрузкой боли. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить это и, чтобы исследовать, как L-теанин и кофеин влияет на вегетативную нервную систему ответов под другие виды физической нагрузки.

Наконец, из-за ограничения на количество женщин-участников данного исследования, возможные последствия их менструального периода трудно будет обсуждаться на этот раз. Таким образом, есть вероятность, что могут быть получены различные результаты, если количество участников достаточно большое, чтобы отсортировать их в четыре группы: две группы мужчин (высоко - и низко-групп реагирования) и два женских групп (также с высоким и низким уровнем реагирования групп). Мы хотели бы подтвердить это с большего числа и мужчин, и женщин участников в будущем.

ВыводыНаши результаты позволяют предположить, что L-теанин не только снижает чувство тревоги, но

также ослабляет подъем артериального давления в высокой стресс-реакция взрослых. Кроме того, ни L-теанин, ни кофеина показали какого-либо влияния на снижение повышение артериального давления, вызванное сильным физическим нагрузкам, таких как КПП, использованные в настоящем исследовании.

DiscussionOral administration of L-theanine significantly changed both systolic and diastolic blood pressures in the

high-response group during the latter part of AMT compared with the placebo condition. These results demonstrated the possibility that L-theanine can attenuate blood pressure elevation induced by mental tasks. This finding agreed with the blood pressure-reducing effect of L-theanine intake reported in another study, in which theanine inhibited the blood-pressure increase resulting from caffeine intake [15]. The AMT measurements were carried out after participants finished all of the mental tasks and just before the CPT. That is to say, the participants felt stressed not only by the mental tasks but also by, or even more by, their knowledge that their CPT would be taken in a minute. The high-response group included participants who showed large increases in mean systolic blood pressure after the mental tasks in the placebo intake condition, and the range of elevation was 9.46 to 33.88 mmHg. It has been considered that young adults who show a large blood-pressure response to psychological stress may be at risk for hypertension as they approach mid-life [9]. From this point of view, participants in the high-response group in this study might be at risk of hypertension. The result showed that the intake of 200 mg L-theanine significantly attenuated the blood pressure response caused by psychological stress in the high-response group. This indicated that L-theanine reduced blood pressure not only for spontaneously hypertensive rats [6,7] but also for humans at risk of hypertension, despite the lower dose of L-theanine (200/62.8=3.2 mg/kg body weight) for the high-response group comparing with 2,000 mg/kg for hypertensive rats. The mechanism underlying this result might be the same as that reported in Kimura et al. [(2007)], that L-theanine could cause anti-stress effects by inhibiting cortical neuron excitation, which attenuates the sympathetic nervous activation response to the acute stress task [5].

124

Stress may not directly cause hypertension, but it can lead to repeated blood pressure elevations, which can eventually lead to hypertension [8]. With this in mind, L-theanine might be useful for preventing the development of hypertension. Although we could not obtain results of this anti-stress effect from the VAS assessment, the results of POMS scores in T-A indicated that L-theanine intake improved participants’ mood by lowering the tension and anxiety caused by psychological stress. This supported the relaxing effect reported in Juneja et al. [(1999)] that L-theanine can promote the generation of alpha brain waves and induce a relaxed state in humans approximately 40 min after intake [3].

Contrary to our hypothesis, caffeine also tended to inhibit blood-pressure elevation in this study, and it did not show opposite effects to L-theanine on blood pressure raised by psychological stress. Suleman and Siddiqui (1997 to 2004) suggested that caffeine raised blood pressure during stress by elevating the resting baseline from which the response was measured and not by potentiating the acute blood pressure stress response [12]. The psychological stress load used in the current study started right after the sample intake without resting period, which might have been strong and thus potentiated the stress response to a level higher than the response potentiated by caffeine intake. Moreover, Lane and Williams (1987) reported that caffeine potentiated stress-related increases in forearm vasodilation [21]. This might also lower the raised blood pressure measured from the thumb of the left hand in our study.

On the other hand, neither L-theanine nor caffeine decreased the rise in blood pressure caused by CPT compared with the placebo. This might be attributable to the difference in the mechanism between blood pressure elevation by psychological stress and that by the physical stress of pain. Further studies are needed to confirm this and to investigate how L-theanine or caffeine influences the autonomic nervous system responses under other kinds of physical stress.

At last, due to the limitation on the amount of female participants in this study, the possible effects of their menstrual period are difficult to be discussed this time. Thus, there is a possibility that the results might be different if the number of participants is large enough to sort them into four groups: two male groups (the high- and the low-response groups) and two female groups (also the high- and low-response groups). We would like to confirm this with larger numbers of both male and female participants in future.

ConclusionsOur results suggested that L-theanine not only reduces anxiety but also attenuates the rise in blood

pressure in high-stress-response adults. In addition, neither L-theanine nor caffeine showed any effect on decreasing the rise in blood pressure caused by strong physical stress, such as the CPT used in this study.

Эффекты L-теанин (Suntheanine®) на объективное качество сна у мальчиков с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ): рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое испытание.

Целью данного исследования было изучение эффективности и безопасности применения L-теанин в качестве помощи для улучшения объективно измеряется качество сна в популяции 98 детей мужского пола официально поставлен диагноз дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ).

Методы: Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование было проведено с

участием мальчиков в возрасте от 8-12 лет, который был ранее поставлен диагноз СДВГ. Опытный врач подтвердил диагноз СДВГ в каждой теме. Рандомизация была стратифицирована по текущее использование стимуляторов лекарства, чтобы обеспечить равномерное распределение стимулирующих/non-стимулятор пациентов в активной и группах, получавших плацебо. Участники потребляли две жевательные таблетки два раза в день (на завтрак и после школы), с каждой таблетки, содержащие 100 мг L-теанин (всего 400 мг в день Suntheanine®, Taiyo Kagaku, Йоккаичи, Япония) или идентичные дегустации жевательная плацебо в течение шести недель. Предметам были оценены на пять ночей подряд, используя наручные actigraphy на исходном уровне, и снова в конце шести-недельного периода лечения. В детской спать анкету (PSQ) было завершено родителей исходно и в конце периода лечения.

125

Результаты: Actigraph смотреть данные результаты показали, что мальчики, которые потребляли L-теанин

получается значительно выше, спать процент и спать показатели эффективности, наряду с незначимая тенденция к меньшей активности во время сна (определяется как меньше времени бодрствования после начала сна) по сравнению с таковым в группе плацебо. Сон задержки и другие параметры сна, были неизменными. В PSQ данные не коррелируют в значительной мере объективные данные, собранные из actigraphy, предполагая, что родители были не особо в курсе своих детей качество сна. L-теанин при относительно высоких дозах хорошо переносится и не оказывает значительного неблагоприятного события.

Выводы: Данное исследование демонстрирует, что 400 мг в день, L-теанин является безопасным и

эффективным в улучшении некоторые аспекты качества сна у мальчиков с диагнозом СДВГ. Поскольку проблемы со сном являются общие сопутствующие заболевания, связанные с СДВГ, и потому, что нарушения сна могут быть связаны etiologically этого расстройства, L-теанин может являться надежной и важной вспомогательной терапии в детстве СДВГ. Крупные, долгосрочные исследования, глядя на широкую терапевтическую роль этого агента в данной популяции являются обоснованными.

Altern Med Rev. 2011 Dec;16(4):348-54.The effects of L-theanine (Suntheanine®) on objective sleep quality in boys with attention deficit

hyperactivity disorder (ADHD): a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial.Lyon MR1, Kapoor MP, Juneja LR.Author information 1University of British Columbia, BC, Canada. DoctorLyon@gmail.comThe purpose of this study was to investigate the efficacy and safety of L-theanine as an aid to the

improvement of objectively measured sleep quality in a population of 98 male children formally diagnosed with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD).

METHODS: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial was conducted involving boys, ages 8-12 years, who

had been previously diagnosed with ADHD. An experienced physician confirmed the diagnosis of ADHD in each subject. Randomization was stratified based upon current use of stimulant medication to ensure an equal distribution of stimulant/non-stimulant treated subjects into active and placebo treated groups. Participants consumed two chewable tablets twice daily (at breakfast and after school), with each tablet containing 100 mg of L-theanine (total 400 mg daily Suntheanine®, Taiyo Kagaku, Yokkaichi, Japan) or identical tasting chewable placebo for six weeks. Subjects were evaluated for five consecutive nights using wrist actigraphy at baseline, and again at the end of the six-week treatment period. The Pediatric Sleep Questionnaire (PSQ) was completed by parents at baseline and at the end of the treatment period.

RESULTS: Actigraph watch data findings indicated that boys who consumed L-theanine obtained significantly

higher sleep percentage and sleep efficiency scores, along with a non-significant trend for less activity during sleep (defined as less time awake after sleep onset) compared to those in the placebo group. Sleep latency and other sleep parameters were unchanged. The PSQ data did not correlate significantly to the objective data gathered from actigraphy, suggesting that parents were not particularly aware of their children's sleep quality. L-theanine at relatively high doses was well tolerated with no significant adverse events.

CONCLUSIONS: This study demonstrates that 400 mg daily of L-theanine is safe and effective in improving some aspects

of sleep quality in boys diagnosed with ADHD. Since sleep problems are a common co-morbidity associated with ADHD, and because disturbed sleep may be linked etiologically to this disorder, L-theanine may represent a safe and important adjunctive therapy in childhood ADHD. Larger, long-term studies looking at the wider therapeutic role of this agent in this population are warranted.

126

Сочетание зеленого чая и экстракт l-теанин улучшает память и внимание у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями: в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого исследования.

Сочетание зеленого чая экстракт и l-теанин (LGNC-07), как сообщается, имеют благотворное влияние на познания в исследованиях на животных. В этом рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, эффект LGNC-07 на памяти и внимания у пациентов с умеренными когнитивными нарушениями (MCI) был исследован. Девяносто один МРП субъектов, чьи Mini Mental State Examination-K (MMSE-K) оценки были между 21 и 26, и которые были либо в этапе 2 или 3 на глобальное ухудшение шкалу были включены в это исследование. Лечение группы (13 мужчин, 32 женщины; 57.58 ± 9.45 лет) взял 1,680 мг LGNC-07, и группе плацебо (12 мужчин, 34 женщины; 56.28 ± 9.92 лет) получила эквивалентное количество лактозы и мальтодекстрина в течение 16 недель. Нейропсихологические тесты (Рей-Ким тест памяти и Stroop color-слово test) и электроэнцефалографии были проведены для оценки эффекта LGNC-07 на память и внимание. Последующие анализы были стратифицированы по базовой тяжести для оценки ответа на лечение по степени обесценения (MMSE-K 21-23 и 24-26). LGNC-07 привели к улучшению памяти и незначительно увеличили запоздалое признание в Рей-Ким memory test (P = .0572). Стратифицированный анализ показал, что LGNC-07 улучшилась память и селективного внимания, значительно увеличивая Рей-Ким частное памяти и чтение слов по предметам с MMSE-K десятки 21-23 (LGNC-07, n = 11; плацебо, n = 9). Электроэнцефалограмм были записаны в 24 случайно выбранных предметов в час в течение 3 часов в глаз открыт, глаза закрыты, и чтение государств после однократной дозы LGNC-07 (LGNC-07, n = 12; плацебо, n = 12). Мозга тета-волны, показатель познавательной активности, были значительно увеличены в височной, лобной, теменной и затылочной областях, после 3 часов в глаза-открыть и читать государств. Таким образом, данное исследование предполагает, что LGNC-07 имеет потенциал в качестве меры для улучшение когнитивных.

J Med Food. 2011 Apr;14(4):334-43. doi: 10.1089/jmf.2009.1374. Epub 2011 Feb 8.A combination of green tea extract and l-theanine improves memory and attention in subjects with

mild cognitive impairment: a double-blind placebo-controlled study.Park SK1, Jung IC, Lee WK, Lee YS, Park HK, Go HJ, Kim K, Lim NK, Hong JT, Ly SY, Rho SS.Author information 1LG Household and Health Care Co., Ltd., Daejeon, Korea.AbstractA combination of green tea extract and l-theanine (LGNC-07) has been reported to have beneficial

effects on cognition in animal studies. In this randomized, double-blind, placebo-controlled study, the effect of LGNC-07 on memory and attention in subjects with mild cognitive impairment (MCI) was investigated. Ninety-one MCI subjects whose Mini Mental State Examination-K (MMSE-K) scores were between 21 and 26 and who were in either stage 2 or 3 on the Global Deterioration Scale were enrolled in this study. The treatment group (13 men, 32 women; 57.58 ± 9.45 years) took 1,680 mg of LGNC-07, and the placebo group (12 men, 34 women; 56.28 ± 9.92 years) received an equivalent amount of maltodextrin and lactose for 16 weeks. Neuropsychological tests (Rey-Kim memory test and Stroop color-word test) and electroencephalography were conducted to evaluate the effect of LGNC-07 on memory and attention. Further analyses were stratified by baseline severity to evaluate treatment response on the degree of impairment (MMSE-K 21-23 and 24-26). LGNC-07 led to improvements in memory by marginally increasing delayed recognition in the Rey-Kim memory test (P = .0572). Stratified analyses showed that LGNC-07 improved memory and selective attention by significantly increasing the Rey-Kim memory quotient and word reading in the subjects with MMSE-K scores of 21-23 (LGNC-07, n = 11; placebo, n = 9). Electroencephalograms were recorded in 24 randomly selected subjects hourly for 3 hours in eye-open, eye-closed, and reading states after a single dose of LGNC-07 (LGNC-07, n = 12; placebo, n = 12). Brain theta waves, an indicator of cognitive alertness, were increased significantly in the temporal, frontal, parietal, and occipital areas after 3 hours in the eye-open and reading states. Therefore, this study suggests that LGNC-07 has potential as an intervention for cognitive improvement.

127

L-теанин снимает положительные, активации и тревожных симптомов у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством: 8-недельное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 2-центр исследования.

L-теанин-уникальная аминокислота присутствует почти исключительно в чайных растений. Она обладает нейропротективным, настроение повышения, и релаксационные свойства. Это первое исследование разработано для оценки эффективности и переносимости терапии L-теанин увеличение антипсихотические лечения пациентов с хронической шизофренией и шизоаффективным расстройством.

Метод: 60 пациентов с DSM-IV шизофренией или шизоаффективным расстройством приняли участие в 8-

недельное, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. 400 мг/сут L-теанин была добавлена продолжающегося лечения антипсихотическими с февраля 2006 до октября 2008 года. Итоги мероприятия были положительные и отрицательные Syndrome Scale (PANSS), шкала оценки тревоги Гамильтона (HARS), Cambridge Нейропсихологического тестирования автоматизированных батареи (CANTAB) нейрокогнитивного функционирования, а также дополнительные меры общего функционирования, побочные эффекты, и качество жизни.

Результаты: 40 пациентов завершили исследование протокола. По сравнению с плацебо, L-теанин увеличение

было связано с уменьшением тревожности (P = .015; измеряется по шкале HARS) и позитивные (Р = .009) и общей психопатологии (P < .001) забивает гол (измеряется по шкале PANSS 3-мерные модели). Согласно 5-Размер модели психопатологии, L-теанин произведены значительные сокращения по PANSS положительные (P = .004) и активации фактора (P = .006) баллов по сравнению с плацебо. Влияние размеров (Cohen d) эти различия варьируются от скромных до умеренных (0.09-0.39). PANSS отрицательные и кембриджский университет оценок задачи, общие принципы функционирования, побочного эффекта, и качество жизни меры не были затронуты L-теанин по увеличению груди. L-теанин был найден, чтобы быть безопасным и хорошо переносимым препаратом.

Выводы: L-теанин увеличение антипсихотической терапии может улучшить положительные, активации и

тревожных симптомов при шизофрении и шизоаффективным расстройством пациентов. Дальнейшие многолетние исследования L-теанин необходимы, чтобы обосновать клинически значимые преимущества L-теанин по увеличению груди.

J Clin Psychiatry. 2011 Jan;72(1):34-42. doi: 10.4088/JCP.09m05324gre. Epub 2010 Nov 30.L-theanine relieves positive, activation, and anxiety symptoms in patients with schizophrenia and

schizoaffective disorder: an 8-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, 2-center study.Ritsner MS1, Miodownik C, Ratner Y, Shleifer T, Mar M, Pintov L, Lerner V.Author information 1Department of Psychiatry, The Rappaport Faculty of Medicine, Technion, Israel Institute of

Technology, Haifa, Israel.L-theanine is a unique amino acid present almost exclusively in the tea plant. It possesses

neuroprotective, mood-enhancing, and relaxation properties. This is a first study designed to evaluate the efficacy and tolerability of L-theanine augmentation of antipsychotic treatment of patients with chronic schizophrenia and schizoaffective disorder.

METHOD: 60 patients with DSM-IV schizophrenia or schizoaffective disorder participated in an 8-week, double-

blind, randomized, placebo-controlled study. 400 mg/d of L-theanine was added to ongoing antipsychotic treatment from February 2006 until October 2008. The outcome measures were the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), the Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS), the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) for neurocognitive functioning, and additional measures of general functioning, side effects, and quality of life.

128

RESULTS: 40 patients completed the study protocol. Compared with placebo, L-theanine augmentation was

associated with reduction of anxiety (P = .015; measured by the HARS scale) and positive (P = .009) and general psychopathology (P < .001) scores (measured by the PANSS 3-dimensional model). According to the 5-dimension model of psychopathology, L-theanine produced significant reductions on PANSS positive (P = .004) and activation factor (P = .006) scores compared to placebo. The effect sizes (Cohen d) for these differences ranged from modest to moderate (0.09-0.39). PANSS negative and CANTAB task scores, general functioning, side effect, and quality of life measures were not affected by L-theanine augmentation. L-theanine was found to be a safe and well-tolerated medication.

CONCLUSIONS: L-theanine augmentation of antipsychotic therapy can ameliorate positive, activation, and anxiety

symptoms in schizophrenia and schizoaffective disorder patients. Further long-term studies of L-theanine are needed to substantiate the clinically significant benefits of L-theanine augmentation.

Комбинация L-теанина и кофеина улучшает когнитивные показатели и увеличивает субъективную умственную деятельность.

Не-белковых аминокислот L-теанин и кофеин, метилксантином производные, являются естественными ингредиентами в чай. В настоящем исследовании изучалось влияние комбинации 97 мг L-теанин и 40 мг кофеина по сравнению с плацебо на показатели когнитивной способности, внимательность, уровень артериального давления и ЧСС в пробе молодых взрослых (n = 44). Когнитивной деятельности, самооценка, настроение, кровяное давление и частоту сердечных сокращений измеряли перед L-теанин и кофеин администрации (т.е. исходно) и 20 мин и 70 мин после этого. Сочетание умеренной степени тяжести, L-теанин и кофеин значительно улучшена точность во время переключения задач и самооценки бдительность (оба P < 0,01) и снижение самооценки усталости (P < 0,05). Не было никаких существенных эффектов на других когнитивных задач, таких как визуальный поиск, выбор времени реакции, или умственного вращения. Настоящие результаты показывают, что 97 мг L-теанин в сочетании с 40 мг кофеина помогает сосредоточить внимание в ходе сложных когнитивных задач.

Nutr Neurosci. 2010 Dec;13(6):283-90. doi: 10.1179/147683010X12611460764840.The combination of L-theanine and caffeine improves cognitive performance and increases subjective

alertness.Giesbrecht T1, Rycroft JA, Rowson MJ, De Bruin EA.Author information 1Sensation, Perception, and Behaviour, Unilever R&D, Vlaardingen, The Netherlands.

Timo.Giesbrecht@unilever.comAbstractThe non-proteinic amino acid L-theanine and caffeine, a methylxanthine derivative, are naturally

occurring ingredients in tea. The present study investigated the effect of a combination of 97 mg L-theanine and 40 mg caffeine as compared to placebo treatment on cognitive performance, alertness, blood pressure, and heart rate in a sample of young adults (n = 44). Cognitive performance, self-reported mood, blood pressure, and heart rate were measured before L-theanine and caffeine administration (i.e. at baseline) and 20 min and 70 min thereafter. The combination of moderate levels of L-theanine and caffeine significantly improved accuracy during task switching and self-reported alertness (both P < 0.01) and reduced self-reported tiredness (P < 0.05). There were no significant effects on other cognitive tasks, such as visual search, choice reaction times, or mental rotation. The present results suggest that 97 mg of L-theanine in combination with 40 mg of caffeine helps to focus attention during a demanding cognitive task.

Совместное введение l-цистин и l-теанин повышает эффективность вакцинации против гриппа у пожилых лиц: статус питания-зависимых иммуногенность.

129

Иммунный ответ на вакцины против гриппа ослабляется у пожилых людей, хотя они находятся в зоне наибольшего риска заболеваемости и смертности от инфекции вируса гриппа. Экспериментальные исследования показывают, что совместное введение l-цистин и l-теанин усиленной антиген-специфической продукции иммуноглобулинов в возрасте от мышей, инфицированных вирусом гриппа. Таким образом, мы исследовали влияние l-цистин и l-теанина на индукции антител, вакцин против гриппа у пожилых людей.

Методы: Дом престарелых были случайным образом распределены к l-цистин и l-теанин (n = 32) или

плацебо (n = 33). Тест вещества вводили стр.o. за 14 дней до вакцинации. Сыворотке крови титры антител к вирусу гриппа были измерены до и 4 недель после вакцинации.

Результаты: Вакцинация значительно повышен hemagglutination торможения (HI), титров для всех трех

штаммов вирусов гриппа (A/New Caledonia [H1N1],/Нью-Йорк [H3N2] и B/Шанхай) в обеих группах. Привет титры после вакцинации существенно не различались между двумя группами либо деформации. Кроме того, сероконверсия ставка значительно не отличался между двумя группами в совокупности. Стратифицированной анализ показал, что уровень сероконверсии был значительно выше в l-цистин и l-теанин группе по сравнению с группой плацебо для вируса гриппа A (H1N1) среди пациентов с низким сыворотке крови общего белка (63% против 10%, P < 0,05) или низкий гемоглобин (71% против 9%, P < 0,05).

Вывод: Совместное введение l-цистин и l-теанин перед вакцинацией может усиливать иммунный ответ на

вакцину против гриппа у пожилых испытуемых с низким сыворотке крови общего белка или гемоглобина.

Geriatr Gerontol Int. 2008 Dec;8(4):243-50. doi: 10.1111/j.1447-0594.2008.00483.x.Co-administration of l-cystine and l-theanine enhances efficacy of influenza vaccination in elderly

persons: nutritional status-dependent immunogenicity.Miyagawa K1, Hayashi Y, Kurihara S, Maeda A.Author information 1Department of Internal Medicine, Nagoya Kosein Hospital, Nagoya, Japan.

miyagawa@sc.starcat.ne.jpThe immune response to influenza vaccine is attenuated in elderly persons, though they are at greatest

risk for morbidity and mortality by influenza virus infection. Experimental studies demonstrate that co-administration of l-cystine and l-theanine enhanced antigen-specific production of immunoglobulin in aged mice infected with influenza virus. We thus investigated the effect of l-cystine and l-theanine on antibody induction by influenza vaccines in elderly persons.

METHODS: Residents in a nursing home were randomly allocated to l-cystine and l-theanine (n = 32) or placebo (n =

33). The test substances were administered p.o. for 14 days before immunization. Serum influenza virus antibody titers were measured before and 4 weeks after vaccination.

RESULTS: Vaccination significantly elevated hemagglutination inhibition (HI) titers for all the three strains of

influenza viruses (A/New Caledonia [H1N1], A/New York [H3N2] and B/Shanghai) in both groups. HI titers after vaccination were not significantly different between the two groups for either strain. Also, the seroconversion rate was not significantly different between the two groups in the aggregate. A stratified analysis showed that the rate of seroconversion was significantly greater in the l-cystine and l-theanine group compared with the placebo group for influenza virus A (H1N1) among subjects with low serum total protein (63% vs 10%, P < 0.05) or low hemoglobin (71% vs 9%, P < 0.05).

CONCLUSION: Co-administration of l-cystine and l-theanine before vaccination may enhance the immune response to

influenza vaccine in elderly subjects with low serum total protein or hemoglobin.

130

Комбинация эффектов L-теанина и кофеина на когнитивные функции и настроение.Целью данного исследования было сравнить 50 мг кофеина, и без 100 мг L-теанин, на познание и

настроение у здоровых добровольцев. Влияние этих процедур на распознавание слов, быстрой обработки визуальной информации, critical flicker fusion порог, переключение внимания и настроения были по сравнению с плацебо в 27 участников. Производительность измеряли исходно и снова 60 мин и 90 мин после каждой обработки (разделенных на 7 дней размыва). Кофеин улучшение субъективных бдительность на 60 мин и точностью на внимание-переключение задач по 90 мин. L-теанин и кофеин комбинации улучшение скорости и точности работы внимания-переключение задач на 60 мин, и снижается восприимчивость к отвлекающей информации в памяти задачи как на 60 мин и 90 мин. Эти результаты воспроизведения предыдущих доказательств, которые показывают, что L-теанин и кофеин в сочетании благотворно влияют на повышение производительности на когнитивно сложных задач.

Nutr Neurosci. 2008 Aug;11(4):193-8. doi: 10.1179/147683008X301513.The combined effects of L-theanine and caffeine on cognitive performance and mood.Owen GN1, Parnell H, De Bruin EA, Rycroft JA.Author information 1Unilever Research and Development, Colworth House, Sharnbrook, Bedford, UK.AbstractThe aim of this study was to compare 50 mg caffeine, with and without 100 mg L-theanine, on cognition

and mood in healthy volunteers. The effects of these treatments on word recognition, rapid visual information processing, critical flicker fusion threshold, attention switching and mood were compared to placebo in 27 participants. Performance was measured at baseline and again 60 min and 90 min after each treatment (separated by a 7-day washout). Caffeine improved subjective alertness at 60 min and accuracy on the attention-switching task at 90 min. The L-theanine and caffeine combination improved both speed and accuracy of performance of the attention-switching task at 60 min, and reduced susceptibility to distracting information in the memory task at both 60 min and 90 min. These results replicate previous evidence which suggests that L-theanine and caffeine in combination are beneficial for improving performance on cognitively demanding tasks.

L-теанина и кофеина в комбинации влияют человеческого познания, о чем свидетельствует колебательной Альфа-диапазона активность и внимание в выполнении задач.

Последние neuropharmacological исследования предположили, что определенные составляющие чая может модулирующее влияние на состояние мозга. Основная часть исследований была сосредоточена на L-теанин и кофеин попадает в одиночку (в основном последних) и была ограничена поведенческого тестирования, субъективная оценка, или нейрофизиологической оценки во время отдыха. Здесь, мы исследовали эффекты как L-теанин и кофеин, в организм по отдельности или вместе, на поведенческие и электрофизиологические показатели тоник (фон) и фазной (событийный) visuospatial внимания развертывания. Пациенты получали 4 г тестирования, прием внутрь или плацебо, 100 мг L-теанин, 50 мг кофеина, или эти процедуры в сочетании. Задача участвующих кивнул сдвиги внимание на левую или правую visual hemifield в ожидании императивного стимула, требующие дискриминации. В дополнение к поведенческой меры, мы рассмотрели в целом, тоник фокус внимания, а также фазовый, Кью, зависимые от преждевременной внимания стабилизатор, как индексируются головы записанных Альфа-диапазона (8-14 Гц) активности. Мы обнаружили увеличение попаданий и целевой discriminability (d') для комбинированного лечения по отношению к плацебо, и увеличение d', но не хит ставка кофеина в одиночку, а не эффекты были обнаружены для L-теанин в одиночку. Электрофизиологические результаты не показывают увеличение дифференциальный стабилизатор в Альфа-хфазный через hemifields но показал снижение общих тонических Альфа-мощности в комбинированном лечении, как и в предыдущие выводы в большей дозировке L-теанин в одиночку. Это может означать более генерализованных тонико развертывания ресурсов внимания в зрительной модальности и может

131

лежать в основе облегченного поведения производительности на комбинированном приеме внутрь этих 2-х основных составляющих чай.

J Nutr. 2008 Aug;138(8):1572S-1577S.L-theanine and caffeine in combination affect human cognition as evidenced by oscillatory alpha-band

activity and attention task performance.Kelly SP1, Gomez-Ramirez M, Montesi JL, Foxe JJ. 1Cognitive Neurophysiology Laboratory, Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research, Program

in Cognitive Neuroscience and Schizophrenia, Orangeburg, NY 10962, USA.AbstractRecent neuropharmacological research has suggested that certain constituents of tea may have

modulatory effects on brain state. The bulk of this research has focused on either L-theanine or caffeine ingested alone (mostly the latter) and has been limited to behavioral testing, subjective rating, or neurophysiological assessments during resting. Here, we investigated the effects of both L-theanine and caffeine, ingested separately or together, on behavioral and electrophysiological indices of tonic (background) and phasic (event-related) visuospatial attentional deployment. Subjects underwent 4 d of testing, ingesting either placebo, 100 mg of L-theanine, 50 mg of caffeine, or these treatments combined. The task involved cued shifts of attention to the left or right visual hemifield in anticipation of an imperative stimulus requiring discrimination. In addition to behavioral measures, we examined overall, tonic attentional focus as well as phasic, cue-dependent anticipatory attentional biasing, as indexed by scalp-recorded alpha-band (8-14 Hz) activity. We found an increase in hit rate and target discriminability (d') for the combined treatment relative to placebo, and an increase in d' but not hit rate for caffeine alone, whereas no effects were detected for L-theanine alone. Electrophysiological results did not show increased differential biasing in phasic alpha across hemifields but showed lower overall tonic alpha power in the combined treatment, similar to previous findings at a larger dosage of L-theanine alone. This may signify a more generalized tonic deployment of attentional resources to the visual modality and may underlie the facilitated behavioral performance on the combined ingestion of these 2 major constituents of tea.

L-теанин, естественной составляющей в чай, и его влияние на психическое состояние.Чай является наиболее широко потребляемым напитком в мире после воды. Чай , как известно,

является богатым источником флавоноидов антиоксидантов. Однако чай также содержит уникальные аминокислоты, L-теанин, которые могут модулировать аспекты функционирования мозга человека. Доказательства от человека электроэнцефалографа (ЭЭГ) исследования показывают, что он оказывает прямое воздействие на мозг (Juneja et al. Тенденции в пищевой науки и технологии, 1999;10;199-204). L-теанин значительно повышает активность в Альфа-полосе частот, которая указывает на то, что это расслабляет ум, не вызывая сонливости. Однако, этот эффект был только создан при более высоких дозах, чем обычно-чашка черного чая (около 20 мг). Целью настоящего исследования было установить этот эффект более реалистичным диетических уровнях. ЭЭГ измерялся в здоровых, молодых участников в начале исследования и в 45, 60, 75, 90 и 105 минут после приема 50 мг L-теанин (n=16) или плацебо (n=19). Участники отдыхали с закрытыми глазами во время записи ЭЭГ. Там было более значительное увеличение Альфа-активности во времени в L-теанин состояние (по отношению к плацебо (p+0.05). Второе исследование реплицируются этот эффект в участники, участвующие в пассивной деятельности. Эти данные показывают, что L-теанин, по реалистичным диетических уровней, оказывает значительное влияние на общее состояние умственной активности, возбуждения. Кроме того, Альфа-активность, как известно, играют важную роль в критические моменты внимания, и дальнейшие исследования поэтому сосредоточены на понимании действия L-теанина на процессов внимания.

Asia Pac J Clin Nutr. 2008;17 Suppl 1:167-8.L-theanine, a natural constituent in tea, and its effect on mental state.Nobre AC1, Rao A, Owen GN. 1Unilever Food and Health Research Institute, Olivier van Noortlaan 120, Postbus 114, 3130 AC

Vlaardingen, The Netherlands.132

AbstractTea is the most widely consumed beverage in the world after water. Tea is known to be a rich source of

flavonoid antioxidants. However tea also contains a unique amino acid, L-theanine that may modulate aspects of brain function in humans. Evidence from human electroencephalograph (EEG) studies show that it has a direct effect on the brain (Juneja et al. Trends in Food Science & Tech 1999;10;199-204). L-theanine significantly increases activity in the alpha frequency band which indicates that it relaxes the mind without inducing drowsiness. However, this effect has only been established at higher doses than that typically found in a cup of black tea (approximately 20mg). The aim of the current research was to establish this effect at more realistic dietary levels. EEG was measured in healthy, young participants at baseline and 45, 60, 75, 90 and 105 minutes after ingestion of 50mg L-theanine (n=16) or placebo (n=19). Participants were resting with their eyes closed during EEG recording. There was a greater increase in alpha activity across time in the L-theanine condition (relative to placebo (p+0.05). A second study replicated this effect in participants engaged in passive activity. These data indicate that L-theanine, at realistic dietary levels, has a significant effect on the general state of mental alertness or arousal. Furthermore, alpha activity is known to play an important role in critical aspects of attention, and further research is therefore focussed on understanding the effect of L-theanine on attentional processes.

L-Теанин снижает психологические и физиологические реакции на стресс.L-Теанин-это аминокислота, содержащаяся в зеленом чай листья, которые, как известно,

блокируют связывание L-глутаминовой кислоты глутаматных рецепторов в мозге. Поскольку характеристики L-Теанин предполагают, что он может оказывать влияние психологических и физиологических состояний в условиях стресса, в настоящем исследовании рассмотрены возможные эффекты в лабораторных условиях, используя умственные арифметические задачи как острого стрессора. Двенадцать участников прошли четыре отдельных испытания: один, в котором они принимали L-Теанин в начале экспериментальная процедура, в которой они принимали L-Теанина на полпути, и две контрольные испытания, в которых они принимали плацебо, либо ничего. Экспериментальные сеансы проводились двойным слепым, и порядок их был уравновешен. Результаты показали, что L-Теанин потребления привело к снижению частоты сердечных сокращений (HR) и слюнного иммуноглобулина а (s-IgA) ответы на острый стресс задачи по отношению к плацебо-контроля состояния. Кроме того, анализ вариабельности ритма сердца показал, что снижение ЧСС и s-IgA были, вероятно, объясняется ослабление симпатической нервной активации. Таким образом, было высказано предположение, что пероральный прием L-Теанин может привести к антистрессовый эффекты через ингибирование кортикальных нейронов возбуждение.

Biol Psychol. 2007 Jan;74(1):39-45. Epub 2006 Aug 22.L-Theanine reduces psychological and physiological stress responses.Kimura K1, Ozeki M, Juneja LR, Ohira H. 1Nagoya University Department of Psychology, Chikusa-ku, Nagoya, 464-8601, Japan.

s050308d@mbox.nagoya-u.ac.jpAbstractL-Theanine is an amino acid contained in green tea leaves which is known to block the binding of L-

glutamic acid to glutamate receptors in the brain. Because the characteristics of L-Theanine suggest that it may influence psychological and physiological states under stress, the present study examined these possible effects in a laboratory setting using a mental arithmetic task as an acute stressor. Twelve participants underwent four separate trials: one in which they took L-Theanine at the start of an experimental procedure, one in which they took L-Theanine midway, and two control trials in which they either took a placebo or nothing. The experimental sessions were performed by double-blind, and the order of them was counterbalanced. The results showed that L-Theanine intake resulted in a reduction in the heart rate (HR) and salivary immunoglobulin A (s-IgA) responses to an acute stress task relative to the placebo control condition. Moreover, analyses of heart rate variability indicated that the reductions in HR and s-IgA were likely attributable to an attenuation of sympathetic nervous activation. Thus, it was

133

suggested that the oral intake of L-Theanine could cause anti-stress effects via the inhibition of cortical neuron excitation.

Спать или не спать: систематический обзор литературы фармакологического лечения бессонницы у детей и подростков с дефицита внимания/гиперактивности.

Этот систематический обзор оцененных доказательств, что на сон лекарства дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) пациентов, установить соответствующие рекомендации для клиницистов столкнулся с назначения таких препаратов.

Методы: Пять статей (на основе четырех фармакологических соединений) из общего 337 были определены

в качестве доказательства руководство по фармакологическому лечению СДВГ, связанных с нарушениями сна. Данные, касающиеся особенностей участников, меры СДВГ диагноз, меры сна, и результат данных были извлечены.

Результаты: Золпидем и L-теанин , как отображается плохой ответ в снижении латентности сна и увеличивается

Общее время сна, однако L-теанин не производить повышение эффективности сна. Золпидем произведенных высокий уровень побочных эффектов, ведущих к крупнейшим отсева всех пяти исследований. Клонидин уменьшается бессонница; и мелатонина также выставлены положительный ответ, с уменьшенной латентности сна, выше, Общее время сна, и более высокой эффективности сна.

Выводы: Существует относительная недостаточность доказательств для фармакологического лечения СДВГ,

связанных с нарушениями сна, поэтому дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы воспроизвести эти результаты и получения достоверных результатов.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Dec;23(10):640-7. doi: 10.1089/cap.2013.0059. Epub 2013 Nov 21.

To sleep or not to sleep: a systematic review of the literature of pharmacological treatments of insomnia in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder.

Barrett JR1, Tracy DK, Giaroli G.Author information 11 Cognition, Schizophrenia, & Imaging Laboratory, Department of Psychosis Studies, the Institute of

Psychiatry , King's College, London, United Kingdom .This systematic review assessed current evidence on sleep medication for attention-deficit/hyperactivity

disorder (ADHD) patients, to establish appropriate guidance for clinicians faced with prescribing such medications.

METHODS: Five articles (based on four pharmacological compounds) out of a total 337 were identified as evidence

to guide pharmacological treatment of ADHD-related sleep disorders. Data regarding participant characteristics, measures of ADHD diagnosis, measures of sleep, and outcome data were extracted.

RESULTS: Zolpidem and L-theanine both displayed a poor response in reducing sleep latency and increasing total

sleep time, however L-theanine did produce an increase in sleep efficiency. Zolpidem produced high levels of side effects, leading to the largest dropout rate of all five studies. Clonidine reduced insomnia; and melatonin also exhibited a positive response, with reduced sleep latency, higher total sleep time, and higher sleep efficiency.

CONCLUSIONS: There is a relative paucity of evidence for the pharmacological treatment of ADHD-related sleep

disorders; therefore, further research should be conducted to replicate these findings and obtain reliable results.

КлонидинОдин систематический обзор диаграммы (Prince et al. 1996) был опознан среди пяти отобранных

статей, соблюдая случаях из 62 детей и подростков с СДВГ (между 4 и 17 лет), которых лечили с 134

помощью α -2-адренергического агониста клонидина для лечения нарушений сна в прошлом. Участники были набраны из детской психофармакологии единицы, и из этих участников, 51-мужчины, 11-женщины, и все участники получали пероральную дозу клонидина в ночное время, с дозировки в диапазоне между 50 и 800 мкг. Было установлено, что в 85% субъектов, клинического впечатления-тяжесть (CGI-S) баллов для родителей были значительно снижены по сравнению с базовой линии, с указанием сообщалось о снижении тяжести бессонницы. Там был лишь незначительную тенденцию к улучшению подростков, и нет существенной разницы, будет ли клофелин принимать один раз на ночь или несколько раз в день. Все сна - расстройства пациентов с СДВГ (базовый, медицина-индуцированной и медицина-обостряется) ответил точно так же хорошо для лечения. Нежелательные явления наблюдались у 31% пациентов, у одного пациента (1,6%) и изъятия из обращения после того, как депрессия, которая была устранена после прекращения клонидина.

ЗолпидемДвойное слепое, плацебо-контролируемых, параллельно группа исследования был получен,

ориентируясь на последствия отсутствия бензодиазепина снотворного золпидем об освобождении расстройства сна у детей и подростков с СДВГ (Блумер et al. 2009). В исследовании наблюдали 201 детей и подростков с СДВГ в возрасте от 6 до 17 лет, 136 из которых были назначены оральные активного препарата золпидем 30 минут до сна в дозе 0,25 мг/кг/день (максимум 10 мг), остальные 65 участников, в настоящее время вводят плацебо. Было отмечено, что золпидем не удалось сократить сон задержки, или повышение эффективности сна (процент ночь спит) или Общее время сна, наблюдаемые полисомнография; однако, оно значительно увеличилось субъективного клинического впечатления-улучшение (CGI-I), балл по предметам и значительно снизили CGI-S score для обоих субъектов и родителей/опекунов, что указывает на повышение благоустройства и меньше серьезности в бессоннице. Бодрствования после начала сна (WASO) также достоверно не отличались от исходного уровня после золпидем лечения. Один или несколько неблагоприятных событий было пережито в 62,5% пациентов, получавших золпидем (головокружение [23.5%], головные боли [23.5%], и галлюцинации [7.4%]) по сравнению с 47,7% в плацебо-группе пациентов, с 7,4% золпидем пользователей (10 пациентов) изъятия из обращения.

L-теанинL-теанин (γ glutamylethylamide), небелковых аминокислот, был Фармакологические соединения,

используемые для расследования лечения СДВГ, связанных с нарушениями сна в одном двойном слепом, плацебо-контролируемых, параллельно группа исследования (Lyon et al. 2011). Исследование состояло из 93 СДВГ-диагноз самцов, между 8 и 12 лет, 46 из которых получили устные L-теанин) в дозе 400 мг в сутки (200 мг утром и 200 мг после обеда), и 47 из которых были плацебо. Было отмечено, через actigraphy, что L-теанин, произведенных никаких существенных различий в латентности сна или Общее время сна с исходным уровнем; однако, значительное повышение эффективности сна было увидеть, а также снижение в ночную активность. Кроме того, WASO существенно не отличались от исходных уровней, однако лишь незначительную тенденцию к снижению WASO наблюдалось с L-теанин. Один предмет (2.1%) испытала негативное событие с использованием L-теанин, достижение нового нервный тик, который перестал следующие субъекта вывод из исследования, однако, Lyon et al. (2011 г.) отмечено, что у пациента были ранее выставлены различные тики.

МелатонинДва исследования были выявлены, что было рассмотрено влияние мелатонина на улучшении

нарушения сна в течение СДВГ; в одном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании (Van der Heijden et al. 2007), и один случай-контроль исследование (Hoebert et al. 2009 г.), который был долгосрочный последующих мелатонина использовать от оригинала Van Der Heijden et al. (2007) исследования. Поэтому участники использовали одинаковые для обоих исследованиях, за исключением незначительных вариаций в образец Размер причиненного убытка в последующих и бедных ответов на вопросники в Hoebert et al. (2009 г.) исследования.

135

Начальная Van Der Heijden et al. (2007) было проведено исследование 105 детей с СДВГ, связанных с нарушениями сна, между 6 и 12 лет, 53 из которых были даны мелатонин (в дозе 3 мг при массе тела <40 кг или 6 мг при массе тела ≥40 кг, вечером), остальные 52 плацебо. Все дети были завербованы через расстройство сна поликлинике, или через журнальные и газетные объявления или Голландский СДВГ пациента в центр поддержки. Было замечено, что мелатонин значительно снизилась сна задержка от исходного уровня, в отличие от плацебо, и увеличилось Общее время сна, в то время как в плацебо препарат снижает Общее время сна. Значительное увеличение эффективности сна и снижение в ночные мероприятия были также замечены. Кроме того, значительное увеличение в наступление сна (по сравнению с отсроченным наступлением сна с плацебо) наблюдалось также значительное снижение отчеты трудности засыпания, и существенное улучшение основных СДВГ проблемы, о которых сообщают родители. Десять детей (на 18,9%) отмечались нежелательные явления, такие как головные боли (на 5,7%), гиперактивность (5.7%), головокружение (на 3,8%) и боли в животе (3.8%), но ни у одного из пациентов удалился от лечения.

В случай-контроль исследовании Hoebert et al. (2009 г.) наблюдается 94 участников исходный образец, как все участники Van Der Heijden et al. (2007) исследование были предложены мелатонина после заключения испытаний. Большинство детей по-прежнему с помощью мелатонина в последующих ∼3.7 лет спустя (85.5%), 61 из которых были принимать мелатонин в день (на 64,9%). Мелатонин было прекращено в 22 пациентов(23.4%), 8 (8.5%) которых прекращено из-за полного улучшения расстройства сна и 3 (3.2%), из которых прекращено из-за неблагоприятных событий, таких, как обильное потоотделение, головокружение, нарушения зрения, головные боли, тошнота, днем лени, боли в животе и избыточное утро седации. Все эти неблагоприятные события были решены следующие вывод из исследования. Нежелательные явления наблюдались в 20.2% детей, такие как головокружение (4.3%), кровать смачивания (3.2%), бессонница сном обслуживания (3.2%), головная боль (2.1%), тошнота (2.1%), изменения пигмента кожи (2.1%), ночные кошмары (2.1%), нарушения зрения (на 2,1%), чрезмерное утро седация (2.1%), запор (1.1%), чрезмерная потливость (1.1%), снижение настроения (1.1%), в дневное время лень (1.1%)и изменения в поведении (1.1%). Больных родителей, 7.4% считают, что мелатонин, ответственный за ранее незамеченным коморбидность в своих детей, такие как pertusis, пневмония, нежелательных реакций общей анестезии, целиакия, пищевая аллергия, Osgood-Schlatter disease, вирусные инфекции глаз и зрительные расстройства, для которых нет причины.

Следует отметить, что ни одна из фармакологических вмешательств значительно усиливаются или уменьшить симптомы СДВГ.

ОбсуждениеДанных, сведенных воедино в этом обзоре выделить изменчивость эффективности

фармакологических препаратов, используемых в лечении нарушений сна у лиц с СДВГ. Хотя субъективные измерения, такие как CGI весы, как правило, указывают на общее улучшение после лечения бессонницы с активными препаратами, это не всегда совпадает с объективными данными, собранными с помощью полисомнографии или actigraphy; в этом случае использование золпидема. Аналогично Lyon et al. (2011) указывают на то, что субъективное родительских отчеты не коррелируют с объективной меры в их введение L-теанина. Кроме того, принимая во внимание субъективные отчеты обозначать, что золпидем может улучшить клинические проявления бессонницы и снижения тяжести бессонницы, actigraphic доказательства продемонстрировали неспособность изменить латентности сна, Продолжительность сна, и сон эффективности, а также обильно высокая частота неблагоприятных событий. Трудности с родительского самоуправления доклад, как правило, общее отсутствие информированности исходных нарушений сна, и, следовательно, неопределенность в изменении нарушения сна после лечения с активным препаратом. Это подчеркивает методологических ограничений, в рамках исследований, которые полагались чисто на родительских субъективных явлений, таких как исследование случай-контроль мелатонина (Hoebert et al. 2009 года) и рассмотрения дела исследование клонидин (Prince et al. 1996). Дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы воспроизвести эти результаты, и, чтобы получить больше эмпирических доказательств эффективности лечения.

136

Методик различных исследований, как правило, непоследовательны, прежде всего, с исследования гетерогенных образцов. Самки были несколько меньше в этих образцах, особенно в L-теанин исследования (Lyon et al. 2011 года), в котором только самцы были изучены; однако, это не является несбыточной представление генеральной совокупности, как СДВГ в три раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин (Cohen-Сион и Ancoli-Израиль, 2004; Lyon et al. 2011). Аналогичным образом, за исключением рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) на мелатонин (Van der Heijden et al. 2007), там был большой разброс в предыдущем или текущем лекарственных препаратов среди пациентов, которые могли бы одолжили, чтобы смешанные эффект в меру эффективность фармакологического вмешательства. Кроме того, критериями исключения варьировала между исследованиями, с некоторых статьях, без учета сопутствующих психических расстройств или трудности в обучении, в то время как другие не. Коморбидные психические расстройства также могут поставить в тупик мера эффективности фармакологического вмешательства; однако, за исключением этих расстройств, особенно трудности в обучении, могли бы сделать выборочная совокупность репрезентативна генеральной совокупности, в качестве сопутствующей патологии является весьма распространенным в больных СДВГ.

Методологической критики по каждой статье описываются следующим образом. Как Принц et al. (1996) клонидин статья была системная Диаграмма обзора, многие переменные были очень сложными для управления, например, первоначальный скрининг диагнозов СДВГ были проведены по разным врачам, как и рецепт на клофелин, таким образом, в результате такой переменной дозы. Кроме того, существовало большое количество лиц, прием других лекарств одновременно, что привело бы, в смешанных результатов эффективности клонидина. Наконец, измерения сна было чисто, полученные от родителей (self-report, а не ребенка к самому себе отчет, или объективным показателям, таким, как actigraphy; таким образом, наблюдение изменений в сон, возможно, не были надежными.

В золпидем статьи (Блумер et al. 2009 г.) использовалось сочетание объективных и субъективных показателей, чтобы получить богатый обзор эффективности золпидема в СДВГ, связанных с нарушениями сна; однако, она не смогла контролировать возможность того, что другие лекарства, принимаемые Участниками в момент исследования, возможно, были путаное влияние на исход золпидем, или может показать взаимодействие эффектов золпидема.

L-теанин исследования (Lyon et al. 2011) используется сочетание объективных actigraphic меры, чтобы наблюдать изменения в режиме сна, а также субъективных родительских отчет мер, который предоставляет полный отчет о сна участников; однако, исследование делали не для управления другими лекарства, которые физические лица принимали на момент исследования, такие как трех лиц, принимая мелатонин, сон продвижения, и, следовательно, может иметь путаное влияние на результаты L-теанин эффективность. Это исследование также только посмотрел на эффекты L-теанина на мужчин с СДВГ; поэтому, как уже упоминалось ранее, результаты могут не обобщать женской СДВГ населения таким же образом.

Методология была очень строгой в начальной мелатонин исследование Van der Heijden et al. (2007), гарантируя, что было множество раз, что мелатонин вводили для всех участников, за исключением участников, которые принимали любые другие лекарства 4 недели до приема, обеспечивая, таким образом, что там были не путать эффекты других лекарственных средств, а с использованием как объективных, так actigraphy данных и субъективных средства измерения, наблюдать изменение в сон. Однако, исключив путать эффекты других препаратов, эти выводы не могут быть обобщающей к СДВГ населения, которые лечатся с стимулятором или не стимулирующим препаратом. В исследование случай-контроль (Hoebert et al. 2009 г.) была, однако, не так строго контролируются, как лонгитюдное исследование можно было бы ожидать, поэтому, было несколько ограничений с последующей. Данные были получены от родительских self-report; однако, родители не были опрошены систематически. Это было трудно обобщить результаты влияния препарата, так как не было плацебо arm исследования, и в родительской интервью, никаких вопросов о лекарствах, будучи одновременно применять. Несмотря на это, размер выборки был большой, и до РКИ (Van der Heijden et al. 2007 г.) была чрезвычайно тщательно контролируется.

137

Наш систематический обзор не позволяет нам изучить, если расстройства сна в СДВГ обусловлены расстройством себя или очень распространенных сопутствующих заболеваний; кроме того, оно не позволяет нам выяснить, если СДВГ, связанных с нарушениями сна по-разному реагируют на медикаментозное лечение, чем расстройства сна без СДВГ. Наконец, наши поиски методика имеет ряд ограничений; мы только избранные статьи в Английский язык (language selection bias), и мы не поиск “серой литературы” или неопубликованные документы, которые могут потенциально привести к тенденции находят, в основном, положительные выводы (публикация предубеждения). Окончательно наша система поиска исключены все исследования, тематические серии, или открыть ярлык исследования, который мог нести важную информацию, но, что мы исключены из-за отсутствия из-за научную строгость в методике.

ВыводыВ заключение, существует относительная недостаточность доказательств, что соответствует

высокий уровень научной строгости в отношении лечения СДВГ, связанных с нарушениями сна, и определенный дисбаланс в результатах, вызванные методологические различия в сон измерения результатов (субъективных и объективных). Дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы воспроизвести эти результаты, чтобы наблюдать более надежный результат каждого препарата на последствия СДВГ, связанные с бессонницей, однако, из этого скромного количества доказательств, можно сделать вывод, что золпидем и L-теанин были не эффективны в лечении первичного расстройства сна, характеристики, латентности сна и общее время сна, среди других вторичных характеристик, и что, кроме того, золпидем, имели повышенный уровень неблагоприятных событий. Эти признаки показывают, что лекарства, которые мучаются α1

субъединицы ГАМК-рецепторов мозга не может быть эффективным в лечении нарушений сна у больных СДВГ точно так же, как они лечить этих заболеваний у здоровых взрослых. Клонидин сократили родителей субъективные отчеты тяжести бессонницы, указывая, что α2-адренергический агонист может играть роль в сокращении норадреналина релиз на волне путей у больных СДВГ, как они делают в здоровых. Кроме того, мелатонин лечения, кажется, имеют положительное воздействие на все первичные расстройства сна характеристик, в том числе эффективности сна, и большинство всех вторичных характеристик, таких как ночная активность, наступление сна, и WASO.

На наш взгляд, учитывая отсутствие убедительных доказательств в любое медикаментозное лечение бессонницы в СДВГ, врачи должны определить приоритеты гигиены сна образования и оптимизации текущего лечения с помощью стимуляторов или non-стимуляторы для лечения СДВГ.

ClonidineOne systematic chart review (Prince et al. 1996) was identified among the five selected articles,

observing the cases of 62 children and adolescents with ADHD (between 4 and 17 years of age) who had been treated with the α2-adrenergic agonist clonidine for sleep disorders in the past. Participants were recruited from a pediatric psychopharmacology unit, and of these participants, 51 were male, and 11 were female, and all participants were administered an oral dose of clonidine at nighttime, with dosages ranging between 50 and 800 μg. It was found that in 85% of subjects, Clinical Global Impressions-Severity (CGI-S) scores for parents were significantly reduced in comparison with baseline, indicating a reported decrease in insomnia severity. There was a nonsignificant trend for greater improvement in adolescents, and no significant difference for whether clonidine was taken once at bedtime or several times per day. All sleep- disordered subjects with ADHD (baseline, medicine-induced, and medicine-exacerbated) responded similarly well to treatment. Adverse events were observed in 31% of patients, with one patient (1.6%) withdrawing from treatment after becoming depressed, which was resolved following the cessation of clonidine.

ZolpidemA double blind, placebo-controlled, parallel-group study was retrieved, focusing on the effects of the

non-benzodiazepine hypnotic zolpidem on relieving sleep disorders in children and adolescents with ADHD (Blumer et al. 2009). The study observed 201 children and adolescents with ADHD, aged between 6 and 17 years of age, 136 of whom were administered the oral active drug zolpidem 30 minutes prior to bedtime at a dosage of 0.25 mg/kg/day (up to a maximum of 10 mg), with the remaining 65 participants being administered a placebo. It was observed that zolpidem failed to reduce sleep latency, or increase sleep

138

efficiency (the percentage of the night spent asleep) or total sleep time as observed by polysomnography; however, it significantly increased the subjective Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) score for subjects and significantly decreased the CGI-S score for both subjects and parents/guardians, indicating greater improvement and less severity in insomnia. Wake time after sleep onset (WASO) also did not differ significantly from baseline after zolpidem treatment. One or more adverse events was experienced in 62.5% of patients treated with zolpidem (dizziness [23.5%], headaches [23.5%], and hallucinations [7.4%]) versus 47.7% of placebo-treated patients, with 7.4% of zolpidem users (10 patients) withdrawing from treatment.

L-theanineL-theanine (γ glutamylethylamide), a non-protein amino acid, was the pharmacological compound used

to investigate treatment of ADHD-related sleep disorders in one double-blind, placebo-controlled, parallel-group study (Lyon et al. 2011). The study consisted of 93 ADHD-diagnosed males, between 8 and 12 years of age, 46 of whom received oral L-theanine at a dose of 400 mg daily (200 mg in the morning, and 200 mg in the afternoon), and 47 of whom were given placebo. It was observed through actigraphy that L-theanine produced no significant difference in sleep latency or total sleep time from baseline levels; however, a significant increase in sleep efficiency was seen, as well as a reduction in nocturnal activity. In addition, WASO did not significantly differ from baseline levels, however a nonsignificant trend toward reduction of WASO was observed with L-theanine. One subject (2.1%) experienced an adverse event with the use of L-theanine, attaining a new facial tic, which ceased following the subject's withdrawal from the study; however, Lyon et al. (2011) noted that the patient had previously exhibited various tics.

MelatoninTwo studies were identified that looked at the effects of melatonin on ameliorating sleep disturbances

within ADHD; one randomized, double-blind, placebo-controlled trial (Van der Heijden et al. 2007), and one case–control study (Hoebert et al. 2009), which was a long-term follow-up of melatonin use from the original Van Der Heijden et al. (2007) study. Therefore, the participants used were the same for both studies, with the exception of a minor variation in sample size caused by loss in follow-up and poor response rate to questionnaires in the Hoebert et al. (2009) study.

The initial Van Der Heijden et al. (2007) study investigated 105 children with ADHD-related sleep disorders, between 6 and 12 years of age, 53 of whom were given melatonin (at a dose of 3 mg at a body weight <40 kg, or 6 mg at a body weight ≥40 kg, in the evening), with the remaining 52 given a placebo. All children were recruited through a sleep disorder outpatient clinic, or through magazine and newspaper advertisements or the Dutch ADHD patient support center. It was observed that melatonin significantly decreased sleep latency from baseline in contrast to placebo, and increased total sleep time, whereas the placebo drug decreased total sleep time. A significant increase in sleep efficiency and reductions in nocturnal activity were also seen. Additionally, a significant increase in sleep onset (compared with a delayed sleep onset by placebo) was observed, as well as a significant reduction in reports of difficulty in falling asleep, and significant amelioration of core ADHD problems reported by parents. Ten children (18.9%) experienced adverse events such as headaches (5.7%), hyperactivity (5.7%), dizziness (3.8%), and abdominal pain (3.8%), but no patients withdrew from treatment.

The case–control study by Hoebert et al. (2009) observed 94 participants of the initial sample, as all participants of the Van Der Heijden et al. (2007) study were offered melatonin after the conclusion of the trials. The majority of children were still using melatonin at follow-up ∼3.7 years later (85.5%), 61 of whom were taking melatonin daily (64.9%). Melatonin was discontinued in 22 patients (23.4%), 8 (8.5%) of whom discontinued because of complete improvement of sleep disorder and 3 (3.2%) of whom discontinued because of adverse events such as excessive perspiration, dizziness, visual disturbances, headaches, nausea, daytime laziness, abdominal pain, and excessive morning sedation. All of these adverse events were resolved following withdrawal from the study. Adverse events were experienced in 20.2% of children, such as dizziness (4.3%), bed wetting (3.2%), sleep maintenance insomnia (3.2%), headache (2.1%), nausea (2.1%), skin pigment changes (2.1%), nightmares (2.1%), visual disturbances (2.1%), excessive morning sedation (2.1%), constipation (1.1%), excessive perspiration (1.1%), decreased mood (1.1%), daytime laziness (1.1%), and change in behavior (1.1%). Of patients' parents, 7.4% considered melatonin responsible for a previously unnoticed comorbidity in their children, such as pertusis, pneumonia, adverse

139

reaction to general anesthesia, celiac disease, and food allergy, Osgood–Schlatter disease, viral eye infection, and visual disturbances for which there was no cause.

It should be noted that none of the pharmacological interventions significantly exacerbated or alleviated ADHD symptoms.

DiscussionThe data collated in this review highlight the variability in efficacy of pharmacological compounds used in

the treatment of sleep disorders in individuals with ADHD. Although subjective measurements, such as CGI scales, tend to indicate an overall improvement in insomnia following treatment with the active drugs, this does not always correspond with the objective data collected by polysomnography or actigraphy; this is the case in the use of zolpidem. Similarly Lyon et al. (2011) indicate that subjective parental reports did not correlate with objective measures in their administration of L-theanine. Furthermore, whereas the subjective reports denoted that zolpidem might improve the clinical presentation of insomnia and reduce the severity of insomnia, the actigraphic evidence displayed a failure to alter sleep latency, sleep duration, and sleep efficiency, as well as an abundantly high incidence of adverse events. The difficulty with parental self-report tends to be a general lack of awareness of baseline sleep disturbances, and, therefore, an uncertainty in the changes in sleep disturbances after treatment with the active drug. This highlights a methodological limitation within the studies that purely relied on parental subjective outcomes, such as the case–control study of melatonin (Hoebert et al. 2009) and the case review study on clonidine (Prince et al. 1996). Further research should be conducted to replicate these results, and to obtain more empirical evidence of efficacy of treatment.

Methodologies across studies are generally inconsistent, primarily with the heterogeneous study samples. Females were somewhat under-represented in these samples, especially in the L-theanine study (Lyon et al. 2011), in which only males were studied; however, it is not an unfeasible representation of the general population, as ADHD is three times more common in males than in females (Cohen-Zion and Ancoli-Israel 2004; Lyon et al. 2011). Similarly, with the exception of the randomized controlled trial (RCT) on melatonin (Van der Heijden et al. 2007), there was large variation in the previous or current medication use among patients, which might have lended to a confounding effect in the measure of efficacy of the pharmacological intervention. Furthermore, the exclusion criteria varied between studies, with some articles excluding comorbid psychiatric disorders or learning difficulties, whereas others did not. Comorbid psychiatric disorders may also confound the measure of efficacy of the pharmacological interventions; however, excluding these disorders, especially learning difficulties, might render the sample population unrepresentative of the general population, as comorbidity is very common within ADHD patients.

Methodological critiques for each article are described as follows. As the Prince et al. (1996) clonidine article was a retrospective systematic chart review, many of the variables were very difficult to control; for example, the initial screening for the ADHD diagnoses were conducted by different clinicians, as was the prescription of clonidine, thus resulting in such variable dosages. Additionally, there were a large number of individuals taking other medication concurrently, which might have led to confounding results of the efficacy of clonidine. Finally, the measurements of sleep were purely derived from parental self-report, rather than the child's self-report, or objective measures such as actigraphy; therefore, the observation of change in sleep might not have been reliable.

The zolpidem article (Blumer et al. 2009) used a combination of objective and subjective measures to obtain a rich overview of the efficacy of zolpidem in ADHD-related sleep disorders; however, it failed to control for the possibility that other medications being taken by the participants at the time of study might have had confounding effects on the outcome of zolpidem, or might display interaction effects with zolpidem.

The L-theanine study (Lyon et al. 2011) used a combination of objective actigraphic measures to observe change in sleep, as well as subjective parental report measures, which provides a full report on the sleep patterns of participants; however, the study did fail to control for the other medications that individuals were taking at the time of study, such as the three individuals taking melatonin, which is sleep promoting, and, therefore, may have confounding effects on the results of L-theanine efficacy. This study also only looked at the effects of L-theanine on males with ADHD; therefore, as previously mentioned, the results might not generalize to the female ADHD population in the same way.

140

Methodology was very rigorous in the initial melatonin study by Van der Heijden et al. (2007), ensuring that there was a set time that the melatonin was administered for all participants, excluding any participants who had taken any other medications 4 weeks prior to enrolment, thus guaranteeing that there were not confounding effects of other medications, and utilizing both objective actigraphy data and subjective measurement tools to observe change in sleep. However, by eliminating confounding effects of other medications, these findings may not be generalizable to the ADHD population who are being treated with stimulant or non-stimulant medication. The case–control study (Hoebert et al. 2009) was, however, not as rigorously controlled as a longitudinal study might be expected to be; therefore, there were a few limitations with the follow-up. The data were derived from parental self-report; however, the parents were not interviewed systematically. It was hard to generalize the results to the effect of the drug as there was no placebo arm of the study, and in the parental interviews, there were no questions about medications being concurrently used. Despite this, the sample size was large, and the prior RCT (Van der Heijden et al. 2007) was extremely carefully controlled.

Our systematic review does not allow us to explore if sleep disorders in ADHD stem from the disorder itself or are a highly prevalent co-morbidity; furthermore, it does not allow us to ascertain if ADHD-related sleep disorders respond differently to pharmacological treatment than do sleep disorders without ADHD. Finally, our search methodology has several limitations; we only selected articles in the English Language (language selection bias), and we did not search the “gray literature” or unpublished papers, which can potentially lead to a tendency to find mainly positive findings (publication biases). Conclusively, our search excluded all case studies, case series, or open label studies, which could have carried important information but that we excluded for lack because of scientific rigor in the methodology.

ConclusionsIn conclusion, there is a relative paucity of evidence that meets high levels of scientific rigor in regard to

the treatment of ADHD-related sleep disturbances, and a certain disparity in results caused by methodological differences in sleep measure outcomes (subjective vs. objective). Further research needs to be conducted to reproduce these results, in order to observe a more reliable result of each medication on the effects of ADHD-related insomnia; however, from this modest amount of evidence, we can conclude that zolpidem and L-theanine were not effective in the treatment of the primary sleep disorder characteristics, sleep latency and total sleep time, among other secondary characteristics, and that, additionally, zolpidem had a high rate of adverse events. These indications suggest that medications that agonize the α1 subunit of the GABAA brain receptor might not be effective in treating the sleep disturbances of ADHD patients in the same way that they treat these disorders in healthy adults. Clonidine reduced the parents' subjective reports of severity of insomnia, indicating that the α2-adrenergic agonist may play a role in reduction of noradrenaline release in the wake pathways of ADHD patients, as they do in healthy controls. Alternatively, melatonin treatment seems to have positive effects on all primary sleep disorder characteristics, including sleep efficiency, and the majority of all secondary characteristics, such as nocturnal activity, sleep onset, and WASO.

In our opinion, given the absence of strong evidence in any pharmacological treatment for insomnia in ADHD, clinicians should prioritize sleep hygiene education and optimization of the current treatment with stimulants or non-stimulants for ADHD.

Clinical SignificanceThis article indicates the paucity of evidence for pharmacological treatment of sleep disorders in ADHD,

thus acting as a warning to clinicians who are prescribing medications for ADHD-related sleep disorders. We highlight the medications that may not be effective in treating these sleep disorders and advise clinicians that in the absence of adequate levels of evidence, priority should be given to sleep hygiene education and optimizing the stimulant or non-stimulant treatment of ADHD.

Нейропротекция радикальных избежание: поиск подходящих агентов.Нейродегенерации часто связанных с повреждениями свободными радикалами. Однако,

увеличение активных форм кислорода и азота, которое в конечном счете может привести к гибели нервных клеток, не обязательно отражают основной причиной ее возникновения, но может быть

141

следствием противном случае индуцированной клеточной дисфункции. Вредных процессов, которые способствуют образование свободных радикалов, которые инициируются, например, нарушение кальциевого гомеостаза, митохондриальной неисправности, и возрастное снижение циркадного осциллятора системы. Свободных радикалов, образующихся на высокие цены при патофизиологических условиях недостаточно обезвреживаются падальщиками. Вмешательства на первичном причины дисфункции, которые во избежание вторичного поднимается в радикальные формирования, может быть более эффективным. Цель таких подходов должно быть кальция, чтобы предотвратить перегрузки, уменьшить митохондриальной электрон рассеивания, для поддержки транспорта электронов потенциал, и, чтобы избежать суточного возмущения. L-теанин и несколько амфифильных нитронов способны противодействия эксайтотоксичности и/или митохондриальной радикалов. Ресвератрол, кажется, способствовать митохондриального биогенеза. Митохондриальные эффекты лептина включают затухание электронов утечки. Мелатонин сочетает в себе все требования, перечисленные, кроме того, регулирует анти - и прооксидантные ферментов и, с некоторыми исключениями, очень хорошо переносится. В этот обзор, перспективы, проблемы и пределы лекарства сравниваются, которые могут быть пригодны для уменьшения образования свободных радикалов.

Neuroprotection by radical avoidance: search for suitable agents.Hardeland R1.Author information 1Johann Friedrich Blumenbach Institute of Zoology and Anthropology, University of Göttingen,

Berliner str. 28, D-37073 Göttingen, Germany. rhardel@gwdg.deAbstractNeurodegeneration is frequently associated with damage by free radicals. However, increases in reactive

oxygen and nitrogen species, which may ultimately lead to neuronal cell death, do not necessarily reflect its primary cause, but can be a consequence of otherwise induced cellular dysfunction. Detrimental processes which promote free radical formation are initiated, e.g., by disturbances in calcium homeostasis, mitochondrial malfunction, and an age-related decline in the circadian oscillator system. Free radicals generated at high rates under pathophysiological conditions are insufficiently detoxified by scavengers. Interventions at the primary causes of dysfunction, which avoid secondary rises in radical formation, may be more efficient. The aim of such approaches should be to prevent calcium overload, to reduce mitochondrial electron dissipation, to support electron transport capacity, and to avoid circadian perturbations. L-theanine and several amphiphilic nitrones are capable of counteracting excitotoxicity and/or mitochondrial radical formation. Resveratrol seems to promote mitochondrial biogenesis. Mitochondrial effects of leptin include attenuation of electron leakage. Melatonin combines all the requirements mentioned, additionally regulates anti- and pro-oxidant enzymes and is, with few exceptions, very well tolerated. In this review, the perspectives, problems and limits of drugs are compared which may be suitable for reducing the formation of free radicals.

Чай и здравоохранение: профилактическая и терапевтическая полезность в пожилом возрасте?Для обновления растущей литературе о том, что чай и его составных флавоноиды находятся в

обратной зависимости с риском хронических заболеваний, распространенных среди пожилых людей.

ПОСЛЕДНИЕ ВЫВОДЫ: Результаты представлены недавние наблюдательные исследования и клинические испытания на

связь чая и чайных катехинов в орган контроля веса и энергии обмен веществ, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, минеральная плотность костной ткани, когнитивные функции и нейродегенеративных заболеваний и рака. Доказательства эффективности и потенция чая и чайных экстрактов в пользу этих исходов колеблется от убедительными для сердечно-сосудистых заболеваний и сомнительный в лучшем случае для некоторых форм рака.

142

Реферат: Хотя рандомизированных клинических испытаний чая, в целом, были на короткий срок и при

малых размерах выборки, вместе с экспериментальных и эпидемиологических исследований, совокупность данных свидетельствует о роли чая в развитии здравоохранения", в качестве напитка отсутствует в калориях и богатой фитохимических веществ. Дальнейшего исследования требуют на предполагаемые блага чай и потенциал для взаимодействия между ее составными флавоноидов, L-теанини кофеин.

Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2009 Jan;12(1):42-8. doi: 10.1097/MCO.0b013e32831b9c48.Tea and health: preventive and therapeutic usefulness in the elderly?Bolling BW1, Chen CY, Blumberg JB. 1Antioxidants Research Laboratory, Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center on Aging,

Tufts University, Boston, Massachusetts 02111, USA.To update the growing literature suggesting that tea and its constituent flavonoids are inversely related

to the risk of chronic diseases common among the elderly.RECENT FINDINGS: Results are provided from recent observational studies and clinical trials on the relationship of tea and

tea catechins to body weight control and energy metabolism, impaired glucose tolerance and diabetes, cardiovascular disease, bone mineral density, cognitive function and neurodegenerative disease, and cancer. The evidence for the efficacy and potency of tea and tea extracts in benefiting these outcomes ranges from compelling for cardiovascular disease to equivocal at best for some forms of cancer.

SUMMARY: Although randomized clinical trials of tea have generally been of short duration and with small sample

sizes, together with experimental and epidemiological studies, the totality of the data suggests a role for tea in health promotion as a beverage absent in calories and rich in phytochemicals. Further research is warranted on the putative benefits of tea and the potential for synergy among its constituent flavonoids, L-theanine, and caffeine

Острые эффекты диетических составляющих на моторных навыков и когнитивной деятельности у спортсменов.

Производительность во многих видах спорта-это, по крайней мере, частично зависит от двигателя, контроль, координация, принятие решений, и других когнитивных задач. В настоящем обзоре обобщены имеющиеся данные о проглатывание отдельных питательных веществ или изолированных соединений (диетических составляющих), и потенциальное воздействие на двигательный навык и/или когнитивной деятельности у спортсменов. Диетическое трехсторонние участники обсудили включают разветвленной цепью аминокислот, кофеина, углеводов, флаванолов какао, Гинкго билоба, женьшень, гуарана, Родиола розовая, шалфей, L-теанин, теобромин, и тирозин. Хотя это не исчерпывающий список, это, пожалуй, наиболее исследуемых пищевых составляющих. Кофеин и углеводы оказывают наибольшее число опубликованных докладов, поддерживая их способность увеличивать острых двигательных навыков и когнитивной деятельности у спортсменов. В это время, недостаточно опубликованных доказательств, подтверждающих использование любых других диетических составляющих выгоды, связанные со спортом двигательный навык или когнитивной деятельности. Оптимальные дозы и сроки кофеина и углеводов, способствующие расширению двигательных навыков и когнитивной деятельности еще предстоит идентифицировать. Верный, надежный, чувствительный батареи моторику и когнитивные тесты должны быть разработаны для использования в будущем эффективность исследований.

Nutr Rev. 2014 Dec;72(12):790-802. doi: 10.1111/nure.12157. Epub 2014 Nov 14.Acute effects of dietary constituents on motor skill and cognitive performance in athletes.Baker LB1, Nuccio RP, Jeukendrup AE.Author information 1Gatorade Sports Science Institute, Barrington, Illinois, USA.Abstract

143

Performance in many sports is at least partially dependent on motor control, coordination, decision-making, and other cognitive tasks. This review summarizes available evidence about the ingestion of selected nutrients or isolated compounds (dietary constituents) and potential acute effects on motor skill and/or cognitive performance in athletes. Dietary constituents discussed include branched-chain amino acids, caffeine, carbohydrate, cocoa flavanols, Gingko biloba, ginseng, guarana, Rhodiola rosea, sage, L-theanine, theobromine, and tyrosine. Although this is not an exhaustive list, these are perhaps the most researched dietary constituents. Caffeine and carbohydrate have the greatest number of published reports supporting their ability to enhance acute motor skill and cognitive performance in athletes. At this time, there is insufficient published evidence to substantiate the use of any other dietary constituents to benefit sports-related motor skill or cognitive performance. The optimal dose and timing of caffeine and carbohydrate intake promoting enhanced motor skill and cognitive performance remain to be identified. Valid, reliable, and sensitive batteries of motor skills and cognitive tests should be developed for use in future efficacy studies.

Ингибирование роста опухоли легких путем воздействия EGFR/VEGFR-Akt/NF-b путей с роман теанин производных.

В молекулярно целевых агентов, в том числе анти-VEGF и анти-EGFR моноклональных антител и некоторых ингибиторов EGFR тирозинкиназы, являются эффективными в лечении non-small-cell lung cancer (NSCLC), в определенной степени, но польза доля пациентов, по-прежнему ограничено. Следовательно, необходимо и срочно разработать более селективных и эффективных молекулярных целевых средств против рака легких. Здесь, мы синтезировали роман теанин производных метил-кумарин-3-carboxylyl L-теанин (TMC), этил-кумарин-3-carboxylyl L-теанин (TEC), этил 6-fluorocoumarin - 3-carboxylyl L-теанин (TFC), и этил 6-nitrocoumarin-3-carboxylyl L-теанин (ТНК), которые являются люминесцентные малых молекул, основанный на их родителей составные теанин и изучал их противоопухолевую активность in vitro, ex vivo и in vivo моделей человека и мыши, раки. Наши результаты показывают, что четыре теанин производных существенно тормозят рака легких клеточной миграции и роста рака легких и лейкемии клеточных линий. TFC и ТНК улучшенного отображения эффектов противоопухолевых препаратов цитарабин винкристин, andmethotrexate на ингибирование роста клеток рака легких и отсутствие токсичности для нормальных человеческих эмбриональных легочных фибробластов и лимфоцитов периферической крови. TFC и ТНК проявляют сильное подавление высоко метастазирующего рака легких Льюис (LLC) и А549 опухолевого роста в опухоли-подшипник мышей без токсичностью для мышей. TFC и ТНК могут эффективно подавлять рост клеток рака легких in vitro, ex vivo и in vivo с помощью таргетинга EGFR/VEGFR-Akt/NF-b путей. В нашем исследовании предположил, что TFC и ТНК могут иметь терапевтический и/или адъювантного терапевтического применения при лечении рака легких и других онкологических заболеваний.

Oncotarget. 2014 Sep 30;5(18):8528-43.Inhibition of lung tumor growth by targeting EGFR/VEGFR-Akt/NF-κB pathways with novel theanine

derivatives.Zhang G1, Ye X2, Ji D3, Zhang H3, Sun F3, Shang C3, Zhang Y4, Wu E5, Wang F5, Wu F6, Tian H6, Liu X6, Chen L6,

Liu K6, Wang Y7, Liu H7, Zhang W7, Guan Y6, Wang Q8, Zhao X9, Wan X10.Author information 1Laboratory of Molecular Pharmacology, School of Pharmacy, Yantai University, Qing Quan Lu,

Yantai, Shandong Province, China; State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing, P R China.

AbstractThe molecularly targeted agents, including anti-VEGF or anti-EGFR monoclonal antibody and some

inhibitors of EGFR tyrosine kinase, are effective in the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) to a certain extent, but the benefit for a proportion of patients is still limited. Hence, it is necessary and urgent to develop more selective and effective molecular targeted agents against lung cancer. Here, we have synthesized novel theanine derivatives, methyl coumarin-3-carboxylyl L-theanine (TMC), ethyl coumarin-3-carboxylyl L-theanine (TEC), ethyl 6-fluorocoumarin- 3-carboxylyl L-theanine (TFC), and ethyl 6-

144

nitrocoumarin-3-carboxylyl L-theanine (TNC), which are fluorescent small molecules, based on their parental compound theanine and studied their anticancer activities in vitro, ex vivo and in vivo models of human and mouse cancers. Our results show that the four theanine derivatives significantly inhibit the lung cancer cell migration and the growth of lung cancer and leukemia cell lines. TFC and TNC display enhanced effects with anticancer drugs cytarabine vincristine, andmethotrexate on inhibition of lung cancer cell growth and no toxicity to the normal human embryonic lung fibroblast and peripheral blood lymphocytes. TFC and TNC exhibit strong suppression of the highly metastatic Lewis lung cancer (LLC) and A549 tumor growth in tumor-bearing mice without toxicity to mice. TFC and TNC can effectively suppress the growth of lung cancer cells in vitro, ex vivo and in vivo by targeting EGFR/VEGFR-Akt/NF-κB pathways. Our study has suggested that TFC and TNC may have the therapeutic and/or adjuvant therapeutic applications in the treatment of lung cancers and other cancer.

Теанин (γ-glutamylethylamide) является характерной аминокислоты, найденные в чае, и широко был использован в качестве безопасной пищевой добавки без ограничения его дозе. Отчеты из разных лабораторий, в том числе наши собственные, показали, что теанин имеет противоопухолевую активность против некоторых видов рака [8-11]. Например, наши предыдущие исследования показали, что теанин и сыворотки от теанин-кормили крыс предотвратили вторжение в клетках гепатомы крысы in vitro и ex vivo [10] и гепатомы роста и метастазирования in vivo [11]. Для разработки более эффективных и снижение токсичности противоопухолевых агентов, здесь мы синтезировали роман теанин производных на основе структуры теанин и исследовано влияние этих малых молекул флуоресцентных соединений на рак миграция клеток, рост, апоптоз, и рост опухоли, а также соответствующие рецепторы-опосредованных сигнальных путей в высоко метастатическим раком легких.

Theanine (γ–glutamylethylamide) is a characteristic amino acid found in tea and has been widely used as a safe food additive without limitation to its dose. Reports from different laboratories including our own showed that theanine possesses anticancer activities against some cancers [8-11]. For instance, our previous study showed that theanine and the sera from theanine-fed rats inhibited the invasion of rat hepatoma cells in vitro and ex vivo [10] and the hepatoma growth as well as metastasis in vivo [11]. To develop more effective and lower toxic anticancer agents, here we have synthesized novel theanine derivatives based on the structure of theanine and investigated the effects of these small molecule fluorescent compounds on cancer cell migration, growth, apoptosis, and tumor growth as well as the related receptors-mediated signaling pathways in highly metastatic lung cancer.

L-Теанин исцелил НПВП-индуцированной язвы желудка путем модуляции pro/антиоксидантного баланса при язвенной болезни желудка маржи.

L-Теанин - уникальная небелковых-формирование аминокислот, присутствующих в чая [Camellia sinensis (L.) O. Kuntze]. В настоящей работе мы оценили лечебный эффект L-теанина на НПВП (индометацин)-индуцированной язвы желудка. Гистологическое исследование тканей желудка выявлено максимальное изъязвления на третий день после индометацин администрация (18 мг/кг, разовая доза-p.o.) который сопровождается усилением перекисного окисления липидов; белков карбонилирование; Th1 цитокинов синтез, и истощение тиол, муцин, простагландинов (PG) E, Th2 цитокинового синтеза; и общий антиоксидантный статус у мышей. L-Теанин исцеление язвенной болезни желудка в дозе 10 мг/кг в / б.Вт. но обостряются язвенные состояния в более высокой дозе 40 мг/кг в / б.Вт. На 10 мг/кг в / б.ж., L-теанин значительно смягчили негативное окислительное воздействие индометацина через повышение синтеза простагландина Е2 путем модуляции циклооксигеназы-1 и 2 [ЦОГ-1 и ЦОГ-2] выражение, Th1/Th2 цитокинового баланса и восстановления клеточного антиоксидантного статуса при язвенной болезни желудка маржи. Настоящее исследование показало, впервые дозозависимый двухфазный эффект естественного нейропротектора, L-теанин, на язвенная болезнь желудка.

J Nat Med. 2014 Oct;68(4):699-708. doi: 10.1007/s11418-014-0852-x. Epub 2014 Jul 1.L-Theanine healed NSAID-induced gastric ulcer by modulating pro/antioxidant balance in gastric ulcer

margin.145

Chatterjee S1, Chatterjee A, Roy S, Bera B, Bandyopadhyay SK.Author information 1Central Research Laboratory, Department of Biochemistry, K.P.C. Medical College and Hospital,

Kolkata, 700032, India, sirshendu.chatterjee@gmail.com.AbstractL-Theanine is a unique non-protein-forming amino acid present in tea [Camellia sinensis (L.) O. Kuntze].

In the present work, we evaluated the healing effect of L-theanine on NSAID (indomethacin)-induced gastric ulcer. Histology of the stomach tissues revealed maximum ulceration on the third day after indomethacin administration (18 mg/kg, single dose p.o.) which was accompanied by increased lipid peroxidation; protein carbonylation; Th1 cytokine synthesis, and depletion of thiol, mucin, prostaglandin (PG) E, Th2 cytokine synthesis; and total antioxidant status in mice. L-Theanine healed gastric ulcer at a dose of 10 mg/kg b.w. but aggravated the ulcerated condition at a higher dose of 40 mg/kg b.w. At 10 mg/kg b.w., L-theanine significantly alleviated the adverse oxidative effect of indomethacin through enhanced synthesis of PGE2 by modulation of cyclo-oxygenase-1 and 2 [COX-1 and COX-2] expression, Th1/Th2 cytokine balance, and restoration of cellular antioxidant status at the gastric ulcer margin. The present study revealed for the first time the dose-dependent biphasic effect of a natural neuroprotective agent, L-theanine, on gastric ulcer disease.

Нейропротекторной активности L-теанина на 3-nitropropionic кислота-индуцированной нейротоксичности в стриатуме крыс.

Настоящее исследование было разработано для исследования защитного действия L-теанина против 3-nitropropionic кислоты (3-НП)-индуцированная болезнь Хантингтона (HD)-симптомы, как у крыс. В настоящее время опытно-протокол дизайн включает в себя системный 3-НП кислоты (10 мг/кг intraperitonially) лечение 14 d. L-теанин (100 и 200 мг/кг) перорально, один раз в день, 1 ч до 3-НП кислоты для лечения 14 d. Вес тела и поведенческие параметры (Morris water maze, открытое поле тест (ОФТ), forced swim test (FST) и rotarod деятельности) были оценены на 1-й, 5-й, 10-й и 15-й день после 3-НП кислоты администрации. Малонового диальдегида (мда), глутатион (GSH), активность супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы (CAT) уровней и митохондриального ферментного комплекса. Сукцинатдегидрогеназа (SDH) были измерены на 15-й день в стриатуме. Системный 3-НП кислотной обработки значительно уменьшается вес тела, двигательной активности и окислительного обороны. Митохондриальную активность фермента была значительно нарушениями в области стриатума в 3-НП кислота-лечить животных. L-теанин (100 и 200 мг/кг в / б.мас.) лечение значительно ослабляется обесценения в поведенческих, биохимических и митохондриальной активности ферментов по сравнению с 3-НП acid-treated группы. Результаты настоящего исследования показывают, что предварительная обработка с L-теанин значительно ослабляется 3-НП индуцированного окислительного стресса и восстановил снизился СОД, GSH, кошка и SDH деятельности. Она также сократилась и нейронального повреждения, что подтверждается гистопатологический анализ стриатума. На основе вышеприведенного исследования, было доказано, что L-теанин оказывает нейропротекторное действие в отношении 3-NP-индуцированной нейротоксичности.

Int J Neurosci. 2014 Sep;124(9):673-84. doi: 10.3109/00207454.2013.872642. Epub 2014 Jan 23.Neuroprotective activity of L-theanine on 3-nitropropionic acid-induced neurotoxicity in rat striatum.Thangarajan S1, Deivasigamani A, Natarajan SS, Krishnan P, Mohanan SK.Author information 1Department of Medical Biochemistry, Dr. ALM Post Graduate Institute of Basic Medical Sciences,

University of Madras , Taramani Campus, Chennai, Tamil Nadu , India.AbstractThe present study has been designed to investigate the protective effect of L-theanine against 3-

nitropropionic acid (3-NP)-induced Huntington's disease (HD)-like symptoms in rats. The present experimental protocol design includes systemic 3-NP acid (10 mg/kg intraperitonially) treatment for 14 d. L-theanine (100 and 200 mg/kg) was given orally, once a day, 1 h before 3-NP acid treatment for 14 d. Body

146

weight and behavioral parameters (Morris water maze, open field test (OFT), forced swim test (FST) and rotarod activity) were assessed on 1st, 5th, 10th and 15th day post-3-NP acid administration. Malondialdehyde (MDA), glutathione (GSH), superoxide dismutase (SOD) and catalase (CAT) levels and mitochondrial enzyme complex. Succinate dehydrogenase (SDH) were measured on the 15th day in the striatum. Systemic 3-NP acid treatment significantly reduced body weight, locomotor activity and oxidative defense. The mitochondrial enzyme activity was also significantly impaired in the striatum region in 3-NP acid-treated animals. L-theanine (100 and 200 mg/kg b.wt.) treatment significantly attenuated the impairment in behavioral, biochemical and mitochondrial enzyme activities as compared to the 3-NP acid-treated group. The results of the present study suggest that pretreatment with L-theanine significantly attenuated 3-NP induced oxidative stress and restored the decreased SOD, GSH, CAT and SDH activity. It also decreased the neuronal damage as evidenced by histopathological analysis of striatum. Based on the above study, it has been proved that L-theanine has neuroprotective activity against 3-NP induced neurotoxicity.

l-теанин воздержание ослабляет признаки в морфин-зависимых макак-резусов и вызывает анксиолитический активности у мышей.

l-теанин, 2-амино-4-(ethylcarbamoyl) масляной кислоты, аминокислоты, найденные в зеленом чае (Camellia sinensis), продается в США в качестве пищевой добавки, чтобы уменьшить стресс и улучшить познания и настроение. Замечания, что l-теанин было показано, подавляют кофеин, стимулирующий эффекты и, что кофеин производит precipitated withdrawal признаки опиоидной зависимостью обезьян и некоторых опиоидных вывода знаков в некоторых нормальных обезьян, показывают, что l-теанин может подавить отмены опиоидов признаки. Кроме того, l-теанин производит анксиолитическое действие в организме человека, указывая, что он обладает успокаивающими свойствами. Таким образом, в этих исследованиях мы определили, является ли l-теанин ослабляет опиоидной-снятие знаков в морфин-зависимых макак-резусов, модель спонтанного отмены опиоидов в человеческой опиоидных наркоманов. Мы также оценили ли l-теанин уменьшает возбудимость как поведение у мышей, используя приподнятый крестообразный лабиринт " и мраморный хоронить анализов. l-теанин значительно ослабленные места опиоидных вывода признаков, в том числе драки, жесткие мышцы живота, вокализации при пальпации живота, электрокардиостимуляции, позывы, мокрый-собака трясет, и мастурбация. Она имела относительно быстрое начало действия, которые продолжались в течение не менее 2,5 ч. l-теанин также производится анксиолитических эффектов в elevated plus maze и marble хоронить анализа в наивных мышей в дозах, которые существенно не влияют на поведение двигателя. Результаты этих исследований показывают, что l-теанин может быть полезно фармакотерапии в лечении опиоидной абстиненции, а также беспокойства, связанного с ними поведения.

Pharmacol Biochem Behav. 2012 Dec;103(2):245-52. doi: 10.1016/j.pbb.2012.08.008. Epub 2012 Aug 23.l-theanine attenuates abstinence signs in morphine-dependent rhesus monkeys and elicits anxiolytic-

like activity in mice.Wise LE1, Premaratne ID, Gamage TF, Lichtman AH, Hughes LD, Harris LS, Aceto MD.Author information 1Department of Pharmacology and Toxicology, Virginia Commonwealth University, 410 North 12th

Street, P.O. Box 980613, Richmond, VA 23298-0613, USA. lewise@vcu.eduAbstractl-theanine, 2-amino-4-(ethylcarbamoyl) butyric acid, an amino acid found in green tea (Camellia

sinensis), is sold in the United States as a dietary supplement to reduce stress and improve cognition and mood. The observations that l-theanine has been shown to inhibit caffeine's stimulatory effects and that caffeine produces precipitated withdrawal signs in opioid-addicted monkeys and some opioid withdrawal signs in some normal monkeys, suggest that l-theanine may suppress opioid withdrawal signs. Additionally, l-theanine produces anxiolytic effects in humans indicating that it has anti-anxiety properties. Thus, in these studies we determined whether l-theanine attenuates opioid-withdrawal signs in morphine-dependent rhesus monkeys, a model for spontaneous opioid withdrawal in human opioid addicts. We also

147

evaluated whether l-theanine decreases anxiety-like behavior in mice, using the elevated plus maze and marble burying assays. l-theanine significantly attenuated designated opioid withdrawal signs, including fighting, rigid abdominal muscles, vocalizing on palpation of abdomen, pacing, retching, wet-dog shakes, and masturbation. It had a relatively quick onset of action that persisted for at least 2.5h. l-theanine also produced anxiolytic-like effects in the elevated plus maze and the marble burying assay in naïve mice at doses that did not significantly affect motor behavior. The results of these studies suggest that l-theanine may be useful in the pharmacotherapy of treating opioid withdrawal as well as anxiety-associated behaviors.

1. ВведениеМорфин и другие опиаты назначают для лечения различных видов сильная боль, а также широко

злоупотребляли веществами. Длительное применение этих соединений приводит толерантность и физическая зависимость. Воздержание от опиоидов в зависимых лиц результаты в серьезные симптомы абстиненции, которые способствуют продолжил употребление наркотиков. В организме человека, отмены опиоидов характеризуется поведенческой (например, тревога, ангедония, и беспокойство), желудочно-кишечного тракта (например, диарея, рвота), и другие физиологические эффекты (например, гипертензия, тахикардия, тремор, обезвоживания и боли в теле; Американская Психиатрическая Ассоциация, 1994). Отмены Опиоидов признаки также были описаны у макак-резусов, которые включают, сонливость, возбуждение, ригидность мышц живота, беспокойство, дрожь, кашель и влажные-собака трясет (Aceto, 1990). Опиоидный абстинентный синдром отражает существенное препятствие для лечения опиоидной зависимости и, соответственно, новые стратегии лечения, уменьшить опиоидной абстиненции, что отсутствие возможных злоупотреблений.

L-теанин, 2-амино-4-(ethylcarbamoyl) масляной кислоты, аминокислоты, структурно близкие к глутаминовой кислоты, найденные в зеленом чае (Camellia sinensis) и грибы (Boletus badius), продается в США в качестве пищевой добавки и обозначается как общепризнанные как безопасные (GRAS) by the United States Food and Drug Administration. Это вещество всасывается после перорального приема, легко проникает через гематоэнцефалический барьер, и было показано, подавляют кофеина ЭЭГ стимулирующее действие на почти эквимолярных концентрациях в крыс (Kakuda et al., 2000). Кроме того, L-теанин заблокирован кофеин-индуцированные судороги у мышей (Кимура и Мурата, 1971) и ингибирует кофеин-индуцированной спонтанной двигательной активности (Кимура и Мурата, 1980).

Теофиллин уже давно известно, производят “квази-морфин воздержание” в наивной крыс, который был усилен налоксон и подавлена героин (Collier et al., 1974). Аналогично, кофеин (4.0-32.0 мг/кг, сек.c.) производятся обычно наблюдается уход признаки как тех, осаждают налоксон в морфин-зависимых макак-резусов (Aceto et al., 1978). Учитывая замечания, что L-теанин тормозит кофеин, стимулирующий эффекты и, что кофеин производит отмены опиоидов признаки, первой целью настоящего исследования было проверить, является ли L-теанин бы подавить отмены опиоидов знаки в макак-резусов.

L-теанин сообщалось производить анксиолитическое действие в организме человека (Haskell et al., 2008; Lu et al., 2004 г.), в том числе, увеличение Альфа-волновой активности, что связано с расслабленной бдительности (Gomez-Ramirez et al., 2007). Интересно, что кофеин вызывает приступы паники и тревожности в высоких дозах (Lee et al., 1985; Rowlands, 1987), а также снижение эффективности сна (капот и Arand, 1992), эффект, который был частично заблокирован L-теанин (Jang et al., 2012). Кроме того, совместное введение L-теанина (10 мг/кг) и мидазолам (1,5 мг/кг) снижение anxiogenic эффектов у крыс, как оценивать в приподнятый крестообразный лабиринт" (Heese et al., 2009). Эти результаты показывают, что L-теанин обладают успокаивающими свойствами. Таким образом, для того, чтобы оценить влияние L-теанина на беспокойство, мы протестировали анксиолитических эффектов этого соединения в наивных мышей в elevated plus maze и marble хоронить анализа, другой поведенческий тест, который может быть использован для оценки тревожности как поведение у мышей (Broekkamp et al., 1986; Kinsey et al., 2011 года; Njung'e и Handley, 1991). Для того, чтобы сравнить эффекты L-теанин установленной анксиолитическое, бензодиазепина мидазолам был использован в качестве положительного контроля в этих тревожности моделей.

148

1. IntroductionMorphine and other opiates are prescribed for the treatment of various types of severe pain and are also

widely abused substances. The long-term use of these compounds results in tolerance and physical dependence. Abstinence from opioids in dependent individuals results in severe withdrawal symptoms that contribute to continued drug use. In humans, opioid withdrawal is characterized by behavioral (e.g., anxiety, anhedonia, and restlessness), gastrointestinal (e.g., diarrhea, and emesis), and other physiological effects (e.g., hypertension, tachycardia, tremors, dehydration, and body aches; American Psychiatric Association, 1994). Opioid withdrawal signs have also been described in rhesus monkeys that include, drowsiness, agitation, rigidity of abdominal muscles, restlessness, tremors, coughing, and wet-dog shakes (Aceto, 1990). Opioid withdrawal symptoms reflect a significant impediment to the treatment of opioid dependence and, consequently, new treatment strategies to reduce opioid withdrawal symptoms that lack abuse potential are needed.

L-theanine, 2-amino-4-(ethylcarbamoyl) butyric acid, an amino acid structurally related to glutamic acid, found in green tea (Camellia sinensis) and mushrooms (Boletus badius), is sold in the United States as a dietary supplement and is designated as Generally Recognized as Safe (GRAS) by the United States Food and Drug Administration. This substance is absorbed after oral administration, readily crosses the blood-brain barrier, and has been shown to inhibit caffeine’s EEG stimulatory effect at almost equimolar concentrations in rats (Kakuda et al., 2000). Additionally, L-theanine blocked caffeine-induced convulsions in mice (Kimura and Murata, 1971) and inhibited caffeine-induced spontaneous motor activity (Kimura and Murata, 1980).

Theophylline has long been known to produce a “quasi-morphine abstinence” in naive rats that was intensified by naloxone and suppressed by heroin (Collier et al., 1974). Similarly, caffeine (4.0-32.0 mg/kg, s.c.) produced commonly observed withdrawal signs as those precipitated by naloxone in morphine-dependent rhesus monkeys (Aceto et al., 1978). Given the observations that L-theanine inhibits caffeine’s stimulatory effects and that caffeine produces opioid withdrawal signs, the first objective of the present study was to test whether L-theanine would suppress opioid withdrawal signs in rhesus monkeys.

L-theanine has been reported to produce anxiolytic effects in humans (Haskell et al., 2008; Lu et al., 2004), including increasing alpha wave activity, which is associated with relaxed alertness (Gomez-Ramirez et al., 2007). Interestingly, caffeine induces panic attacks and anxiety at high doses (Lee et al., 1985; Rowlands, 1987) and also reduced sleep efficiency (Bonnet and Arand, 1992), an effect that was partially blocked by L-theanine (Jang et al., 2012). Additionally, co-administration of L-theanine (10 mg/kg) and midazolam (1.5 mg/kg) reduced anxiogenic-like effects in rats, as assessed in the elevated plus maze (Heese et al., 2009). These findings suggest that L-theanine possess anti-anxiety properties. Thus, in order to evaluate the effect of L-theanine on anxiety, we tested the anxiolytic-like effects of this compound in naive mice in the elevated plus maze and the marble burying assay, another behavioral test that can be used to evaluate anxiety-like behavior in mice (Broekkamp et al., 1986; Kinsey et al., 2011; Njung’e and Handley, 1991). In order to compare the effects of L-theanine to an established anxiolytic, the benzodiazepine midazolam was employed as a positive control in these anxiety models.

L-теанин способствует продукции оксида азота в эндотелиальных клетках через фосфорилирование eNOS.

Потребление чая (Camellia sinensis) улучшает сосудистую функцию и связано снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Эндотелиальный оксид азота является ключевым регулятором сосудистого функции эндотелия. В этом исследовании, мы устанавливаем, что l-теанин, небелковых аминокислот-кислота, содержащаяся в чае, способствует оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках. l-теанин потенцированные продукции NO в клетках эндотелия оценивалась с помощью Грисс реакции, не чувствительным электродом и нет специфического флуоресцентного зонда (4-амино-5-methylamino-2',7'-difluororescein диацетата). l-Теанин наведенного нет производство было частично ослабляется в присутствии l-NAME и l-NIO и полностью отменена с помощью енос siRNA. енос активации был Ca(2+) и Akt независимой оценкой по fluo-4AM и иммуноблотинга экспериментов, соответственно и было связано с ним фосфорилирование eNOS Ser 1177.

149

фосфорилирование eNOS подавляется в присутствии ERK1/2 ингибитор PD 98059 и частично ингибируется PI3K ингибитор, LY-294002 и Wortmanin предполагая, PI3K-ERK1/2 зависимого пути. Увеличилось производство не было связано с вазодилатацией в ex ovo (хориоаллантоисной мембране) модели. Эти результаты показали, что l-теанин администрации in vitro активации ERK/eNOS приводит к повышению продукции NO и, таким образом, расширению кровеносных сосудов, в артерии. Результаты наших экспериментов свидетельствуют о l-теанин опосредованной сосудистой польза для здоровья чая.

J Nutr Biochem. 2013 Mar;24(3):595-605. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.02.016. Epub 2012 Jul 21.L-theanine promotes nitric oxide production in endothelial cells through eNOS phosphorylation.Siamwala JH1, Dias PM, Majumder S, Joshi MK, Sinkar VP, Banerjee G, Chatterjee S. 1Vascular Biology Lab, AU-KBC Research Centre, Anna University, MIT Campus, Chennai, India.Consumption of tea (Camellia sinensis) improves vascular function and is linked to lowering the risk of

cardiovascular disease. Endothelial nitric oxide is the key regulator of vascular functions in endothelium. In this study, we establish that l-theanine, a non-protein amino-acid found in tea, promotes nitric oxide (NO) production in endothelial cells. l-theanine potentiated NO production in endothelial cells was evaluated using Griess reaction, NO sensitive electrode and a NO specific fluorescent probe (4-amino-5-methylamino-2',7'-difluororescein diacetate). l-Theanine induced NO production was partially attenuated in presence of l-NAME or l-NIO and completely abolished using eNOS siRNA. eNOS activation was Ca(2+) and Akt independent, as assessed by fluo-4AM and immunoblotting experiments, respectively and was associated with phosphorylation of eNOS Ser 1177. eNOS phosphorylation was inhibited in the presence of ERK1/2 inhibitor, PD-98059 and partially inhibited by PI3K inhibitor, LY-294002 and Wortmanin suggesting PI3K-ERK1/2 dependent pathway. Increased NO production was associated with vasodilation in ex ovo (chorioallantoic membrane) model. These results demonstrated that l-theanine administration in vitro activated ERK/eNOS resulting in enhanced NO production and thereby vasodilation in the artery. The results of our experiments are suggestive of l-theanine mediated vascular health benefits of tea.

L-Теанин удлиняет продолжительность жизни взрослых Caenorhabditis elegans.Соединения, которые препятствуют старению в модельных организмах, могут представлять

значительный интерес для anti-aging медицины, поскольку эти вещества потенциально предоставляют фармацевтические подходы к пропаганде здорового продолжительность жизни в организме человека. Мы здесь с целью проверить, является ли фармацевтические концентрации L-теанин, предполагаемый анти-рак, анти-ожирение, артериальное давление-понизить, и нейропротекторные вещества, содержащегося в зеленом чае (Camellia sinensis), способны продлить срок службы в nematodal модель для организма процессы старения, нематоды Caenorhabditis elegans.

Методы: Взрослые нематоды C. elegans были сохранены на агар-агара, кормили E. coli штамма OP50

бактерий, и L-теанин был использован агар для теста (1), может ли он увеличить выживаемость при паракват воздействия и (2), может ли он повысить долговечность путем количественной оценки выживаемости в присутствии и в отсутствие соединения.

Результаты: L-Теанин повышает выживаемость C. elegans в присутствии параквата в концентрации 1 мкм. L-

теанин продлевает продолжительность жизни C. elegans, когда применяется в концентрации 100 нм, а также 1 и 10 мкм.

В модели организма C. elegans, L-теанин способен продвижения паракват устойчивости и долговечности предположить, что это соединение может также способствовать здоровому продолжительность жизни у млекопитающих и, возможно, люди.

Eur J Nutr. 2012 Sep;51(6):765-8. doi: 10.1007/s00394-012-0341-5. Epub 2012 Mar 16.L-Theanine extends lifespan of adult Caenorhabditis elegans.Zarse K1, Jabin S, Ristow M. 1Department of Human Nutrition, Institute of Nutrition, University of Jena, Jena, Germany.

150

Compounds that delay aging in model organisms may be of significant interest to anti-aging medicine, since these substances potentially provide pharmaceutical approaches to promote healthy lifespan in humans. We here aimed to test whether pharmaceutical concentrations of L-theanine, a putative anti-cancer, anti-obesity, blood pressure-lowering, and neuroprotective compound contained in green tea (Camellia sinensis), are capable of extending lifespan in a nematodal model organism for aging processes, the roundworm Caenorhabditis elegans.

METHODS: Adult C. elegans roundworms were maintained on agar plates, were fed E. coli strain OP50 bacteria, and

L-theanine was applied to agar to test (1) whether it may increase survival upon paraquat exposure and (2) whether it may promote longevity by quantifying survival in the presence and absence of the compound.

RESULTS: L-Theanine increases survival of C. elegans in the presence of paraquat at a concentration of 1

micromolar. L-theanine extends C. elegans lifespan when applied at concentrations of 100 nM, as well as 1 and 10 micromolar.

CONCLUSIONS: In the model organism C. elegans, L-theanine is capable of promoting paraquat resistance and longevity

suggesting that this compound may as well promote healthy lifespan in mammals and possibly humans.

l-Теанин предотвращает алкогольные поражения печени путем повышения антиоксидантной способности гепатоцитов.

l-Теанин - уникальная аминокислота в зеленый чай. Мы здесь оценку защитного действия l-теанина на этанол-индуцированного поражения печени in vitro и in vivo. Наши результаты показали, что l-теанин значительно охраняемых гепатоцитов против этанол-индуцированной клеточной цитотоксичности, которая отображается на снижение жизнеспособности и повышение ЛДГ и АСТ. Кроме того, эксперименты DAPI окрашивание, pro-caspase3 уровня и расщепления PARP определении указано, что l-теанин угнетал этанол-индуцированной L02 апоптоз клеток. Механически, l-теанин ингибирует потерю митохондриального мембранного потенциала и предотвратить цитохром c Релиз от митохондрий в этаноле-лечение L02 клеток. l-Теанин также предотвратить этанола срабатывает ROS и MDA поколения в L02 клеток. l-Теанин восстановил антиоксидантной способности гепатоцитов, в том числе содержание GSH и активность СОД, которые были снижены на этанол. In vivo эксперименты показали, что l-теанин значительно ингибирует этиловый спирт-стимулировало увеличение АЛТ, АСТ, TG и мда в мышей. Гистопатологические обследования показали, что l-теанин предварительно обработанных мышей, по-видимому, уменьшилась этанол-индуцированной капельки жира. В соответствии с in vitro исследования, l-теанин значительно ингибирует этанол-индуцированного сокращения мыши антиоксидантная способность, которая включала деятельности СОД, гр и кат, и уровень GSH. Эти результаты показали, что l-теанин предотвратить этанол-индуцированного поражения печени гепатоцитов путем повышения антиоксидантной способности.

Food Chem Toxicol. 2012 Feb;50(2):363-72. doi: 10.1016/j.fct.2011.10.036. Epub 2011 Oct 14.l-Theanine prevents alcoholic liver injury through enhancing the antioxidant capability of hepatocytes.Li G1, Ye Y, Kang J, Yao X, Zhang Y, Jiang W, Gao M, Dai Y, Xin Y, Wang Q, Yin Z, Luo L. 1Jiangsu Province Key Laboratory for Molecular and Medicine Biotechnology, College of Life Science,

Nanjing Normal University, Nanjing 210046, People's Republic of China.Abstractl-Theanine is a unique amino acid in green tea. We here evaluated the protective effects of l-theanine on

ethanol-induced liver injury in vitro and in vivo. Our results revealed that l-theanine significantly protected hepatocytes against ethanol-induced cell cytotoxicity which displayed by decrease of viability and increase of LDH and AST. Furthermore, the experiments of DAPI staining, pro-caspase3 level and PARP cleavage determination indicated that l-theanine inhibited ethanol-induced L02 cell apoptosis. Mechanically, l-theanine inhibited loss of mitochondrial membrane potential and prevented cytochrome c release from mitochondria in ethanol-treated L02 cells. l-Theanine also prevented ethanol-triggered ROS and MDA

151

generation in L02 cells. l-Theanine restored the antioxidant capability of hepatocytes including GSH content and SOD activity which were reduced by ethanol. In vivo experiments showed that l-theanine significantly inhibited ethanol-stimulated the increase of ALT, AST, TG and MDA in mice. Histopathological examination demonstrated that l-theanine pretreated to mice apparently diminished ethanol-induced fat droplets. In accordance with the in vitro study, l-theanine significantly inhibited ethanol-induced reduction of mouse antioxidant capability which included the activities of SOD, CAT and GR, and level of GSH. These results indicated that l-theanine prevented ethanol-induced liver injury through enhancing hepatocyte antioxidant abilities.

Эффекты (L)-цистин и L)-теанин добавок на простуду: рандомизированное, двойное слепое и плацебо-контролируемое исследование.

Простуда-одно из самых частых заболеваний, вызванных вирусной инфекцией. Недавно мы сообщали, что пероральное введение цистин и теанин (КТ) для мышей усиливается гуморальный иммунный ответ, связанный с антителом производства. На основе этой мыши исследования, нами было изучено влияние КТ добавок на простуды в организме человека в качестве пилотного исследования. Всего 176 здоровых добровольцев мужского пола были рандомизированы для получения плацебо или КТ (490 мг) таблетки дважды в день в течение 35 дней. Заболеваемость результатов оценивалась с помощью определения в нашей лаборатории на основе анкеты о признаках простуды. Заболеваемость предметам простуды во время судебного процесса была значительно ниже в CT группе, чем в группе плацебо, хотя Продолжительность простудных заболеваний достоверно не отличался между группами. Эти результаты позволяют предположить, что КТ добавки могут быть полезны для профилактики простуды.

J Amino Acids. 2010;2010:307475. doi: 10.4061/2010/307475. Epub 2010 May 12.Effects of (L)-cystine and (L)-theanine supplementation on the common cold: a randomized, double-

blind, and placebo-controlled trial.Kurihara S1, Hiraoka T, Akutsu M, Sukegawa E, Bannai M, Shibahara S. 1Research Institute for Health Fundamentals, Ajinomoto Co., Inc., Kanagawa 210-8681, Japan.AbstractThe common cold is one of the most frequent illnesses caused by viral infection. Recently, we have

reported that oral administration of cystine and theanine (CT) to mice enhanced the humoral immune response associated with antibody production. Based on this mouse study, we investigated the effects of CT supplementation on the common cold in humans as a pilot study. A total of 176 healthy male volunteers were randomized to receive either placebo or CT (490 mg) tablets twice daily for 35 days. The incidence outcome was assessed using the definition in our laboratory based on questionnaires regarding cold symptoms. The incidence of subjects with colds during the trial was significantly lower in the CT group than in the placebo group, although the duration of the colds was not significantly different between the groups. These results suggest that CT supplementation may be useful for the prevention of the common cold.

1. ВведениеПростуда, острая инфекция, правильно называть “холодной синдром”, - самые распространенные

человеческие болезни. В большинстве случаев холодного синдрома являются острые инфекции верхних дыхательных путей, и его основной причиной является вирусная инфекция. От 30 до 50% случаев синдром холодной вызываются риновирусами, и от 10 до 15% вызвано коронавирусы [1]. Традиционные методы лечения используют препараты, такие как болеутоляющее агентов и антигистаминные препараты, но это эффективно только для облегчения симптомов, таких как чихание и насморк [2]. Кроме того, противовирусные агенты, такие как ингибиторы нейраминидазы, которые, как полагают, чтобы быть эффективными, однако, их применение в настоящее время ограничивается вируса гриппа [1, 3-6]. Недавно, китайской медицины и диетических добавок привлекли внимание как новых эффективных методов для лечения и профилактики простудных синдрома [7]; например, витамин C; allysine, который содержится в чесноке; и выписка из натуральных трав Эхинацея [8-10]. Однако, также были сообщения о том, что заболеваемость

152

холодной синдром не зависит от вышеуказанных процедур [11, 12], и, таким образом, их эффективность еще должна быть четко продемонстрировано.

В предыдущем эксперименте на мышах обнаружили, что пероральное введение L-цистина и L-теанин (КТ) усиленный антиген-специфических антител производства после стимуляции антигеном; эти эффекты, возможно, были вызваны подкрепления глутатиона (GSH) синтез и гуморального иммунного ответа [13]. На основе предыдущих отчетов, целью данного пилотного исследования было оценить влияние КТ от холода синдром у людей, с использованием двойного слепого сравнительного исследования.

1. IntroductionThe common cold, an acute infection properly known as “cold syndrome,” is the most common human

illness. The majority of cases of cold syndrome are acute infections of the upper respiratory tract, and its major cause is viral infection. From 30 to 50% of cases of cold syndrome are caused by rhinoviruses, and 10 to 15% are caused by coronaviruses [1]. Conventional methods of treatment use medications, such as analgesic agents and antihistamines, but these are only effective for the alleviation of symptoms, such as sneezing and runny nose [2]. Furthermore, antiviral agents, such as neuraminidase inhibitors, are believed to be effective; however, their application is currently limited to the influenza virus [1, 3–6]. Recently, Chinese medicine and dietary supplements have attracted attention as effective new methods for the treatment and prevention of cold syndrome [7]; for example, vitamin C; allysine, which is found in garlic; and the extract of the natural herb Echinacea [8–10]. However, there have also been reports indicating that the incidence of cold syndrome is unaffected by the above treatments [11, 12], and thus their effectiveness has yet to be clearly demonstrated.

In a previous experiment in mice, we revealed that the oral administration of L-cystine and L-theanine (CT) reinforced antigen-specific antibody production after antigen stimulation; these effects were possibly caused by the reinforcement of glutathione (GSH) synthesis and the humoral immune response [13]. Based on previous reports, the objective of this pilot study was to evaluate the effects of CT against cold syndrome in humans, using a double-blind comparative study.

4. ОбсуждениеВ настоящее время разведочное исследование показало, что постоянное употребление КТ

значительно уменьшается заболеваемость простудой по сравнению с плацебо контрольной группы, а также значительно снижается заболеваемость озноб и лихорадка среди отдельных симптомов.

Ikematsu et al. исследована безопасность постоянного приема CoQ10 и спросил предметам самостоятельно оценить тяжесть простуды симптомов по 4-уровневой шкале [15]. Результаты показали, что 24 из 85 субъектов (28.2%) отмечались случаи простудных симптомов. Напротив, в отчете о профилактике инфекции верхних дыхательных путей с использованием экстракта Северо-американского женьшеня, содержащий поли-furanosyl-pyranosyl-сахаридов по Predy et al., 10 видов простуды симптомов оценивалась по 4-уровневой шкале и по сумме баллов на 2 дня подряд в течение 14 считалось, что заболеваемость простудой. В группе плацебо частота простудных заболеваний был на 22,8% в течение 4-месячного испытательного периода [16]. Учитывая вышеизложенные выводы, а также различия в погодных условиях и методы оценки, 27.1% случаев простуды (П группа) в нашем исследовании, показали, что определение простуды и метод оценки, используемый в этом исследовании, были действительны.

Во многих исследованиях изучалась эффективность витамина C в простуда подавления. Ограничена тем, в соответствии физически напряженных условиях, Мета-анализ эффектов витамина C указали, что 50% подавление заболеваемость простудой [17]. Кроме того, в упомянутом исследовании Predy et al., прием внутрь экстракта женьшеня было показано, снижает заболеваемость простудой примерно на 56% [16]. Кроме того, экстракт из натуральных трав Эхинацея было отмечено, что профилактическая эффективность 55% или 58% на заболеваемость простудой в двух Мета-анализов [18, 19]. Напротив, исследование, занятых непрерывной администрации N-ацетилцистеина (NAC) указали 43% снижение заболеваемости гриппоподобными симптомами [20]. В настоящем исследовании заболеваемость простудой в соответствии с нашим определением, была снижена примерно на 58% по КТ приеме внутрь. Этот результат указал, что КТ имеет холодный профилактике эффект с эффективностью, аналогичной другие питательные

153

вещества, которые, как считается, обладают этим эффектом. Как уже упоминалось ранее, большинство простуды вызвана вирусной инфекцией, с риновирусов является наиболее распространенным инфекционным агентом [1]. Эти вирусы, как известно, заражает клетки через межклеточные молекулы адгезии-1 (ICAM-1), которая является рецепторов на эпителиальных клетках дыхательных путей и снижение GSH, как известно, ингибируют повышенный уровень экспрессии ICAM-1 [21]. В нашем предыдущем исследовании на мышах, мы показали, что администрация КТ значительно увеличивает количество восстановленного GSH [13]. Вышеуказанные результаты показывают, что увеличение снижение GSH из-за приема КТ, которые подавляли экспрессию вирусных рецепторов, привело к профилактике простуды и снижение тяжести проявления простуды.

Средняя продолжительность простудных заболеваний была снижена примерно на 10%, хотя это снижение не было статистически значимым. Тридцать клинических исследований сравнивались в Мета-анализ, который был использован для витамина C исследование, и было установлено, что продолжительность простудных заболеваний был снижен на 8% у взрослых и 13,6% у детей из-за приема витамина C [22]. Принимая эти результаты во внимание, мы считаем, что еще одно исследование о том же масштабе или больше, чем это исследование позволит выявить четкое влияние КТ на последовательных числа дней, лиц, пострадавших при простуде.

Для отдельных симптомов простуды, значительное снижение лихорадочных симптомов (озноб и лихорадка) наблюдались из-за КТ приеме внутрь, а также тенденцию к снижению заболеваемости другими преобладающих симптомов, например, насморк, боль в горле и боль в суставах. Riedel и Маулик сообщил, что повышение температуры тела у кроликов после введения липополисахарида стимуляции могут быть подавлены с помощью введения восстановителя, и они предположили возможность того, что увеличение снижение GSH в ответ на восстановителя подавлено лихорадка [23]. НАК известно, проявляют противовоспалительные эффекты через ГШ [24]. Снижение GSH, как известно, подавляет активацию NF-κB, которая является воспалительный медиатор во время rhinoviral инфекции [21]. Эти результаты показывают, что подавление отдельных симптомов простуды в настоящем исследовании, возможно, было связано противовоспалительное действие повышенной ГШ, вызванные CT приеме внутрь. В настоящем судебном заседании, были случаи наблюдаются симптомы, но отсутствие простуды во время судебного процесса. Следовательно, мы выполнили коэффициент корреляции Пирсона анализ между частотой простудных заболеваний в ходе судебного процесса и каждого симптома. Симптомы chill (r = 0.694), лихорадка (r = 0.663) и артралгии (r = 0.610) показали сильную корреляцию с заболеваемостью простудными заболеваниями. Кроме того, симптомы кашель (r = 0.467), насморк (r = 0.458) и головная боль (r = 0.451) показало умеренную корреляцию с заболеваемостью простудными заболеваниями. Эти результаты показывают, что определение простудных заболеваний, используемые в настоящем судебное разбирательство имеет сильную корреляцию с относительно тяжелыми симптомами.

При оценке безопасности данного исследования, мы наблюдали сравнительно высокая частота диареи в CT группы, как неблагоприятное событие. Однако, примерно в то же заболеваемость диареей наблюдается в P-группа, и, следовательно, этот эффект вряд ли будет негативной реакции, специфичные для CT приеме внутрь. В настоящем исследовании, планшеты использовались в виде теста муки. Эти таблетки, содержащихся nondigestible вещества, такие как кристаллическая целлюлоза и декстрин, чтобы сохранить свою фигуру, и эти вещества могут повлиять на пищеварительную систему.

CT, которое, как было показано, усиливают синтез GSH и антителообразование у мышей после стимуляции антигеном, использовался в организме человека, и значительное ингибирующее действие на простуды не наблюдается. В клиническом исследовании у людей, Miyagawa et al. сообщили, что пероральное введение КТ повышает выработку антител у пожилых людей с пониженной иммунной функции в момент вакцинации против гриппа [25]. Кроме того, Murakami et al. сообщили, что КТ введения в организм бегунов на длинные дистанции перед тренировочный лагерь подавлено увеличение в крови нейтрофилов и уменьшение лимфоцитов отсчетов наблюдаемого в контрольной группы после обучения [26]. Эти результаты позволяют предположить, что КТ проглатывание может улучшить иммунодепрессии, вызванной старения у пожилых людей и

154

путем интенсивных тренировок у спортсменов. Чтобы определить, является ли эта простуда ингибиторный эффект за счет усиления синтеза GSH и антителообразование при КТ проглатывание, более детального анализа требуется использование как животных, так и человека в качестве субъекта. Результаты настоящего разведочных суду показал, что КТ является эффективным и безопасным препаратом, в качестве пищевого ингредиента для подавления простуды, и мы ожидаем его использования в качестве лекарственного средства или пищевой ингредиент для холодных профилактика и облегчение симптомов в будущем.

5. ВыводРандомизированное, плацебо-контролируемое 5-недельного исследования показали, что КТ

добавок значительно снижается количество случаев простудных заболеваний и лихорадки симптомы, но не было никакого видимого эффекта на продолжительность простудных заболеваний. Эти результаты позволяют предположить, что КТ добавки могут быть полезны для профилактики простуды.

4. DiscussionThe present exploratory trial showed that continuous ingestion of CT significantly suppressed the

incidence of the common cold compared to a placebo control group and also significantly reduced the incidence of chills and fever among individual symptoms.

Ikematsu et al. investigated the safety of continuous ingestion of CoQ10 and asked subjects to self-evaluate the severity of common cold symptoms on a 4-level scale [15]. The results indicated that 24 of 85 subjects (28.2%) experienced incidences of common cold symptoms. By contrast, in a report on the prevention of upper respiratory tract infection using extract of North American ginseng containing poly-furanosyl-pyranosyl-saccharides by Predy et al., 10 types of common cold symptoms were scored on a 4-level scale, and the sum of the scores on 2 consecutive days over 14 was considered as an incidence of the common cold. In the placebo group, the incidence of colds was 22.8% during the 4-month trial period [ 16]. Considering the above findings as well as the differences in weather conditions and evaluation methods, the 27.1% incidence of colds (P group) in our study indicated that the definition of the common cold and the evaluation method used in this study were valid.

Many studies have investigated the effectiveness of vitamin C in common cold suppression. Limited to those under physically stressed conditions, a meta-analysis of the effects of vitamin C indicated 50% suppression of the incidence of the common cold [17]. In addition, in the above-mentioned study by Predy et al., ingestion of the ginseng extract was shown to reduce the incidence of the common cold by approximately 56% [16]. Moreover, the extract of the natural herb Echinacea was reported to have a prophylactic efficacy of 55% or 58% on the incidence of common cold by two meta-analyses [ 18, 19]. By contrast, a study that employed continuous administration of N-acetylcysteine (NAC) indicated a 43% reduction in the incidence of influenza-like symptoms [20]. In the present study, the incidence of the common cold according to our definition was decreased by approximately 58% by CT ingestion. This result indicated that CT has a cold prevention effect with an efficacy similar to that of other nutrients that are considered to possess this effect. As previously mentioned, the majority of common colds are caused by viral infection, with rhinoviruses being the most common infectious agent [1]. These viruses are known to infect cells via intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), which is a receptor on epithelial cells of the respiratory tract, and reduced GSH is known to inhibit the increased expression of ICAM-1 [21]. In our previous study in mice, we showed that the administration of CT significantly increases the amount of reduced GSH [13]. The above findings suggest that the increase in reduced GSH due to the ingestion of CT, which suppressed the expression of the virus receptor, led to prevention of the common cold and reduced the severity of cold symptoms.

The average duration of the colds was reduced by approximately 10%, although this reduction was not statistically significant. Thirty clinical studies were compared in a meta-analysis that was employed for the vitamin C study, and it was found that the duration of the colds was reduced by 8% in adults and 13.6% in children due to the ingestion of vitamin C [22]. Taking these results into consideration, we feel that another study of about the same scale or larger than this study will reveal a clear effect of CT on the consecutive number of days that individuals are affected by the common cold.

155

For individual symptoms of the common cold, significant reductions in febrile symptoms (chills and fever) were observed due to CT ingestion as well as a decreasing trend in the incidence of other predominant symptoms, for example, runny nose, sore throat, and joint pain. Riedel and Maulik reported that the increase in body temperature after lipopolysaccharide stimulation can be suppressed by administering a reducing agent, and they suggested the possibility that the increase in reduced GSH in response to the reducing agent suppressed fever [23]. NAC is known to show anti-inflammatory effects via GSH [24]. Reduced GSH is known to suppress the activation of NF-κB, which is an inflammatory mediator at the time of rhinoviral infection [21]. These findings suggest that the suppression of individual symptoms of the common cold in the present study may have been due to the anti-inflammatory effect of increased GSH caused by CT ingestion. In this trial, there were some cases of observed symptoms but a lack of a cold during the trial. Consequently, we performed a Pearson correlation coefficient analysis between the incidence of colds during the trial and each symptom. The symptoms of chill (r = 0.694), fever (r = 0.663), and arthralgia (r = 0.610) showed strong correlations with the incidence of colds. In addition, the symptoms of cough (r = 0.467), runny nose (r = 0.458), and headache (r = 0.451) showed moderate correlations with the incidence of colds. These findings suggest that the definition of colds used in the present trial has a strong correlation with relatively severe symptoms.

In evaluating the safety of this study, we observed a relatively high incidence of diarrhea in the CT group as an adverse event. However, approximately the same incidence of diarrhea was observed in the P group, and therefore this effect is unlikely to be an adverse reaction specific to CT ingestion. In the present study, tablets were used in the form of a test meal. These tablets contained nondigestible substances, such as crystalline cellulose and dextrin, to maintain their shape, and these substances may have affected the digestive system.

CT, which has been shown to reinforce GSH synthesis and antibody production in mice following antigen stimulation, was used in humans, and a significant inhibitory effect on the common cold has been observed. In a clinical study in humans, Miyagawa et al. reported that oral administration of CT improves antibody production in the elderly, with decreased immune function at the time of flu vaccination [ 25]. Moreover, Murakami et al. reported that CT ingestion by long-distance runners before a training camp suppressed the increase in blood neutrophil counts and the decrease in lymphocyte counts observed in control subjects after training [26]. Those results suggest that CT ingestion may improve the immunosuppression induced by aging in the elderly and by intense exercise in athletes. To determine whether this common cold inhibitory effect is due to the reinforcement of GSH synthesis and antibody production by CT ingestion, more detailed analyses are required using both animal and human subjects. The results of the present exploratory trial showed that CT is an effective and safe drug as a food ingredient to suppress the common cold, and we anticipate its use as a drug or food ingredient for cold prevention and symptom relief in the future.

5. ConclusionA randomized, placebo-controlled 5-week trial indicated that CT supplementation significantly reduced

the incidences of colds and of fever symptoms, but had no apparent effect on the duration of colds. These results suggest that CT supplementation may be useful for the prevention of the common cold.

Защитный эффект зеленого чая компонента, L-теанин от токсинов окружающей среды-индуцированной гибели нервных клеток.

Несколько экологических нейротоксинов и индукторами окислительного стресса, как известно, повреждения нервной системы и рассматриваются основные факторы, связанные с селективной уязвимости nigral дофаминергических нейронов при болезни Паркинсона (PD). Гамма-glutamylethylamide (L-теанин), естественный аналог глутамата в зеленый чай, как было показано, оказывают сильное антиишемический эффект. В этом исследовании мы исследовали защитный эффект L-теанин на нейротоксичности, индуцированной PD, связанных с нейротоксинов, rotenone и дильдрин человека в культуре дофаминергических клеток линии SH-SY5Y. Наши первоначальные эксперименты показали, что L-теанин (500 мкмоль) затухает как rotenone - и дильдрин-индуцированной фрагментации ДНК и апоптотической гибели в SH-SY5Y клеток. Кроме того, L-теанин частично предотвратить, как rotenone - и дильдрин-индуцированной гемоксигеназа-1 (HO-1)

156

регулирования. Как rotenone - и дильдрин-индуцированной down-регуляции внеклеточной сигнал-регулируемой kinase1/2 (ERK1/2) фосфорилирование была значительно перекрыта предварительной очистки с L-теанин. Кроме того, предварительная обработка с L-теанин значительно ослабило down-регуляции мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) производство в SH-SY5Y клеток. Эти результаты показывают, что L-теанин непосредственно обеспечивают нейропротекция против PD, связанных с нейротоксинов и может быть клинически полезным для предотвращения PD симптомы.

Neurotoxicology. 2008 Jul;29(4):656-62. doi: 10.1016/j.neuro.2008.03.004. Epub 2008 Mar 20.Protective effect of the green tea component, L-theanine on environmental toxins-induced neuronal

cell death.Cho HS1, Kim S, Lee SY, Park JA, Kim SJ, Chun HS.Author information 1Department of Biotechnology BK21 Program, Chosun University, Gwangju, Republic of Korea.AbstractSeveral environmental neurotoxins and oxidative stress inducers are known to damage the nervous

system and are considered major factors associated with the selective vulnerability of nigral dopaminergic neurons in Parkinson's disease (PD). Gamma-glutamylethylamide (L-theanine), a natural glutamate analog in green tea, has been shown to exert strong anti-ischemic effect. In this study, we investigated the protective effects of L-theanine on neurotoxicity induced by PD-related neurotoxicants, rotenone and dieldrin in cultured human dopaminergic cell line, SH-SY5Y. Our initial experiments revealed that L-theanine (500 microM) attenuated both rotenone- and dieldrin-induced DNA fragmentation and apoptotic death in SH-SY5Y cells. In addition, L-theanine partially prevented both rotenone- and dieldrin-induced heme oxygenase-1 (HO-1) up-regulation. Both rotenone- and dieldrin-induced down-regulation of extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2) phosphorylation was significantly blocked by pretreatment with L-theanine. Furthermore, pretreatment with L-theanine significantly attenuated the down-regulation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) production in SH-SY5Y cells. These results suggest that L-theanine directly provide neuroprotection against PD-related neurotoxicants and may be clinically useful for preventing PD symptoms.

Психологические эффекты биологически активных компонентов чая: кофеин и L-теанин.В настоящем обзоре обобщены литературные данные об ассоциации между двух пищевых

компонентов чая, кофеин и L-теанин, и психологические результаты потребления; в нем также определяются направления дальнейших исследований. Рассмотренных исследований показывают, что кофеин чая, при попадании в организм через регулярные промежутки времени и, возможно, сохранить бодрость, внимания и точности и может модулировать более острые эффекты более высоких доз кофеина. Эти выводы совпадают с нейрохимические эффекты L-теанина на мозг. L-теанин может взаимодействовать с кофеином для повышения производительности в условиях переключения внимания и способность игнорировать отвлечение; это, вероятно, будет отражать более высокого уровня познавательной активности и могут быть чувствительны к вредным воздействиям раздражитель. Дальнейшие исследования должны исследовать интерактивные эффекты кофеина, L-теанин, и сложности задач, применять широкий спектр экологически допустимые психологические результаты, и нейропротективный эффекты L-теанин с использованием эпидемиологических или долгосрочной интервенционных исследований, среди людей, подверженных риску возникновения нейродегенеративных заболеваний.

Nutr Rev. 2008 Feb;66(2):82-90. doi: 10.1111/j.1753-4887.2007.00011.x.Psychological effects of dietary components of tea: caffeine and L-theanine.Bryan J1.Author information 1School of Psychology, University of South Australia, Adelaide, 5001, South Australia, Australia.

janet.bryan@unisa.edu.auAbstract

157

This review summarizes the literature on the association between two dietary components of tea, caffeine and L-theanine, and the psychological outcomes of consumption; it also identifies areas for future research. The studies reviewed suggest that caffeinated tea, when ingested at regular intervals, may maintain alertness, focused attention, and accuracy and may modulate the more acute effects of higher doses of caffeine. These findings concur with the neurochemical effects of L-theanine on the brain. L-theanine may interact with caffeine to enhance performance in terms of attention switching and the ability to ignore distraction; this is likely to be reflective of higher-level cognitive activity and may be sensitive to the detrimental effects of overstimulation. Further research should investigate the interactive effects of caffeine, L-theanine, and task complexity, utilize a range of ecologically valid psychological outcomes, and assess the neuroprotective effects of L-theanine using epidemiological or longer-term intervention studies among individuals at risk of neurodegenerative disease.

Повышение антиген-специфических иммуноглобулинов G производства в мышей co-администрация L-цистин и L-теанин.

Добавки с как цистин и глутаминовая кислота повышает синтез глутатиона (GSH), который оказывает выраженное влияние на иммунные функции клеток, по сравнению с добавок либо аминокислоты только в человеческих макрофагов in vitro. Как диетическое глутаминовая кислота метаболизируется в кишечной транспорта, пероральное введение L-теанина (гамма-glutamylethylamide), который метаболизируется до глутаминовой кислоты, главным образом, в печени, может действовать как глутаминовая кислота-доноров в условиях in vivo. Настоящее исследование было проведено с целью изучить эффекты перорального введения L-цистин и/или L-теанин на ГШ уровней и иммунных реакций. Совместное введение L-цистин (200 мг/кг) и L-теанин (80 мг/кг) в течение 11 дней до иммунизации значительно увеличился уровень общего ГЛУТАТИОНА в печени 6 ч после иммунизации по сравнению с уровнем в контрольных мышей. Для изучения эффектов администрации L-цистин и/или L-теанин на баланс Т-хелперов (Th) 1/Th2 клеток ответов, сыворотка соотношения Th1 цитокинов, интерферона (IFN)-гамма -, так и Th2 цитокинов, интерлейкина IL-10, были исследованы. На 24 ч после иммунизации, co-администрация значительно увеличила IL-10 и IFN-гамма по сравнению с отношениями контроля и единого управления мышей. Кроме того, совместное введение перед первичной иммунизации значительно повышается в сыворотке антиген-специфических IgG уровнях. Взятые вместе, эти результаты показывают, что совместное введение L-цистин и L-теанин усиливает антиген-специфических IgG производства, частично за счет увеличения ГШ уровней и Th2-опосредованных ответов.

J Vet Med Sci. 2007 Dec;69(12):1263-70.Enhancement of antigen-specific immunoglobulin G production in mice by co-administration of L-

cystine and L-theanine.Kurihara S1, Shibahara S, Arisaka H, Akiyama Y.Author information 1Research Institute for Health Fundamentals, Ajinomoto Co., Inc., Suzuki-cho, Kawasaki-ku, Japan.AbstractSupplementation with both cystine and glutamic acid increases the synthesis of glutathione (GSH), which

has a marked effect on immune cell function, as compared with supplementation with either amino acid alone in human macrophages in vitro. As dietary glutamic acid is metabolized during intestinal transport, oral administration of L-theanine (gamma-glutamylethylamide), which is metabolized to glutamic acid mainly in the liver, may act as a glutamic acid donor in vivo. The present study was performed to investigate the effects of oral administration of L-cystine and/or L-theanine on GSH levels and immune responses. Co-administration of L-cystine (200 mg/kg) and L-theanine (80 mg/kg) for 11 days before immunization significantly increased the levels of total GSH in the liver 6 hr after immunization as compared with the levels in control mice. To examine the effects of administration of L-cystine and/or L-theanine on the balance of T helper (Th) 1/Th2 cell responses, the serum ratios of the Th1 cytokine, interferon (IFN)-gamma, and the Th2 cytokine, interleukin IL-10, were investigated. At 24 hr after immunization, co-administration significantly increased the IL-10/IFN-gamma ratio compared with the

158

ratios of the control and single-administration mice. Furthermore, co-administration before primary immunization significantly enhanced serum antigen-specific IgG levels. Taken together, these findings suggest that co-administration of L-cystine and L-theanine enhances antigen-specific IgG production partly through augmentation of GSH levels and Th2-mediated responses.

В нейрофармакологии из L-теанин(N-этил-L-глютамин): возможный нейропротективный и познавательной активизации агента.

L-теанин (N-этил-L-глютамин) или теанин является основной аминокислотой, однозначно, найденные в зеленом чае. L-теанин исторически сообщили, как расслабляющее средство, побуждение научные исследования в фармакологии. Животное нейрохимия исследования показывают, что L-теанин увеличивает мозга серотонина, дофамина, ГАМК уровнях и имеет микромолярных сродством к AMPA, Каинат и NMDA рецепторов. Кроме того было показано, оказывают нейропротекторное действие на животных моделях, возможно, через антагонистические эффекты на группы 1 metabotrophic глутаматных рецепторов. Поведенческие исследования на животных, указывают на улучшение обучения и памяти. В целом, L-теанин отображает нейрофармакологии наводит на мысль о возможной нейропротекторных и когнитивно повышения агент и требует дальнейшего расследования в животных и людей.

J Herb Pharmacother. 2006;6(2):21-30.The neuropharmacology of L-theanine(N-ethyl-L-glutamine): a possible neuroprotective and cognitive

enhancing agent.Nathan PJ1, Lu K, Gray M, Oliver C.Author information 1Behavioural Neuroscience Laboratory, Department of Physiology, Monash Center for Brain and

Behaviour, Monash University, Australia. Nathan@med.monash.edu.auAbstractL-theanine (N-ethyl-L-glutamine) or theanine is a major amino acid uniquely found in green tea. L-

theanine has been historically reported as a relaxing agent, prompting scientific research on its pharmacology. Animal neurochemistry studies suggest that L-theanine increases brain serotonin, dopamine, GABA levels and has micromolar affinities for AMPA, Kainate and NMDA receptors. In addition has been shown to exert neuroprotective effects in animal models possibly through its antagonistic effects on group 1 metabotrophic glutamate receptors. Behavioural studies in animals suggest improvement in learning and memory. Overall, L-theanine displays a neuropharmacology suggestive of a possible neuroprotective and cognitive enhancing agent and warrants further investigation in animals and humans.

159