Nutrients from fruit and vegetable consumption reduce the risk of pancreatic cancer.

Jansen RJ, Robinson DP, Stolzenberg-Solomon RZ, Bamlet WR, de Andrade M, Oberg AL, Rabe KG, Anderson KE, Olson JE, Sinha R, Petersen GM.

Author information AbstractPURPOSE: Pancreatic cancer is a devastating disease for which the role of dietary factors

remains inconclusive. Our objective was to evaluate the risk of pancreatic cancer associated with nutrients found in fruits and vegetables and nutrient supplementation using a clinic-based case-control design.

METHODS: Our study included 384 rapidly ascertained cases and 983 controls frequency-

matched on age at time of recruitment (in 5-year increments), race, sex, and region of residence. All subjects provided demographic information and completed a 144-item food frequency questionnaire in which they reported no change to their diet within 5 years prior to entering the study. Logistic regression was used to calculate odds ratios and 95 % confidence intervals, adjusted for age, sex, smoking, body mass index, energy intake, and alcohol consumption.

RESULTS: Results show a significant (trend p value < 0.05) inverse association between

pancreatic cancer and nutrient/supplement groupings in a dose-dependent manner including magnesium, potassium, selenium, alpha-carotene, beta-carotene, beta-cryptoxanthin, lutein and zeaxanthin, niacin, total alpha-tocopherol, total vitamin A activity, vitamin B6, and vitamin C. Adjusting for diabetes or total sugar intake did not result in significant changes.

CONCLUSION: We conclude that most nutrients obtained through consumption of fruits and

vegetables may reduce the risk of developing pancreatic cancer.Питательные вещества от потребления фруктов и овощей снижают риск

рака поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы-это тяжелое заболевание, для которого роль диетических факторов остаются неубедительными. Наша цель состояла в том, чтобы оценить риск рака поджелудочной железы, связанные с питательные вещества, содержащиеся во фруктах и овощах и питательных добавок, используя клиники " случай-контроль " дизайн.МЕТОДЫ:Наше исследование было включено 384 быстро убедился случаях и 983 контроль частоты подобраны по возрасту в момент найма (в 5-год шагом), расы, пола и региона проживания. Все дисциплины обеспечены демографической информации и завершил 144-элемент питания частота анкету, в которой они сообщили об отсутствии изменений в свой рацион в течение 5 лет до поступления на учебу. Логистическая регрессия была

использована для расчета отношения шансов и 95 % доверительные интервалы, с поправкой на возраст, пол, Курение, индекс массы тела, потребления энергии и потребления алкоголя.РЕЗУЛЬТАТЫ:Результаты показывают существенное (тенденция значимости p < 0.05). обратная связь между раком поджелудочной железы и питательных веществ/приложение группировки дозозависимым, включая магний, калий, селен, Альфа-каротин, бета-каротин, бета-cryptoxanthin, лютеин и зеаксантин, ниацин, общего Альфа-токоферола, общая витаминной активностью, витамина В6 и витамина C. Настройка диабета или общее потребление сахара не привело к существенным изменениям.ВЫВОД:Можно заключить, что большинство питательных веществ, полученных в результате потребления фруктов и овощей может уменьшить риск развития рака поджелудочной железы.

Support Care Cancer. 2013 Jul;21(7):1835-41. doi: 10.1007/s00520-013-1729-3. Epub 2013 Feb 10.

Pancreatic cancer and supportive care--pancreatic exocrine insufficiency negatively impacts on quality of life.

Gooden HM, White KJ.Author information Cancer Nursing Research Unit, Sydney Nursing School, University of Sydney,

Camperdown, Australia. helen.gooden@sydney.edu.auAbstractPURPOSE: Pancreatic cancer is a fatal cancer with a median survival from diagnosis of around

5 months Speer et al. (Med J Aust 196(8):511-515, 2012). Given the short survival time for people with pancreatic cancer, effective supportive care is imperative to enable best quality of life. This article presents an unexpected finding from research into the psychosocial supportive care needs of people affected by pancreatic cancer that management of pancreatic exocrine insufficiency is an area of unmet need that severely impacts on quality of life and increases carer burden in people affected by pancreatic cancer.

METHODS: A qualitative inquiry framework was used to explore participants' perspectives and

experience. Two groups of participants (N = 35) were recruited across Australia from people accessing the Cancer Helpline or direct referral from clinicians/nurses: patients diagnosed with pancreatic cancer (N = 12) and carers/family (N = 23) including a subgroup of bereaved participants (N = 14). Sampling continued until saturation. A thematic content analysis was conducted.

RESULTS: The findings revealed that the major quality of life theme was difficulty in

managing gut symptoms and complex dietary issues. Issues were related to lack of

information about malabsorption and managing symptoms of pancreatic exocrine insufficiency. This was compounded by a lack of routine dietary consultation: perceived reluctance of clinicians to prescribe enzyme supplements and poor understanding of dose to diet guidelines.

CONCLUSION: Participants expressed distress relating to the effects of pancreatic exocrine

insufficiency. Pancreatic enzyme supplement therapy with clear dosage guidelines and associated dietary advice could resolve symptoms of malabsorption and markedly improve quality of life. For people affected by pancreatic cancer, this is an essential supportive care.

Рак поджелудочной железы и поддерживающий уход--экзокринной недостаточности поджелудочной железы негативно влияет на качество жизни.Рак поджелудочной железы является смертельного рака с медиана выживаемости от диагноза около 5 месяцев Шпеер et al. (J Med Aust 196(8):511-515, 2012). Учитывая короткую продолжительность жизни для людей с раком поджелудочной железы, эффективной поддерживающей терапии необходимо включить лучшее качество жизни. В данной статье представлена неожиданный вывод следует из исследования в психологической поддерживающий уход потребностей людей, пострадавших от рака поджелудочной железы, что управление экзокринной недостаточности поджелудочной железы-это область неудовлетворенные потребности, которая оказывает существенное влияние на качество жизни и увеличивает уход бремя у людей, страдающих от рака поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Качественный запрос основы были использованы для знакомства участников, перспективы и опыт. Две группы участников (N = 35) были отобраны по всей Австралии, от людей, имеющих доступ к Рака горячей линии или прямого реферала от практикующих врачей/медсестер: пациенты с диагнозом " рак поджелудочной железы (N = 12) и воспитатели/Семейные (N = 23), включая подгруппу, потерявшим участников (N = 14). Отбор проб продолжались до насыщения. Тематический контент-анализ был проведен.РЕЗУЛЬТАТЫ:Результаты показали, что основные качества жизни тема была трудность в управлении кишечной симптоматики и диетического комплекса вопросов. Проблемы были связаны с отсутствием информации о мальабсорбции и управлении симптомы экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Это усугубляется отсутствием обычных пищевых консультации: восприниматься нежелание врачей прописывать ферментных добавок и слабое понимание дозу диетические рекомендации.ВЫВОД:Участники выразили бедствия, касающиеся последствий экзокринной недостаточности поджелудочной железы. Панкреатических ферментов дополнения терапии с четкими дозировка руководящих принципов и связанных с ними рекомендаций по питанию, сможет устранить симптомы

мальабсорбции и значительно улучшить качество жизни. Для людей, пораженных раком поджелудочной железы, это является необходимой поддерживающей терапии.

Cancer. 2013 Apr 1;119(7):1314-20. doi: 10.1002/cncr.27936. Epub 2012 Dec 21.Antioxidant intake and pancreatic cancer risk: the Vitamins and Lifestyle (VITAL)

Study.Han X, Li J, Brasky TM, Xun P, Stevens J, White E, Gammon MD, He K.Author information AbstractBACKGROUND: Oxidative stress causes damage to many components of human cells (ie, proteins,

lipids, and DNA) and is involved in carcinogenesis. Nutrients with antioxidant properties may protect against oxidative stress. In this study, the authors examined the intake of antioxidants from diet and supplements in relation to pancreatic cancer risk among participants of the Vitamins and Lifestyle (VITAL) Study.

METHODS: The participants included 77,446 men and women ages 50 to 76 years who were

residents of western Washington State and who completed a baseline questionnaire between 2000 and 2002. Participants reported usual diet over the past year and use of supplements over the past 10 years in addition to demographic and lifestyle factors. During a median follow-up of 7.1 years, 184 participants developed pancreatic adenocarcinoma. Cox proportional hazards models were used to estimate multivariable-adjusted hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs) for 7 antioxidants: β-carotene, lutein plus zeaxanthin, lycopene, vitamin C, vitamin E, selenium, and zinc.

RESULTS: An inverse association was observed between dietary selenium and the risk of

pancreatic cancer (medium vs low intake: HR, 0.58; 95% CI, 0.35-0.94; high vs low intake: HR, 0.44; 95% CI, 0.23-0.85; Ptrend = .01); however, when supplemental and dietary exposures were combined, the association was no longer statistically significant.

CONCLUSIONS: Dietary selenium intake was inversely associated with the risk of pancreatic cancer,

and the observed association was attenuated by selenium supplementation.Антиоксидант потребление и риск рака поджелудочной железы: Витамины

и образ Жизни (ЖИЗНЕННО важных) Исследования.Окислительный стресс приводит к повреждению многих компонентов клетки человека (т.е., белков, липидов, ДНК) и вовлеченных в канцерогенез. Питательных веществ с антиоксидантными свойствами может защитить от окислительного стресса. В данном исследовании авторы рассматривали прием антиоксидантов от диеты и добавки в связи с раком поджелудочной железы,

риск среди участников Витаминов и образ Жизни (ЖИЗНЕННО важных) Исследования.МЕТОДЫ:В числе участников были 77,446 мужчин и женщин в возрасте от 50 до 76 лет, которые были жителями Западной части штата Вашингтон и кто прошел базовый анкету в период между 2000 и 2002 годах. Участники сообщили обычного рациона в течение прошлого года и использование биологически активных добавок к пище за последние 10 лет в дополнение к демографические факторы образа жизни. Во время медиана наблюдения 7.1 лет, 184 участники разработали аденокарциномы поджелудочной железы. Пропорциональных рисков кокса модели были использованы для оценки многопараметрических поправкой на коэффициенты опасности (Ч) и 95% доверительные интервалы (СНГ) для 7-антиоксиданты: бета-каротин, лютеин плюс зеаксантин, ликопен, витамин C, витамин E, селен и цинк.РЕЗУЛЬТАТЫ:Обратная Ассоциация наблюдалась между диетическое селен и риск рака поджелудочной железы (против среднего низкое потребление: HR, 0.58; 95% CI, 0.35-0.94; высокая vs низкое потребление: HR, на 0,44; 95% CI, 0.23-0.85; Ptrend = .01); однако, когда дополнительный и диетическое экспозиции были объединены, Ассоциация больше не является статистически значимым.ВЫВОДЫ:Диетического потребления селена обратно связано с риском рака поджелудочной железы, и наблюдаемый эффект был ослабляется добавок селена.

Nutr J. 2012 Jul 23;11:52. doi: 10.1186/1475-2891-11-52.L-Carnitine-supplementation in advanced pancreatic cancer (CARPAN)--a

randomized multicentre trial.Kraft M, Kraft K, Gärtner S, Mayerle J, Simon P, Weber E, Schütte K, Stieler J, Koula-

Jenik H, Holzhauer P, Gröber U, Engel G, Müller C, Feng YS, Aghdassi A, Nitsche C, Malfertheiner P, Patrzyk M, Kohlmann T, Lerch MM.

Author information Department of Medicine A, University Medicine Greifswald, Friedrich Löffler

Straße 23a, Greifswald 17475, Germany.AbstractBACKGROUND: Cachexia, a >10% loss of body-weight, is one factor determining the poor

prognosis of pancreatic cancer. Deficiency of L-Carnitine has been proposed to cause cancer cachexia.

FINDINGS: We screened 152 and enrolled 72 patients suffering from advanced pancreatic

cancer in a prospective, multi-centre, placebo-controlled, randomized and double-blinded trial to receive oral L-Carnitine (4 g) or placebo for 12 weeks. At entry patients reported a mean weight loss of 12 ± 2.5 (SEM) kg. During treatment body-

mass-index increased by 3.4 ± 1.4% under L-Carnitine and decreased (-1.5 ± 1.4%) in controls (p < 0.05). Moreover, nutritional status (body cell mass, body fat) and quality-of-life parameters improved under L-Carnitine. There was a trend towards an increased overall survival in the L-Carnitine group (median 519 ± 50 d versus 399 ± 43 d, not significant) and towards a reduced hospital-stay (36 ± 4d versus 41 ± 9d,n.s.).

CONCLUSION: While these data are preliminary and need confirmation they indicate that

patients with pancreatic cancer may have a clinically relevant benefit from the inexpensive and well tolerated oral supplementation of L-Carnitine.

L-Карнитин-способствует расширенный рак поджелудочной железы (CARPAN)--рандомизированном многоцентровом исследовании.Кахексия, >10% потеря массы тела, является одним фактором, определяющим плохой прогноз рака поджелудочной железы. Дефицит L-Карнитина, было предложено, чтобы вызвать раковая кахексия.ВЫВОДЫ:Мы экранированный 152 и поступил 72 пациентов, страдающих от передовой рак поджелудочной железы в проспективном, многоцентровые, плацебо-контролируемых, рандомизированных двойных слепых проб получать устные L-Карнитин (4 g) или плацебо в течение 12 недель. При поступлении пациентов сообщили, что средняя потеря веса на 12 б 2,5 (SEM) кг. Во время лечения body-mass-index вырос на 3.4 ± 1.4% при L-Карнитин и снизился (-1,5 б 1.4%) в контрольной (p < 0,05). Кроме того, состояние питания (клеточная масса тела, тела жира) и качества жизни, улучшение параметров в соответствии с L-Карнитином. Существует тенденция к увеличению общей выживаемости в L-Карнитин группы (медиана 519 б 50 г против 399 ± 43 d не значительные) и к снижению больницы пребывания (36 ± 4d (против 41 ± 9d,Н.С.).ВЫВОД:Хотя эти данные предварительные и нуждаются в подтверждении, они показывают, что у пациентов с раком поджелудочной железы может иметь клинически значимые выгоды от недорогой и хорошо переносится пероральный прием препаратов L-Карнитина.

Раковая кахексия недоедания и связанные с повышенный риск послеоперационных осложнений и более высокие уровни токсичности, химиотерапии. Качество жизни иобщая выживаемость больных раком толстой кишки может улучшить при раннем нутритивной [23]. L-Карнитин критические для производства энергии митохондриальной ßoxidation и был найден обедненного при химиотерапии [24-26]. Его устные добавки могут нормализации питания Дефицит L-Карнитина [27,28] и снизить химиотерапиисвязанных с побочными эффектами [29,30]. Поэтому мы протестировали устные L-Карнитин добавки клинической благо в у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы иустановлено, что Л-Карнитин может уменьшить недоедания, увеличение вес и

улучшить состав тела.Когда мы задуман и разработан исследования не убедительны данные клинические конечные точки существовало и нам пришлось основывать начальная мощность вычислений на воспалительных маркеров люди под L-Карнитин лечения. Хотя в этом исследованииследует рассматривать как предварительные, поскольку воспалительные маркеры были признаны непригодными первичная конечная точка в наших условиях, CARPAN разбирательства, обеспечивает основу для надежный расчет размера выборки: заключительное исследованиеL-Карнитин выгоды должны поступить 148 пациентов в каждой руки, чтобы показать выгоду выживания с 90% мощности, и необходимо 157 больных в каждой руке, чтобы продемонстрировать улучшение опухоли усталость. В настоящее время доступны данные показывают преимущество L-Карнитин добавок на тело веса, строения тела и некоторые аспекты "качество жизни", хотя она и была недостаточна, чтобы определить,статистическая значимость других вторичных конечные точки. В то время как потери существенных изменений в BCM на 12-й неделе и быстрое увеличение количества жира в организме между неделя 6 и 12 было неожиданное открытие, оно может бытьобъяснить, лежащих в основе прогрессивных опухолевые заболевания , ведущей к изменениям состава тела, независимо от того, набор веса и из-за сниженной физической активности и прогрессивный sarcopenia. Оба общие выводы в опухоли поджелудочной железы. В этом контексте важно обратите внимание, что прямое влияние L-Карнитина на опухолевые рост не был измерен в данном исследовании, и выходит в рамках этой работы. Будущие исследования необходимы для ответа на этот вопрос, так как только недавно L-Карнитин играет сообщалось изменить апоптоза и ДНК-повреждение опухолевых клеточных линий мозга через КПП-1 C [15].

В CARPAN судебный процесс мог предположить, что клинические благо недорогой и очень хоро о переносится устные L-Карнитин добавок может достичь клинического уровень выплаты ранее показано паллиативной Гемцитабин химиотерапии [31] больных раком поджелудочной железы.

Anticancer Res. 2012 May;32(5):1991-8.Vitamin D status and per-oral vitamin D supplementation in patients suffering

from chronic pancreatitis and pancreatic cancer disease.Klapdor S, Richter E, Klapdor R.Author information AbstractExocrine pancreatic insufficiency due to chronic pancreatitis may result--depending

on the degree of insufficiency--, in a decrease in serum 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) level. However, the data in the literature concerning the rate and extent

of vitamin D deficiency in pancreatic cancer with or without previous pancreas resection, are very rare, in particular regarding the question how to supplement these patients with vitamin D. In recent years, vitamin D is increasingly being discussed as one factor involved not only in musculo-skeletal diseases but also in cardiovascular and autoimmune diseases, cancer development, diabetes mellitus and overall mortality.

PATIENTS AND METHODS: In all, 248 ambulatory patients (n=140 patients suffering from exocrine pancreatic

insufficiency due to chronic pancreatitis, pancreatic cancer with/without previous resections of the pancreas n=108 patients without pancreatic disease), we measured the serum 25(OH)D concentrations by the chemoluminescence method. In addition, in 91 of these patients (n=65 pancreatic patients, n=26 controls), we started supplementation with oral vitamin D in combination with dietary advice and adequate substitution with pancreatic enzyme preparations, followed by subsequent serum 25(OH)D determinations. The oral vitamin D doses varied from 1000 IU per day over 1× 20,000 IU per week, or 2-3 times 20,000 IU per week up to 20,000 IU per day in single patients, depending on the underlying disease and the estimated degree of maldigestion/malassimilation. In addition, in a pilot trial vitamins A and E were measured in the serum from 121 and 105 of these patients respectively (resp.) (HPLC method).

RESULTS: Serum 25(OH)D concentrations were <30 ng/ml in 93% of the patients with

pancreatic diseases,<20 ng/ml in 77.9%, <10 ng/ml in 32.1% and <4 ng/ml in 9.3%. The results were comparable to those in patients suffering from chronic pancreatitis and those with pancreatic tumor disease, with or without a previous tumor resection (n=51 Whipple procedure, n=11 left resection, n=9 total duodeno-pancreatectomy). Similar data were also found in the controls, only slightly higher. In contrast to the vitamin D data, however, determination of vitamins A and E in the serum resulted in values within the normal range for the majority of the patients of both groups, suggesting a diminished vitamin D uptake as being at least one reason to explain the low serum vitamin D concentrations in the patients with pancreatic diseases. Individual supplementation with oral vitamin D in all patients studied (n=91) resulted in an increase of the serum 25(OH)D concentrations into the normal range (14.2±5.8 up to 42.3±12 in controls, 11.9±7.4 up to 46.6±15.7 in patients with pancreatic diseases). The data of a subgroup of patients with continuous long-term supplementation, however, suggest that some patients with pancreatic diseases may need a significantly higher vitamin D supplementation, up to 20000 IU per day in single patients, compared to the controls.

CONCLUSION: The results demonstrate that vitamin D deficiency is a common problem in

patients suffering from exocrine pancreatic insufficiency from various reasons as well as in our controls. Apart from insufficient sun exposure, exocrine pancreatic

insufficiency, as well as a too low vitamin D uptake with food seem to represent the main causes of low serum 25(OH)D. In nearly all patients, the serum 25(OH)D concentrations could be normalized by oral supplementation of vitamin D in the case of individual therapy based on routine serum controls.

Витамин D статус и ТВ-пероральный прием витамина D у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы, болезни.Экзокринной недостаточности поджелудочной железы из-за хронического панкреатита может привести-в зависимости от степени недостаточности--, уменьшения в сыворотке 25-hydroxyvitamin D 25 (OH)D) уровень. Однако, данные литературы, касающиеся скорости и степени дефицита витамина D в рак поджелудочной железы с или без предварительного резекция поджелудочной железы, очень редки, в частности, вопрос о том, как дополнить эти пациенты с витамином D. В последние годы, витамин D все чаще обсуждается как один из факторов, участвующих не только в мышечно-скелетные заболевания, а также при сердечно-сосудистых, аутоиммунных заболеваний, рака, сахарного диабета и общей смертности.ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ:В 248 амбулаторных пациентов (n=140 пациентов, страдающих экзокринной недостаточности поджелудочной железы из-за хронический панкреатит, рак поджелудочной железы с/без предыдущего резекции поджелудочной железы (n=108 пациентов без заболеваний поджелудочной железы), мы измеряли в сыворотке 25(OH)D концентрации chemoluminescence метод. Кроме того, в 91 этих пациентов (n=65 поджелудочной железы пациентов, n=26 элементы управления), мы начали прием оральных витамина D в сочетании с советы по питанию, а адекватной замены с поджелудочной ферментных препаратов, за которым последовали другие сыворотке 25(OH)D определений. Пероральной дозы витамина D варьировала от 1000 МЕ в сутки в течение 1 ч 20 000 МЕ в неделю, или 20000 МЕ 2-3 раза в неделю до 20 000 ЕД в день, в отдельных случаях, в зависимости от основного заболевания и, по оценкам, степень пищеварения/malassimilation. Кроме того, в пилотных испытаний витамины A и E измеряли в сыворотке крови из 121 105 этих пациентов соответственно (resp). (Метод ВЭЖХ).РЕЗУЛЬТАТЫ:Сыворотка 25(OH)D концентрации были <30 нг/мл у 93% пациентов с заболеваниями поджелудочной железы,<20 нг/мл 77,9%, <10 нг/мл (32,1%) и <4 нг/мл на 9,3%. Результаты были сопоставимы с теми, у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом и с тех заболевания, опухоли поджелудочной железы, с или без предварительного удаления опухоли (n=51 Уиппла, n=11 резекция левой, n=9 Итого дуодено-поджелудочной железы). Аналогичные данные были также найдены в управляет, только чуть выше. В отличие от витамина D данных, однако, определение витаминов а и Е в сыворотке крови в результате значения в пределах нормы для большинства пациентов обеих групп, предполагая, уменьшается поглощение витамина D как

минимум одна причина, чтобы объяснить низкой сыворотке крови концентрации витамина D у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы. Индивидуальный прием пероральный витамин D во всех обследованных пациентов (n=91) стало повышение в сыворотке 25(OH)D концентрации в пределах нормы (14.2±5.8 до 42.3 Б12 в элементы управления, 11.9±7.4 до 46.6±15.7 у пациентов с заболеваниями поджелудочной железы). Данные подгруппе больных с продолжительное добавок, однако, предположить, что у некоторых пациентов с заболеваниями поджелудочной железы, возможно, потребуется значительно выше, прием витамина D, до 20000 МЕ в день, в отдельных случаях, по сравнению с контролем.ВЫВОД:Результаты показывают, что недостаток витамина D является общей проблемой для пациентов, страдающих от экзокринной недостаточности поджелудочной железы, в силу различных причин, а также в нашем управления. Кроме недостаточного пребывания на солнце, экзокринной недостаточности поджелудочной железы, а также слишком низкое поглощение витамина D с пищей, кажется, являются основными причинами низких уровней 25(OH)D) почти у всех пациентов, сыворотка 25(OH)D концентрация может быть нормализованы с помощью пищевых добавок витамина D в случае индивидуальной терапии, основанной на рутинную работу, сыворотки контроля.

Biochim Biophys Acta. 2012 Feb;1823(2):593-604. doi: 10.1016/j.bbamcr.2011.12.008. Epub 2011 Dec 29.

Evidence for activation of mutated p53 by apigenin in human pancreatic cancer.King JC, Lu QY, Li G, Moro A, Takahashi H, Chen M, Go VL, Reber HA, Eibl G, Hines

OJ.Author information AbstractPancreatic cancer is an exceedingly lethal disease with a five-year survival that

ranks among the lowest of gastrointestinal malignancies. Part of its lethality is attributable to a generally poor response to existing chemotherapeutic regimens. New therapeutic approaches are urgently needed. We aimed to elucidate the anti-neoplastic mechanisms of apigenin-an abundant, naturally-occurring plant flavonoid-with a particular focus on p53 function. Pancreatic cancer cells (BxPC-3, MiaPaCa-2) experienced dose and time-dependent growth inhibition and increased apoptosis with apigenin treatment. p53 post-translational modification, nuclear translocation, DNA binding, and upregulation of p21 and PUMA were all enhanced by apigenin treatment despite mutated p53 in both cell lines. Transcription-dependent p53 activity was reversed by pifithrin-α, a specific DNA binding inhibitor of p53, but not growth inhibition or apoptosis suggesting transcription-independent p53 activity. This was supported by immunoprecipitation assays which demonstrated disassociation of p53/BclXL and PUMA/BclXL and formation of complexes with Bak

followed by cytochrome c release. Treated animals grew smaller tumors with increased cellular apoptosis than those fed control diet. These results suggest that despite deactivating mutation, p53 retains some of its function which is augmented following treatment with apigenin. Cell cycle arrest and apoptosis induction may be mediated by transcription-independent p53 function via interactions with BclXL and PUMA. Further study of flavonoids as chemotherapeutics is warranted.

Доказательств для активации мутантным геном p53 по апигенин в человеческой поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы является чрезвычайно смертельной болезни с пятилетней выживаемости, что самое маленькое из желудочно-кишечного тракта, злокачественные новообразования. Часть его смертоносная сила объясняется, как правило, плохим ответом на существующие химиотерапевтического лечения. Новые терапевтические подходы необходимы в срочном порядке. Мы задались целью выяснить противоопухолевое механизмы апигенин-обильная, естественные завод флавоноидов-с особым акцентом на функцию р53. Рак поджелудочной железы-клетки (BxPC-3, MiaPaCa-2) опытные дозы и зависящие от времени задержка роста и увеличение апоптоза с апигенин лечения. p53 пост-трансляционной модификации, ядерной транслокации, связывание ДНК, и регуляция p21 и PUMA были все усиливается апигенин лечения, несмотря на мутантным геном p53 в обеих клеточных линий. Транскрипция-зависимые активность р53 был отменен pifithrin-а, специфическим ингибитором ДНК-связывающий белок p53, но не торможение роста и апоптоза предполагая транскрипции-независимая активность р53. Это предложение было поддержано иммунопреципитации анализы, которые показали, дизассоциация р53/BclXL и PUMA/BclXL и формирование комплексов Бак с последующим цитохром с-релизе. Лечить животных становился все меньше опухолей с увеличением клеточного апоптоза, кого чем кормить, контрольный рацион. Эти результаты показывают, что, несмотря на отключение мутации p53 сохраняет некоторые свои функции, которая дополняется после лечения апигенин. Клеточного цикла и апоптоза индукции может быть опосредован транскрипции-независимая функции р53 через взаимодействие с BclXL и PUMA. Дальнейшее изучение флавоноидов как химиотерапия является оправданным.

Int J Cancer. 2012 Aug 1;131(3):E292-303. doi: 10.1002/ijc.26442. Epub 2011 Nov 9.

Zyflamend suppresses growth and sensitizes human pancreatic tumors to gemcitabine in an orthotopic mouse model through modulation of multiple targets.

Kunnumakkara AB, Sung B, Ravindran J, Diagaradjane P, Deorukhkar A, Dey S, Koca C, Tong Z, Gelovani JG, Guha S, Krishnan S, Aggarwal BB.

Author information Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD

Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.AbstractAgents that can potentiate the efficacy of standard chemotherapy against

pancreatic cancer are of great interest. Because of their low cost and safety, patients commonly use a variety of dietary supplements, although evidence of their efficacy is often lacking. One such commonly used food supplement is Zyflamend, a polyherbal preparation with potent anti-inflammatory activities and preclinical efficacy against prostate and oral cancer. Whether Zyflamend has any efficacy against human pancreatic cancer alone or in combination with gemcitibine, a commonly used agent, was examined in cell cultures and in an orthotopic mouse model. In vitro, Zyflamend inhibited the proliferation of pancreatic cancer cell lines regardless of p53 status and also enhanced gemcitabine-induced apoptosis. This finding correlated with inhibition of NF-κB activation by Zyflamend and suppression of cyclin D1, c-myc, COX-2, Bcl-2, IAP, survivin, VEGF, ICAM-1 and CXCR4. In nude mice, oral administration of Zyflamend alone significantly inhibited the growth of orthotopically transplanted human pancreatic tumors, and when combined with gemcitabine, further enhanced the antitumor effects. Immunohistochemical and Western blot analyses of tumor tissue showed that the suppression of pancreatic cancer growth correlated with inhibition of proliferation index marker (Ki-67), COX-2, MMP-9, NF-κB and VEGF. Overall, these results suggest that the concentrated multiherb product Zyflamend alone can inhibit the growth of human pancreatic tumors and, in addition, can sensitize pancreatic cancers to gemcitabine through the suppression of multiple targets linked to tumorigenesis.

Zyflamend подавляет рост и знакомит человека опухоли поджелудочной железы гемцитабин в ортотопическая модели мыши через модуляции несколько целей.Агенты, которые могут усилить эффективность стандартной химиотерапии от рака поджелудочной железы представляют большой интерес. Из-за их низкой стоимости и безопасности, пациенты обычно используют различные пищевые добавки, хотя доказательств их эффективности, часто не хватает. Одним из таких широко используется пищевая добавка Zyflamend, polyherbal подготовки с мощными противовоспалительными деятельности и доклинических эффективность против простаты и рака полости рта. Ли Zyflamend имеет какие-либо действия, против человеческой поджелудочной железы в одиночку или в сочетании с gemcitibine, часто используемый агентом, был рассмотрен в клеточных культурах и в ортотопическая модели мыши. In vitro, Zyflamend ингибирует пролиферацию клеток поджелудочной железы линии независимо от статуса гена р53, а также расширенные гемцитабин-индуцированного апоптоза. Этот вывод коррелирует с угнетением NF-κB активации Zyflamend и подавление циклин D1, c-myc, КОКС-2, Bcl-2, ВБД, survivin, VEGF, ICAM-1 и CXCR4.

В ню мышей при пероральном применении Zyflamend только значительно тормозило рост orthotopically пересадили человека опухоли поджелудочной железы, и в сочетании с гемцитабин, дальнейшее укрепление и противоопухолевый эффекты. Иммуногистохимических и Вестерн-блот-анализ опухолевых тканей показал, что в борьбе с раком поджелудочной железы роста коррелирует с угнетением пролиферации index marker (Ki-67), КОКС-2, ММП-9, NF-κB и VEGF. В целом, эти результаты позволяют предположить, что концентрированные multiherb продукта Zyflamend только и может подавлять рост опухоли поджелудочной железы человека и, кроме того, может информирования поджелудочной железы гемцитабин путем подавления несколько задач, связанных с онкогенез.

http://www.iherb.com/search?kw=Zyflamend&x=0&y=0#p=1

J Nutr Metab. 2010;2010:721365. doi: 10.1155/2010/721365. Epub 2011 Jan 9.Role of vitamin d in the prevention of pancreatic cancer.Bulathsinghala P, Syrigos KN, Saif MW.Author information Department of Internal Medicine, Danbury Hospital, 24 Hospital Avenue,

Danbury, CT 06810, USA.AbstractPancreatic cancer is a malignancy of poor prognosis which is mostly diagnosed at

advanced stages. Current treatment modalities are very limited creating great interest for novel preventive and therapeutic options. Vitamin D seems to have a protective effect against pancreatic cancer by participating in numerous proapoptotic, antiangiogenic, anti-inflammatory, prodifferentiating, and immunomodulating mechanisms. 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] serum concentrations are currently the best indicator of vitamin D status. There are three main sources of vitamin D: sun exposure, diet,and dietary supplements. Sun exposure has been associated with lower incidence of pancreatic cancer in ecological studies. Increased vitamin D levels seem to protect against pancreatic cancer, but caution is needed as excessive dietary intake may have opposite results. Future studies will verify the role of vitamin D in the prevention and therapy of pancreatic cancer and will lead to guidelines on adequate sun exposure and vitamin D dietary intake.

Роль витамина d в профилактике рака поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы-это злокачественная опухоль из плохой прогноз, в котором в основном диагностируется на поздних стадиях. Текущие методы лечения весьма ограничены создание большой интерес для новых профилактических и лечебных возможностей. Витамин D, кажется, имеет защитный эффект против рака поджелудочной железы, участвуя в многочисленных проапоптотических, антиангиогенных, противовоспалительное, prodifferentiating, и иммуномодулирующего действия

механизмов. 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] в сыворотке крови в настоящее время является лучшим показателем витамин D статус. Существуют три основные источники витамина D: солнце, диетические и пищевые добавки. Солнце ассоциируется с низкой частотой возникновения рака поджелудочной железы в экологических исследованиях. Увеличился уровень витамина D, кажется, защитить от рака поджелудочной железы, но необходима осторожность, так как избыточное поступление с пищей может иметь противоположные результаты. Будущие исследования будут проверять роль витамина D в профилактике и терапии рака поджелудочной железы и приведет к руководству по достаточное солнце и витамина D с пищей.

Anticancer Res. 2014 Jan;34(1):9-21.Nutrition and pancreatic cancer.Pericleous M, Rossi RE, Mandair D, Whyand T, Caplin ME.Author information Department of Gastroenterology, Royal Free Hospital, Pond Street, London,

NW3 2QG, U.K. m.caplin@ucl.ac.uk.AbstractBACKGROUND: Pancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer death in men and women.

Prognosis is poor with a 5-year survival rate of less than 5%. As there is no effective screening modality, the best way to reduce morbidity and mortality due to pancreatic cancer is by effective primary prevention. Aim: To evaluate the role of dietary components in pancreatic cancer.

MATERIALS AND METHODS: Bibliographical searches were performed in PubMed using the terms "pancreatic

cancer", together with "nutrition", "diet", "dietary factors", "lifestyle", "smoking", "alcohol" and "epidemiology".

RESULTS: Fruits (particularly citrus) and vegetable consumption may be beneficial. The

consumption of whole grains has been shown to reduce pancreatic cancer risk and fortification of whole grains with folate may confer further protection. Red meat, cooked at high temperatures, should be avoided, and replaced with poultry or fish. Total fat should be reduced. The use of curcumin and other flavonoids should be encouraged in the diet. There is no evidence for benefit from vitamin D supplementation. There may be benefit for dietary folate. Smoking and high Body Mass Index have both been inversely associated with pancreatic cancer risk.

CONCLUSION: The lack of randomized trials and the presence of confounding factors including

smoking status, physical activity, distance of habitat from the equator, obesity, and diabetes may often result in inconclusive results. There is evidence to encourage the use of whole grain in the staple diet and supplementation within the diet of folate,

curcumin and other flavanoids. Carefully designed randomized trials are required to further elucidate these important matters.

Питание и рак поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы является четвертой по значимости причиной смерти от рака у мужчин и женщин. Прогноз неблагоприятный, с 5-летняя выживаемость составляет менее 5%. Как не существует эффективного скрининга модальности, лучшим способом снижения заболеваемости и смертности по причине рака поджелудочной железы является эффективной первичной профилактики. Цель: оценить роль биологически активных компонентов в рак поджелудочной железы.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Библиографический обыски были проведены в PubMed, используя термины "рак поджелудочной железы", вместе с "питание", "диета", "пищевые факторы", "образ жизни", "Курение", "алкоголь" и "эпидемиология".РЕЗУЛЬТАТЫ:Фрукты (особенно цитрусовые) потребления овощей и может быть полезным. Употребление в пищу цельных зерен было показано, уменьшить риск развития рака поджелудочной железы и фортификации из цельного зерна с фолиевой кислоты может запросить дальнейшую защиту. Красное мясо, приготовленное при высоких температурах, следует избегать, и заменены птицы или рыбы. Общее содержание жира должно быть уменьшено. Использование куркумин и другие флавоноиды следует поощрять в рационе. Нет никаких доказательств в пользу из добавок витамина D. Там может быть польза для пищевых фолатов. Курение и высокий Индекс Массы Тела у обоих было обратно связано с раком поджелудочной железы риск.ВЫВОД:Отсутствие рандомизированных испытаний и наличие сопутствующих факторов, в том числе и статус курения, физической активности, расстояние среды обитания от экватора, ожирение и диабет может часто привести убедительных результатов. Есть доказательства, чтобы поощрять использование цельного зерна в рацион и добавок в рационе соли фолиевой кислоты, куркума и другие флавоноиды. Тщательно разработанный рандомизированных испытаний, необходимых для дальнейшего выяснения этих важнейших вопросов.

Biomed Res Int. 2013;2013:810423. doi: 10.1155/2013/810423. Epub 2013 Nov 10.

Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in an orthotopic mouse model of human pancreatic cancer.

Bimonte S, Barbieri A, Palma G, Luciano A, Rea D, Arra C.Author information Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione G. Pascale",

IRCCS, Via Mariano Semmola, 80131 Naples, Italy.AbstractPancreatic cancer is a malignant neoplasm originating from transformed cells

arising in tissues forming the pancreas. The best chemotherapeutic agent used to treat pancreatic cancer is the gemcitabine. However, gemcitabine treatment is associated with many side effects. Thus novel strategies involving less toxic agents for treatment of pancreatic cancer are necessary. Curcumin is one such agent that inhibits the proliferation and angiogenesis of a wide variety of tumor cells, through the modulation of many cell signalling pathways. In this study, we investigated whether curcumin plays antitumor effects in MIA PaCa-2 cells. In vitro studies showed that curcumin inhibits the proliferation and enhances apoptosis of MIA PaCa-2 cells. To test whether the antitumor activity of curcumin is also observed in vivo, we generated an orthotopic mouse model of pancreatic cancer by injection of MIA PaCa-2 cells in nude mice. We placed mice on diet containing curcumin at 0.6% for 6 weeks. In these treated mice tumors were smaller with respect to controls and showed a downregulation of the transcription nuclear factor NF-κB and NF-κB-regulated gene products. Overall, our data indicate that curcumin has a great potential in treatment of human pancreatic cancer through the modulation of NF-κB pathway.

Куркумин ингибирует рост опухоли и ангиогенез в ортотопическая мыши модель человека рак поджелудочной железы.Bimonte S, Барбьери, Пальма G, Лучано, Rea D, Arra C.Рак поджелудочной железы является злокачественные новообразования, происходящие из трансформированных клеток, возникающие в тканей, формирующих поджелудочной железы. Лучшие химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака поджелудочной железы является гемцитабин. Однако, гемцитабин лечения, связанного с много побочных эффектов. Таким образом, новые стратегии с участием менее токсичных препаратов для лечения рака поджелудочной железы необходимы. Куркумин один такой агент, который подавляет пролиферацию и ангиогенеза в разнообразных опухолевых клеток, за счет модуляции многих клеточных сигнальных путей. В этом исследовании мы изучили ли куркумин играет противоопухолевое действие в МВД PaCa-2 клетках. Исследования In vitro показали, что куркумин тормозит усиливает пролиферацию и апоптоз МВД PaCa-2 клетках. Чтобы проверить, является ли противоопухолевой активностью, куркумин также наблюдается в естественных условиях, мы создали ортотопическая мыши модель : рак поджелудочной железы путем инъекций МВД PaCa-2 клетки, в ню мышей. Мы разместили мышей на диете, не содержащей куркумин на 0.6% в течение 6 недель. В этих мышей опухоли были меньше относительно органов управления и показал снижение экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-κB и NF-b-регулируемая генная продукции. В целом наши данные указывают на то, что куркумин обладает большим потенциалом в лечении человека рак поджелудочной железы посредством модуляции NF-κB пути.

Am J Cancer Res. 2013 Nov 1;3(5):465-77. eCollection 2013.Down-regulation of miR-221 inhibits proliferation of pancreatic cancer cells

through up-regulation of PTEN, p27(kip1), p57(kip2), and PUMA.Sarkar S, Dubaybo H, Ali S, Goncalves P, Kollepara SL, Sethi S, Philip PA, Li Y.Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine Detroit, MI, USA.AbstractPancreatic cancer is the fourth leading cause of cancer related death in the US and

exhibits aggressive features with short survival rate and high mortality. Therefore, it is important to understand the molecular mechanism(s) involved in the aggressive growth of pancreatic cancers, and further design novel targeted therapies for its treatment with better treatment outcome. In the present study, we found that the expression of miR-221 was significantly up-regulated in pancreatic cancer cell lines and tumor tissues compared to normal pancreatic duct epithelial cells and normal pancreas tissues. Moreover, we found that the pancreatic cancer patients with high miR-221 expression had a relatively shorter survival compared to those with lower expression, suggesting that miR-221 could be an oncogenic miRNA and a prognostic factor for poor survival of patients. Interestingly, transfection of miR-221 inhibitor suppressed the proliferative capacity of pancreatic cancer cells with concomitant up-regulation of PTEN, p27(kip1), p57(kip2), and PUMA, which are the tumor suppressors and the predicted targets of miR-221. Most importantly, we found that the treatment of pancreatic cancer cells with isoflavone mixture (G2535), formulated 3,3'-diindolylmethane (BR-DIM), or synthetic curcumin analogue (CDF) could down-regulate the expression of miR-221 and consequently up-regulate the expression of PTEN, p27(kip1), p57(kip2), and PUMA, leading to the inhibition of cell proliferation and migration of MiaPaCa-2 and Panc-1 cells. These results provide experimental evidence in support of the oncogenic role of miR-221 and also demonstrate the role of isoflavone, BR-DIM, and CDF as potential non-toxic agents that are capable of down-regulation of miR-221. Therefore, these agents combined with conventional chemotherapeutics could be useful in designing novel targeted therapeutic strategy for the treatment of pancreatic cancer for which there is no curative therapy.

Вниз-регулирование мир-221 подавляет пролиферацию клеток поджелудочной железы путем регулирования PTEN, Р27(kip1), p57(kip2), и PUMA.Рак поджелудочной железы является четвертой по значимости причиной смертности, связанной с раком в США и экспонатов агрессивные черты с короткими выживаемость и высокой смертности. Поэтому, важно понимать, молекулярный механизм(ы), участвующих в агрессивное развитие рака поджелудочной железы, и дальнейшее проектирование новых целевых методов лечения для его лечения лучше результаты лечения. В настоящем исследовании мы обнаружили, что выражение " мир " -221 был значительно

выше регулируемых в клеточных линий рака поджелудочной железы и опухолевых тканей, по сравнению с нормальными протока поджелудочной железы эпителиальных клеток и нормальных тканях поджелудочной железы. Кроме того, мы обнаружили, что рак поджелудочной железы у пациентов с высокой мир-221 выражения мнений относительно короткий выживания по сравнению с лицами с более низким выражение, предполагая, что мир-221 может быть онкогенных Мирна и прогностическим фактором низкой выживаемости больных. Интересно, трансфекция мир-221 ингибитор подавил пролиферативного потенциала панкреатических раковых клеток с сопутствующими до регулирование PTEN, Р27(kip1), p57(kip2), и PUMA, которые являются опухолевых супрессоров и предсказанных целей мир-221. Самое главное, мы обнаружили, что лечение рака поджелудочной железы клетки с изофлавон смеси (G2535), сформулированы 3,3'-diindolylmethane (BR-DIM), или куркумина синтетические аналоговый (CDF) могли вниз регулируют экспрессию мир-221 и, следовательно, до-регулируют экспрессию PTEN, Р27(kip1), p57(kip2), и PUMA, ведущих к ингибирования пролиферации и миграции MiaPaCa-2 и Panc-1 клетки. Эти результаты дают экспериментальных доказательств в поддержку онкогенных роль мир-221, а также продемонстрировать роль изофлавон, BR-ДИМ, и CDF в качестве потенциальных номера-ядовитые вещества, которые способны вниз регулирование мир-221. Таким образом, эти агенты в сочетании с обычными химиотерапия могут быть полезными при разработке новых целевых терапевтические стратегии для лечения поджелудочной железы, от которого нет лечебной терапии.

Cancer Prev Res (Phila). 2013 Oct;6(10):1007-10. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0311. Epub 2013 Sep 26.

Big punches come in nanosizes for chemoprevention.Sharma D, Sukumar S.Author information Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine,

Baltimore, MD 21231. saras@jhmi.edu; and Dipali Sharma, dsharma7@jhmi.edu.AbstractLiterature to support the chemopreventive potential of several bioactive

molecules has been prolific and convincing, but the clinical development of these agents has been slow. Major hurdles for development of bioactive chemoprevention approaches include low potency, lack of reliable formulations with high bioavailability that are suitable for oral administration, and relevant preclinical primary prevention models that use meaningful doses that can be translated to humans. The paper presented in this issue (Grandhi and colleagues) is an important step forward in this direction. It shows the efficacy of an oral, low dose, solid-lipid nanoparticles encapsulated curcumin and aspirin combined with free sulforaphane for long-term chemoprevention of pancreatic cancer in a carcinogen-induced

hamster model. Reproducing this benefit in multiple cancer models, accompanied by development of intermediate markers of response will allow rapid translation of these findings. It will constitute the first successful multipronged attack at key pathways known to initiate and promote carcinogenesis.

Большие удары приходят в наноразмерных для химиопрофилактики.Литература для поддержки химические потенциал некоторых биоактивных молекул был плодовитым и убедительно, но клиническое развитие этих агентов был медленным. Основными препятствиями для развития биоактивных химиопрофилактики подходы включают низкой потенции, отсутствие достоверной составы с высокой биодоступностью, подходящий для перорального применения, и соответствующие доклинические первичной профилактики модели, которые используют значимые дозы, которые могут быть переведены для человека. Доклад, представленный в этом вопросе (Grandhi и коллег) является важным шагом вперед в этом направлении. Показана эффективность устной, низкая доза, твердых-липидный наночастиц encapsulated куркумин и аспирин в сочетании с бесплатным сульфорафан для долгосрочного химиопрофилактики рака поджелудочной железы в канцероген-индуцированной хомяка модели. Воспроизведение этого выгоду в нескольких моделей рака, сопровождается развитием промежуточных маркеров реагирования позволит быстрого перевода этих данных. Он будет являться первым успешным комплексные атаки на известные основные пути инициировать и стимулировать канцерогенез.

Cancer Prev Res (Phila). 2013 Oct;6(10):1015-25. doi: 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0172. Epub 2013 Sep 26.

A novel combinatorial nanotechnology-based oral chemopreventive regimen demonstrates significant suppression of pancreatic cancer neoplastic lesions.

Grandhi BK, Thakkar A, Wang J, Prabhu S.Author information Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Western

University of Health Sciences, 309 E. 2nd Street, Pomona, CA 91766. sprabhu@westernu.edu.

AbstractPancreatic cancer is a deadly disease killing 37,000 Americans each year. Despite

two decades of research on treatment options, the chances of survival are still less than 5% upon diagnosis. Recently, chemopreventive strategies have gained considerable attention as an alternative to treatment. We have previously shown significant in vitro chemopreventive effects with low-dose combinations of aspirin, curcumin, and sulforaphane (ACS) on pancreatic cancer cell lines. Here, we report the results of 24-week chemopreventive study with the oral administration of ACS combinations on the N-nitrosobis (2-oxopropyl) amine (BOP)-treated Syrian golden

hamster model to suppress the progression of pancreatic intraepithelial neoplasms (PanIN) using unmodified (free drug) combinations of ACS, and nanoencapsulated (solid lipid nanoparticles; SLN) combinations of aspirin, curcumin, and free sulforaphane. The use of three different doses (low, medium, and high) of unmodified ACS combinations exhibited reduction in tumor incidence by 18%, 50%, and 68.7% respectively; whereas the modified nanoencapsulated ACS regimens reduced tumor incidence by 33%, 67%, and 75%, respectively, at 10 times lower dose compared with the free drug combinations. Similarly, although the unmodified free ACS showed a notable reduction in cell proliferation, the SLN encapsulated ACS regimens showed significant reduction in cell proliferation at 6.3%, 58.6%, and 72.8% as evidenced by proliferating cell nuclear antigen expression. Cell apoptotic indices were also upregulated by 1.5, 2.8, and 3.2 times, respectively, compared with BOP control. These studies provide a proof-of-concept for the use of an oral, low-dose, nanotechnology-based combinatorial regimen for the long-term chemoprevention of pancreatic cancer.

Роман комбинаторных нанотехнологий на основе устных химические режим демонстрирует значительный борьбе с раком поджелудочной железы, опухолевые поражения.Рак поджелудочной железы является смертельно опасным заболеванием убийство в 37 000 американцев каждый год. Несмотря на два десятилетия исследования о возможностях лечения, шансы на выживание будут еще ниже, чем на 5% после установления диагноза. Недавно, химические стратегий получили значительное внимание в качестве альтернативы для лечения. Ранее мы показали значительный in vitro химические эффекты с низкими дозами аспирина, куркумин, и сульфорафан (ACS) на клеточных линий рака поджелудочной железы. Здесь мы приводим результаты 24-й неделе химические исследования с перорального применения АСУ комбинации на N-nitrosobis (2-oxopropyl) Амин (BOP), получавших Сирийской Сирийского хомяка модель подавлять развитие поджелудочной интраэпителиальные неоплазии (Панин), используя немодифицированной (бесплатно наркотиков) комбинаций ACS, и nanoencapsulated (твердых липидов наночастиц; SLN) комбинации аспирина, куркумин, и бесплатно сульфорафан. Использование трех различных доз (низкий, средний и высокий) неизмененных ACS комбинации выставлены сокращение опухоли заболеваемости на 18%, 50%, и 68,7% соответственно, принимая во внимание измененные nanoencapsulated ACS схемы снижение распространенности опухоли на 33%, 67%и 75%, соответственно, в 10 раз снизить дозу по сравнению с бесплатным комбинаций препаратов. Аналогичным образом, хотя в неизмененном бесплатно ACS продемонстрировали заметное снижение пролиферации клеток, SLN encapsulated ACS схемы показали значительное снижение пролиферации клеток на 6,3%, что на 58,6%, и 72,8%, как свидетельствуют proliferating cell nuclear antigen выражение. Апоптотические клетки индексы также были

upregulated на 1,5 2,8 и 3,2 раза, соответственно, по сравнению с BOP управления. Эти исследования представляют доказательства правильности концепции применения оральной, низкую дозу на основе нанотехнологий комбинаторных схем для долгосрочного химиопрофилактики рака поджелудочной железы.

Carcinogenesis. 2011 Jun;32(6):836-42. doi: 10.1093/carcin/bgr040. Epub 2011 Mar 1.

Activation of nuclear TR3 (NR4A1) by a diindolylmethane analog induces apoptosis and proapoptotic genes in pancreatic cancer cells and tumors.

Yoon K, Lee SO, Cho SD, Kim K, Khan S, Safe S.Author information Institute of Bioscience and Technology, Texas A&M Health Science Center,

Houston, TX 77030, USA.AbstractNR4A1 (Nur77, TR3) is overexpressed in pancreatic tumors and activation of TR3

by 1,1-bis(3'-indolyl)-1-(p-methoxyphenyl)methane (DIM-C-pPhOCH(3)) inhibits cell and tumor growth and induces apoptosis. Microarray analysis demonstrates that in L3.6pL pancreatic cancer cells DIM-C-pPhOCH(3) induces genes associated with metabolism, homeostasis, signal transduction, transcription, stress, transport, immune responses, growth inhibition and apoptosis. Among the most highly induced growth inhibitory and proapoptotic genes including activating transcription factor 3 (ATF3), p21, cystathionase, dual specificity phosphatase 1 and growth differentiation factor 15, RNA interference studies demonstrated that induction of all but the later gene by DIM-C-pPhOCH(3) were TR3-dependent. We also observed that DIM-C-pPhOCH(3) induced Fas ligand and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) and induction of TRAIL was ATF3 dependent. Results of this and previous studies demonstrate that TR3 is unique among nuclear receptors since nuclear TR3 is activated or deactivated by diindolylmethane derivatives to induce different apoptotic and growth inhibitory pathways that inhibit pancreatic cancer cell and tumor growth.

Активация ядерных TR3 (NR4A1) diindolylmethane аналоговых индуцирует апоптоз и проапоптотических генов клеток поджелудочной железы и опухолей.NR4A1 (Nur77, ТР3) overexpressed в опухоли поджелудочной железы и активирования TR3 на 1,1-бис - (3'-индолил)-1-(п-метоксифенил)метан (DIM-C-pPhOCH(3)) клеток и тормозит рост опухоли и индуцирует апоптоз. Microarray анализ показывает, что в L3.6pL клеток поджелудочной железы DIM-C-pPhOCH(3) индуцирует генов, связанных с обменом веществ, гомеостаз, сигнальной трансдукции, транскрипции, стресс, транспорта, иммунных реакций, ингибирование роста и апоптоз. Среди наиболее высоко индуцированных тормозящее рост и этих генов, включая активации

транскрипционного фактора 3 (ATF3), p21, cystathionase, двойной специфика фосфатазы 1 и роста дифференциации коэффициент 15, РНК-интерференции исследования показали, что индукция все, но позже ген DIM-C-pPhOCH(3) были TR3-зависимых. Мы также отметили, что DIM-C-pPhOCH(3), вызванное Fas лиганда и фактора некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (TRAIL) и индукция ТРОПА была ATF3 зависит. Результаты этой и предыдущих исследований показывают, что TR3 является уникальным среди ядерных рецепторов, поскольку ядерная TR3 включена или отключена diindolylmethane производные, чтобы вызвать разные апоптоза и тормозящее рост путей, поджелудочной железы подавляют раковые клетки и рост опухоли.

Cancer Res. 2010 Feb 15;70(4):1486-95. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2792. Epub 2010 Feb 2.

miR-146a suppresses invasion of pancreatic cancer cells.Li Y, Vandenboom TG 2nd, Wang Z, Kong D, Ali S, Philip PA, Sarkar FH.Author information Departments of Pathology and Internal Medicine, Barbara Ann Karmanos

Cancer Institute, Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan 48201, USA.

AbstractThe aggressive course of pancreatic cancer is believed to reflect its unusually

invasive and metastatic nature, which is associated with epidermal growth factor receptor (EGFR) overexpression and NF-kappaB activation. MicroRNAs (miRNA) have been implicated in the regulation of various pathobiological processes in cancer, including metastasis in pancreatic cancer and in other human malignancies. In this study, we report lower expression of miR-146a in pancreatic cancer cells compared with normal human pancreatic duct epithelial cells. Reexpression of miR-146a inhibited the invasive capacity of pancreatic cancer cells with concomitant downregulation of EGFR and the NF-kappaB regulatory kinase interleukin 1 receptor-associated kinase 1 (IRAK-1). Cellular mechanism studies revealed crosstalk between EGFR, IRAK-1, IkappaBalpha, NF-kappaB, and MTA-2, a transcription factor that regulates metastasis. Treatment of pancreatic cancer cells with the natural products 3,3'-diinodolylmethane (DIM) or isoflavone, which increased miR-146a expression, caused a downregulation of EGFR, MTA-2, IRAK-1, and NF-kappaB, resulting in an inhibition of pancreatic cancer cell invasion. Our findings reveal DIM and isoflavone as nontoxic activators of a miRNA that can block pancreatic cancer cell invasion and metastasis, offering starting points to design novel anticancer agents.

мир-146а подавляет вторжения клеток поджелудочной железы.Агрессивный курс рак поджелудочной железы считается, отражают необычайно инвазивных и метастатического характера, которая связана с рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) белка NF-kappaB активации. МикроРНК (miRNA) были замешаны в регуляции различных pathobiological процессов в

рака, включая метастазы в панкреатического рака и других злокачественных опухолей человека. В этом исследовании, мы сообщаем ниже, выражения " мир " -146а в панкреатических раковых клеток по сравнению с нормальной человеческой эпителиальных клеток панкреатических протоков. Reexpression мир-146а, подавлял инвазивных потенциала клеток поджелудочной железы с сопутствующими экспрессирован EGFR и NF-kappaB нормативно-киназы интерлейкин-1-рецепторов, связанных киназы 1 (ИРАК-1). Клеточный механизм исследования показали, переходное затухание между EGFR, ИРАК-1, IkappaBalpha, NF-kappaB, и СПМ-2, транскрипционный фактор, который регулирует метастазов. Лечение рака поджелудочной железы клетки с натуральными продуктами 3,3'-diinodolylmethane (DIM) или изофлавон, что увеличило мир-146а выражение, вызывает снижение экспрессии EGFR, MTA-2, ИРАК-1, NF-kappaB, в результате чего угнетение клеток поджелудочной железы вторжения. Наши результаты показывают, ТУСКЛЫЙ и изофлавон как нетоксичен возбудителей Мирна, которые могут блокировать клеток поджелудочной железы инвазии и метастазирования, предлагая отправной точки для создания новых противоопухолевых препаратов.

Int J Oncol. 2009 Nov;35(5):1191-9.1,1-Bis(3'-indolyl)-1-(p-bromophenyl)methane and related compounds repress

survivin and decrease gamma-radiation-induced survivin in colon and pancreatic cancer cells.

Sreevalsan S, Jutooru I, Chadalapaka G, Walker M, Safe S.Author information Department of Veterinary Physiology and Pharmacology, Texas A&M

University, College Station, TX 77843-4466, USA.Abstract1,1-Bis(3'-indolyl)-1-(p-bromophenyl)methane (DIM-C-pPhBr) and the 2,2'-

dimethyl analog (2,2'-diMeDIM-C-pPhBr) inhibit proliferation and induce apoptosis in SW480 colon and Panc28 pancreatic cancer cells. In this study, treatment with 10-20 microM concentrations of these compounds for 24 h induced cleaved PARP and decreased survivin protein and mRNA expression in both cell lines. However, results of time course studies show that DIM-C-pPhBr and 2,2'-diMeDIM-C-pPhBr decrease survivin protein within 2 h after treatment, whereas survivin mRNA levels were decreased only at later time-points indicating activation of transcription-independent and -dependent pathways for downregulation of survivin. In addition, we also observed that gamma-radiation inhibited pancreatic and colon cancer cell growth and this was associated with enhanced expression of survivin after 24 (SW480) or 24 and 48 h (Panc28) and correlated with previous studies on the role of survivin in radiation-resistance. However, in cells co-treated with gamma-radiation plus DIM-C-pPhBr or 2,2'-diMeDIM-C-pPhBr, induction of survivin by gamma-radiation was inhibited after co-treatment with both compounds, suggesting

applications for these drugs in combination cancer chemotherapy with gamma-radiation.

1,1-Бис - (3'-индолил)-1-(п-bromophenyl)метана и родственных соединений пресечение survivin и снижение гамма-излучения, вызванной survivin в толстой кишки и поджелудочной железы клетки.1,1-Бис - (3'-индолил)-1-(п-bromophenyl)метан (DIM-C-pPhBr) и 2,2'-диметил аналоговый (2,2'-diMeDIM-C-pPhBr) ингибировать пролиферацию и вызывают апоптоз SW480 толстой и Panc28 клеток поджелудочной железы. В этом исследовании лечения 10-20 мкм концентрации этих соединений в течение 24 ч индуцированных расщепляется PARP и снизился survivin белка и мРНК выражение в обеих клеточных линий. Однако, результаты течения времени исследования показывают, что DIM-C-pPhBr и 2,2'-diMeDIM-C-pPhBr снижение survivin белок в течение 2 ч после лечения, в то время как survivin уровни мРНК были снижены только в более поздние сроки-с указанием точек активации транскрипции-независимые и зависимые пути для экспрессирован survivin. Кроме того, мы также отметили, что гамма-излучения подавлял поджелудочной железы и рака толстой кишки рост клеток, и это было связано с усиленной экспрессии survivin после 24 (SW480) или 24 и 48 ч (Panc28) и коррелирует с предыдущих исследований, посвященных роли survivin в радиационно-стойких. Однако, в клетках co-лечение с помощью гамма-излучения плюс DIM-C-pPhBr или 2,2'-diMeDIM-C-pPhBr, индукция survivin гамма-излучения был приостановлен после совместного лечения обоих соединений, предлагая применения этих препаратов в комбинации химиотерапии раковых опухолей и гамма-излучения.

Cancer Res. 2009 Aug 15;69(16):6704-12. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-1298. Epub 2009 Aug 4.

Up-regulation of miR-200 and let-7 by natural agents leads to the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells.

Li Y, VandenBoom TG 2nd, Kong D, Wang Z, Ali S, Philip PA, Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine, Detroit, Michigan 48201, USA.AbstractPancreatic cancer is the fourth most common cause of cancer death in the United

States, and the aggressiveness of pancreatic cancer is in part due to its intrinsic and extrinsic drug resistance characteristics, which are also associated with the acquisition of epithelial-to-mesenchymal transition (EMT). Emerging evidence also suggests that the processes of EMT are regulated by the expression status of many microRNAs (miRNA), which are believed to function as key regulators of various biological and pathologic processes during tumor development and progression. In

the present study, we compared the expression of miRNAs between gemcitabine-sensitive and gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells and investigated whether the treatment of cells with "natural agents" [3,3'-diindolylmethane (DIM) or isoflavone] could affect the expression of miRNAs. We found that the expression of miR-200b, miR-200c, let-7b, let-7c, let-7d, and let-7e was significantly down-regulated in gemcitabine-resistant cells, which showed EMT characteristics such as elongated fibroblastoid morphology, lower expression of epithelial marker E-cadherin, and higher expression of mesenchymal markers such as vimentin and ZEB1. Moreover, we found that reexpression of miR-200 by transfection studies or treatment of gemcitabine-resistant cells with either DIM or isoflavone resulted in the down-regulation of ZEB1, slug, and vimentin, which was consistent with morphologic reversal of EMT phenotype leading to epithelial morphology. These results provide experimental evidence, for the first time, that DIM and isoflavone could function as miRNA regulators leading to the reversal of EMT phenotype, which is likely to be important for designing novel therapies for pancreatic cancer.

-Регулирование мир-200 и пусть-7 с помощью природных средств приводит к развороту эпителиальных-мезенхимальные перехода в гемцитабин-резистентных клеток поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы является четвертым наиболее частой причиной смерти от рака в Соединенных Штатах, и агрессивность рак поджелудочной железы является отчасти из-за своей внутренней и внешней лекарственной устойчивости характеристик, которые также связаны с приобретением эпителиальных-мезенхимальные перехода (EMT). Новые данные также показывают, что процессы ЕМТ регулируются выражение статуса многих микроРНК (miRNA), которые, как полагают, чтобы функционировать в качестве ключевых регуляторов различных биологических и патологических процессов в ходе развития и прогрессирования опухоли. В настоящем исследовании мы по сравнению выражение произошедшие между гемцитабин-чувствительных и гемцитабин-резистентных клеток поджелудочной железы и исследованы ли лечение клеток с "естественной агентов" [3,3'-diindolylmethane (DIM) или изофлавон] может влиять на экспрессию микро-РНК. Мы обнаружили, что выражение " мир " -200b, мир-200c, пусть-7b, пусть-7c, пусть-7d, и пусть-7e был существенно ниже, регулируемых в гемцитабин-резистентных клеток, которые показали, EMT такие характеристики, как вытянутые fibroblastoid морфологии, нижний выражение эпителиальных маркер E-кадгерина, и высшее выражение мезенхимальных таких маркеров, как vimentin и ZEB1. Кроме того, мы обнаружили, что reexpression мир-200 путем трансфекции исследования или лечения гемцитабин-резистентных клеток либо DIM или изофлавон результате вниз-регулирование ZEB1, Слизень, и vimentin, которая согласуется с морфологическими разворот ЕМТ фенотип ведущих к эпителиальным морфологии. Эти результаты являются экспериментальные данные, впервые, что ТУСКЛЫЙ и изофлавон может функционировать как Мирна регулирующих

органов, ведущих к развороту ЕМТ фенотипа, которые, возможно, являются важными для создания новых методов лечения рака поджелудочной железы.

Mol Cell Biochem. 2013 Jan;373(1-2):217-27. doi: 10.1007/s11010-012-1493-6. Epub 2012 Nov 6.

Sulforaphane regulates self-renewal of pancreatic cancer stem cells through the modulation of Sonic hedgehog-GLI pathway.

Li SH, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S.Author information Department of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Kansas

Cancer Center, The University of Kansas Medical Center, 3901 Rainbow Boulevard, Kansas City, KS 66160, USA.

AbstractSulforaphane (SFN), a component of dietary cruciferous vegetables has been

characterized for its anti-proliferative properties. We have recently demonstrated that pancreatic CSCs display activation of sonic hedgehog pathway which are fundamental drivers of stem cell renewal, and SFN inhibits the self-renewal of pancreatic CSCs in vitro. Consistent with these observations, we sought to determine the chemopreventive potential of SFN in an in vivo setting. We show here for the first time that sulforaphane treatment resulted in a significant reduction in the tumor growth of orthotopically implanted primary pancreatic CSCs isolated from human pancreatic tumors into the pancreas of NOD/SCID/IL2Rgamma mice, which is mediated through the modulation of Sonic hedgehog-GLI signaling. Hedgehog pathway blockade by SFN at a dose of 20 mg/kg resulted in a 45 % reduction in growth of pancreatic cancer tumors and reduced expression of Shh pathway components, Smo, Gli 1, and Gli 2 in mouse tissues. Further, SFN inhibited the expression of pluripotency maintaining transcription factors Nanog and Oct-4 and angiogenic markers VEGF and PDGFRα which are downstream targets of Gli transcription. Furthermore, SFN treatment resulted in a significant reduction in EMT markers Zeb-1, which correlated with increase in E-Cadherin expression suggesting the blockade of signaling involved in early metastasis. Interestingly, SFN downregulated the expression of Bcl-2 and XIAP to induce apoptosis. These data demonstrate that, at a tolerable dose, inhibition of Shh pathway by SFN results in marked reduction in EMT, metastatic, angiogenic markers with significant inhibition in tumor growth in mice. Since aberrant Shh signaling occurs in pancreatic tumorigenesis, therapeutics that target Shh pathway may improve the outcomes of patients with pancreatic cancer by targeting CSCs, thus suggesting the use of sulforaphane to further improve preventive and therapeutic approaches in patients with this devastating disease.

Сульфорафан регулирует самообновлению стволовых клеток поджелудочной железы посредством модуляции ежа Соника-GLI пути.Сульфорафан (SFN), компонент рациона овощи семейства крестоцветных было

характерно для его антипролиферативными свойствами. Мы недавно показали, что поджелудочной ЦОНов дисплей активации про ежика соника пути, которые являются основополагающими причинами стволовых клеток к обновлению, и SFN тормозит самообновлению поджелудочной ЦОНов in vitro. В соответствии с этими замечаниями, мы стремились определить химические потенциал в SFN in vivo обстановке. Мы показываем здесь впервые, что сульфорафан лечение привело к значительному снижению роста опухоли из orthotopically имплантированных первичной поджелудочной ЦОНов, выделенных из человеческой опухоли поджелудочной железы в поджелудочную железу НОД/SCID/IL2Rgamma мышей, которое опосредуется через модуляции ежа Соника-GLI сигнализации. Ежик пути блокады SFN) в дозе 20 мг/кг привело к 45 % снижение роста опухолей поджелудочной железы и экспрессия Ш-Ш-Ш компоненты пути, Smo, Gli 1 и Циклооксигеназы 2 мыши в тканях. Далее, ОЧС ингибирует экспрессию поддержания плюрипотентности факторы транскрипции, Nanog и Oct-4 и ангиогенных маркеров VEGF и PDGFRα, которые находятся ниже по течению целей Gli транскрипции. Кроме того, ОЧС лечение привело к существенному сокращению в EMT маркеры Zeb-1, которое коррелирует с увеличением E-Кадгерина выражение, предполагая, что блокада сигнализации, вовлеченных в раннее метастазирование. Интересно, ОЧС указанных экспрессии Bcl-2 и XIAP индуцировать апоптоз. Эти данные показывают, что, при допустимой дозы, угнетение Ш-Ш-Ш пути, по SFN результаты в заметном снижении в EMT, метастатический ангиогенных маркеров с существенному торможению в рост опухолей у мышей. С аномальным Ш-Ш-Ш сигнализации происходит в опухолей поджелудочной железы, therapeutics, что целевой Ш-Ш-Ш путь, может улучшить исходы у больных с раком поджелудочной железы путем таргетинга ЦОНов, таким образом, предполагается использование сульфорафан дальнейшего совершенствования профилактических и терапевтических подходов в пациентов с этой страшной болезни.

PLoS One. 2012;7(9):e46083. doi: 10.1371/journal.pone.0046083. Epub 2012 Sep 28.

Sonic hedgehog signaling inhibition provides opportunities for targeted therapy by sulforaphane in regulating pancreatic cancer stem cell self-renewal.

Rodova M, Fu J, Watkins DN, Srivastava RK, Shankar S.Author information Department of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Kansas

Cancer Center, Kansas City, United States of America.AbstractDysregulation of the sonic hedgehog (Shh) signaling pathway has been associated

with cancer stem cells (CSC) and implicated in the initiation of pancreatic cancer. Pancreatic CSCs are rare tumor cells characterized by their ability to self-renew, and

are responsible for tumor recurrence accompanied by resistance to current therapies. The lethality of these incurable, aggressive and invasive pancreatic tumors remains a daunting clinical challenge. Thus, the objective of this study was to investigate the role of Shh pathway in pancreatic cancer and to examine the molecular mechanisms by which sulforaphane (SFN), an active compound in cruciferous vegetables, inhibits self-renewal capacity of human pancreatic CSCs. Interestingly, we demonstrate here that Shh pathway is highly activated in pancreatic CSCs and plays important role in maintaining stemness by regulating the expression of stemness genes. Given the requirement for Hedgehog in pancreatic cancer, we investigated whether hedgehog blockade by SFN could target the stem cell population in pancreatic cancer. In an in vitro model, human pancreatic CSCs derived spheres were significantly inhibited on treatment with SFN, suggesting the clonogenic depletion of the CSCs. Interestingly, SFN inhibited the components of Shh pathway and Gli transcriptional activity. Interference of Shh-Gli signaling significantly blocked SFN-induced inhibitory effects demonstrating the requirement of an active pathway for the growth of pancreatic CSCs. SFN also inhibited downstream targets of Gli transcription by suppressing the expression of pluripotency maintaining factors (Nanog and Oct-4) as well as PDGFRα and Cyclin D1. Furthermore, SFN induced apoptosis by inhibition of BCL-2 and activation of caspases. Our data reveal the essential role of Shh-Gli signaling in controlling the characteristics of pancreatic CSCs. We propose that pancreatic cancer preventative effects of SFN may result from inhibition of the Shh pathway. Thus Sulforaphane potentially represents an inexpensive, safe and effective alternative for the management of pancreatic cancer.

Ежик Соник сигнализации ингибирование открывает возможности для целенаправленного терапии сульфорафан в регулировании стволовых клеток поджелудочной железы к самовоспроизведению.Нарушение регуляции ежа соника (ТСС) сигнальный путь был связан с раком стволовые клетки (CSC) и замешать в инициации рак поджелудочной железы. Поджелудочной ЦОНов редки опухолевые клетки характеризуются способностью самовосстанавливаться, и несут ответственность за рецидива опухоли сопровождается устойчивостью к текущей терапии. Летальность этих неизлечимых, агрессивных и инвазивные опухоли поджелудочной железы остается сложной клинической проблемой. Таким образом, целью настоящего исследования было изучение роли Shh путь в рак поджелудочной железы и для изучения молекулярных механизмов, с помощью которых сульфорафан (SFN), активного соединения в крестоцветных овощей, тормозит самообновления потенциала людских поджелудочной ЦОНов. Интересно, мы показываем, что Shh путь высоко активирован в поджелудочной ЦОНов и играет важную роль в поддержании stemness по регуляции экспрессии stemness генов. Учитывая требование к " Ежику в рак поджелудочной железы, мы исследовали ли еж блокады SFN может целевой населению стволовых клеток в поджелудочной железы. В модели in vitro, поджелудочной железы человека ЦОНов

производных областях были значительно тормозится на лечение с SFN, предлагая клоногенным истощение ЦОНов. Интересно, ОЧС подавлял компонентов Shh пути и Gli транскрипционной активности. Вмешательство Ш-Ш-Ш-Gli сигнализации значительно заблокирован SFN-индуцированной тормозящее действие, демонстрируя требование активного путь для роста поджелудочной ЦОНов. SFN также подавлял вниз по течению целей Gli транскрипции путем подавления экспрессии поддержания плюрипотентности факторов (Nanog и Oct-4), а также PDGFRα и Циклин D1. Кроме того, ОЧС индуцированных ингибирование апоптоза BCL-2 и активацию каспаз. Наши данные показывают важную роль Ш-Ш-Ш-Gli сигнализации, контроля характеристик поджелудочной ЦОНов. Мы полагаем, что рак поджелудочной железы профилактическое воздействие SFN могут возникнуть в результате ингибирования Ш-Ш-Ш пути. Таким образом, Сульфорафан потенциально представляет собой недорогой, безопасной и эффективной альтернативой для управления рак поджелудочной железы.

J Nutr Biochem. 2012 Dec;23(12):1617-26. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.11.004. Epub 2012 Mar 23.

Sulforaphane inhibits pancreatic cancer through disrupting Hsp90-p50(Cdc37) complex and direct interactions with amino acids residues of Hsp90.

Li Y, Karagöz GE, Seo YH, Zhang T, Jiang Y, Yu Y, Duarte AM, Schwartz SJ, Boelens R, Carroll K, Rüdiger SG, Sun D.

Author information Department of Pharmaceutical Sciences, University of Michigan, MI, USA.AbstractSulforaphane [1-isothiocyanato-4-(methyl-sulfinyl) butane)], an isothiocyanate

derived from cruciferous vegetables, has been shown to possess potent chemopreventive activity. We analyzed the effect of sulforaphane on the proliferation of pancreatic cancer cells. Sulforaphane inhibited pancreatic cancer cell growth in vitro with IC(50)s of around 10-15 μM and induced apoptosis. In pancreatic cancer xenograft mouse model, administration of sulforaphane showed remarkable inhibition of tumor growth without apparent toxicity noticed. We found that sulforaphane induced the degradation of heat shock protein 90 (Hsp90) client proteins and blocked the interaction of Hsp90 with its cochaperone p50(Cdc37) in pancreatic cancer cells. Using nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) with an isoleucine-specific labeling strategy, we overcame the protein size limit of conventional NMR and studied the interaction of sulforaphane with full-length Hsp90 dimer (170 kDa) in solution. NMR revealed multiple chemical shifts in sheet 2 and the adjacent loop in Hsp90 N-terminal domain after incubation of Hsp90 with sulforaphane. Liquid chromatography coupled to mass spectrometry further mapped a short peptide in this region that was tagged with sulforaphane. These data suggest a new mechanism of sulforaphane that disrupts protein-protein interaction in Hsp90

complex for its chemopreventive activity.Сульфорафан подавляет рак поджелудочной железы подрывая Hsp90-

p50(Cdc37) комплекса и прямое взаимодействие с аминокислотными остатками Hsp90.Сульфорафан [1-isothiocyanato-4-(метил-sulfinyl) Бутан)], isothiocyanate, полученных из крестоцветных овощей, было показано, что обладают сильнодействующие химические деятельности. Мы проанализировали влияние сульфорафан на пролиферацию клеток поджелудочной железы. Сульфорафан поджелудочной железы, ингибирует рост раковых клеток in vitro с IC(50)s около 10-15 мкм и индуцированного апоптоза. В рак поджелудочной железы ксенотрансплантат модели мыши, администрация сульфорафан проявил недюжинные торможению роста опухоли без токсичности заметил. Мы обнаружили, что сульфорафан индуцированных деградации белка теплового шока 90 (Hsp90) клиента белков и перекрыли взаимодействия Hsp90 с его cochaperone p50(Cdc37) в панкреатических раковых клеток. С помощью ядерно-магнитно-резонансной спектроскопии (ЯМР) с изолейцин-особую маркировку стратегии, мы преодолели белка предельный размер обычных ЯМР и исследовано взаимодействие сульфорафан с полной длины Hsp90 димер (170 кДа) в растворе. ЯМР выявлены многочисленные химические сдвиги в лист 2 и прилегающих цикла в Hsp90 N-концевой домен после инкубации Hsp90 с сульфорафан. Жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрии дальнейшего сопоставления коротких пептидных в этом регионе, которая была помечена с сульфорафан. Эти данные позволяют предположить, новый механизм сульфорафан, которое разрушает белок-белковых взаимодействий в Hsp90 сложных для его химические деятельности.

Nutr Cancer. 2011;63(7):1151-9. doi: 10.1080/01635581.2011.596645. Epub 2011 Aug 29.

Sulforaphane potentiates the efficacy of 17-allylamino 17-demethoxygeldanamycin against pancreatic cancer through enhanced abrogation of Hsp90 chaperone function.

Li Y, Zhang T, Schwartz SJ, Sun D.Author information Department of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of

Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109, USA.AbstractHeat shock protein 90 (Hsp90), an essential molecular chaperone that regulates

the stability of a wide range of oncogenic proteins, is a promising target for cancer therapeutics. We investigated the combination efficacy and potential mechanisms of sulforaphane, a dietary component from broccoli and broccoli sprouts, and 17-allylamino 17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), an Hsp90 inhibitor, in pancreatic cancer. MTS assay demonstrated that sulforaphane sensitized pancreatic cancer cells

to 17-AAG in vitro. Caspase-3 was activated to 6.4-fold in response to simultaneous treatment with sulforaphane and 17-AAG, whereas 17-AAG alone induced caspase-3 activity to 2-fold compared to control. ATP binding assay and coimmunoprecipitation revealed that sulforaphane disrupted Hsp90-p50(Cdc37) interaction, whereas 17-AAG inhibited ATP binding to Hsp90. Concomitant use of sulforaphane and 17-AAG synergistically downregulated Hsp90 client proteins in Mia Paca-2 cells. Co-administration of sulforaphane and 17-AAG in pancreatic cancer xenograft model led to more than 70% inhibition of the tumor growth, whereas 17-AAG alone only suppressed the tumor growth by 50%. Our data suggest that sulforaphane potentiates the efficacy of 17-AAG against pancreatic cancer through enhanced abrogation of Hsp90 function. These findings provide a rationale for further evaluation of broccoli/broccoli sprout preparations combined with 17-AAG for better efficacy and lower dose-limiting toxicity in pancreatic cancer.

Сульфорафан усиливает эффективность 17-allylamino 17-demethoxygeldanamycin от рака поджелудочной железы посредством расширения отмене Hsp90 функции шаперона.Белок теплового шока 90 (Hsp90)существенным молекулярного шаперона, который регулирует устойчивость широкий спектр онкогенных белков, является перспективным объектом для терапии рака. Мы исследовали сочетание эффективности и потенциальных механизмов сульфорафан, пищевой ингредиент, из брокколи и брокколи, и 17-allylamino 17-demethoxygeldanamycin (17-AAG), Hsp90 ингибитор, рак поджелудочной железы. МТС анализ показал, что сульфорафан, сенсибилизированных клеток поджелудочной железы к 17-AAG in vitro. Каспазы-3 была включена в 6,4 раза, в ответ на одновременное лечение с сульфорафан и 17-AAG, в то время как 17-AAG в одиночку индуцированных каспазы-3 активности в 2 раза по сравнению с контролем. Связывание АТФ анализа и coimmunoprecipitation выяснилось, что сульфорафан нарушена Hsp90-p50(Cdc37) взаимодействие, в то время как 17-AAG ингибирует связывание АТФ, чтобы Hsp90. Одновременное применение сульфорафан и 17-AAG синергически указанных Hsp90 клиента белков в МВД Paca-2 клетках. Сотрудничество администрации сульфорафан и 17-AAG в рак поджелудочной железы ксенотрансплантат модель привела к более чем 70% торможению роста опухоли, в то время как 17-AAG только подавляется рост опухоли на 50%. Наши данные позволяют предположить, что сульфорафан усиливает эффективность 17-AAG от рака поджелудочной железы посредством расширения отмене Hsp90 функции. Эти данные дают основание для дальнейшей оценки брокколи/брокколи подготовка в сочетании с 17-AAG для лучшей эффективности и снижение дозы ограничения токсичности в рак поджелудочной железы.

Implications of Cancer Stem Cell Theory for Cancer Chemoprevention by Natural Dietary Compounds

Yanyan Li, Max S. Wicha, [...], and Duxin Sun4.2. SulforaphaneAn extensive amount of studies have substantiated the chemoprevention property

of high consumption of cruciferous vegetables (e.g., broccoli and broccoli sprouts), which has been mostly attributed to the activity of isothiocyanates that are enzymatically hydrolyzed from glucosinolates contained in these vegetables (119, 120). In particular, sulforaphane, which is converted from a major glucosinolate in broccoli/broccoli sprouts (121), has been demonstrated to be not only effective in preventing chemically induced cancers in animal models (121–124), but also in inhibiting the growth of established tumors (125, 126).

In a very recent report, Kallifatidis et al. suggested that sulforaphane could abrogate the resistance of pancreatic TICs to TRAIL (tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) by interfering with TRAIL-activated NF-κB signaling (127). Hence, they concluded that combination of sulforaphane with TRAIL would be a promising strategy for targeting pancreatic TICs (127). The down-regulation of NF-κB function by sulforaphane treatment has been reported in prostate and colon cancer cells as well (128–130). In addition, expression of Wnt-9a was shown to be significantly suppressed in ApcMin/+ mouse adenomas treated with sulforaphane (131).

Sulforaphane was previously shown to induce down-regulation of β-catenin in human cervical carcinoma HeLa and hepatocarcinoma HepG2 cells (132). On the other hand, several studies have reported the activity of sulforaphane to down-regulate Akt pathway in ovarian, prostate, and colorectal cancers (133–135). Very recently, PI3K/Akt pathway was demonstrated to play an important role in regulating breast stem/progenitor cells by promoting β-catenin down-stream events through phosphorylation of GSK3β (15).

In our studies, we have shown that sulforaphane is effective in targeting breast cancer stem/progenitor cells in vitro and in vivo (42). Sulforaphane inhibits breast CSCs at concentrations (0.5 – 5 μM) approximately 10-fold lower of that exhibiting anti-proliferative effect on cancer cell culture. Our studies have demonstrated that sulforaphane can inhibit breast CSCs in vivo. The data showed that recipient NOD/SCID mice inoculated with tumor cells derived from sulforaphane-treated primary xenografts failed to develop tumor re-growth up to 33 days, whereas control tumor cells quickly gave rise to large tumors. We also observed a down-regulation of Wnt/β-catenin self-renewal pathway in sulforaphane-treated breast cancer cells.

4.2. СульфорафанБольшой объем исследований обоснованы химиопрофилактики недвижимости высокого потребления овощи семейства крестоцветных (напр., брокколи и капусты брокколи, Брюссельская капуста), которое было в основном связано с деятельностью изотиоцианаты, ферментативно гидролизованный от

глюкозинолаты, содержащиеся в этих овощах (119, 120). В частности, сульфорафан, который преобразуется из основных глюкосинолатов в брокколи/брокколи (121), было продемонстрировано, чтобы быть не только эффективным в предотвращении химически индуцированных раков в животных моделях (121-124), а также ингибирует рост раковых опухолей (125, 126).В очень недавнем докладе, Kallifatidis et al. предположил, что сульфорафан мог поступиться сопротивление поджелудочной Меток для TRAIL (фактор некроза опухоли, связанных с апоптозом, вызывающие лиганд), вмешиваясь TRAIL-активированный NF-κB сигнализации (127). Следовательно, они пришли к выводу, что сочетание сульфорафан с ТРОПЫ бы быть перспективной стратегией для таргетинга поджелудочной ТИЦ (127). Вниз-регулирование NF-κB функции сульфорафан лечения, сообщили предстательной железы и рака толстой кишки клеток (128-130). Кроме того, выражение Wnt-9а, как было показано, значительно уменьшается в ApcMin/+ мышь лечение аденомы с сульфорафан (131).Сульфорафан ранее было показано, чтобы побудить вниз регулирование бета-катенин в карциномы шейки матки человека HeLa и гепатокарциномой клеток HepG2 (132). С другой стороны, несколько исследований выявили деятельности сульфорафан-вниз, регулировать Akt путь в яичников, предстательной железы и колоректального рака (133-135). Совсем недавно, PI3K/Akt тропа была продемонстрирована играть важную роль в регулировании груди стволовых/прогениторных клеток путем поощрения β-катенин вниз по течению событий путем фосфорилирования GSK3β (15).В наших исследованиях мы показали, что сульфорафан-это эффективный таргетинг рака молочной железы стволовых/прогениторных клеток в условиях in vitro и in vivo (42). Сульфорафан тормозит груди ЦОНов в концентрациях (0,5 - 5 мкм) примерно в 10 раз ниже, что показывать антипролиферативное действие на раковые клетки культуры. Наши исследования показали, что сульфорафан может препятствовать груди ЦОНов in vivo. Данные показали, что получатель НОД/SCID мышей, привитых с опухолевой клетки, полученные из сульфорафан-лечение первичного ксенотрансплантатов так и не удалось выработать опухоли повторного роста до 33 дней, а контроль опухолевые клетки быстро породили большие опухоли. Мы также наблюдали вниз-регулирование Wnt/β-катенин самообновления путь в сульфорафан-лечить раковые клетки молочной железы.

4.3. Soy IsoflavoneHigh consumption of soy-rich food has shown an inverse correlation with the

incidence of breast cancer (136). Increased plasma concentration of genistein (one of the most active soy isoflavones) due to soy food intake was associated with reduced risk of breast cancer in recent studies (137, 138). Soy isoflavones, especially genistein, exhibit potent anti-proliferative effect on various cancers (139).

Soy isoflavones were found to inhibit the phosphorylation of Akt and FOXO3a, enhance the expression of GSK3β, leading to increased phosphorylation of β-catenin in prostate cancer cells (140, 141). Genistein was reported to attenuate β-catenin-mediated expression of Wnt downstream target genes in mammary epithelial cells by up-regulating E-cadherin (142). Using gene microarray technique, a study revealed that dietary exposure to genistein down-regulated Wnt signaling through inhibiting Wnt-5a expression and enhancing Sfrp-2 (secreted frizzled-related protein-2, an extracellular Wnt receptor antagonist) expression and reduced Notch-2 expression in rat mammary epithelial cells in vivo (143). Moreover, Wang et al. have found that genistein inhibited Notch-1 signaling, thereby down-regulating NF-κB activity, eventually leading to cell growth inhibition and apoptosis in pancreatic cancer cells (144, 145). The inactivation of NF-κB by genistein in several cancers (146–148) provides a basis for further investigation in the impact on hedgehog pathway. Based on all these data, future studies on the effect of soy isoflavone, particularly genistein, on CSCs is warranted.

4.3. Соевый ИзофлавонВысокое потребление соевых продуктов питания, богатых показал обратная корреляция с заболеваемости раком молочной железы (136). Увеличение плазменной концентрации генистеин (один из наиболее активных изофлавоны сои) из-за соевой пищи было связано со снижением риска рака молочной железы в последние исследований (137, 138). Изофлавоны сои, особенно генистеин, мощный экспонат антипролиферативное действие на различные виды рака (139).Изофлавоны сои были найдены подавляет фосфорилирование Akt и FOXO3a, повышения выражение GSK3β, что приводит к увеличению фосфорилирования бета-катенин в клетки рака простаты (140, 141). Генистеин сообщили ослабления β-катенин, опосредованное выражение Wnt вниз по течению целевых генов в эпителиальных клетках молочной железы до регулирующих E-кадгерина (142). С помощью генной микрочипов техника, исследование показало, что пищевые воздействие генистеина вниз, регулируемых Wnt сигнализации путем ингибирования Wnt-5А выражения мнений и укрепление Sfrp-2 (секретным жареную, связанных с белка-2, внеклеточного Wnt антагонист рецепторов) выражения и снижение Паз-2 выражение крысы молочных эпителиальных клеток in vivo (143). Кроме того, Wang et al. обнаружили, что генистеин подавлял Паз-1 сигнализации, таким образом, вниз, регулирующих NF-κB деятельности, в конечном итоге, приведет к торможению роста и апоптоз клеток поджелудочной железы (144, 145). Инактивация NF-κB по генистеин в несколько раков (146-148) предоставляет основу для дальнейшего исследования в области воздействия на ежа пути. На основе всех этих данных, в будущих исследованиях, посвященных эффект соевый изофлавон, в частности, генистеин, на ЦОНы оправдано.

4.4. Epigallocatechin-3-Gallate (EGCG)

Green tea is one of the most widely consumed beverages in the world. Epidemiological studies suggest an association between green tea consumption and cancer prevention effects (149). The various polyphenolic catechins contained in green tea are thought to largely account for its chemoprevention activity against certain types of cancer. In particular, several studies indicate that epigallocatechin-3-gallate (EGCG), the most abundant catechin in green tea, is a potent chemoprevention agent (150). EGCG has been shown to inhibit NF-κB activity, MAPK pathway, activator protein-1 (AP-1) activity, and EGFR-mediated downstream signaling pathways, etc. (151).

EGCG was demonstrated to block Wnt signaling by stabilizing mRNA of HBP1, a suppressor of Wnt signaling, thereby reducing breast cancer cell tumorigenic proliferation as well as invasiveness (110, 152). The nuclear import of β-catenin was decreased in adenomas isolated from EGCG-treated ApcMin/+ mice, a widely used transgenic model recapitulating human colon cancer that bears an Adenomatous Polyposis Coli (APC) gene mutation (153, 154). In addition, several studies revealed that EGCG suppressed Akt activation in both colon cancer cell lines and in vivo mouse models (151, 153–155). In our previous study, EGCG was shown to inhibit the chaperoning function of heat shock protein 90 (Hsp90) by impairing the interaction between Hsp90 with its co-chaperones in pancreatic cancer cells, thereby down-regulating Hsp90 client proteins including Akt (156). Additionally, EGCG has been found to negatively regulate NF-κB activity and inhibit the ATP- or IL-1β induced activation of NF-κB (141, 157–160). It is still unknown whether this could have impact on sonic hedgehog expression and hedgehog signaling pathway. Taken together, these studies support the further evaluation of EGCG in CSCs.

4.4. Эпигаллокатехин-3-Галлат (EGCG)Зеленый чай является одним из самых распространенных напитков в мире. Эпидемиологические исследования показывают связь между потреблением зеленого чая и профилактики рака эффекты (149). Различные полифенольных катехины, содержащиеся в зеленом чае, считается, что во многом за счет его химиопрофилактики активностью в отношении некоторых видов рака. В частности, некоторые исследования показывают, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), наиболее распространенный в зеленом чае катехин, является мощным химиопрофилактики агента (150). EGCG было показано, подавляют NF-κB деятельности, MAPK пути, активатор белок-1 (АП-1) деятельность, и EGFR-опосредованной вниз по течению сигнальных путей и др. (151).EGCG была продемонстрирована блок Wnt сигнализации по стабилизации мРНК HBP1, супрессора Wnt, сигнализация, тем самым снижая клеток рака молочной железы tumorigenic распространения, а также инвазивность (110, 152). Ядерного импорта бета-катенин был снижен в аденомы изолированы от EGCG, получавших ApcMin/+ мышей, широко используются трансгенные модели Резюмируя человека рак толстой кишки, который несет Аденоматозный Полипоз Coli (APC) мутации генов (153, 154). Кроме того, несколько

исследований показали, что EGCG подавлено Akt активации в обеих клеточных линий рака толстой кишки и мышиных моделях in vivo (151, 153-155). В нашем предыдущем исследовании, EGCG было показано, подавляют chaperoning функции белка теплового шока 90 (Hsp90) умаление взаимодействия между Hsp90 с его кошаперонами в панкреатических раковых клеток, тем самым вниз, регулирующих Hsp90 клиента белков, в том числе Akt (156). Кроме того, EGCG было установлено, негативно регулировать NF-κB деятельности и ингибировать АТФ - или IL-1B, индуцированной активации NF-κB (141, 157-160). До сих пор неизвестно, является ли это может иметь влияние на ежа соника выражение и еж сигнальный путь. Взятые вместе, эти исследования поддержку дальнейшей оценки EGCG в ЦОН.

ront Biosci (Elite Ed). 2011 Jan 1;3:515-28.Sulforaphane synergizes with quercetin to inhibit self-renewal capacity of

pancreatic cancer stem cells.Srivastava RK, Tang SN, Zhu W, Meeker D, Shankar S.Author information Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics, and Medicine, The

University of Kansas Cancer Center, The University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA. rsrivastava@kumc.edu

AbstractAccording to the cancer stem cell hypothesis, the aggressive growth and early

metastasis of cancer may arise through dysregulation of self-renewal of stem cells. The objectives of this study were to examine the molecular mechanisms by which sulforaphane (SFN, an active compound in cruciferous vegetables) inhibits self-renewal capacity of pancreatic cancer stem cells (CSCs), and synergizes with quercetin, a major polyphenol and flavonoid commonly detected in many fruits and vegetables. Our data demonstrated that SFN inhibited self-renewal capacity of pancreatic CSCs. Inhibition of Nanog by lentiviral-mediated shRNA expression enhanced the inhibitory effects of sulforaphane on self-renewal capacity of CSCs. SFN induced apoptosis by inhibiting the expression of Bcl-2 and XIAP, phosphorylation of FKHR, and activating caspase-3. Moreover, SFN inhibited expression of proteins involved in the epithelial-mesenchymal transition (beta-catenin, vimentin, twist-1, and ZEB1), suggesting the blockade of signaling involved in early metastasis. Furthermore, the combination of quercetin with SFN had synergistic effects on self-renewal capacity of pancreatic CSCs. These data suggest that SFN either alone or in combination with quercetin can eliminate cancer stem cell-characteristics.

Сульфорафан синергетический эффект с кверцетин, чтобы препятствовать самообновления потенциала стволовых клеток поджелудочной железы.Согласно раковые стволовые клетки гипотеза, агрессивный рост и раннее метастазирование рака могут возникнуть в результате дисрегуляцию

самообновлению стволовых клеток. В задачи настоящего исследования было изучение молекулярных механизмов, с помощью которых сульфорафан (одночастотной сети, активного соединения в крестоцветных овощей) тормозит самообновления потенциала стволовых клеток поджелудочной железы (ЦОН), и синергетический эффект с кверцетин, основной полифенол и флавоноидов часто обнаруживаются во многих фруктах и овощах. Наши данные показали, что SFN подавлял самообновления способность поджелудочной ЦОНов. Ингибирование Nanog по lentiviral-опосредованной shRNA выражение усиленной тормозящее действие, сульфорафан на самообновления потенциала ЦОНов. SFN индуцированного апоптоза ингибирование экспрессии Bcl-2 и XIAP, фосфорилирование FKHR, и активация каспазы-3. Кроме того, ОЧС ингибирует экспрессию белков, участвующих в эпителиальных-мезенхимальные перехода (бета-катенин, vimentin, твист-1, и ZEB1), предполагая, что блокада сигнализации, вовлеченных в раннее метастазирование. Кроме того, сочетание кверцетина с SFN было синергетический эффект по самообновления способность поджелудочной ЦОНов. Эти данные свидетельствуют, что SFN либо самостоятельно, либо в сочетании с кверцетин может уничтожить раковые стволовые клетки-характеристики.

Gut. 2009 Jul;58(7):949-63. doi: 10.1136/gut.2008.149039. Epub 2008 Oct 1.Sulforaphane targets pancreatic tumour-initiating cells by NF-kappaB-induced

antiapoptotic signalling.Kallifatidis G, Rausch V, Baumann B, Apel A, Beckermann BM, Groth A, Mattern J,

Li Z, Kolb A, Moldenhauer G, Altevogt P, Wirth T, Werner J, Schemmer P, Büchler MW, Salnikov AV, Herr I.

Author information Molecular OncoSurgery Group, University of Heidelberg and German Cancer

Research Center, Heidelberg, Germany.AbstractBACKGROUND AND AIMS: Emerging evidence suggests that highly treatment-resistant tumour-initiating cells

(TICs) play a central role in the pathogenesis of pancreatic cancer. Tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is considered to be a novel anticancer agent; however, recent studies have shown that many pancreatic cancer cells are resistant to apoptosis induction by TRAIL due to TRAIL-activated nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) signalling. Several chemopreventive agents are able to inhibit NF-kappaB, and favourable results have been obtained--for example, for the broccoli compound sulforaphane-in preventing metastasis in clinical studies. The aim of the study was to identify TICs in pancreatic carcinoma for analysis of resistance mechanisms and for definition of sensitising agents.

METHODS: TICs were defined by expression patterns of a CD44(+)/CD24(-), CD44(+)/CD24(+)

or CD44(+)/CD133(+) phenotype and correlation to growth in immunodeficient mice, differentiation grade, clonogenic growth, sphere formation, aldehyde dehydrogenase (ALDH) activity and therapy resistance.

RESULTS: Mechanistically, specific binding of transcriptionally active cRel-containing NF-

kappaB complexes in TICs was observed. Sulforaphane prevented NF-kappaB binding, downregulated apoptosis inhibitors and induced apoptosis, together with prevention of clonogenicity. Gemcitabine, the chemopreventive agents resveratrol and wogonin, and the death ligand TRAIL were less effective. In a xenograft model, sulforaphane strongly blocked tumour growth and angiogenesis, while combination with TRAIL had an additive effect without obvious cytotoxicity in normal cells. Freshly isolated patient tumour cells expressing markers for TICs could be sensitised by sulforaphane for TRAIL-induced cytotoxicity.

CONCLUSION: The data provide new insights into resistance mechanisms of TICs and suggest the

combination of sulforaphane with TRAIL as a promising strategy for targeting of pancreatic TICs.

Сульфорафан цели опухоли поджелудочной железы-начала клеток NF-kappaB-индуцированной антиапоптотических сигнализации.Новые данные свидетельствуют, что высоко резистентных к лечению опухоли-начала клеток (TICs) играют центральную роль в патогенезе рака поджелудочной железы. Фактор некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (TRAIL) считается Роман противораковые агенты, однако последние исследования показали, что многие клетки поджелудочной железы, устойчивые к индукции апоптоза по ТРОПЕ из-за TRAIL-активированный ядерный фактор-kappaB (NF-kappaB) сигнализации. Несколько химические вещества способны препятствовать NF-kappaB, и благоприятные результаты были получены, например, брокколи, составные сульфорафан-в деле предотвращения метастазов в клинических исследованиях. Целью исследования было определение ТИЦ карцинома поджелудочной железы для анализа механизмов сопротивления и для определения информирование агентов.МЕТОДЫ:Тики были определены выражения структуры CD44(+)/CD24(-), CD44(+)/CD24(+) или CD44(+)/CD133(+) фенотип и по соотношению роста в иммунодефицитных мышей, дифференциация класса, клоногенным роста, в сфере образования, альдегид дегидрогеназы (ALDH) деятельности и терапевтической резистентности.РЕЗУЛЬТАТЫ:Механически, конкретной привязки транскрипционно активных cRel содержащих NF-kappaB комплексов в Тики наблюдалось. Сульфорафан предотвратить NF-kappaB привязки, указанных ингибиторов апоптоза и

индуцированного апоптоза, наряду с предотвращением clonogenicity. Гемцитабин, химические агенты ресвератрол и wogonin, и смерть лиганда ТРОПА были менее эффективными. В ксенотрансплантат модель, сульфорафан сильно заблокированы рост опухоли и ангиогенез при сочетании с ТРОПА была аддитивный эффект без явных цитотоксичность в нормальных клетках. Свежие изолированные пациента опухолевых клеток, экспрессирующих маркеры для Меток может быть сенсибилизированных к сульфорафан TRAIL-индуцированной цитотоксичность.ВЫВОД:Данные дают новое понимание механизмов устойчивости ТИЦ и предложить сочетание сульфорафан с ТРОПЫ в качестве перспективной стратегией для наведения на цель поджелудочной Тики.

Cancer Res. 2009 Jul 1;69(13):5592-600. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-0838. Epub 2009 Jun 16.

3,3'-Diindolylmethane enhances chemosensitivity of multiple chemotherapeutic agents in pancreatic cancer.

Banerjee S, Wang Z, Kong D, Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine, Detroit, Michigan 48201, USA.AbstractClinical management of pancreatic cancer is a major problem, which is in part due

to both de novo and acquired resistance to conventional therapeutics. Here, we present in vitro and in vivo preclinical evidence in support of chemosensitization of pancreatic cancer cells by 3,3-diindolylmethane (DIM), a natural compound that can be easily obtained by consuming cruciferous vegetables. DIM pretreatment of pancreatic cancer cells led to a significantly increased apoptosis (P < 0.01) with suboptimal concentrations of chemotherapeutic agents (cisplatin, gemcitabine, and oxaliplatin) compared with monotherapy. It is known that resistance to chemotherapy in pancreatic cancer is associated with constitutively activated nuclear factor-kappaB (NF-kappaB), which becomes further activated by chemotherapeutic drugs. Our data provide mechanistic evidence for the first time showing that DIM potentiates the killing of pancreatic cancer cells by down-regulation of constitutive as well as drug-induced activation of NF-kappaB and its downstream genes (Bcl-xL, XIAP, cIAP, and survivin). Most importantly, using an orthotopic animal model, we found reduction in tumor size (P < 0.001) when DIM was given in combination with oxaliplatin compared with monotherapy. This was accompanied by loss of phospho-p65 and down-regulation of NF-kappaB activity and its downstream genes (Bcl-xL, survivin, and XIAP), which correlated with reduced cell proliferation (as assessed by Ki-67 immunostaining of tumor specimens) and evidence of apoptosis [as assessed by poly(ADP-ribose) polymerase cleavage and terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling staining].

These results provide strong in vivo evidence in support of our hypothesis that DIM could abrogate chemotherapeutic drug (cisplatin, gemcitabine, and/or oxaliplatin)-induced activation of NF-kappaB, resulting in the chemosensitization of pancreatic tumors to conventional therapeutics.

3,3'-Diindolylmethane повышает chemosensitivity нескольких химиотерапевтических препаратов в рак поджелудочной железы.Клиническое управление поджелудочной железы рак-это основная проблема, которая частично обусловлена как de novo и приобретенной резистентности к традиционной терапии. Здесь мы представляем in vitro и in vivo доклинических доказательств в поддержку chemosensitization панкреатических раковых клеток 3,3-diindolylmethane (DIM), природное соединение, которое может быть легко получены путем потребления крестоцветных овощей. ДИМ предварительная обработка клеток поджелудочной железы привело к значительному увеличению апоптоза (P < 0.01) с неоптимальной концентрации химиотерапевтических препаратов (цисплатин, гемцитабин, и оксалиплатином) по сравнению с монотерапией. Известно, что устойчивость к химиотерапии рака поджелудочной железы связан с конститутивно активации ядерного фактора-kappaB (NF-kappaB), которая станет в дальнейшем активировать с помощью химиотерапевтических препаратов. Наши данные позволяют механистической доказательств, впервые показав, что DIM потенцирует убийство панкреатических раковых клеток вниз регулирование учредительных документов), а также медикаментозная активации NF-kappaB и ее вниз по течению генов (Bcl-xL, XIAP, cIAP, и survivin). Самое главное, с помощью ортотопическая модели животных, мы обнаружили уменьшение размера опухоли (P < 0,001) при ТУСКЛОМ было дано в сочетании с оксалиплатином по сравнению с монотерапией. Это сопровождалось потерей фосфо-Р65 и вниз-регулирование NF-kappaB деятельности и ее вниз по течению генов (Bcl-xL, survivin, и XIAP), что коррелирует с ограниченной клеточной пролиферации (оценка Ki-67 иммуно окрашивание образцов опухоли) и признаков апоптоза [оценка поли(АДФ-рибоза) - полимеразы в области декольте и на терминал deoxynucleotidyl трансферазы-опосредованной dUTP ник конце маркировки окрашивание]. Эти результаты дают убедительные in vivo доказательства в пользу гипотезы о том, что DIM мог поступиться химиотерапевтический препарат (цисплатин, гемцитабин, и/или оксалиплатин)-индуцированной активации NF-kappaB, в результате чего chemosensitization опухоли поджелудочной железы к обычной терапии.

Mol Cancer Ther. 2008 Jun;7(6):1708-19. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-08-0354.Apoptosis-inducing effect of erlotinib is potentiated by 3,3'-diindolylmethane in

vitro and in vivo using an orthotopic model of pancreatic cancer.Ali S, Banerjee S, Ahmad A, El-Rayes BF, Philip PA, Sarkar FH.

Author information Department of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University

School of Medicine, Detroit, MI, USA.AbstractBlockade of epidermal growth factor receptor (EGFR) by EGFR tyrosine kinase

inhibitors is insufficient for effective antitumor activity because of independently activated survival pathways. A multitargeted approach may therefore improve the outcome of anti-EGFR therapies. In the present study, we determined the effects of 3,3'-diindolylmethane (Bioresponse BR-DIM referred to as B-DIM), a formulated DIM with greater bioavailability on cell viability and apoptosis with erlotinib in vitro and in vivo using an orthotopic animal tumor model. BxPC-3 and MIAPaCa cells with varying levels of EGFR and nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) DNA-binding activity were treated with B-DIM (20 micromol/L), erlotinib (2 micromol/L), and the combination. Cell survival and apoptosis was assessed by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide and histone-DNA ELISA. Electrophoretic mobility shift assay was used to evaluate NF-kappaB DNA-binding activity. We found significant reduction in cell viability by both 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide and clonogenic assays, induction of apoptosis, down-regulation of EGFR phosphorylation, NF-kappaB DNA-binding activity, and expression of antiapoptotic genes in BxPC-3 cells when treated with the combination of erlotinib and B-DIM compared with either agent alone. In contrast, no such effect was observed in MIAPaCa cells by similar treatment. Most importantly, these in vitro results were recapitulated in animal model showing that B-DIM in combination with erlotinib was much more effective as an antitumor agent compared with either agent alone. These results suggest that the utilization of B-DIM could be a useful strategy for achieving better treatment outcome in patients with activated status of EGFR and NF-kappaB in their tumors.

Апоптоз-индуцирующий эффект erlotinib-потенцируется 3,3'-diindolylmethane in vitro и in vivo с использованием ортотопическая модель рак поджелудочной железы.Блокада рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) EGFR ингибиторов тирозинкиназы является недостаточным для эффективного противоопухолевого действия вследствие самостоятельно активировать пути выживания. Множество различных векторов развития подхода может, следовательно, улучшить результат анти-EGFR терапии. В настоящее исследование, мы определили влияние 3,3'-diindolylmethane (Bioresponse BR-ДИМ называют B-DIM), сформулировано DIM с большей биологической усвояемостью на жизнеспособность клеток и апоптоза с erlotinib in vitro и in vivo с использованием ортотопическая животных опухоли модели. BxPC-3 и MIAPaCa клетки с разным уровнем EGFR и ядерный фактор-kappaB (NF-kappaB) ДНК-связывающая активность относились с B-DIM (20 micromol/Л), erlotinib (2 micromol/Л), а сочетание. Выживаемость клеток и апоптоза оценивали по 3-

(4,5-dimethylthiazol-2-Ил)-2,5-diphenyltetrazolium бромида и гистон-ИФА, ДНК. Электрофоретическая подвижность shift анализа был использован для оценки NF-kappaB ДНК-связывающая активность. Мы обнаружили значительное снижение жизнеспособности клеток и 3-(4,5-dimethylthiazol-2-Ил)-2,5-diphenyltetrazolium бромида и клоногенным анализ, индукция апоптоза, вниз-регулирование уровня фосфорилирования, NF-kappaB ДНК-связывающая активность, и выражение антиапоптотических генов в BxPC-3 клеток при лечении комбинацией erlotinib и B-ТУСКЛЫМ по сравнению с обоих агентов в одиночку. В отличие от этого, нет такой эффект наблюдался в MIAPaCa клеток на подобное лечение. Самое главное, эти in vitro результаты были пересматривали в животной модели, показывая, что B-ДИМ в сочетании с erlotinib была гораздо более эффективной в качестве противоопухолевого агента по сравнению с обоих агентов в одиночку. Эти результаты позволяют предположить, что использование B-ДИМ, может быть полезной стратегией для достижения лучших результатов лечения у больных с активированной статус EGFR и NF-kappaB в их опухолей.

Pharm Res. 2008 Sep;25(9):2117-24. doi: 10.1007/s11095-008-9581-8. Epub 2008 Apr 22.

Chemoprevention of pancreatic cancer: characterization of Par-4 and its modulation by 3,3' diindolylmethane (DIM).

Azmi AS, Ahmad A, Banerjee S, Rangnekar VM, Mohammad RM, Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University

School of Medicine, 9374 Scott Hall, 540 E Canfield, Detroit, Michigan 48201, USA.AbstractPURPOSE: Cancer chemoprevention is defined as the use of natural, synthetic, or biological

agents to suppress, reverse or prevent the carcinogenic process from turning into aggressive cancer. Prostate apoptosis response-4 (Par-4) is a unique pro-apoptotic protein that selectively induces apoptosis in prostate cancer cells. However, its role in other malignancies has not been fully explored. This study tries to identify the functional significance of Par-4 in pancreatic cancer.

METHODS: Multiple molecular techniques such as Western blot analysis, trypan blue assay for

cell viability, MTT assay for cell growth inhibition and Histone/DNA ELISA for apoptosis were used.

RESULTS: Western blot analysis revealed that 3,3'-diindolylmethane (DIM) a

chemopreventive agent, specifically its more bioavailable formulation, B-DIM, at low doses (20 micromol/L) induces Par-4, in L3.6pl and Colo-357 pancreatic cancer cells. At similar doses, DIM reduced cell viability and caused cell growth inhibition and

apoptosis. Moreover, DIM pre-treatment sensitized the cells to cytotoxic action of chemotherapeutic drug gemcitabine through up-regulation of Par-4.

CONCLUSION: The induction of Par-4 is indirectly related to increased sensitivity and cell death

through apoptosis. To our knowledge the results reported here showed, for the first time, the induction of Par-4 by chemopreventive agents, in general, and DIM, in particular, in pancreatic cancer cells in vitro.

Химиопрофилактики рака поджелудочной железы: характеристика Par-4 и ее модуляция 3,3' diindolylmethane (DIM).Химиопрофилактики рака определяется как использование природного, синтетического или биологических агентов с целью пресечения или предотвращения обратного процесса канцерогенеза превратился в агрессивного рака. Предстательной апоптоза ответ-4 (Пар-4) - это уникальный pro-белков апоптоза, избирательно индуцирует апоптоз в раковых клеток простаты. Тем не менее, его роль в других злокачественных новообразований изучены не полностью. В этом исследовании предпринята попытка определить функциональное назначение Par-4 в рак поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Несколько молекулярных методов, таких, как Вестерн-блот-анализ, трипановым синим анализ на жизнеспособность клеток, МТТ-теста для торможению роста и Гистонов/ДНК и ИФА на апоптоз были использованы.РЕЗУЛЬТАТЫ:Вестерн-блот-анализ показал, что 3,3'-diindolylmethane (DIM) химические агента, в частности, его больше биодоступной формулировка, B-ДИМ, в низких дозах (20 micromol/Л) вызывает Par-4, в L3.6pl и Коло-357 клеток поджелудочной железы. В аналогичных дозах, ДИМ пониженная жизнеспособность клеток и вызвал торможению роста и апоптоз. Кроме того, ДИМ предварительной обработки, сенсибилизированных клеток цитотоксическое действие химиотерапевтической гемцитабин путем регулирования Par-4.ВЫВОД:Индукция Par-4 косвенно связанные с повышенной чувствительностью и гибели клеток путем апоптоза. Наши знания результаты, представленные здесь, показал, впервые, индукция Par-4, химические агенты, в общем, ДИМ, в частности, в панкреатических раковых клеток in vitro.

Carcinogenesis. 2006 Apr;27(4):717-28. Epub 2005 Dec 6.3,3'-diindolylmethane (DIM) and its derivatives induce apoptosis in pancreatic

cancer cells through endoplasmic reticulum stress-dependent upregulation of DR5.Abdelrahim M, Newman K, Vanderlaag K, Samudio I, Safe S.Author information Institute of Biosciences and Technology, The Texas A&M University System

Health Science Center, 2121 W. Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.

Abstract3,3'-Diindolylmethane (DIM), ring-substituted DIMs and 1,1-bis(3'-indolyl)-1-(p-

substitutedphenyl)methanes (C-DIMs) inhibit growth of Panc-1 and Panc-28 pancreatic cancer cells. Although DIMs (diarylmethanes) and selected C-DIMs (triarylmethanes), such as the p-t-butyl derivative (DIM-C-pPhtBu), activate the aryl hydrocarbon receptor and peroxisome proliferator-activated receptor gamma, respectively, this study shows that both DIM and DIM-C-pPhtBu induce common receptor-independent pathways. Both DIM and DIM-C-pPhtBu increased endoplasmic reticulum (ER) staining and ER calcium release in Panc-1 cells, and this was accompanied by increased expression of glucose related protein 78 and C/EBP homologous transcription factor (CHOP/GADD153) proteins. Similar results were observed after treatment with thapsigargin (Tg), a prototypical inducer of ER stress. The subsequent downstream effects of DIM/DIM-C-pPhtBu- and Tg-induced ER stress included CHOP-dependent induction of death receptor DR5 and subsequent cleavage of caspase 8, caspase 3, Bid and PARP. Activation of both receptor-dependent and receptor-independent (ER stress) pathways by DIM and DIM-C-pPhtBu in pancreatic cancer cells enhances the efficacy and potential clinical importance of these compounds for cancer chemotherapeutic applications.

3,3'-diindolylmethane (DIM) и его производные вызывают апоптоз клеток поджелудочной железы через эндоплазматический ретикулум стресс-зависимых регуляция DR5.Абдельрахима М., Ньюмен K, Vanderlaag K, Samudio Я, Сейф С.3,3'-Diindolylmethane (DIM), кольцо-замещенных Тускнеет и 1,1-бис - (3'-индолил)-1-(п-substitutedphenyl)метан (C-DIMs) подавляют рост Panc-1 и Panc-28 клеток поджелудочной железы. Хотя DIMs (diarylmethanes) и выбран C-Затемнение (triarylmethanes), таких как п-трет-бутиловый производные (DIM-C-pPhtBu), активирует рецептор арил углеводородов и активатора пролиферации пероксисом гамма-рецепторов, соответственно, данное исследование показывает, что оба ДИМ, а ДИМ-C-pPhtBu вызывающий общих рецептор-независимым путям. Оба ДИМ, а ДИМ-C-pPhtBu увеличилось эндоплазматического ретикулума (ER) окрашивание и ER высвобождение кальция в Panc-1 клетки, и это сопровождалось повышенной экспрессией глюкозы, белка, связанных с 78 и C/EBP гомологичных транскрипционного фактора (ЧОП/GADD153) белков. Сходные результаты были получены после обработки thapsigargin (Tg), прототипом индуктором ER стресс. С последующим эффекты DIM/DIM-C-pPhtBu - в и ТГ-индуцированной ER стресс включены ЧОП-зависимые индукции смерти рецепторов DR5 и последующее расщепление каспазы 8 каспазы 3, спросу и ПАРП. Активация обоих рецептором, рецептор-зависимой и независимых (ER стресс) пути, ТУСКЛЫМ и ТУСКЛЫМ-C-pPhtBu в панкреатических раковых клеток, повышает эффективность и потенциал клиническое значение этих соединений для химиотерапии рака приложений.

Nigella sativa Black Seed oil

Традиционные Травяные Лекарства убивают Клеток Поджелудочной Железы, Kimmel онкологическом Центре на Джефферсон-сообщают Исследователи

Доктор Hwyda АрафатаРастения, используемые в Народной медицине многих стран Ближнего

Востока может помочь в борьбе с раком поджелудочной железы, одним из самых сложных для лечения рака. Исследователи из Kimmel Рака в Джефферсон в Филадельфии обнаружили, что thymoquinone экстракт Nigella sativa масло семян, заблокированных рост раковых клеток поджелудочной железы и убил клеток путем улучшения процесса программированной клеточной смерти.

Хотя исследования находятся в начальной стадии, результаты показывают, что thymoquinone конце концов, могли бы иметь некоторые используют в качестве превентивной стратегии в пациентов, которые прошли через операцию и химиотерапию или лиц, имеющих высокий риск развития рака.

Nigella sativaСогласно Hwyda Арафат, доктор медицины, доктор философии, доцент

Хирургия в Jefferson Medical College из Thomas Jefferson University, Nigella sativa помогает лечить широкий спектр заболеваний, в том числе и некоторых иммунных и воспалительных заболеваний. Предыдущие исследования также показали, противораковую активность предстательной железы и рака толстой кишки, а также антиоксидантное и противовоспалительное действие.

С использованием человеческих клеток поджелудочной железы линия, она и ее команда обнаружили, что добавление thymoquinone погибло около 80 процентов раковых клеток. Они продемонстрировали, что thymoquinone срабатывает запрограммированной смерти клетки в клетки, и что ряд важных генов, в том числе р53, Bax, bcl-2 и Р21, были затронуты. Исследователи обнаружили, что экспрессия р53, ген-супрессор опухоли, и Bax, гена, что способствует программируемой клеточной гибели, была увеличена, в то время как bcl-2, который блокирует такие клеточной гибели, была понижена. В ген p21, который участвует в регуляции различных фазах клеточного цикла, был существенно увеличен. Она представляет свои выводы 18 Мая в гастроэнтерологическая Неделя в Сан-Диего.

Доктор Арафат и ее коллеги обнаружили также, что thymoquinone вызвали “эпигенетические” изменения в поджелудочной раковые клетки, изменяя клеток ДНК. Она объясняет, что эти изменения связаны с добавлением ацетильных групп, в структуру ДНК, в частности, блоки белков, называемых гистонов. Этот “ацетилирования” процесс может быть важно для генов для чтения и перевода в белки. В этом случае, она может включать гены, которые играют ключевую роль в инициировании программированной клеточной

смерти. “Мы рассмотрели состояние гистонов и нашел удивительно, что thymoquinone увеличил процесс ацетилирования,” доктор Арафат говорит. “Мы не предвидели, что.”

В то же время, добавление thymoquinone панкреатических раковых клеток снизил производство и активности ферментов, называемых деацетилазы гистонов (Гда), которые удаляют ацетильных групп от гистоновых белков, остановить процесс транскрипции гена. Доктор отмечает, что Арафат HDAC ингибиторы “горячей” новый класс препаратов, которые вмешиваться в функции деацетилазы гистонов, и сегодня изучается как препарат для лечения рака и нейродегенеративных заболеваний. Обнаружив, что thymoquinone функций в качестве HDAC ингибитор, говорит она, “был очень замечательный и по-настоящему увлекательной.”

Рак поджелудочной железы четвертой по значимости причиной смерти от рака в этой стране, занимает около 34 000 жизней в год. Болезнь часто обнаруживается после того, как он распространился и только 4% людей с раком поджелудочной железы жизни, в течение пяти лет после установления диагноза.

- See more at: http://translate.yandex.net/tr-url/en-ru.ru/blog.kimmelcancercenter.org/?p=103#sthash.yw6Sg42m.dpuf

Pharm Res. 2010 Jun;27(6):1146-58. doi: 10.1007/s11095-010-0145-3. Epub 2010 Apr 27.

Structure-activity studies on therapeutic potential of Thymoquinone analogs in pancreatic cancer.

Banerjee S, Azmi AS, Padhye S, Singh MW, Baruah JB, Philip PA, Sarkar FH, Mohammad RM.

Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine, Detroit, Michigan 48201, USA.PURPOSE: Pancreatic cancer (PC) is one of the deadliest of all tumors. Previously, we were

the first to show that Thymoquinone (TQ) derived from black seed (Nigella sativa) oil has anti-tumor activity against PC. However, the concentration of TQ required was considered to be high to show this efficacy. Therefore, novel analogs of TQ with lower IC(50) are highly desirable.

METHODS: We have synthesized a series of 27 new analogs of TQ by modifications at the

carbonyl sites or the benzenoid sites using single pot synthesis and tested their biological activity in PC cells.

RESULTS: Among these compounds, TQ-2G, TQ-4A1 and TQ-5A1 (patent pending) were

found to be more potent than TQ in terms of inhibition of cell growth, induction of apoptosis and modulation of transcription factor-NF-kappaB. We also found that our novel analogs were able to sensitize gemcitabine and oxaliplatin-induced apoptosis in MiaPaCa-2 (gemcitabine resistant) PC cells, which was associated with down-regulation of Bcl-2, Bcl-xL, survivin, XIAP, COX-2 and the associated Prostaglandin E2.

CONCLUSION: From our results, we conclude that three of our novel TQ analogs warrant further

investigation against PC, especially in combination with conventional chemotherapeutic agents.

Структура-активность", исследования по терапевтический потенциал Thymoquinone аналогов в рак поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы (ПК) является одним из наиболее смертельная из всех опухолей. Ранее, мы были первыми, чтобы показать, что Thymoquinone (TQ), полученных от черного посевной (Nigella sativa) масло обладает противоопухолевой активностью против ПК. Однако концентрация TQ требуется считалась высокой, чтобы показать эту эффективность. Таким образом, Роман аналогов TQ с нижней IC(50), является весьма желательным.МЕТОДЫ:Мы синтезировали серии 27 новых аналогов TQ путем внесения изменений и дополнений в карбонильной сайты или benzenoid сайтов с использованием одного горшка синтеза и испытания их биологическую активность клеток ПК.РЕЗУЛЬТАТЫ:Среди этих соединений, TQ-2G, TQ-4е1 и TQ-5A1 (патент заявлен) оказались более мощными, чем TQ с точки зрения угнетение клеточного роста, индукции апоптоза и модуляции транскрипционного фактора NF-kappaB. Мы также обнаружили, что наш Роман аналогов смогли привлечь внимание, гемцитабин и оксалиплатин-индуцированного апоптоза в MiaPaCa-2 (гемцитабин устойчивых), ПК клетки, что было связано с синдромом-регулирование Bcl-2, Bcl-xL, survivin, XIAP, COX-2 и связанные Простагландина Е2.ВЫВОД:Из наших результатов, можно заключить, что три наших Роман TQ аналогов основанием для дальнейшего расследования против ПК, особенно в комбинации с обычными химиотерапевтических препаратов.

Bioorg Med Chem Lett. 2013 May 15;23(10):3101-4. doi: 10.1016/j.bmcl.2013.03.003. Epub 2013 Mar 14.

Synthesis, characterization and anti-tumor activity of novel thymoquinone analogs against pancreatic cancer.

Yusufi M, Banerjee S, Mohammad M, Khatal S, Venkateswara Swamy K, Khan EM, Aboukameel A, Sarkar FH, Padhye S.

Author information ISTRA, Department of Chemistry, Abeda Inamdar College, University of Pune,

Azam Campus, Pune 411001, India.Thymoquinone (TQ), isolated from the seeds of Nigella sativa, show moderate

efficacy against pancreatic cancer. In the present work we report synthesis and characterization of novel TQ analogs appended with gallate and fluorogallate pharmacophores and evaluation of their effects against pancreatic cancer cell lines for cell viability and induction of apoptosis. The efficacy of the analogs alone or in combination with Gemcitabine was assessed in vitro. LC-MS spectra of ATQTHB and ATQTFB showed major peaks corresponding to expected M+1 fragment at 316.34 and 322.34 respectively. Molecular docking studies revealed good fit for these analogs in the COX-2 protein cavity with better binding energies compared to parent TQ compound. Present TQ analogs exhibit superior anti-proliferative activity, excellent chemo-sensitizing activity against pancreatic cancer in vitro and in combination with Gemcitabine.

Синтез, характеристика и противоопухолевой активности Роман thymoquinone аналоги от рака поджелудочной железы.Thymoquinone (TQ), выделенных из семян Nigella sativa, показывают умеренную эффективность от рака поджелудочной железы. В настоящей работе мы отчета синтез и характеристика романа TQ аналогов добавляется галлат и fluorogallate pharmacophores и оценку их воздействия от рака поджелудочной железы клеточных линий для жизнеспособность клеток и индукции апоптоза. Эффективность аналогов в одиночку или в сочетании с Гемцитабин был оценен в пробирке. LC-MS спектры ATQTHB и ATQTFB показал основных пиков, соответствующие ожидаемые M+1 фрагмент в 316.34 и 322.34 соответственно. Молекулярный докинг исследования показали, хорошо подходят для этих аналогов в ЦОГ-2 белка полости с лучшей привязки энергии по сравнению с родительским TQ соединения. Настоящее TQ аналогов показывать высокие анти-пролиферативная активность, отличные химио-сенсибилизирующее действие против рака поджелудочной железы in vitro и в сочетании с Гемцитабин.

Yao Xue Xue Bao. 2011 Aug;46(8):910-4.[Anti-metastasis effect of thymoquinone on human pancreatic cancer].[Article in Chinese]Wu ZH, Chen Z, Shen Y, Huang LL, Jiang P.Author information Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College, Wenzhou 325027,

China.AbstractRecent studies reported that thymoquinone (TQ), a component derived from the

medicinal spice Nigella sativa (also called black cumin), exhibited inhibitory effects

on cell proliferation of many cancer cell lines. This study was performed to investigate the anti-metastatic effect of thymoquinone on the pancreatic cancer in vitro and in vivo. The results showed that thymoquinone suppressed the migration and invasion of Panc-1 cells in a does-dependent manner. To investigate the possible mechanisms involved in these events, Western blotting analysis was performed, and found that thymoquinone significantly down-regulates NF-kappaB and MMP-9 in Panc-1 cells. In addition, metastatic model simulating human pancreatic cancer was established by orthotropic implantation of histologically intact pancreatic tumor tissue into the pancreatic wall of nude mice. And administration of thymoquinone significantly reduced tumor metastasis compared to untreated control. Furthermore, the expression of NF-kappaB and MMP-9 in tumor tissues was also suppressed after treatment with thymoquinone. Taken together, the results indicate that thymoquinone exerts anti-metastatic activity on pancreatic cancer both in vitro and in vivo, which may be related to down-regulation of NF-kappaB and its regulated molecules such as MMP-9 protein. Consequently, these results provide important insights into thymoquinone as an antimetastatic agent for the treatment of human pancreatic cancer.

[Anti-метастаз эффект thymoquinone на человека рак поджелудочной железы].Недавние исследования сообщили, что thymoquinone (TQ), компонентов, полученных из лекарственного spice Nigella sativa (также называемый черный тмин), выставлены ингибирующее влияние на пролиферацию клеток многих клеточных линий рака. Данное исследование было проведено с целью исследовать антиметастатических эффект thymoquinone на рак поджелудочной железы in vitro и in vivo. Результаты показали, что thymoquinone подавил миграции и вторжение Panc-1 клетки в не-зависимым способом. Для исследования возможных механизмов, вовлеченных в эти события, Вестерн-блоттинга был проведен анализ, и выяснили, что thymoquinone значительно вниз-регулирует NF-kappaB и ММП-9 в Panc-1 клетки. Кроме того, метастатический модель, имитирующую человеческое рак поджелудочной железы был учрежден ортотропных имплантации гистологически неповрежденной ткани опухоли поджелудочной железы в поджелудочной стене ню мышей. И администрация thymoquinone значительно снижается метастазов опухоли по сравнению с необработанной управления. Более того, выражение NF-kappaB и ММП-9 в опухолевых тканях, также было подавлено после лечения с thymoquinone. Вместе взятые, эти результаты указывают на то, что thymoquinone оказывает анти-метастатической активности поджелудочной железы in vitro и in vivo, которая может быть связана вниз-регулирование NF-kappaB и упорядоченных молекул, таких как ММП-9 белка. Следовательно, эти результаты дают важную информацию thymoquinone как антиметастатической агента для лечения человека рак поджелудочной железы.

Biochem Pharmacol. 2012 Feb 15;83(4):443-51. doi: 10.1016/j.bcp.2011.09.029. Epub 2011 Oct 10.

Thymoquinone: potential cure for inflammatory disorders and cancer.Woo CC, Kumar AP, Sethi G, Tan KH.Author information Department of Pharmacology, Yong Loo Lin School of Medicine, National

University of Singapore, Singapore 117597, Singapore.Thymoquinone is an active ingredient isolated from Nigella sativa and has been

investigated for its anti-oxidant, anti-inflammatory and anticancer activities in both in vitro and in vivo models since its first extraction in 1960s. Its anti-oxidant/anti-inflammatory effect has been reported in various disease models, including encephalomyelitis, diabetes, asthma and carcinogenesis. Moreover, thymoquinone could act as a free radical and superoxide radical scavenger, as well as preserving the activity of various anti-oxidant enzymes such as catalase, glutathione peroxidase and glutathione-S-transferase. The anticancer effect(s) of thymoquinone are mediated through different modes of action, including anti-proliferation, apoptosis induction, cell cycle arrest, ROS generation and anti-metastasis/anti-angiogenesis. In addition, this quinone was found to exhibit anticancer activity through the modulation of multiple molecular targets, including p53, p73, PTEN, STAT3, PPAR-γ, activation of caspases and generation of ROS. The anti-tumor effects of thymoquinone have also been investigated in tumor xenograft mice models for colon, prostate, pancreatic and lung cancer. The combination of thymoquinone and conventional chemotherapeutic drugs could produce greater therapeutic effect as well as reduce the toxicity of the latter. In this review, we summarize the anti-oxidant/anti-inflammatory and anticancer effects of thymoquinone with a focus on its molecular targets, and its possible role in the treatment of inflammatory diseases and cancer.

Thymoquinone: потенциал для лечения воспалительных заболеваний и рака.Thymoquinone является активным ингредиентом изолированы от Nigella sativa и исследована его антиоксидантным, противовоспалительным и противоопухолевым деятельности как in vitro, так и in vivo моделей, начиная с его первого отжима в 1960-х годах. Его антиоксидантные/противовоспалительное действие, сообщили различных моделей заболеваний, в том числе и энцефаломиелит, сахарным диабетом, бронхиальной астмой и канцерогенеза. Кроме того, thymoquinone может действовать как свободные радикалы и супероксидных радикалов, а также о сохранении активности различных антиоксидантными ферментами, такими как каталаза, глутатион-пероксидазы и глутатион-S-трансферазы. Противоопухолевый эффект(ы) thymoquinone опосредуются через различные способы действия, в том числе в сфере нераспространения, индукции апоптоза, клеточного цикла, рос поколения и анти-метастаз/анти-ангиогенеза. Кроме того, этот хинон найден выставлять противоопухолевой активности

посредством модуляции несколько молекулярных мишеней, в том числе р53, p73, PTEN, STAT3, PPAR-гамма, активацию каспаз и генерации АФК. Противоопухолевый эффекты thymoquinone также были расследованы в опухоли ксенотрансплантат мышей моделей, толстой кишки, простаты, поджелудочной железы и рака легких. Сочетание thymoquinone и обычных химиотерапевтических препаратов может произвести больший терапевтический эффект, а также снизить токсичность последнего. В данном обзоре мы кратко anti-oxidant/противовоспалительным и противоопухолевым эффектами thymoquinone с акцентом на ее молекулярных мишеней, и его возможная роль в лечении воспалительных и онкологических заболеваний.

Mol Cancer Ther. 2010 May;9(5):1419-31. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0075. Epub 2010 Apr 27.

Effects of thymoquinone in the expression of mucin 4 in pancreatic cancer cells: implications for the development of novel cancer therapies.

Torres MP, Ponnusamy MP, Chakraborty S, Smith LM, Das S, Arafat HA, Batra SK.Author information Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Nebraska

Medical Center, Omaha, NE 68198-5870, USA.AbstractPancreatic cancer is one of the most lethal cancers in the world, as it continues to

be resistant to any therapeutic approaches. The high molecular weight glycoprotein mucin 4 (MUC4) is aberrantly expressed in pancreatic cancer and contributes to the regulation of differentiation, proliferation, metastasis, and the chemoresistance of pancreatic cancer cells. The absence of its expression in the normal pancreatic ductal cells makes MUC4 a promising target for novel cancer therapeutics. Natural products have been widely investigated as potential candidates in cancer therapies, and thymoquinone (TQ), extracted from the seeds of Nigella sativa, has shown excellent antineoplastic properties in some systems. In the present study, we evaluated the effect of TQ on pancreatic cancer cells and specifically investigated its effect on MUC4 expression. The MUC4-expressing pancreatic cancer cells FG/COLO357 and CD18/HPAF were incubated with TQ, and in vitro functional assays were done. The results obtained indicate that treatment with TQ downregulated MUC4 expression through the proteasomal pathway and induced apoptosis in pancreatic cancer cells by the activation of c-Jun NH(2)-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase pathways. In agreement with previous studies, the decrease in MUC4 expression correlated with an increase in apoptosis, decreased motility, and decreased migration of pancreatic cancer cells. MUC4 transient silencing studies showed that c-Jun NH(2)-terminal kinase and p38 mitogen-activated protein kinase pathways are activated in pancreatic cancer cells, indicating that the activation of these pathways by TQ is directly related to the MUC4 downregulation induced by the drug. Overall, TQ has potential for the development of novel therapies against

pancreatic cancer.Последствия thymoquinone в выражении муцина в 4 клеток поджелудочной

железы: последствия для развития новых методов лечения рака.Рак поджелудочной железы является одной из наиболее смертоносных видов рака в мире, так как он продолжает выступать против любых терапевтических подходов. В высокомолекулярный гликопротеин муцина 4 (MUC4) aberrantly выразил в рак поджелудочной железы и способствует регуляции дифференцировки, распространения метастазов, хемостойкость панкреатических раковых клеток. Отсутствие ее выражение в нормальном панкреатических протоков клеток делает MUC4 перспективным объектом для романа терапию рака. Натуральные продукты были широко исследованы в качестве потенциальных кандидатов в терапии рака, и thymoquinone (TQ), получают из семян Nigella sativa, показал отличные противоопухолевые свойства некоторых систем. В настоящем исследовании мы оценили эффект TQ на панкреатических раковых клеток и, в частности, исследовали его влияние на MUC4 выражение. В MUC4-выражая клеток поджелудочной железы FG/COLO357 и CD18/HPAF инкубировали с TQ и in vitro функциональных проб было сделано. Полученные результаты свидетельствуют, что лечение с TQ указанных MUC4 выражение через протеосомной пути и индуцированный апоптоз клеток поджелудочной железы при активации c-Jun NH(2)-терминал киназы и p38 митоген-активированный протеин киназы пути. В согласии с предыдущими исследованиями, снижение MUC4 выражение связано с увеличением апоптоз, снижение подвижности и уменьшение миграции клеток поджелудочной железы. MUC4 временного подавления исследования показали, что c-Jun NH(2)-терминал киназы и p38 митоген-активированный протеин киназы пути активируются в панкреатических раковых клеток, что свидетельствует об активизации этих путей, по TQ напрямую связана с MUC4 экспрессирован, вызванные наркотиками. В целом, TQ имеет потенциал для развития новых видов лечения от рака поджелудочной железы.

HPB (Oxford). 2009 Aug;11(5):373-81. doi: 10.1111/j.1477-2574.2009.00059.x.Anti-inflammatory effects of the Nigella sativa seed extract, thymoquinone, in

pancreatic cancer cells.Chehl N, Chipitsyna G, Gong Q, Yeo CJ, Arafat HA.Author information Department of Surgery, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107,

USA.AbstractBACKGROUND: Both hereditary and sporadic forms of chronic pancreatitis are associated with an

increased risk of developing pancreatic ductal adenocarcinoma (PDA). Inflammation has been identified as a significant factor in the development of solid tumour

malignancies. We have recently shown that thymoquinone (Tq), the major constituent of Nigella sativa oil extract, induced apoptosis and inhibited proliferation in PDA cells. Tq also increased p21 WAF1 expression, inhibited histone deacetylase (HDAC) activity, and induced histone hyperacetylation. HDAC inhibitors have been shown to ameliorate inflammation-associated cancer. In this study, we evaluated the anti-inflammatory potential of Tq in PDA cells in comparison with that of a specific HDAC inhibitor, trichostatin A (TSA).

METHODS: PDA cells were treated with or without Tq (25-75 microM), with or without pre-

treatment of tumour necrosis factor (TNF)-alpha (25 ng/ml). The effect of Tq on the expression of different proinflammatory cytokines and chemokines was analysed by real-time polymerase chain reaction (PCR). Luciferase-labelled promoter studies evaluated the effect of Tq on the transcription of monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and nuclear factor-kappaB (NF-kappaB). The effect of Tq on the constitutive and TNF-alpha-induced activation and nuclear translocation of NF-kappaB was examined by ELISA and immunohistochemistry.

RESULTS: Tq dose- and time-dependently significantly reduced PDA cell synthesis of MCP-1,

TNF-alpha, interleukin (IL)-1beta and Cox-2. At 24 h, Tq almost completely abolished the expression of these cytokines, whereas TSA had a less dramatic effect. Tq, but not TSA, significantly and dose-dependently reduced the intrinsic activity of the MCP-1 promoter. Tq also inhibited the constitutive and TNF-alpha-mediated activation of NF-kappaB in PDA cells and reduced the transport of NF-kappaB from the cytosol to the nucleus.

CONCLUSIONS: Our data demonstrate previously undescribed anti-inflammatory activities of Tq in

PDA cells, which are paralleled by inhibition of NF-kappaB. Tq as a novel inhibitor of proinflammatory pathways provides a promising strategy that combines anti-inflammatory and proapoptotic modes of action.

Противовоспалительный эффекты Nigella sativa экстракт семян, thymoquinone, в панкреатических раковых клеток.Как наследственных, так и спорадических форм хронического панкреатита связано с повышенным риском развития панкреатических протоков аденокарцинома (КПК). Воспаление был выявлен как существенный фактор в развитии твердой опухоли, злокачественные новообразования. Недавно мы показали, что thymoquinone (Tq), главной составляющей Nigella sativa экстракт масла, индуцированного апоптоза и ингибирует пролиферацию в КПК клеток. Tq также увеличилось p21 WAF1 выражение, подавлял деацетилазы гистонов (HDAC) деятельности, так и индуцированного гистонов hyperacetylation. HDAC ингибиторы было показано, улучшить воспаление, связанных с раком. В этом исследовании мы оценили противовоспалительный потенциал Tq в КПК клеток в сравнении с конкретной HDAC ингибитор, trichostatin (TSA).

МЕТОДЫ:КПК клетки были обработаны с или без Tq (25-75 мкм), с или без предварительной обработки фактора некроза опухоли (ФНО)-Альфа - (25 нг/мл). Эффект Tq на выражение различных провоспалительных цитокинов и хемокинов была проанализирована с помощью real-time ПЦР (полимеразной цепной реакции). Люциферазы с маркировкой промоутер исследования оценили эффект Tq транскрипцию моноцитарно хемоаттрактантом белка-1 (MCP-1) и ядерный фактор-kappaB (NF-kappaB). Эффект Tq на учредительный и TNF-Альфа-индуцированной активации и ядерной транслокации NF-kappaB исследовали методом ИФА и иммуногистохимии.РЕЗУЛЬТАТЫ:Tq дозы и времени зависимо значительно снижается КПК, мобильный синтез MCP-1, TNF-Альфа, интерлейкина (IL)-1beta и ЦОГ-2. На 24 ч, Tq почти полностью отменили выражение этих цитокинов, в то время как АСП были менее драматические последствия. Tq, но не TSA, и значительно доза не зависимо снижение внутренней деятельности MCP-1 промоутера. Tq также подавлял в учредительные и TNF-Альфа-опосредованной активации NF-kappaB в КПК клеток и уменьшает транспорт NF-kappaB от цитозоле ядра.ВЫВОДЫ:Наши данные показывают, ранее описанных противовоспалительная активность Tq в КПК клеток, который связан с ингибированием NF-kappaB. Tq как Роман ингибитор провоспалительных пути предусмотрена перспективная стратегия, которая сочетает в себе противовоспалительное и проапоптотических способы действия.

Cancer Res. 2009 Jul 1;69(13):5575-83. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-4235. Epub 2009 Jun 23.

Antitumor activity of gemcitabine and oxaliplatin is augmented by thymoquinone in pancreatic cancer.

Banerjee S, Kaseb AO, Wang Z, Kong D, Mohammad M, Padhye S, Sarkar FH, Mohammad RM.

Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine, Detroit, Michigan, USA.AbstractPrevious studies have shown biological activity of thymoquinone, an active

compound extracted from Nigella sativa, in pancreatic cancer cells; however, preclinical animal studies are lacking. Here, we report, for the first time, the chemosensitizing effect of thymoquinone to conventional chemotherapeutic agents both in vitro and in vivo using an orthotopic model of pancreatic cancer. In vitro studies revealed that preexposure of cells with thymoquinone (25 mumol/L) for 48 h followed by gemcitabine or oxaliplatin resulted in 60% to 80% growth inhibition compared with 15% to 25% when gemcitabine or oxaliplatin was used alone. Moreover, we found that thymoquinone could potentiate the killing of pancreatic cancer cells induced by chemotherapeutic agents by down-regulation of nuclear

factor-kappaB (NF-kappaB), Bcl-2 family, and NF-kappaB-dependent antiapoptotic genes (X-linked inhibitors of apoptosis, survivin, and cyclooxygenase-2). As shown previously by our laboratory, NF-kappaB gets activated on exposure of pancreatic cancer cells to conventional chemotherapeutic agents; interestingly, thymoquinone was able to down-regulate NF-kappaB in vitro, resulting in chemosensitization. In addition to in vitro results, here we show for the first time, that thymoquinone in combination with gemcitabine and/or oxaliplatin is much more effective as an antitumor agent compared with either agent alone. Most importantly, our data also showed that a specific target, such as NF-kappaB, was inactivated in animal tumors pretreated with thymoquinone followed by gemcitabine and/or oxaliplatin. These results provide strong in vivo molecular evidence in support of our hypothesis that thymoquinone could abrogate gemcitabine- or oxaliplatin-induced activation of NF-kappaB, resulting in the chemosensitization of pancreatic tumors to conventional therapeutics.

Противоопухолевая активность гемцитабин и оксалиплатином дополняется thymoquinone в рак поджелудочной железы.Предыдущие исследования показали, биологическая активность thymoquinone, активного соединения, извлеченные из Nigella sativa, в панкреатических раковых клеток, однако, доклинические исследования на животных отсутствуют. Здесь мы сообщаем, что впервые в chemosensitizing эффект thymoquinone обычных химиотерапевтических препаратов in vitro и in vivo с использованием ортотопическая модель рак поджелудочной железы. Исследования In vitro показали, что до экспозиции клеток с thymoquinone (25 mumol/Л) в течение 48 ч с последующим гемцитабин или оксалиплатин привело в 60% до 80% роста по сравнению с 15% до 25% при гемцитабин или оксалиплатин был использован в одиночку. Кроме того, мы обнаружили, что thymoquinone может потенцировать убийство клеток поджелудочной железы, индуцированного химиотерапевтических агентов по дизрегуляция ядерного фактора-kappaB (NF-kappaB), Bcl-2 семейства, и NF-kappaB-зависимые антиапоптотических генов (X-связанных ингибиторов апоптоза, survivin, и циклооксигеназы-2). Как было показано ранее нашей лаборатории, NF-kappaB активируется на облучение клеток поджелудочной железы для обычных химиотерапевтических препаратов; интересно, thymoquinone смог вниз регулировать NF-kappaB in vitro, в результате чего chemosensitization. В дополнение к in vitro результаты, здесь мы впервые показать, что thymoquinone в сочетании с гемцитабин и/или оксалиплатин является гораздо более эффективной в качестве противоопухолевого агента по сравнению с обоих агентов в одиночку. Самое главное, что наши данные также показали, что определенные цели, такие как NF-kappaB, была выведена в опухолей животных подавить с thymoquinone следуют гемцитабин и/или оксалиплатином. Эти результаты дают убедительные in vivo молекулярной доказательства в пользу гипотезы о том, что thymoquinone мог поступиться гемцитабин - или

оксалиплатин-индуцированной активации NF-kappaB, в результате чего chemosensitization опухоли поджелудочной железы к обычной терапии.

Quercetin

Int J Oncol. 2010 Sep;37(3):551-61.Dietary polyphenol quercetin targets pancreatic cancer stem cells.Zhou W, Kallifatidis G, Baumann B, Rausch V, Mattern J, Gladkich J, Giese N,

Moldenhauer G, Wirth T, Büchler MW, Salnikov AV, Herr I.Author information Molecular OncoSurgery, University Hospital Heidelberg and German Cancer

Research Center Heidelberg, Heidelberg, Germany.AbstractAccording to the cancer stem cell hypothesis the aggressive growth and early

metastasis of pancreatic cancer may arise through dysregulation of self-renewal of stem cells in the tissue. Since recent data suggest targeting of cancer stem cells by some dietary agents we studied the effect of quercetin, a major polyphenol and flavonoid commonly detected in many fruits and vegetables. Using in vitro and in vivo models of pancreatic cancer stem cells we found quercetin-mediated reduction of self-renewal as measured by spheroid and colony formation. Quercetin diminished ALDH1 activity and reverted apoptosis resistance as detected by substrate assays, FACS and Western blot analysis. Importantly, combination of quercetin with sulforaphane, an isothiocyanate enriched in broccoli, had synergistic effects. Although quercetin led to enhanced binding of the survival factor NF-kappaB, co-incubation with sulforaphane completely eliminated this pro-proliferative feature. Moreover, quercetin prevented expression of proteins involved in the epithelial-mesenchymal transition, which was even stronger in presence of sulforaphane, suggesting the blockade of signaling involved in early metastasis. In vivo, quercetin inhibited growth of cancer stem cell-enriched xenografts associated with reduced proliferation, angiogenesis, cancer stem cell-marker expression and induction of apoptosis. Co-incubation with sulforaphane increased these effects and no pronounced toxicity on normal cells or mice was observed. Our data suggest that food ingredients complement each other in the elimination of cancer stem cell-characteristics. Since carcinogenesis is a complex process, combination of bioactive dietary agents with complementary activities may be most effective.

Диетическое полифенол кверцетин цели стволовых клеток поджелудочной железы.Согласно раковые стволовые клетки гипотеза агрессивный рост и раннее метастазирование рака поджелудочной железы могут возникнуть в результате дисрегуляцию самообновления стволовых клеток в ткани. Поскольку последние данные свидетельствуют о адресности раковых стволовых клеток некоторых

пищевых агентов мы изучили воздействие кверцетина, основной полифенол и флавоноидов часто обнаруживаются во многих фруктах и овощах. С помощью in vitro и in vivo модели стволовых клеток поджелудочной железы, мы обнаружили, кверцетин-опосредованной снижение самообновления, как измеряется сфероида и формирование колонии. Кверцетин уменьшилась ALDH1 деятельности и вернулась устойчивость к апоптозу, обнаруженных субстрата анализов, FACS и Вестерн-блот анализа. Главное, сочетание кверцетина с сульфорафан, isothiocyanate обогащенный брокколи, было синергетический эффект. Хотя кверцетин приводит к улучшению привязки выживания фактор NF-kappaB, co-инкубации с сульфорафан полностью устранили эту pro-пролиферативной есть. Кроме того, кверцетин предотвратить экспрессии белков, участвующих в эпителиальных-мезенхимальные переход, который был даже сильнее, в присутствии сульфорафан, предполагая, что блокада сигнализации, вовлеченных в раннее метастазирование. In vivo, кверцетин ингибируют рост раковых стволовых клеток, обогащенные ксенотрансплантатов связаны со снижением пролиферации, ангиогенез, раковые стволовые клетки-маркер выражение и индукции апоптоза. Co-инкубации с сульфорафан увеличение этих эффектов и отсутствие выраженной токсичности на нормальные клетки или мышей наблюдалось. Наши данные говорят о том, что пищевые ингредиенты дополняют друг друга в ликвидации раковые стволовые клетки-характеристики. С канцерогенеза является сложным процессом, сочетание биологически активных пищевых агентов с взаимодополняющих видов деятельности могут быть самыми эффективными.

J Korean Surg Soc. 2013 Dec;85(6):249-60. doi: 10.4174/jkss.2013.85.6.249. Epub 2013 Nov 26.

Effect of quercetin on apoptosis of PANC-1 cells.Lee JH, Lee HB, Jung GO, Oh JT, Park DE, Chae KM.Author information Division of Hepatobiliary Surgery, Department of Surgery, Wonkwang

University School of Medicine & Hospital, Iksan, Korea.AbstractPURPOSE: To investigate the chemotherapeutic effect of quercetin against cancer cells,

signaling pathway of apoptosis was explored in human pancreatic cells.METHODS: Various anticancer drugs including adriamycin, cisplatin, 5-fluorouracil (5-FU) and

gemcitabine were used. Cell viability was measured by 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphe-nyltetra zolium bromide assay. Apoptosis was determined by 4'-6-diamidino-2-phenylindole nuclei staining and flow cytometry in PANC-1 cells treated with 50 µg/mL quercetin for 24 hours. Expression of endoplas mic reticulum (ER) stress mediators including, Grp78/Bip, p-PERK, PERK, ATF4, ATF6 and

GADD153/CHOP proteins were measured by Western blot analysis. Mitochondrial membrane potential was measured by fluorescence staining with JC-1, rhodamine 123. Quercetin induced the apoptosis of PANC-1, which was characterized as nucleic acid and genomic DNA fragmentation, chromatin condensation, and sub-G0/G1 fraction of cell cycle increase. But not adriamycin, cisplatin, gemcitabine, and 5-FU. PANC-1 cells were markedly sensitive to quercetin.

RESULTS: Treatment with quercetin resulted in the increased accumulation of intracellular

Ca(2+) ion. Treatment with quercetin also increased the expression of Grp78/Bip and GADD153/CHOP protein and induced mitochondrial dysfunction. Quercetin exerted cytotoxicity against human pancreatic cancer cells via ER stress-mediated apoptotic signaling including reactive oxygen species production and mitochondrial dysfunction.

CONCLUSION: These data suggest that quercetin may be an important modulator of

chemosensitivity of cancer cells against anticancer chemotherapeutic agents.Действие кверцетина на апоптоз PANC-1 клетки.

Для расследования химиотерапевтическое действие кверцетина против раковых клеток, сигнального пути апоптоза было разведано в человеческих клеток поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Различных противоопухолевых препаратов, включая адриамицин, цисплатин, 5-фторурацил (5-ФУ) и гемцитабин были использованы. Жизнеспособность клеток определяли по 3-[4,5-dimethylthiazol-2-Ил]-2,5-diphe-nyltetra zolium бромид анализа. Апоптоз определялась 4'-6-diamidino-2-phenylindole окрашивание ядер и проточной цитометрии в PANC-1 клетках, обработанных 50 мкг/мл кверцетин в течение 24 часов. Выражение endoplas mic ретикулума (ER) стресс посредников, в том числе, Grp78/Bip, p-ПЕРК, ВОСПРЯНУТЬ, ATF4, ATF6 и GADD153/ЧОП белки были измерены с помощью Вестерн-блот анализа. Мембранный потенциал митохондрий, была измерена с помощью флуоресцентного окрашивание с JC-1, родамин 123. Кверцетин индуцированный апоптоз PANC-1, который характеризуется как нуклеиновые кислоты и геномной ДНК фрагментации, конденсации хроматина, и суб-G0/G1 часть клеточного цикла повышения. Но не адриамицин, цисплатин, гемцитабин, и 5-ФУ. PANC-1 клетки были заметно чувствительны к кверцетин.РЕЗУЛЬТАТЫ:Лечение с кверцетин вылилось в повышенную накопление внутриклеточных Ca(2+) Ион. Лечение с кверцетин также увеличили выражение Grp78/Bip и GADD153/ЧОП белка и индуцированных митохондриальной дисфункции. Кверцетин, оказываемое цитотоксичность в отношении человеческих клеток поджелудочной железы с помощью ER стресс-опосредованный апоптоз, сигнализации, в том числе кислорода видов продукции и митохондриальной дисфункции.ВЫВОД:Эти данные свидетельствуют, что кверцетин может быть важным

модулятор chemosensitivity раковых клеток в отношении противораковых химиотерапевтических препаратов.

Pancreas. 2013 Mar;42(2):223-9. doi: 10.1097/MPA.0b013e318264ccae.The flavonoid quercetin inhibits pancreatic cancer growth in vitro and in vivo.Angst E, Park JL, Moro A, Lu QY, Lu X, Li G, King J, Chen M, Reber HA, Go VL, Eibl G,

Hines OJ.Author information Department of Surgery, Hirshberg Laboratories for Pancreatic Cancer

Research, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.AbstractOBJECTIVES: The flavonoid quercetin holds promise as an antitumor agent in several preclinical

animal models. However, the efficacy of oral administration of quercetin in a pancreatic cancer mouse model is unknown.

METHODS: The antiproliferative effects of quercetin alone or in combination with gemcitabine

were tested in 2 human pancreatic cancer cell lines using cell count and MTT assays. Apoptosis was evaluated by flow cytometry. Tumor growth in vivo was investigated in an orthotopic pancreatic cancer animal model using bioluminescence. Quercetin was administered orally in the diet.

RESULTS: Quercetin inhibited the growth of pancreatic cancer cell lines, which was caused

by an induction of apoptosis. In addition, dietary supplementation of quercetin attenuated the growth of orthotopically transplanted pancreatic xenografts. The combination of gemcitabine and quercetin had no additional effect compared with quercetin alone. In vivo quercetin caused significant apoptosis and reduced tumor cell proliferation.

CONCLUSIONS: Our data provide evidence that oral administration of quercetin was capable of

inhibiting growth of orthotopic pancreatic tumors in a nude mouse model. These data suggest a possible benefit of quercetin in patients with pancreatic cancer.

Флавоноид кверцетин поджелудочной железы, ингибирует рост в условиях in vitro и in vivo.Флавоноид кверцетин, перспективным в качестве противоопухолевого агента в несколько доклинических моделей на животных. Однако эффективность перорального применения кверцетина в рак поджелудочной железы мыши модели неизвестна.МЕТОДЫ:В антипролиферативное воздействие кверцетина в одиночку или в сочетании с гемцитабин были протестированы в 2 человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы с использованием клеток и МТТ анализов. Апоптоз оценивали методом проточной цитометрии. Рост опухоли in vivo была

изучена в ортотопическая поджелудочной железы животных модели с помощью биолюминесценции. Кверцетин назначался перорально в рационе.РЕЗУЛЬТАТЫ:Кверцетин тормозило рост клеточных линий рака поджелудочной железы, который был обусловлен индукцией апоптоза. Кроме того, пищевые добавки кверцетина ослабленный рост orthotopically пересаженными поджелудочной ксенотрансплантатов. Сочетание гемцитабин и кверцетин не имел дополнительный эффект по сравнению с кверцетин в одиночку. In vivo кверцетин вызвало значительные апоптоз опухолевых клеток и снижение распространения.ВЫВОДЫ:Наши данные свидетельствуют, пероральное введение кверцетин способен ингибировать рост ортотопическая опухоли поджелудочной железы в обнаженная модель мыши. Эти данные указывают на возможное преимущество кверцетина у пациентов с раком поджелудочной железы.

Folia Histochem Cytobiol. 2010 Jan;48(2):222-9. doi: 10.2478/v10042-08-0109-1.Antiproliferative and pro-apoptotic effects of quercetin on human pancreatic

carcinoma cell lines EPP85-181P and EPP85-181RDB.Borska S, Drag-Zalesinska M, Wysocka T, Sopel M, Dumanska M, Zabel M, Dziegiel

P.Author information Department of Histology and Embryology, Medical University, Wroclaw,

Poland. borska@hist.am.wroc.plAbstractPolyphenols are present in several edible plants and for many years induce high

interest mainly due to their antioxidative and anti-inflammatory influence. At present, numerous studies are conducted on antineoplastic effects of the compounds. One of most effective biopolyphenols involves the flavonol quercetin. Our studies aimed at evaluation of antiproliferative and pro-apoptotic effects of quercetin alone and in combinations with daunorubicin on cells of human pancreatic carcinoma lines. The experiments were conducted on two cell lines, sensitive to daunorubicin EPP85-181P line, and its resistant variant EPP85-181RDB. Effect of studied substances on cell proliferation was detected using sulphorhodamine B (SRB) protein staining method. Apoptotic damage was estimated using comet and TUNEL techniques. Our data demonstrated that quercetin exerted cytotoxic action on cells of the both neoplastic cell lines in concentration-dependent manner. In the case of EPP85-181RDB cell line, quercetin seemed to sensitize resistant cells to daunorubicin. In parallel, the effect of both substances on the sensitive cell line was synergistic. Results of the studies confirmed that quercetin may probably break resistance of neoplastic cells to chemotherapy. On the other side, studied flavonol augmented action of cytostatic drug in case of sensitive tumour cells what suggest, that it might allow to decrease dosage of cytostatic drugs and reduce negative side effects of the treatment.

Антипролиферативное и pro-апоптоза воздействие кверцетина на клетки карциномы поджелудочной железы человека линии EPP85-181P и EPP85-181RDB.Полифенолы есть в нескольких съедобные растения и на протяжении многих лет вызывают высокий интерес, в основном, благодаря своим антиоксидантным и противовоспалительным действием. В настоящее время многочисленные исследования проводятся на противоопухолевый эффекты соединений. Одним из наиболее эффективных biopolyphenols предполагает флавонол, кверцетин. Наши исследования, направленные на оценку антипролиферативное и pro-апоптоза воздействие кверцетина в одиночку, так и в комбинации с даунорубицин на клетки карциномы поджелудочной железы человека линии. Эксперименты проводились на двух линиях клеток, чувствительных к даунорубицин EPP85-181P линии, и его упорное вариант EPP85-181RDB. Влияние исследуемых веществ на пролиферацию клеток был обнаружен с помощью sulphorhodamine B (SRB) белка, окрашивание методом. Апоптотические ущерб оценивается с помощью кометы TUNEL и техники. Наши данные показали, что кверцетин, оказываемое цитотоксическое действие на клетки как опухолевых клеточных линий в зависящей от концентрации в порядке. В случае EPP85-181RDB клеточной линии, кверцетин, казалось, информирования резистентных клеток к даунорубицин. Параллельно, влияние обоих препаратов на чувствительной клеточной линии был синергетический. Результаты исследования подтвердили, что кверцетин, вероятно, может сломить сопротивление опухолевых клеток к химиотерапии. С другой стороны, изучены флавонол, дополненной действие цитостатического препарата в случае чувствительных клеток злокачественных опухолей, что предполагают, что она может позволить снизить дозы цитостатических препаратов и уменьшить отрицательные побочные эффекты лечения.

Molecules. 2010 Feb 9;15(2):857-70. doi: 10.3390/molecules15020857.Quercetin as a potential modulator of P-glycoprotein expression and function in

cells of human pancreatic carcinoma line resistant to daunorubicin.Borska S, Sopel M, Chmielewska M, Zabel M, Dziegiel P.Author information Department of Histology and Embryology, Medical University, T. Chalubinski

Street 6a, 50-368 Wroclaw, Poland. borska@hist.am.wroc.plAbstractP-glycoprotein (P-gp) is one of the ABC transporters responsible for the resistance

of several tumours to successful chemotherapy. Numerous agents are capable of interfering with the P-gp-mediated export of drugs but unfortunately most of them produce serious side effects. Some plant polyphenols, including the flavonol quercetin (Q), manifest anti-neoplastic activity mainly due to their influence on cell cycle control and apoptosis. Reports are also available which show that Q may

intensify action of cytostatic drugs and suppress the multidrug resistance (MDR) phenomenon. The study aimed at determination if Q sensitizes cells resistant to daunorubicin (DB) through its effect on P-gp expression and action. The experiments were conducted on two cell lines of human pancreatic carcinoma, resistant to DB EPP85-181RDB and sensitive EPP85-181P as a comparison. Cells of both lines were exposed to selected concentrations of Q and DB, and then membranous expression of P-gp and its transport function were examined. The influence on expression of gene for P-gp (ABCB1) was also investigated. Results of the studies confirmed that Q affects expression and function of P-gp in a concentration-dependent manner. Moreover it decreased expression of ABCB1. Thus, Q may be considered as a potential modulator of P-gp.

Кверцетин в качестве потенциального модулятор Р-гликопротеина выражения и функции в клетках карциномы поджелудочной железы человека линии устойчивы к даунорубицин.P-гликопротеина (P-gp) - один из ABC перевозчиков несет ответственности за сопротивление нескольких опухолей успешной химиотерапии. Многочисленные агенты способны взаимодействовать с P-gp-опосредованной экспорта лекарств, но, к сожалению, большинство из них вызвать серьезные побочные эффекты. Некоторые растительные полифенолы, в том числе флавонол, кверцетин (Q), проявляют противоопухолевую активность, в основном, из-за их влияния на контроля клеточного цикла и апоптоза. Также имеются отчеты, которые показывают, что Q может усиливать действие цитостатиков и подавить множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) явление. Исследования, направленные на определение, если Q знакомит клетки устойчивы к даунорубицин (ДБ) благодаря своему влиянию на P-gp самовыражения и действий. Эксперименты проводились на двух линиях клеток человека для лечения рака поджелудочной железы, устойчивые к БД EPP85-181RDB и чувствительной EPP85-181P в качестве сравнения. Клеток обеих линий подвергались выбранной концентрации Q и DB, а затем мембранные выражение P-gp и транспортной функции были рассмотрены. Влияние на экспрессию генов для P-gp (ABCB1) было исследовано. Результаты исследования подтвердили, что Q влияет выражения и функции P-gp в концентрационном-зависимый характер. Кроме того, он сниженной экспрессией ABCB1. Таким образом, Q может рассматриваться в качестве потенциального модулятор P-gp.

Int J Cancer. 2002 Apr 10;98(5):761-9.Food-derived polyphenols inhibit pancreatic cancer growth through

mitochondrial cytochrome C release and apoptosis.Mouria M, Gukovskaya AS, Jung Y, Buechler P, Hines OJ, Reber HA, Pandol SJ.Author information Department of Surgery, Veterans Affairs Greater Los Angeles Healthcare

System and University of California, Los Angeles, CA 90073, USA.

AbstractThere is increasing evidence that food-derived polyphenols have a beneficial effect

for cancers. Our purpose was to determine the effect and mechanism of action of these compounds on pancreatic cancer. We measured effects of quercetin on pancreatic cancer in a nude mouse model. We also investigated the effects of quercetin, rutin, trans-resveratrol and genistein on apoptosis and underlying signaling in pancreatic carcinoma cells in vitro. Quercetin decreased primary tumor growth, increased apoptosis and prevented metastasis in a model of pancreatic cancer. In vitro quercetin and trans-resveratrol, but not rutin, markedly enhanced apoptosis, causing mitochondrial depolarization and cytochrome c release followed by caspase-3 activation. In addition, the effect of a combination of quercetin and trans-resveratrol on mitochondrial cytochrome c release and caspase-3 activity was greater than the expected additive response. The inhibition of mitochondrial permeability transition prevented cytochrome c release, caspase-3 activation and apoptosis caused by polyphenols. Nuclear factor-kappa B activity was inhibited by quercetin and trans-resveratrol, but not genistein, indicating that this transcription factor is not the only mediator of the polyphenols' effects on apoptosis. The results suggest that food-derived polyphenols inhibit pancreatic cancer growth and prevent metastasis by inducing mitochondrial dysfunction, resulting in cytochrome c release, caspase activation and apoptosis.

Еда-производные полифенолы препятствуют поджелудочной железы роста через митохондриальной цитохром с-релиз и апоптоз.Появляется все больше доказательств того, что еда-производные полифенолы оказывают благоприятное воздействие на раковые заболевания. Нашей целью было определение влияния и механизм действия этих соединений на рак поджелудочной железы. Мы измерили воздействие кверцетина на рак поджелудочной железы в обнаженная модель мыши. Мы также было изучено влияние кверцетин, рутин, trans-resveratrol, и генистеин на апоптоз и сигнализации, лежащих в основе в клетках карциномы поджелудочной железы in vitro. Кверцетин снизился рост первичной опухоли, увеличилось апоптоза и предотвратить метастазы в модели рак поджелудочной железы. In vitro кверцетин и trans-resveratrol, но не рутин, заметно усиливается апоптоз, вызывая митохондриальной деполяризации и цитохром с-release, а затем каспазы-3 активации. Кроме того, эффект от сочетания кверцетин и trans-resveratrol на митохондриальной цитохром с-релиз и каспазы-3 активность была выше, чем ожидалось добавки ответ. В ингибировании митохондриальной проницаемость предотвратить переход цитохром с-релиз каспазы-3 активации и апоптоз, вызванный полифенолы. Ядерный фактор каппа-в деятельность была запрещена на кверцетин и trans-resveratrol, но не генистеин, указывая, что этот фактор транскрипции является не только посредником полифенолы влияние на апоптоз. Результаты показывают, что пища-производные полифенолы препятствуют поджелудочной железы роста и

предотвращения метастазирования, побуждая митохондриальной дисфункции, в результате чего цитохром с-релиз, активация каспазы и апоптоз.

Resveratrol

Curr Med Chem. 2013;20(33):4185-94.Resveratrol inhibits the epithelial-mesenchymal transition of pancreatic cancer

cells via suppression of the PI-3K/Akt/NF-κB pathway.Li W, Ma J, Ma Q, Li B, Han L, Liu J, Xu Q, Duan W, Yu S, Wang F, Wu E.Author information Department of Hepatobiliary Surgery, The First Affiliated Hospital of Medical

College, Xi'an Jiaotong University, 277 West Yanta Road, Xi'an 710061, Shaanxi, China. qyma56@mail.xjtu.edu.cn.

AbstractResveratrol (trans-3,4',5-trihydroxystilbene), a natural polyphenolic compound

detected in grapes, berries, and peanuts, possesses a wide spectrum of pharmacological properties, including anti-tumor metastasis activities. However, the underlying mechanisms through which resveratrol inhibits the metastasis of pancreatic cancer are still not fully elucidated. As epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a key player for metastasis in tumor, the aim of this study is to determine whether resveratrol affects EMT in pancreatic cancer cells and the related mechanism. The results showed that resveratrol not only inhibited cell proliferation, migration, and invasion in a dose-dependent manner, but also mediated the expression of EMT-related genes (E-cadherin, N-cadherin, vimentin, MMP-2, and MMP-9) which are important for cancer cellular motility, invasiveness and metastasis during tumorigenesis. In addition, the levels of phospho-Akt and phospho- NF-κB in BxPC-3 and Panc-1 cells were reduced by both resveratrol and LY294002 (a PI3-K inhibitor). Furthermore, transforming growth factor-β (TGF-β)-induced alterations in cell morphology that are characteristic of EMT as well as increased cell invasive ability could also be reversed by resveratrol. Taken together, these data indicate that resveratrol suppresses pancreatic cancer migration and invasion through the inhibition of the PI-3K/Akt/NF-κB signaling pathway. This study suggests that resveratrol may be a potential anticancer agent for pancreatic cancer.

Резвератрол подавляет эпителиальных-мезенхимальные переход панкреатических раковых клеток через подавление ПИ-3К/Akt/NF-κB пути.Ресвератрол (trans-3,4',5-trihydroxystilbene), природные полифенольные соединения, обнаруженные в винограда, ягод, и арахис, обладает широким спектром фармакологических свойств, в том числе анти-метастазов опухоли деятельности. Тем не менее, базовые механизмы, с помощью которых ресвератрол, препятствует метастазированию рака поджелудочной железы еще не полностью выяснены. Как эпителиальных-мезенхимальные перехода (EMT)

является ключевым игроком для метастазирования опухоли, целью данного исследования является ли ресвератрол влияет ЕМТ в панкреатических раковых клеток и связанных с механизмом. Результаты показали, что ресвератрол не только ингибирует пролиферацию клеток, миграции, и вторжение в дозозависимым, но и опосредованное выражение ЕМТ генов, связанных с E-кадгерина, N-кадгерина, vimentin, ММП-2 и ММП-9), которые важны для рака клеточной подвижности, инвазии и метастазирования в течение онкогенез. Кроме того, уровни фосфо-Akt и фосфо - NF-κB в BxPC-3 и Panc-1 клетки были снижены и ресвератрола и LY294002 (PI3-K-ингибитор). Кроме того, трансформирующего фактора роста-бета (TGF-b)-индуцированных изменений морфологии клеток, которые характерны для EMT, а также усилению клеточной инвазивных способность также может быть обращена вспять ресвератрол. Вместе взятые, эти данные указывают на то, что ресвератрол подавляет рак поджелудочной железы миграции и вторжение через торможение ПИ-3К/Akt/NF-κB сигнальный путь. В этом исследовании, предполагает, что ресвератрол может быть потенциальным противоопухолевым препаратом для лечения рака поджелудочной железы.

Invest New Drugs. 2013 Oct;31(5):1115-24. doi: 10.1007/s10637-013-0009-x. Epub 2013 Aug 14.

Digalloylresveratrol, a novel resveratrol analog inhibits the growth of human pancreatic cancer cells.

Saiko P, Graser G, Giessrigl B, Steinmann MT, Schuster H, Lackner A, Grusch M, Krupitza G, Jaeger W, Somepalli V, Golakoti T, Fritzer-Szekeres M, Szekeres T.

Author information Department of Medical and Chemical Laboratory Diagnostics, Medical

University of Vienna, Waehringer Guertel 18-20, 1090, Vienna, Austria.AbstractDigalloylresveratrol (DIG) is a recently synthesized substance aimed to combine the

effects of the natural polyphenolic compounds gallic acid and resveratrol, which both are excellent free radical scavengers with anticancer activity. In this study, we investigated the effects of DIG in the human AsPC-1 and BxPC-3 pancreatic adenocarcinoma cell lines. Treatment with DIG dose-dependently attenuated cells in the S phase of the cell cycle and led to a significant depletion of the dATP pool in AsPC-1 cells. The incorporation of (14)C-cytidine into nascent DNA of tumor cells was significantly inhibited at all DIG concentrations due to inhibition of ribonucleotide reductase, a key enzyme of DNA synthesis in tumor cells. Furthermore, Erk1/2 became inactivated and moderated p38 phosphorylation reflecting increased replication stress. DIG also activated ATM and Chk2, and induced the phosphorylation and proteasomal degradation of the proto-oncogene Cdc25A, which contributed to cell cycle attenuation. Taken together, DIG is an excellent free radical scavenger, strongly inhibits RR in situ activity, cell cycle progression, and

colony formation in AsPC-1 and BxPC-3 cells thus warranting further investigations.Digalloylresveratrol, Роман ресвератрол аналоговых тормозит рост

человеческих клеток поджелудочной железы.Digalloylresveratrol (DIG) недавно синтезированного вещества, направленных объединить последствий природных полифенольных соединений галловая кислота и ресвератрол, который оба отлично поглотителей свободных радикалов, обладающих противоопухолевой активностью. В данном исследовании нами было изучено влияние КОПАТЬСЯ в человеческом AsPC-1 и BxPC-3 аденокарциномы поджелудочной железы клеточных линий. Лечение с КОПАТЬ доза не зависимо ослабленных клеток в S-фазе клеточного цикла и привело к значительному истощению dATP бассейн в AsPC-1 клетки. Включение (14)C-l в зарождающейся ДНК опухолевых клеток, значительно тормозится на всех КОПАТЬ концентрации из-за ингибирования ribonucleotide редуктазы-ключевого фермента синтеза ДНК в опухолевых клетках. Кроме того, Erk1/2 стала инактивированной и модератором p38 фосфорилирования отражая увеличение репликации стресс. КОПАТЬ также активируется ATM и Chk2, и побудило фосфорилирования и протеосомной деградации прото-онкоген Cdc25A, что способствовало клеточного цикла ослабления. Взятые вместе, КОПАТЬ является отличным свободных радикалов, сильно тормозит RR in situ активности, клеточного цикла прогрессии, и колониеобразования в AsPC-1 и BxPC-3 клетки таким образом, заслуживающие дальнейшего расследования.

Clin Transl Oncol. 2013 Sep;15(9):741-6. doi: 10.1007/s12094-012-0999-4. Epub 2013 Jan 29.

Resveratrol induces apoptosis of pancreatic cancers cells by inhibiting miR-21 regulation of BCL-2 expression.

Liu P, Liang H, Xia Q, Li P, Kong H, Lei P, Wang S, Tu Z.Author information Department of Medical Laboratory, Chongqing University of Medical Science,

Chongqing, China.AbstractOBJECTIVE: Resveratrol is an edible polyphenolic phytoalexin present in different plant species

and plays important role in inhibiting proliferation and inducing apoptosis of pancreatic cancer cells. In this paper, the mechanism of resveratrol on PANC-1, CFPAC-1 and MIA Paca-2 cells apoptosis was examined.

METHODS: We first evaluated the effect of resveratrol on viability of PANC-1, CFPAC-1 and MIA

Paca-2 cells using MTT assay. Next, we performed real-time PCR to assess the effect of resveratrol on miR-21 expression. We also used Western blot to measure BCL-2 protein levels after down-regulation of miR-21 expression. Finally, we evaluated the effect of miR-21 on resveratrol-induced anti-tumor activity using miR-21 mimic.

RESULTS: Resveratrol induced a significant inhibition of PANC-1, CFPAC-1 and MIA Paca-2

cells viability in a dose-dependent manner. Resveratrol also decreased the expression of miR-21. Besides, down-regulation of miR-21 expression can inhibit BCL-2 expression in PANC-1, CFPAC-1 and MIA Paca-2 cells. Over-expression of miR-21 expression can reverse down-regulation of BCL-2 expression and apoptosis induced by resveratrol.

CONCLUSIONS: In this study, we demonstrated that the effect of resveratrol on apoptosis is due to

inhibiting miR-21 regulation of BCL-2 expression.Ресвератрол вызывает апоптоз клеток поджелудочной железы, подавляя

miR-21 регуляции экспрессии BCL-2.Ресвератрол-съедобные полифенольных phytoalexin настоящее время в разных видах растений и играет важную роль в подавлении пролиферации и индукции апоптоза клеток поджелудочной железы. В этой статье механизм ресвератрола на PANC-1, CFPAC-1 и МВД Paca-2 апоптоза клеток был рассмотрен.МЕТОДЫ:Мы в первую очередь оценивается влияние ресвератрола на жизнеспособность PANC-1, CFPAC-1 и МВД Paca-2 ячейки с помощью МТТ-теста. Далее, мы провели ПЦР в реальном времени, чтобы оценить влияние ресвератрола на miR-21 выражение. Мы также использовали Western blot для измерения белок BCL-2 уровнях, после вниз-регулирование miR-21 выражение. Наконец, мы оценили эффект miR-21 на ресвератрол-индуцированной противоопухолевой активностью, используя miR-21 имитировать.РЕЗУЛЬТАТЫ:Ресвератрол вызывает значительное торможение PANC-1, CFPAC-1 и МВД Paca-2 жизнеспособность клеток в дозо-зависимый характер. Ресвератрол также снизился выражение miR-21. Кроме того, вниз-регулирование miR-21 выражения могут препятствовать BCL-2 выражение в PANC-1, CFPAC-1 и МВД Paca-2 клетках. Более-выражение miR-21 выражение может развернуться вниз,-регуляции экспрессии BCL-2 и апоптоза, индуцированного ресвератрол.ВЫВОДЫ:В этом исследовании мы показали, что влияние ресвератрола на апоптоз в результате ингибирования miR-21 регуляции экспрессии BCL-2.

Metabolomics. 2012 Apr 1;8(2):201-210. Epub 2011 Mar 25.Diverse mechanisms of growth inhibition by luteolin, resveratrol, and quercetin

in MIA PaCa-2 cells: a comparative glucose tracer study with the fatty acid synthase inhibitor C75.

Harris DM, Li L, Chen M, Lagunero FT, Go VL, Boros LG.Author information Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, 13-146

Warren Hall, 900 Veteran Ave., Los Angeles, CA, USA dmharris@ucla.edu.

AbstractThe rationale of this dose matching/dose escalating study was to compare a panel

of flavonoids-luteolin, resveratrol, and quercetin-against the metabolite flux-controlling properties of a synthetic targeted fatty acid synthase inhibitor drug C75 on multiple macromolecule synthesis pathways in pancreatic tumor cells using [1,2-(13)C(2)]-d-glucose as the single precursor metabolic tracer. MIA PaCa-2 pancreatic adenocarcinoma cells were cultured for 48 h in the presence of 0.1% DMSO (control), or 50 or 100 μM of each test compound, while intracellular glycogen, RNA ribose, palmitate and cholesterol as well as extra cellular (13)CO(2), lactate and glutamate production patterns were measured using gas chromatography/mass spectrometry (GC/MS) and stable isotope-based dynamic metabolic profiling (SiDMAP). The use of 50% [1,2-(13)C(2)]-d-glucose as tracer resulted in an average of 24 excess (13)CO(2) molecules for each 1,000 CO(2) molecule in the culture media, which was decreased by 29 and 33% (P < 0.01) with 100 μM C75 and luteolin treatments, respectively. Extracellular tracer glucose-derived (13)C-labeled lactate fractions (Σm) were between 45.52 and 47.49% in all cultures with a molar ratio of 2.47% M + 1/Σm lactate produced indirectly by direct oxidation of glucose in the pentose cycle in control cultures; treatment with 100 μM C75 and luteolin decreased this figure to 1.80 and 1.67%. The tracer glucose-derived (13)C labeled fraction (Σm) of ribonucleotide ribose was 34.73% in controls, which was decreased to 20.58 and 8.45% with C75, 16.15 and 6.86% with luteolin, 27.66 and 19.25% with resveratrol, and 30.09 and 25.67% with quercetin, respectively. Luteolin effectively decreased nucleotide precursor synthesis pentose cycle flux primarily via the oxidative branch, where we observed a 41.74% flux (M + 1/Σm) in control cells, in comparison with only a 37.19%, 32.74%, or a 26.57%, 25.47% M + 1/Σm flux (P < 0.001) after 50 or 100 μM C75 or luteolin treatment. Intracellular de novo fatty acid palmitate (C16:0) synthesis was severely and equally blocked by C75 and luteolin treatments indicated by the 5.49% (control), 2.29 or 2.47% (C75) and 2.21 or 2.73% (luteolin) tracer glucose-derived (13)C-labeled fractions, respectively. On the other hand there was a significant 192 and 159% (P < 0.001), and a 103 and 117% (P < 0.01) increase in tracer glucose-derived cholesterol after C75 or luteolin treatment. Only resveratrol and quercetin at 100 μM inhibited tracer glucose-derived glycogen labeling (Σm) and turnover by 34.8 and 23.8%, respectively. The flavonoid luteolin possesses equal efficacy to inhibit fatty acid palmitate de novo synthesis as well as nucleotide RNA ribose turnover via the oxidative branch of the pentose cycle in comparison with the targeted fatty acid synthase inhibitor synthetic compound C75. Luteolin is also effective in stringently controlling glucose entry and anaplerosis in the TCA cycle, while it promotes less glucose flux towards cholesterol synthesis than that of C75. In contrast, quercetin and resveratrol inhibit glycogen synthesis and turnover as their underlying mechanism of controlling tumor cell proliferation. Therefore the flavonoid luteolin controls fatty and nucleic acid syntheses as wel

Разнообразные механизмы торможения роста на лютеолин, ресвератрол, кверцетин в МВД PaCa-2 клетки: сравнительный глюкозы tracer исследования, жирные кислоты синтазы ингибитор C75.Обоснование этой дозы соответствия/эскалации дозы исследования было сравнить группа флавоноидов-лютеолин, ресвератрол, кверцетин-против метаболит потока контроля свойств синтетических целевых жирная кислота, ингибитор синтеза наркотиков C75 на несколько синтез макромолекул путей, поджелудочной железы опухолевых клеток с помощью [1,2-(13)C(2)]-d-глюкозы в качестве одного метаболический предшественник tracer. МВД PaCa-2 аденокарциномы поджелудочной железы клетки культивировали в течение 48 ч в присутствии 0.1% ДМСО (контроль), или 50 или 100 мкм каждого тестового соединения, в то время как внутриклеточного гликогена, РНК рибоза, пальмитат и уровень холестерина, а также дополнительные услуги сотовой (13)CO(2), лактат и глутамата производственные структуры были измерены с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии (GC/MS) и стабильных изотопов на основе динамических метаболических профилирования (SiDMAP). Использование 50% [1,2-(13)C(2)]-d-глюкозы, как трассирующие результате в среднем 24 превышение (13)CO(2) молекул для каждой 1000 CO(2) молекулы в культуре средств массовой информации, который был снизилась на 29% и 33% (P < 0.01) с 100 мкм C75 лютеолин и процедуры, соответственно. Внеклеточного tracer глюкозы-производного (13)C меткой лактата фракций (Σm) были между 45.52 и 47.49% во всех культурах при мольном соотношении 2.47% M + 1/Σm лактата, произведенных косвенно, путем прямого окисления глюкозы в пентозы цикла управления культуры; лечение с 100 мкм C75 лютеолин и эта цифра снизилась до 1,80 и 1,67%. Трассировщик глюкозы-производного (13)C пометкой фракции (Σm) ribonucleotide рибоза был 34.73% в контрольной группе, которая была снижена до 20.58 и 8.45% с C75, 16.15 и 6.86% с лютеолин, 27.66 и 19.25% с ресвератрол, и 30.09 и 25.67% с кверцетин, соответственно. Лютеолин снизило нуклеотидов предшественником синтеза пентозы цикла потока в первую очередь через окислительного филиал, где мы наблюдали 41.74% потока (M + 1/Σm) в контрольных клетках, в сравнении с только 37.19%, 32.74%, или 26.57%, 25.47% M + 1/Σm потока (P < 0,001), через 50 или 100 мкм C75 или лютеолин лечения. Внутриклеточные de novo жирные кислоты пальмитат (с16:0) синтез был сильно и равномерно заблокирован C75 лютеолин и процедуры, указанной 5.49% (контроль), 2.29 или 2.47% (C75) и 2.21 или 2,73% (лютеолин) tracer глюкозы-производного (13)C меткой фракций, соответственно. С другой стороны, существует значительный 192 и 159% (P < 0,001)и 103 и 117% (P < 0,01) увеличение tracer глюкозы производных холестерина после C75 или лютеолин лечения. Только ресвератрол и кверцетин на 100 мкм подавлял tracer глюкозы-производные гликогена маркировки (Σm) и оборот на 34,8 и 23,8%, соответственно. Флаваноидного лютеолин обладает равную эффективность подавлять жирные кислоты пальмитат de novo синтеза,

а также нуклеотидов РНК рибоза оборот через окислительного филиал пентозы цикла в сравнении с целевыми жирные кислоты синтазы ингибитор синтетическое соединение C75. Лютеолин также эффективна в строго контролируя поступление глюкозы и anaplerosis в TCA цикла, а это способствует меньше глюкозы потока к синтез холестерина, чем C75. В отличие от этого, кверцетин и ресвератрол подавляет синтез гликогена и оборота как базовый механизм контроля пролиферации опухолевых клеток. Поэтому флавоноидов лютеолин управления жирных и синтез нуклеиновых кислот, а также производство энергии с помощью фармакологических силы, которые могут быть изучены как неядовитый натуральный метод лечения рака поджелудочной железы.

Resveratrol inhibits proliferation and induces apoptosis through the hedgehog signaling pathway in pancreatic cancer cell.

Mo W, Xu X, Xu L, Wang F, Ke A, Wang X, Guo C.Author information Tenth People's Hospital of Shanghai, Digestive Diseases Center of Tongji

University, Shanghai, China.AbstractPURPOSE: To investigate the effect and possible mechanisms of resveratrol on pancreatic

cancer cells in vitro.METHODS: After being treated with resveratrol, cell viability, cell cycle phase distribution and

apoptosis rate of pancreatic cancer cells were measured by CCK-8 assay and flow cytometer, respectively. The effects of resveratrol on the Hedgehog pathway were studied by real-time RT-PCR and Western blotting. By interfering Gli1 expression in PANC-1 cells and overexpressing Gli1 in BxPC-3 cells, we detected the expressions of Gli1-targeted genes, such as Ptc1, CCND1 and BCL-2, compared with resveratrol experimental group. We further used the luciferase reporter assay to explore the correlation between resveratrol and Gli1.

RESULTS: Resveratrol inhibited the growth of pancreatic cancer cells in a dose- and time-

dependent manner. Compared with control group, the cells in the G0/G1 phase and the apoptosis rate were significantly increased. Low concentration of resveratrol decreased the expression of the Hedgehog pathway members including Gli1, Ptc1 and Smo. The expression of downstream target genes of the Hedgehog pathway such as Gli1, Ptc1, CCND1 and BCL-2 were significantly decreased after 12.5 μM resveratrol treatment, which demonstrated a similar change of gene expression when Gli1 was knocked down by the RNAi technique in PANC-1 cells. Resveratrol also downregulated the expression of Gli1, Ptc1, CCND1 and BCL-2 in Gli1-overexpressed BxPC-3 cells. Results of the luciferase assay showed that resveratrol

did not act on the Gli1 promoter directly.CONCLUSION: Resveratrol can inhibit pancreatic cancer cell survival and its mechanisms might be

partly via the Hedgehog signaling pathway. and IAP.Резвератрол подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз через ежа

сигнальных путей в клетки поджелудочной железы.Изучение влияния и возможных механизмов ресвератрола на панкреатических раковых клеток in vitro.МЕТОДЫ:После лечения с ресвератрол, жизнеспособность клеток, распределения фазы клеточного цикла и апоптоза уровень панкреатических раковых клеток измерялись CCK-8 анализа и проточный цитометр, соответственно. Влияние ресвератрола на Ежа пути были изучены с помощью real-time RT-PCR и Вестерн-блоттинга. Вмешиваясь Gli1 выражение в PANC-1 клетки и overexpressing Gli1 в BxPC-3 клетки, мы обнаружили выражения Gli1-целевых генов, таких как Ptc1, CCND1 и BCL-2, по сравнению с ресвератрол экспериментальной группы. В дальнейшем мы использовали люциферазы анализа для изучения корреляции между ресвератрол и Gli1.РЕЗУЛЬТАТЫ:Резвератрол подавляет рост клеток поджелудочной железы дозы, и в зависимости от времени. По сравнению с контрольной группой клеток в G0/G1-фазе и апоптоза ставки были значительно увеличены. Низкая концентрация ресвератрол снизилась выражение Ежа пути членов, в том числе Gli1, Ptc1 и Smo. Выражение вниз по течению целевых генов Ежа пути, такие как Gli1, Ptc1, CCND1 и BCL-2 были значительно уменьшилось после 12,5 мкм ресвератрол лечения, которые продемонстрировали аналогичные изменения экспрессии генов при Gli1 сбили метод РНК-интерференции в PANC-1 клетки. Ресвератрол также указанных выражение Gli1, Ptc1, CCND1 и BCL-2 в Gli1-overexpressed BxPC-3 клетки. Результаты люциферазы анализа показали, что ресвератрол не действуют на Gli1 промоутер напрямую.ВЫВОД:Ресвератрол может препятствовать выживаемость клеток поджелудочной железы и его механизмы могут быть частично через Ежа сигнальный путь. и IAP.

Mol Cell Biochem. 2012 Mar;362(1-2):15-23. doi: 10.1007/s11010-011-1123-8. Epub 2011 Oct 20.

Resveratrol mobilizes Ca2+ from intracellular stores and induces c-Jun N-terminal kinase activation in tumoral AR42J cells.

Garcia-Sanchez L, Santofimia-Castaño P, Miro-Moran A, Tapia JA, Salido GM, Gonzalez A.

Author information Department of Physiology, University of Extremadura, Caceres, Spain.

AbstractResveratrol (3,4',5-trihydroxy-trans-stilbene), a phytoalexin naturally found in

grapes and red wine, is a redox-active compound endowed with significant positive activities. In this study, the effects of resveratrol on intracellular free Ca(2+) concentration ([Ca(2+)](c)) and on cell viability in tumoral AR42J pancreatic cells are examined. The results show that resveratrol (100 μM and 1 mM) induced changes in [Ca(2+)](c), that consisted of single or short lasting spikes followed by a slow reduction toward a value close to the resting level. Lower concentrations of resveratrol (1 and 10 μM) did not show detectable effects on [Ca(2+)](c). Depletion of intracellular Ca(2+) stores by stimulation of cells with 1 nM CCK-8, 20 pM CCK-8 or 1 μM thapsigargin, blocked Ca(2+) responses evoked by resveratrol. Conversely, prior stimulation of cells with resveratrol inhibited Ca(2+) mobilization in response to a secondary application of CCK-8 or thapsigargin. In addition, resveratrol inhibited oscillations in [Ca(2+)](c) evoked by a physiological concentration of CCK-8 (20 pM). On the other hand, incubation of cells in the presence of resveratrol induced a reduction of cell viability. Finally, incubation of AR42J cells in the presence of resveratrol led to activation of c-Jun N-terminal kinase (JNK), a mitogen-activated protein kinase responsive to stress stimuli. Activation of JNK was reduced in the absence of extracellular Ca(2+). In summary, the results show that resveratrol releases Ca(2+) from intracellular stores, most probably from the endoplasmic reticulum, and reduces AR42J cells viability. Reorganization of cell's survival/death processes in the presence of resveratrol may involve Ca(2+)-mediated JNK activation.

Ресвератрол мобилизует Са2+ из внутриклеточных магазинов и индуцирует c-Jun N-терминала киназы активации в опухолевой AR42J клеток.Ресвератрол (3,4',5-тригидрокси-транс-стильбена), phytoalexin естественным образом содержится в винограде и красном вине, редокс-активного вещества наделен значительными позитивной деятельности. В этом исследовании, влияние ресвератрола на внутриклеточные бесплатно Ca(2+) концентрация ([Ca(2+)](c)) и на жизнеспособность клеток в опухолевые AR42J клеток поджелудочной железы рассматриваются. Результаты показали, что ресвератрол (100 мкм до 1 мм), вызванной изменениями [Ca(2+)](c), которая состояла из одного или короткие, продолжительностью шипы затем медленное снижение в направлении значение близко к отдыхает уровне. Снижение концентрации ресвератрол (1 и 10 мкм) не посмотреть на очевидных результатах [Ca(2+)](c). Истощение внутриклеточных Ca(2+) - магазинов за счет стимуляции клеток с 1 нм CCK-8, 20 pM CCK-8 или 1 мкм thapsigargin, заблокированных Ca(2+) реакции, вызываемые ресвератрол. Наоборот, до стимуляции клеток ресвератрол подавлял Ca(2+) мобилизации в ответ на Вторичное применение CCK-8 или thapsigargin. Кроме того, ресвератрол подавлял колебаний в [Ca(2+)](c), внушаемые физиологические концентрации CCK-8 (20). С другой стороны, инкубация клеток в присутствии ресвератрол повлекло за собой снижение жизнеспособности клеток. Наконец, инкубация

AR42J клеток в присутствии ресвератрол привела к активизации c-Jun N-терминала киназы (JNK), митоген-активированный протеин киназы реагировать на стресс-стимулы. Активация JNK была снижена в отсутствие внеклеточного Ca(2+). В целом, результаты показывают, что ресвератрол-релизы Ca(2+) из внутриклеточных магазинах, скорее всего, эндоплазматический ретикулум, и снижает AR42J жизнеспособность клеток. Реорганизация ячейки выживания/death процессов в присутствии ресвератрол может включать Ca(2+), опосредованно JNK активации.

Chin Med J (Engl). 2011 Jun;124(11):1695-9.Resveratrol induces apoptosis in pancreatic cancer cells.Zhou JH, Cheng HY, Yu ZQ, He DW, Pan Z, Yang DT.Author information Department of Biliary-Pancreatic Surgery, Zhongda Hospital of Southeast

University, Nanjing, Jiangsu 210009, China. zhoujh@seu.edu.cnAbstractBACKGROUND: Pancreatic cancer is one of the most lethal human cancers with a very low survival

rate of 5 years. Conventional cancer treatments including surgery, radiation, chemotherapy or combinations of these show little effect on this disease. Several proteins have been proved critical to the development and the progression of pancreatic cancer. The aim of this study was to investigate the effect of resveratrol on apoptosis in pancreatic cancer cells.

METHODS: Several pancreatic cancer cell lines were screened by resveratrol, and its toxicity

was tested by normal pancreatic cells. Western blotting was then performed to analyze the molecular mechanism of resveratrol induced apoptosis of pancreatic cancer cell lines.

RESULTS: In the screened pancreatic cancer cell lines, capan-2 and colo357 showed high

sensitivity to resveratrol induced apoptosis. Resveratrol exhibited insignificant toxicity to normal pancreatic cells. In resveratrol sensitive cells, capan-2 and colo357, the activation of caspase-3 was detected and showed significant caspase-3 activation upon resveratrol treatment; p53 and p21 were also detected up-regulated upon resveratrol treatment.

CONCLUSION: Resveratrol provides a promising anti-tumor strategy to fight against pancreatic

cancer.Ресвератрол вызывает апоптоз клеток поджелудочной железы.

Рак поджелудочной железы является одной из наиболее смертоносных видов рака у человека с очень низкой выживаемости 5 лет. Традиционные методы

лечения рака, в том числе и хирургического вмешательства, лучевой терапии, химиотерапии или комбинации этих шоу мало влияет на это заболевание. Несколько белков были сыграла важную роль в развитии и прогрессировании рака поджелудочной железы. Целью данного исследования было изучить влияние ресвератрола на апоптоз клеток поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Несколько клеточных линий рака поджелудочной железы были экранированы ресвератрол, и его токсичность была проверена путем нормальных клеток поджелудочной железы. Вестерн-блоттинга затем был проведен анализ молекулярного механизма ресвератрол индуцирует апоптоз клеточных линий рака поджелудочной железы.РЕЗУЛЬТАТЫ:После клеточных линий рака поджелудочной железы, capan-2 и colo357, показал высокую чувствительность к ресвератрол индуцированного апоптоза. Ресвератрол выставлены незначительную токсичность для нормальных клеток поджелудочной железы. В ресвератрол чувствительных клеток, capan-2 и colo357, активация каспазы-3 была обнаружена и показал значительное каспазы-3 активации на ресвератрол лечения; p53 и Р21 были также обнаружены до регулируемых по ресвератрол лечения.ВЫВОД:Ресвератрол предусмотрена перспективная противоопухолевой стратегии борьбы против рака поджелудочной железы.

PLoS One. 2011 Jan 31;6(1):e16530. doi: 10.1371/journal.pone.0016530.Resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics in human and

KrasG12D transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal transition.

Shankar S, Nall D, Tang SN, Meeker D, Passarini J, Sharma J, Srivastava RK.Author information Department of Pathology and Laboratory Medicine, The University of Kansas

Cancer Center, The University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, United States of America.

AbstractBACKGROUND: Cancer stem cells (CSCs) can proliferate and self-renew extensively due to their

ability to express anti-apoptotic and drug resistant proteins, thus sustaining tumor growth. Therefore, the strategy to eradicate CSCs might have significant clinical implications. The objectives of this study were to examine the molecular mechanisms by which resveratrol inhibits stem cell characteristics of pancreatic CSCs derived from human primary tumors and Kras(G12D) transgenic mice.

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Human pancreatic CSCs (CD133(+)CD44(+)CD24(+)ESA(+)) are highly tumorigenic

and form subcutaneous tumors in NOD/SCID mice. Human pancreatic CSCs expressing high levels of CD133, CD24, CD44, ESA, and aldehyde dehydrogenase also express significantly more Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 and ABCG2 than normal

pancreatic tissues and primary pancreatic cancer cells. Similarly, CSCs from Kras(G12D) mice express significantly higher levels of Nanog and Oct-4 than pancreatic tissues from Pdx-Cre mice. Resveratrol inhibits the growth (size and weight) and development (PanIN lesions) of pancreatic cancer in Kras(G12D) mice. Resveratrol inhibits the self-renewal capacity of pancreatic CSCs derived from human primary tumors and Kras(G12D) mice. Resveratrol induces apoptosis by activating capase-3/7 and inhibiting the expression of Bcl-2 and XIAP in human CSCs. Resveratrol inhibits pluripotency maintaining factors (Nanog, Sox-2, c-Myc and Oct-4) and drug resistance gene ABCG2 in CSCs. Inhibition of Nanog by shRNA enhances the inhibitory effects of resveratrol on self-renewal capacity of CSCs. Finally, resveratrol inhibits CSC's migration and invasion and markers of epithelial-mesenchymal transition (Zeb-1, Slug and Snail).

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: These data suggest that resveratrol inhibits pancreatic cancer stem cell

characteristics in human and Kras(G12D) transgenic mice by inhibiting pluripotency maintaining factors and epithelial-mesenchymal transition. In conclusion, resveratrol can be used for the management of pancreatic cancer.

Резвератрол подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток человека и KrasG12D трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности факторов и эпителиально-мезенхимальные перехода.Раковые стволовые клетки (CSCs) могут размножаться и самовосстанавливаться широко из-за их способности выражать антиапоптозных и лекарственно-устойчивый белков, тем самым поддерживая рост опухоли. Таким образом, стратегии по искоренению ЦОНов может в значительной степени клинических проявлений. В задачи настоящего исследования было изучение молекулярных механизмов, с помощью которых ресвератрол подавляет свойства стволовых клеток поджелудочной железы ЦОНов, полученные из человеческого первичной опухоли и Kras(G12D) трансгенных мышей.МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:Человеческой поджелудочной ЦОНов (CD133(+)CD44(+)CD24 (+), АСЭ(+)) высоко tumorigenic и виде подкожных опухолей в НОД/SCID мышей. Человеческой поджелудочной ЦОНов выражая высокий уровень CD133, CD24, CD44, ESA, и альдегид дегидрогеназы также express значительно более Nanog, Oct-4, Notch1, MDR1 и ABCG2 чем в нормальных тканях поджелудочной железы и первичных клеток поджелудочной железы. Аналогично, CSCs от Kras(G12D) мышей express значительно более высокие уровни Nanog и Oct-4, чем в тканях поджелудочной от Pdx-Cre мышей. Резвератрол подавляет рост (размер и вес) и развития (Панин поражений) рак поджелудочной железы в Kras(G12D) мышей. Резвератрол подавляет самообновления способность поджелудочной ЦОНов, полученные из человеческого первичной опухоли и Kras(G12D) мышей. Ресвератрол индуцирует апоптоз активировав capase-3/7 и ингибирование экспрессии Bcl-2 и XIAP человека в ЦОН. Резвератрол подавляет поддержания

плюрипотентности факторов (Nanog, Sox-2, c-Myc и Oct-4) и резистентности гена ABCG2 в ЦОН. Ингибирование Nanog по shRNA усиливает ингибирующее влияние ресвератрола на самообновления потенциала ЦОНов. Наконец, ресвератрол подавляет CSC миграции и вторжения и маркеры эпителиальных-мезенхимальные перехода (Zeb-1, Слизняков и Улиток).ВЫВОДЫ И/ИЛИ ЗНАЧИМОСТИ:Эти данные позволяют предположить, что ресвератрол подавляет рак поджелудочной железы свойства стволовых клеток человека и Kras(G12D) трансгенных мышей, подавляя поддержания плюрипотентности факторов и эпителиально-мезенхимальные перехода. В заключение, ресвератрол может быть использован для управления рак поджелудочной железы.

Ann N Y Acad Sci. 2011 Jan;1215:150-60. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05852.x.Chemosensitization of tumors by resveratrol.Gupta SC, Kannappan R, Reuter S, Kim JH, Aggarwal BB.Author information Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas MD

Anderson Cancer Center, Houston, 77030, USA.AbstractBecause tumors develop resistance to chemotherapeutic agents, the cancer

research community continues to search for effective chemosensitizers. One promising possibility is to use dietary agents that sensitize tumors to the chemotherapeutics. In this review, we discuss that the use of resveratrol can sensitize tumor cells to chemotherapeutic agents. The tumors shown to be sensitized by resveratrol include lung carcinoma, acute myeloid leukemia, promyelocytic leukemia, multiple myeloma, prostate cancer, oral epidermoid carcinoma, and pancreatic cancer. The chemotherapeutic agents include vincristine, adriamycin, paclitaxel, doxorubicin, cisplatin, gefitinib, 5-fluorouracil, velcade, and gemcitabine. The chemosensitization of tumor cells by resveratrol appears to be mediated through its ability to modulate multiple cell-signaling molecules, including drug transporters, cell survival proteins, cell proliferative proteins, and members of the NF-κB and STAT3 signaling pathways. Interestingly, this nutraceutical has also been reported to suppress apoptosis induced by paclitaxel, vincristine, and daunorubicin in some tumor cells. The potential mechanisms underlying this dual effect are discussed. Overall, studies suggest that resveratrol can be used to sensitize tumors to standard cancer chemotherapeutics.

Chemosensitization новообразования ресвератрол.Потому что опухолей развивается устойчивость к химиотерапевтических агентов, онкологическом научном сообществе продолжается поиск эффективных chemosensitizers. Одним из перспективных направлений является возможность использования диетических агентов, которые повышению чувствительности опухоли к химиотерапия. В этом обзоре мы рассмотрим, что

использование ресвератрол может информирования опухолевых клеток к химиотерапевтических препаратов. Опухоли показано, сенсибилизированных ресвератрол включают карциномы легкого, острый миелоидный лейкоз, промиелоцитарного лейкоза, множественная миелома, рак предстательной железы, оральный, плоскоклеточный рак и рак поджелудочной железы. Агенты химиотерапии включают винкристин, адриамицин, паклитаксел, доксорубицин, цисплатин, gefitinib, 5-фторурацил, Велкейд, и гемцитабин. В chemosensitization опухолевой клетки ресвератрол-видимому, опосредованных через его способность модулировать несколько сотовых-сигнальные молекулы, в том числе перевозчиков наркотиков, выживания клетки протеины, белки клеточной пролиферации, и члены NF-κB и STAT3 сигнальных путей. Интересно, что этот нутрицевтиков сообщается также для подавления апоптоза, индуцированного паклитаксел, винкристин, и даунорубицин в некоторых опухолевых клеток. Потенциальные механизмы, лежащие в основе этой двойной эффект обсуждаются. В целом, исследования показывают, что ресвератрол может использоваться чувствительность опухоли к стандартным рак химиотерапия.

Phytother Res. 2010 Nov;24(11):1637-44. doi: 10.1002/ptr.3157.Antiproliferative effect of resveratrol in pancreatic cancer cells.Cui J, Sun R, Yu Y, Gou S, Zhao G, Wang C.Author information Pancreatic Surgical Department, Union Hospital, Tongji Medical College,

Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, 430022, China.AbstractTo investigate resveratrol, one of the food derived polyphenols that might be

partially responsible for the beneficial effect on cancer, the in vitro antitumor activity of resveratrol against pancreatic cancer cell lines (PANC-1, BxPC-3 and AsPC-1) was examined, together with the mechanisms involved. The effects of resveratrol on the growth inhibition, apoptosis and cell cycle were assayed. The activity of caspases and the expression of Bcl-2, Bcl-xL, XIAP and Bax protein were detected. The results showed that resveratrol inhibited the proliferation of pancreatic cancer cells in a dose- and time-dependent manner. Resveratrol inhibited the cell growth of PANC-1, BxPC-3 and AsPC-1 cells with IC(50) values of 78.3 ± 9.6 μmol/L, 76.1 ± 7.8 μmol/L and 123.1 ± 6.5 μmol/L at 48 h, respectively. Incubation of pancreatic cancer cells with resveratrol resulted in cell apoptosis and cell cycle arrests. Resveratrol induced activation of caspases. Simultaneously, resveratrol regulated the expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2, Bcl-xL and XIAP and the proapoptotic protein Bax. PANC-1 and BxPC-3 cells were more chemosensitive to resveratrol than AsPC-1 cells. In conclusion, resveratrol inhibited the proliferation of pancreatic cancer cells by inducing apoptotic cell death. There was different sensitivity to resveratrol in different pancreatic cancer cell lines.

Антипролиферативный эффект ресвератрола в панкреатических раковых клеток.Для расследования ресвератрол, одним из продуктов питания, полученных полифенолы, которые могут быть частично отвечают за благоприятное воздействие на рак, противоопухолевой активностью in vitro исследования показали, что ресвератрол против клеточных линий рака поджелудочной железы (PANC-1, BxPC-3 и AsPC-1) был проведен, совместно с механизмами. Влияние ресвератрола на торможение роста, апоптоз и клеточный цикл, были проанализированы. Активности каспаз и экспрессии Bcl-2, Bcl-xL, XIAP и белка Bax были обнаружены. Результаты показали, что ресвератрол подавляет пролиферацию клеток поджелудочной железы дозы, и в зависимости от времени. Резвератрол подавляет рост клеток в PANC-1, BxPC-3 и AsPC-1 клетки с IC(50) значения 78,3 ± 9.6 мкмоль/Л, 76.1 ± 7.8 мкмоль/Л и 123,1 ± 6.5 мкмоль/Л (48 ч, соответственно. Инкубация клеток поджелудочной железы с ресвератрол в результате апоптоза клеток и клеточного цикла аресты. Ресвератрол индуцирует активацию каспаз. Одновременно, ресвератрол регулируются выражение антиапоптотических белков Bcl-2, Bcl-xL и XIAP и проапоптотических белка Bax. PANC-1 и BxPC-3 клетки были более chemosensitive к ресвератрол, чем AsPC-1 клетки. В заключение, ресвератрол подавляет пролиферацию клеток поджелудочной железы, вызывая апоптотической гибели клеток. Там была разной чувствительностью к ресвератрола в различных клеточных линий рака поджелудочной железы.

Cancer Stem Cells: A Novel Paradigm for Cancer Prevention and TreatmentD. Subramaniam, S. Ramalingam, [...], and S. AnantРаковые Стволовые Клетки: Роман Парадигмы для Профилактики и

Лечения РакаCURCUMINCurcumin is a common flavoring agent and an active ingredient of Indian spice

turmeric, which has been used in Indian folk medicine to treat a number of ailments. It may be a dietary component responsible for lower rates of colorectal cancer in certain part of India [125]. Extensive research over the last half century has revealed several important functions of curcumin. By modulating the activation of various transcription factors, curcumin regulates the expression of inflammatory enzymes, cytokines, adhesion molecules and cell survival proteins. Curcumin has no discernable toxicity, inhibits the growth of transformed cells [126] and has also been shown to suppress initiation, promotion, and progression of colon carcinogenesis in carcinogen-induced rodent models [127]. Curcumin also down regulates cyclin D1, cyclin E and MDM2 and up regulates p21, p27 and p53 [128,129]. The recent preclinical and clinical studies have demonstrated the antitumor, anti-angiogenic properties of curcumin [130,131]. The anti-tumor properties including inhibition of tumorigenesis and induction of apoptosis have been demonstrated in both in vitro

and in vivo studies [132,133]. Moreover, curcumin has been shown to have potent anti-angiogenic activity through its ability to inhibit proliferation of vascular endothelial cells, and capillary tube formation and growth in vivo [134,135]. Pilot Phase I clinical trials have shown that curcumin is safe even when consumed at a daily dose of 12 g for 3 months [128,129]. The anti-tumor properties of curcumin have been attributed, at least in part, to its ability to inhibit the expression and activity of COX-2 [136, 137]. In a phase 1 clinical trial, curcumin was found to be effective in inhibiting the growth of a variety of tumors [138].

Colon CSCs have been shown to express surface markers CD44, CD166, CD133, and epithelial-specific antigen (also known as EpCAM) [105]. CSCs also show resistance to a number of conventional therapies [139], which may explain why it is difficult to completely eradicate cancer and why recurrence is an ever-present threat. Thus, therapeutic strategies that specifically target colon CSCs are likely to be effective in eradicating tumors and in reducing the risk of relapse and metastasis. 5-Fluorouracil or FOLFOX, which remains the backbone of colorectal cancer chemotherapeutics, shows limited success. Recent studies have demonstrated that curcumin enhances the effects of 5-FU and oxaliplatin in mediating growth inhibition of colon cancer cells by modulating EGFR and IGFR [140]. Also, curcumin by itself or in combination with the conventional colon cancer chemotherapeutic regimen could be an effective therapeutic strategy to prevent the emergence of chemoresistant colon cancer cells by reducing/eliminating the CSCs [141]. Recent studies in breast cancer cells demonstrated that curcumin and piperine inhibited Wnt signaling. Curcumin and piperine separately, and in combination, inhibit breast cancer stem cell self-renewal but do not cause toxicity to differentiated cells. Both curcumin and piperine inhibited mammosphere formation, serial passaging, and percent of ALDH+ cells by 50% in normal and malignant breast cells. There was no effect on cellular differentiation. These compounds could be potential cancer preventive agents. Mammosphere formation assays may be a quantifiable method to assess cancer preventive agent efficacy and Wnt signaling assessment can be a mechanistic biomarker for use in human clinical trials [142].

RESVERATROLResveratrol (3,4',5-tri-hydroxy-trans-stilbene), which is mostly found in red wine, is

a natural polyphenol [143]. It possesses several pharmacologic effects that are closely related to health therapies, including cardiac protection as well as antiviral, anti-inflammatory, and antiaging activities [144]. Recent studies reported that resveratrol has an anticancer effect and inhibits tumorigenesis by inducing apoptosis via Fas, p53, and p21WAF/CIP1-mediated pathways [145, 146]. It exhibits a broad spectrum of antiproliferative effects against human cancer cells [147]. Resveratrol can also increase radiosensitivity of cancer cell lines [148, 149]. In addition, resveratrol treatment decreased the expression of VEGF and fibroblast growth factor-2 in bladder cancer xenografts, which might also contribute to the inhibition of tumor growth [150]. More recently, resveratrol was shown to synergize with

curcumin to inhibit colon cancer growth in mouse models, suggesting that the combination of chemopreventive agents might have greater efficacy [151]. In addition, resveratrol has also been shown to inhibit Notch signaling and PI3-K/Akt pathways, and to activate the proapoptotic/tumor suppressor p53 signaling pathway [67].

A recent study reported that CD133+ tumor initiating cells isolated from tissue samples of atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT) patients shared characteristics with stem-like cells and were refractory to radiation therapy compared with CD133− cells. Resveratrol could both inhibit the proliferation and tumorigenicity of these CD133+ cells in vitro and in vivo and further enhance radiosensitivity and IR-induced apoptosis [144]. Resveratrol treatment induces both anticancer and radiosensitizing effects on medulloblastoma CSCs, [152]. This improves the response to radiation therapy for patients with pediatric brain tumors [152]. Resveratrol prevents cell shedding from mouse mammary cancer spheroids and inhibit cancer cell invasion in confrontation cultures derived from embryonic stem cells [153].

DIINDOLYMETHANE OR INDOLE-3-CARBINOLThe active and beneficial substances in cruciferous vegetables have been shown to

contain absorbable 3,3’-diindolylmethane (DIM) and its precursor, indole-3-carbinol (I3C) and it has been shown long history in cancer prevention research [154,155]. DIM was shown to inhibit the growth of breast tumor xenografts, in part through inhibiting tumor angiogenesis [156]. The compound has also been shown to reduce the risk for developing breast cancer [157]. Moreover, disappearance of cervical dysplasia has been observed when treated with this compound [158]. More recently, B-DIM, a formulated DIM with greater bioavailability was observed to be much more effective as an antitumor agent when combined with erlotinib in an orthotopic pancreatic tumor model, when compared with either agent alone [159]. Further studies are now necessary to identify stem cells in the cervical and pancreatic cancers and to determine whether B-DIM and/or I3C alone or in combination with Erlotinib can be potent inhibitor of these cells.

SILIBININ Silymarin is an active extract from the seeds of the plant milk thistle (Silybum

marianum (L.) (Asterceae), and contains approximately 65–80% silymarin flavonolignans (silymarin complex) with small amounts of flavonoids and approximately 20–35% fatty acids and other polyphenolic compounds. The major component of the silymarin complex is silibinin [160]. Silibinin (or its crude form silymarin) is also a flavonoid compound having anticancer efficacy against various cancers including colon cancer [161,162]. Recent studies suggest that silibinin suppresses the growth while inducing apoptotic death of human colorectal carcinoma cells in culture and in tumor xenografts [163]. In many animal studies, it has been observed that silibinin/silymarin feeding to mice up to 2 gm/kg dose does not show any apparent signs of toxicity, and that the agent is physiologically

available in different organs of the mice [164]. The non-toxic nature of the compound coupled with its anticancer potential makes silibinin a suitable candidate for cancer chemoprevention studies.

CRUCIFEROUS VEGETABLE COMPOUNDSConsumption of cruciferous vegetables such as broccoli, cabbage, kale, Brussels

sprouts, radish is more strongly associated with cancer protection [165]. Benzyl isothiocyanate (BITC) and Sulforaphane are cruciferous vegetable compounds, which have been shown to inhibit various animal models of cancers including chemically induced cancers and genetic models of cancer [166–169]. Recent studies suggest that sulforaphane protects against tumor development during the post-initiation phase, the mechanism of suppression being cell cycle arrest and apoptosis [169]. As before, studies are required to determine whether compounds isolated from cruciferous vegetables have any effects on CSCs.

КУРКУМИНКуркумин-это общая ароматизатор идентичный натуральному и активный ингредиент индийских специй куркумы, который используется в индийской Народной медицине для лечения целого ряда заболеваний. Это может быть диетическим компонентом, отвечающим за снижению распространенности колоректального рака в определенные части Индии [125]. Обширные исследования во второй половине ХХ века показал, что имеется ряд важных функций куркумин. Модулируя активации различных транскрипционных факторов, куркумин регулирует выражение воспалительных ферментов, цитокинов, молекул адгезии и выживаемость клеток белки. Куркумин не имеет заметных токсичность, подавляет рост трансформированных клеток [126], а также было показано, чтобы подавить возникновение, рост и прогрессирование канцерогенез толстой кишки в канцероген-индуцированной грызунов моделей [127]. Куркумин также регулирует циклин D1, циклин Е и MDM2 и до регулирует p21, Р27 и р53 [128,129]. Последние доклинические и клинические исследования показали, противоопухолевое, анти-ангиогенные свойства куркумина [130,131]. В противоопухолевые свойства включая подавление онкогенез и индукции апоптоза были продемонстрированы в как in vitro, так и in vivo [132,133]. Кроме того, куркумин, как было показано, обладает мощным антиангиогенный деятельности через его способность ингибировать пролиферацию клеток эндотелия сосудов, и капиллярной трубки формирования и роста in vivo [134,135]. Пилотной Фазе I клинических испытаний показали, что куркумин безопасен даже при потреблении в суточная доза-12 г в течение 3 месяцев [128,129]. Противоопухолевый свойства куркумина были отнести, по крайней мере, в части, его способность подавлять выражение и активности ЦОГ-2 [136, 137]. В 1-й фазы клинических испытания, куркумин был признан эффективным в ингибирования роста различных опухолей [138].Двоеточие ЦОНов, как было показано, Экспресс поверхностных маркеров CD44,

CD166, CD133, и эпителиально-специфический антиген (также известный как EpCAM) [105]. CSCs также показывают устойчивость ряда традиционных методов лечения [139], которые могут объяснить, почему это трудно полностью искоренить рак и почему повторения постоянно присутствует угроза. Таким образом, терапевтические стратегии, которые конкретно нацелены на толстой ЦОНов могут быть эффективными в деле искоренения опухолей и снижает риск рецидивов и метастазов. 5-Фторурацила или FOLFOX, которая остается основой колоректального рака, химиотерапия, показывает, ограниченный успех. Недавние исследования показали, что куркумин усиливает эффекты 5-фторурацила и оксалиплатином в посредничестве торможению роста клеток рака толстой кишки путем модуляции EGFR и IGFR [140]. Кроме того, куркумин сам по себе или в сочетании с обычными режим химиотерапии рака толстой кишки может быть эффективной терапевтической стратегии предотвращения появления chemoresistant клеток рака толстой кишки путем сокращения/ликвидации ЦОНов [141]. Недавние исследования в клетках рака молочной железы показали, что куркумин и пиперин подавлял Wnt сигнализации. Куркумин и пиперин отдельно, так и в комбинации, подавлять рак груди стволовых клеток самообновления, но не причиной токсичности для дифференцированных клеток. Как куркумин и пиперин подавлял mammosphere образования, серийный пассировании, и процентов ALDH+ клеток на 50% в нормальных и злокачественных клеток молочной железы. Не было никакого влияния на дифференциацию клеток. Эти соединения могут быть потенциальными рака профилактических препаратов. Mammosphere формирование анализы могут быть количественные методики оценки рака эффективность профилактического средства сигнализации и Wnt оценка может быть механистическим биомаркеров для использования в клинических испытаниях [142].РЕСВЕРАТРОЛРесвератрол (3,4',5-tri-окси-транс-стильбена), которое встречается в основном у Красного вина природных полифенольных [143]. Она обладает рядом фармакологических эффектов, которые тесно связаны с лечебной терапии, в том числе сердечная защиты, а также противовирусное, противовоспалительное, и antiaging деятельности [144]. Недавние исследования сообщили, что ресвератрол оказывает противоопухолевое действие и угнетает опухолей путем индукции апоптоза с помощью ФАС, р53, и p21WAF/CIP1-опосредованного пути [145, 146]. Он проявляет широкий спектр антипролиферативного действия против человеческих раковых клеток [147]. Ресвератрол также можете увеличить чувствительность клеточных линий рака [148, 149]. Кроме того, ресвератрол лечения снизилась экспрессии VEGF и фактор роста фибробластов-2 раком мочевого пузыря ксенотрансплантатов, который также может привести к торможению роста опухоли [150]. Совсем недавно, ресвератрол было показано, что взаимодействие с куркумой

подавлять рак толстой кишки роста в модели мыши, можно предположить, что сочетание химические агенты могут иметь большую эффективность [151]. Кроме того, ресвератрол также было показано, подавляют Паз сигнализации и PI3-K/Akt пути, и, чтобы активировать проапоптотических/опухолевого супрессора р53 сигнальный путь [67].В недавнем исследовании, сообщили, что CD133+ опухоль начала клеток, изолированных от образцов ткани атипичной teratoid/rhabdoid опухолей (В/RT) общие черты, характерные для больных с стволовых клеток и были тугоплавких и лучевой терапии по сравнению с CD133 - клеток. Ресвератрол может как ингибируют пролиферацию и tumorigenicity этих CD133+ клеток в условиях in vitro и in vivo и дальнейшее повышение радиочувствительности и ИК-индуцированного апоптоза [144]. Ресвератрол лечения побуждает как противоопухолевое и radiosensitizing воздействие на медуллобластома ЦОНов, [152]. Это повышает чувствительность к лучевой терапии для пациентов с детской опухолей головного мозга [152]. Ресвератрол предохраняет клетки от пролития мыши рака молочной железы сфероидов и подавлять раковые клетки вторжения в противостоянии культур, полученных из эмбриональных стволовых клеток [153].DIINDOLYMETHANE ИЛИ ИНДОЛ-3-КАРБИНОЛАктивные и полезные вещества в крестоцветных овощей, как было показано, содержат рассасывающиеся 3,3’-diindolylmethane (DIM) и его предшественник, индол-3-карбинол (I3C) и показано, долгая история профилактика рака исследований [154,155]. ДИМ было показано, подавляют рост опухоли молочной железы ксенотрансплантатов, в частности, путем ингибирования ангиогенеза опухоли [156]. Комплекс предлагает также было показано, уменьшить риск развития рака молочной железы [157]. Более того, исчезновение дисплазия шейки матки наблюдается при лечении этого соединения [158]. Совсем недавно, B-ДИМ, сформулировано DIM с большей биологической усвояемостью, как было замечено гораздо более эффективны, как противоопухолевое средство при сочетании с erlotinib в ортотопическая опухоли поджелудочной железы модель, когда по сравнению с обоих агентов в одиночку [159]. Дальнейшие исследования в настоящее время необходимо определить стволовых клеток шейки матки и рака поджелудочной железы и определить, можно ли Б-ТУСКЛЫЙ и/или I3C монотерапии или в комбинации с Erlotinib может быть мощным ингибитором этих клеток.СИЛИБИНИНСилимарин-это активный экстракт из семян растение расторопша пятнистая (Silybum marianum (л.) (Asterceae), и содержит около 65-80% силимарина flavonolignans (силимарин комплекс) с небольшой суммы флавоноидов и примерно 20-35% жирных кислот и других полифенольных соединений. Важнейшей составляющей силимарин комплекс силибинин [160]. Силибинин (или его грубой форме силимарин) также флавоноидные соединения,

имеющие противоопухолевых эффективность против различных видов рака, включая рак толстой кишки [161,162]. Последние исследования показывают, что силибинин подавляет рост при включении апоптотической гибели chrysin клеток в культуре, и в опухоли ксенотрансплантатов [163]. Во многих исследованиях на животных было отмечено, что силибинин/silymarin кормления мышей до 2 г/кг доза не показывают никаких видимых признаков токсичности, и что агент является физиологически доступны в различных органов мышей [164]. Нетоксичный характер смеси в сочетании с его противоопухолевого потенциала делает силибинин подходящий кандидат для химиопрофилактики рака исследований.КРЕСТОЦВЕТНЫХ ОВОЩНЫХ СОЕДИНЕНИЙПотребление крестоцветных овощах, таких как брокколи, капуста, капуста, Брюссельская капуста, редис более тесно связан с раком защиты [165]. Бензиловый isothiocyanate (БИО) и Сульфорафан являются крестоцветных овощных соединений, которые, как было показано, подавляют различных животных моделях опухолей, в том числе химически индуцированного рака и генетических моделях рака [166-169]. Последние исследования показывают, что сульфорафан защищает от развития опухолей в течение пост-на этапе инициации, механизм подавления будучи клеточного цикла и апоптоза [169]. Как и прежде, необходимо проведение исследований, чтобы определить, являются ли соединения изолированы от крестоцветных овощей имеет последствий для ЦОНов.

Int J Cancer. 2010 Jul 15;127(2):257-68. doi: 10.1002/ijc.25041.Resveratrol, a multitargeted agent, can enhance antitumor activity of

gemcitabine in vitro and in orthotopic mouse model of human pancreatic cancer.Harikumar KB, Kunnumakkara AB, Sethi G, Diagaradjane P, Anand P, Pandey MK,

Gelovani J, Krishnan S, Guha S, Aggarwal BB.Author information Department of Experimental Therapeutics, The University of Texas M. D.

Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.AbstractGemcitabine, while a standard treatment of advanced pancreatic cancer (PaCa),

alone is not very effective. New agents that are safe and effective are highly needed. Resveratrol is one such agent which is safe and multitargeted; and has been linked with suppression of survival, proliferation, invasion and angiogenesis of cancer. Whether resveratrol can sensitize PaCa to gemcitabine in vitro and in vivo was investigated. We established PaCa xenografts in nude mice, randomized into 4 groups, and treated with vehicle, gemcitabine, resveratrol and with combination. Modulation of NF-kappaB and markers of proliferation, angiogenesis and invasion were ascertained using electrophoretic mobility shift assay (EMSA), immunohistochemistry and western blot analysis. Resveratrol inhibited the

proliferation of 4 different human PaCa cell lines, synergized the apoptotic effects of gemcitabine, inhibited the constitutive activation of NF-kappaB and expression of bcl-2, bcl-xL, COX-2, cyclin D1 MMP-9 and VEGF. In an orthotopic model of human PaCa, we found that resveratrol significantly suppressed the growth of the tumor (p < 0.001) and this effect was further enhanced by gemcitabine (p < 0.001). Both the markers of proliferation index Ki-67 and the micro vessel density CD31 were significantly downregulated in tumor tissue by the combination of gemcitabine and resveratrol (p < 0.001 vs. control; p < 0.01 vs. gemcitabine). As compared to vehicle control, resveratrol also suppressed the NF-kappaB activation and expression of cyclin D1, COX-2, ICAM-1, MMP-9 and survivin. Overall our results demonstrate that resveratrol can potentiate the effects of gemcitabine through suppression of markers of proliferation, invasion, angiogenesis and metastasis.

Ресвератрол, множество различных векторов развития агента, могут усиливать противоопухолевое действие гемцитабин in vitro и in ортотопическая мыши модель человека рак поджелудочной железы.Гемцитабин, в то время как стандартное лечение расширенный рак поджелудочной железы (PaCa), только не очень эффективен. Новые агенты, которые являются безопасными и эффективными являются очень нужны. Ресвератрол-это один такой агент, который является безопасным и множество различных векторов развития; и был связан с подавлением выживание, распространение ядерного оружия, вторжение и ангиогенез рака. Ли ресвератрол может информирования PaCa гемцитабин in vitro и in vivo было расследовано. Мы установили PaCa ксенотрансплантатов в ню мышей, рандомизированы на 4 группы, и относиться с корабля, гемцитабин, ресвератрол, и с сочетанием. Модуляция NF-kappaB и маркеров пролиферации, ангиогенез и вторжение было установлено, используя электрофоретической подвижности shift анализа (EMSA), иммуногистохимии и Вестерн-блот анализа. Резвератрол подавляет распространение 4 разных человека PaCa клеточных линий, суммарным апоптотической эффекты гемцитабин, тормозило учредительные активации NF-kappaB и экспрессия bcl-2, bcl-xL, КОКС-2, циклин D1 ММП-9 и VEGF. В ортотопическая модель человеческого PaCa, мы показали, что ресвератрол значительно подавляет рост опухоли (p < 0.001), и этот эффект был еще более усиливается гемцитабин (p < 0,001). Как маркеры индекс пролиферации Ki-67 и микро судна плотности CD31 были значительно указанных в опухолевой ткани в сочетании гемцитабин и ресвератрол (p < 0,001 по сравнению с контролем; р < 0,01 по сравнению гемцитабин). По сравнению с транспортного контроля, ресвератрол также подавил NF-kappaB активации и выражение циклин D1, КОКС-2, ICAM-1, ММП-9 и survivin. В целом наши результаты показывают, что ресвератрол может усилить действие гемцитабин через подавление маркеров пролиферации, вторжения, ангиогенез и метастазирование.

Adv Exp Med Biol. 2008;614:179-86. doi: 10.1007/978-0-387-74911-2_21.Anti-cancer effect of resveratrol is associated with induction of apoptosis via a

mitochondrial pathway alignment.Sun W, Wang W, Kim J, Keng P, Yang S, Zhang H, Liu C, Okunieff P, Zhang L.Author information Department of Radiation Oncology, University of Rochester Medical Center,

Rochester, NY 14642, USA.AbstractResveratrol, a phytoalexin found in the skin of grapes, is believed to have multiple

bioactivities including anti-cancer, anti-carcinogenesis and antiinflammatory. The mechanisms by which resveratrol might produce these effects are not well understood. In this study, malignant human pancreatic cancer cells were treated without or with resveratrol in combination with ionizing radiation (IR), and then the mitochondrial function of treated cells was evaluated using several standardized assays. They include the Calcein AM method for mitochondria transition pore; the JC-1 staining method for mitochondria membrane potential; the CM-H2DCFDA method for reactive oxygen species; and the Annexin V/propidium iodide (PI) method for apoptosis/cell death. Our results indicated that (1) pore function was partially intact after resveratrol, but resveratrol probably interfered with the accumulation of intracellular Calcein AM; (2) depolarization of the mitochondria membrane was increased in the resveratrol treated cells, consistent with mitochondrial dysfunction; (3) ROS was slightly increased with resveratrol, a phenomenon that was greatly increased when this agent was combined with IR; and (4) in parallel with the above changes in mitochondrial and drug transport, cells treated with resveratrol showed increased apoptosis as measured by Annexin V/PI staining. In summary, the anti-cancer effect of resveratrol is associated with the damage of mitochondrial function that leads to increased ROS, apoptosis, and possibly intracellular drug accumulation via inhibition of proteins involved in multi-drug resistance (MDR).

Противораковый эффект ресвератрола связан с индукцией апоптоза через митохондриальной пути выравнивания.Ресвератрол, phytoalexin в кожуре винограда, считается, что несколько биологической активностью, в том числе анти-рак, анти-канцерогенеза и противовоспалительное средство. Механизмы, с помощью которых ресвератрол может произвести подобный эффект, не вполне понятны. В этом исследовании человеческих злокачественных клеток поджелудочной железы относились без или с ресвератрол в сочетании с источниками ионизирующего излучения (ИИ), а затем функции митохондрий обработанных клеток оценивали с помощью нескольких стандартных анализов. Они включают в себя Calcein AM метод для митохондрий, переход поры; JC-1 окрашивание метода на мембранный потенциал митохондрий; СМ-H2DCFDA метод активных форм кислорода; и Аннексина V/пропидия (PI) метод апоптоз/клеточной смерти.

Наши результаты сообщено, что (1) поры функции частично в неизменном виде после ресвератрол, но ресвератрол, наверное, мешали накопление внутриклеточных Calcein AM; (2) деполяризацию мембраны митохондрий был увеличен в ресвератрол обработанных клеток, в соответствии с митохондриальной дисфункции; (3) рентабельность продаж увеличилось незначительно с ресвератрол, феномен, который был значительно увеличена при этом агент в сочетании с ИК; и (4) параллельно с вышеуказанными изменениями в митохондриальной и транспортировки наркотиков, клеток, обработанных ресвератрол показал усиление апоптоза, как измеряется Аннексина V/PI окрашивание. В резюме, противораковый эффект ресвератрол, связанных с повреждением функции митохондрий, что приводит к увеличению продаж (ROS), апоптоз, и, возможно, внутриклеточного накопления препарата через ингибирование белков, участвующих в множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ).

Cancer Res. 2004 Jan 1;64(1):337-46.Sensitization for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced

apoptosis by the chemopreventive agent resveratrol.Fulda S, Debatin KM.Author information University Children's Hospital, Ulm, Germany.AbstractSurvivin is a member of the inhibitor of apoptosis proteins that is expressed at

high levels in most human cancers and may facilitate evasion from apoptosis and aberrant mitotic progression. Naturally occurring dietary compounds such as resveratrol have gained considerable attention as cancer chemopreventive agents. Here, we discovered a novel function of the chemopreventive agent resveratrol: resveratrol is a potent sensitizer of tumor cells for tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced apoptosis through p53-independent induction of p21 and p21-mediated cell cycle arrest associated with survivin depletion. Concomitant analysis of cell cycle, survivin expression, and apoptosis revealed that resveratrol-induced G(1) arrest was associated with down-regulation of survivin expression and sensitization for TRAIL-induced apoptosis. Accordingly, G(1) arrest using the cell cycle inhibitor mimosine or induced by p21 overexpression reduced survivin expression and sensitized cells for TRAIL treatment. Likewise, resveratrol-mediated cell cycle arrest followed by survivin depletion and sensitization for TRAIL was impaired in p21- deficient cells. Also, down-regulation of survivin using survivin antisense oligonucleotides sensitized cells for TRAIL-induced apoptosis. Importantly, resveratrol sensitized various tumor cell lines, but not normal human fibroblasts, for apoptosis induced by death receptor ligation or anticancer drugs. Thus, this combined sensitizer (resveratrol)/inducer (e.g., TRAIL) strategy may be a novel approach to enhance the efficacy of TRAIL-based therapies in a variety of

human cancers.Сенсибилизация к фактору некроза опухолей, связанных с апоптозом,

вызывающие лиганд-индуцированного апоптоза по химические агента ресвератрол.Survivin является членом ингибитора апоптоза белков, что выражается в высоком уровне в большинстве опухолей человека и может способствовать уклонению от апоптоза и аномальным митотического прогрессии. Естественно, происходящие пищевых веществ, таких как ресвератрол, получили значительное внимание, как рак химические агенты. Здесь мы открыли для себя новые функции химические агента ресвератрол: ресвератрол-мощный сенсибилизатор опухолевых клеток к фактору некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (TRAIL)-индуцированного апоптоза через р53-независимая индукции Р21 и Р21-опосредованной клеточного цикла, связанные с survivin истощения. Сопутствующий анализ клеточного цикла, survivin выражение, и апоптоза показали, что ресвератрол-индуцированной G(1) арест был связан с синдромом-регулирование survivin выражение и информационно-TRAIL-индуцированного апоптоза. Соответственно, G(1) арест с помощью клеточного цикла ингибитор mimosine или вызванные белка p21 снижение survivin выражение и сенсибилизированных клеток TRAIL лечения. Аналогичным образом, ресвератрол-опосредованной клеточного цикла с последующим survivin истощение, и повышения осведомленности ТРОПА была нарушена Р21 - дефицитные клетки. Также, вниз-регулирование survivin помощью survivin антисмысловых олигонуклеотидов, сенсибилизированных клеток TRAIL-индуцированного апоптоза. Главное, ресвератрол, сенсибилизированных различных опухолевых клеточных линий, но не нормальные человеческие фибробласты, апоптоза, индуцированного рецептор смерти перевязки или противораковых препаратов. Таким образом, это, в сочетании сенсибилизатор (ресвератрол)/индуктора (напр., ТРОПА) стратегия может быть использован новаторский подход для повышения эффективности TRAIL-терапии в различных опухолей человека.

Куркумин

Biomed Res Int. 2013;2013:810423. doi: 10.1155/2013/810423. Epub 2013 Nov 10.

Curcumin inhibits tumor growth and angiogenesis in an orthotopic mouse model of human pancreatic cancer.

Bimonte S, Barbieri A, Palma G, Luciano A, Rea D, Arra C.Author information Istituto Nazionale per lo Studio e la Cura dei Tumori "Fondazione G. Pascale",

IRCCS, Via Mariano Semmola, 80131 Naples, Italy.

AbstractPancreatic cancer is a malignant neoplasm originating from transformed cells

arising in tissues forming the pancreas. The best chemotherapeutic agent used to treat pancreatic cancer is the gemcitabine. However, gemcitabine treatment is associated with many side effects. Thus novel strategies involving less toxic agents for treatment of pancreatic cancer are necessary. Curcumin is one such agent that inhibits the proliferation and angiogenesis of a wide variety of tumor cells, through the modulation of many cell signalling pathways. In this study, we investigated whether curcumin plays antitumor effects in MIA PaCa-2 cells. In vitro studies showed that curcumin inhibits the proliferation and enhances apoptosis of MIA PaCa-2 cells. To test whether the antitumor activity of curcumin is also observed in vivo, we generated an orthotopic mouse model of pancreatic cancer by injection of MIA PaCa-2 cells in nude mice. We placed mice on diet containing curcumin at 0.6% for 6 weeks. In these treated mice tumors were smaller with respect to controls and showed a downregulation of the transcription nuclear factor NF-κB and NF-κB-regulated gene products. Overall, our data indicate that curcumin has a great potential in treatment of human pancreatic cancer through the modulation of NF-κB pathway.

Куркумин ингибирует рост опухоли и ангиогенез в ортотопическая мыши модель человека рак поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы является злокачественные новообразования, происходящие из трансформированных клеток, возникающие в тканей, формирующих поджелудочной железы. Лучшие химиотерапевтический препарат, используемый для лечения рака поджелудочной железы является гемцитабин. Однако, гемцитабин лечения, связанного с много побочных эффектов. Таким образом, новые стратегии с участием менее токсичных препаратов для лечения рака поджелудочной железы необходимы. Куркумин один такой агент, который подавляет пролиферацию и ангиогенеза в разнообразных опухолевых клеток, за счет модуляции многих клеточных сигнальных путей. В этом исследовании мы изучили ли куркумин играет противоопухолевое действие в МВД PaCa-2 клетках. Исследования In vitro показали, что куркумин тормозит усиливает пролиферацию и апоптоз МВД PaCa-2 клетках. Чтобы проверить, является ли противоопухолевой активностью, куркумин также наблюдается в естественных условиях, мы создали ортотопическая мыши модель : рак поджелудочной железы путем инъекций МВД PaCa-2 клетки, в ню мышей. Мы разместили мышей на диете, не содержащей куркумин на 0.6% в течение 6 недель. В этих мышей опухоли были меньше относительно органов управления и показал снижение экспрессии ядерного фактора транскрипции NF-κB и NF-b-регулируемая генная продукции. В целом наши данные указывают на то, что куркумин обладает большим потенциалом в лечении человека рак поджелудочной железы посредством модуляции NF-κB пути.

Anticancer Res. 2013 Sep;33(9):3603-9.Efficacy of liposomal curcumin in a human pancreatic tumor xenograft model:

inhibition of tumor growth and angiogenesis.Ranjan AP, Mukerjee A, Helson L, Gupta R, Vishwanatha JK.Author information Department of Molecular Biology and Immunology, and Institute for Cancer

Research, Graduate School of Biomedical Sciences, University of North Texas Health Science Center, Fort Worth, Texas, 76107, USA. Jamboor.vishwanatha@unthsc.edu.

AbstractBACKGROUND: Liposome-based drug delivery has been successful in the past decade, with some

formulations being Food and Drug Administration (FDA)-approved and others in clinical trials around the world. The major disadvantage associated with curcumin, a potent anticancer agent, is its poor aqueous solubility and hence low systemic bioavailability. However, curcumin can be encapsulated into liposomes to improve systemic bioavailability.

MATERIALS AND METHODS: We determined the antitumor effects of a liposomal curcumin formulation against

human MiaPaCa pancreatic cancer cells both in vitro and in xenograft studies. Histological sections were isolated from murine xenografts and immunohistochemistry was performed.

RESULTS: The in vitro (IC50) liposomal curcumin proliferation-inhibiting concentration was

17.5 μM. In xenograft tumors in nude mice, liposomal curcumin at 20 mg/kg i.p. three-times a week for four weeks induced 42% suppression of tumor growth compared to untreated controls. A potent antiangiogenic effect characterized by a reduced number of blood vessels and reduced expression of vascular endothelial growth factor and annexin A2 proteins, as determined by immunohistochemistry was observed in treated tumors.

CONCLUSION: These data clearly establish the efficacy of liposomal curcumin in reducing human

pancreatic cancer growth in the examined model. The therapeutic curcumin-based effects, with no limiting side-effects, suggest that liposomal curcumin may be beneficial in patients with pancreatic cancer.

Эффективность лекарственного куркумин в человеческом опухоли поджелудочной железы ксенотрансплантат модель: торможение роста опухоли и ангиогенез.Липосомы-систем доставки лекарственных средств успешно в последнее десятилетие, и некоторые формулировки существа Food and Drug Administration (FDA)утвердило и в других клинических испытаний во всем мире. Основным недостатком, связанным с куркумой, мощным противораковым средством,

является его низкая водная Растворимость и, следовательно, низкую системную биодоступность. Однако, куркумин может быть инкапсулирован в липосомы, повысить системную биодоступность.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Мы определили и противоопухолевый эффекты липосомальных куркумин формулировка против человека MiaPaCa клеток поджелудочной железы in vitro и in ксенотрансплантат исследований. Гистологические срезы были изолированы от мышиных ксенотрансплантатов и иммуногистохимии была выполнена.РЕЗУЛЬТАТЫ:In vitro (IC50) липосомальных куркумин распространения-ингибирующая концентрация составила 17,5 мкм. В ксенотрансплантат опухолей в ню мышей, липосомальные куркумин в дозе 20 мг/кг в / б. три раза в неделю в течение четырех недель индуцированных 42% подавление роста опухоли по сравнению с необработанной управления. Мощный антиангиогенных эффект характеризуется уменьшенным количество кровеносных сосудов и экспрессия фактора роста сосудистого эндотелия и аннексин A2 белков, как определяется иммуногистохимии наблюдалось в лечение опухолей.ВЫВОД:Эти данные четко подтверждают эффективность липосомальных куркумин в снижении человека рак поджелудочной железы роста в рассматриваемой модели. Терапевтический куркумин-на основе эффектов, без ограничения побочных эффектов, позволяют предположить, что липосомальных куркумин может быть полезным в пациентов с раком поджелудочной железы.

J Cell Biochem. 2013 Dec;114(12):2654-65. doi: 10.1002/jcb.24612.Upregulation of extrinsic apoptotic pathway in curcumin-mediated

antiproliferative effect on human pancreatic carcinogenesis.Youns M, Fathy GM.Author information Department of Functional Genome Analysis, German Cancer Research Center

(DKFZ), Im Neuenheimer Feld 580, 69120, Heidelberg, Germany; Faculty of Pharmacy, Department of Biochemistry and Molecular Biology, Helwan University, Cairo, Egypt.

AbstractPancreatic cancer is one of the most lethal human cancers, with almost identical

incidence and mortality rates. Curcumin, derived from the rhizome of Curcuma longa, has a long history of use as coloring agent and for a wide variety of disorders. Here, the antiproliferative activity of curcumin and its modulatory effect on gene expression of pancreatic cancer cell lines were investigated. The effect of curcumin on cellular proliferation and viability was monitored by sulphurhodamine B assay. Apoptotic effect was evaluated by flow cytometry and further confirmed by measuring amount of cytoplasmic histone-associated DNA fragments. Analysis of

gene expression was performed with and without curcumin treatment using microarray expression profiling techniques. Array results were confirmed by real-time PCR. ingenuity pathway analysis (IPA) has been used to classify the list of differentially expressed genes and to indentify common biomarkergenes modulating the chemopreventive effect of curcumin. Results showed that curcumin induces growth arrest and apoptosis in pancreatic cancer cell lines. Its effect was more obvious on the highly COX-2 expressing cell line. Additionally, the expression of 366 and 356 cancer-related genes, involved in regulation of apoptosis, cell cycle, metastasis, was significantly altered after curcumin treatment in BxPC-3 and MiaPaCa-2 cells, respectively. Our results suggested that up-regulation of the extrinsic apoptotic pathway was among signaling pathways modulating the growth inhibitory effects of curcumin on pancreatic cancer cells. Curcumin effect was mediated through activation of TNFR, CASP 8, CASP3, BID, BAX, and down-regulation of NFκB, NDRG 1, and BCL2L10 genes.

Внешняя регуляция пути апоптоза в куркумин-опосредованной антипролиферативное действие на организм человека поджелудочной канцерогенеза.Рак поджелудочной железы является одной из наиболее смертоносных видов рака у человека, с почти одинаковыми заболеваемости и смертности. Куркумин, получаемый из корневищ Curcuma longa, имеет долгую историю использования в качестве красителя и для широкого спектра заболеваний. Здесь, антипролиферативное деятельности куркумин и его модулирующее влияние на экспрессию генов клеточных линий рака поджелудочной железы были исследованы. Эффект куркумин на клеточную пролиферацию и жизнеспособность следили sulphurhodamine B анализа. Апоптотические эффект оценивали методом проточной цитометрии и далее подтверждено измерения количество цитоплазматической гистон-связанных фрагментов ДНК. Анализ экспрессии генов была выполнена с и без куркумин лечение с использованием микрочипов выражение методы профилирования. Массив результаты были подтверждены ПЦР в реальном времени. изобретательность анализ путей (АПИ) была использована для классификации список экспрессируемых генов и определить общие biomarkergenes модуляции химические эффект куркумин. Результаты показали, что куркумин приводит к росту ареста и апоптоз клеточных линий рака поджелудочной железы. Ее эффект был более понятным на высоко ЦОГ-2 выражая клеточной линии. Кроме того, выражение 366 и 356, связанных с раком генов, участвующих в регуляции апоптоза и клеточного цикла, метастазирование, был значительно изменен после того, куркумин лечение в BxPC-3 и MiaPaCa-2 клетки, соответственно. Наши результаты позволяют предположить, что регулирование внешних апоптоза путь был среди сигнальных путей регулирования роста тормозящее действие, куркумин на клеток поджелудочной железы. Куркумин эффект опосредуется через активацию TNFR, CASP 8, CASP3, BID, BAX, и вниз-регулирование NFκB, NDRG 1, и

BCL2L10 генов.

Mol Cancer Ther. 2013 Aug;12(8):1471-80. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-1227. Epub 2013 May 23.

Novel curcumin-loaded magnetic nanoparticles for pancreatic cancer treatment.Yallapu MM, Ebeling MC, Khan S, Sundram V, Chauhan N, Gupta BK, Puumala SE,

Jaggi M, Chauhan SC.Author information Cancer Biology Research Center, Sanford Research/University of South Dakota,

Sioux Falls, SD, USA.AbstractCurcumin (CUR), a naturally occurring polyphenol derived from the root of

Curcuma longa, has showed potent anticancer and cancer prevention activity in a variety of cancers. However, the clinical translation of CUR has been significantly hampered due to its extensive degradation, suboptimal pharmacokinetics, and poor bioavailability. To address these clinically relevant issues, we have developed a novel CUR-loaded magnetic nanoparticle (MNP-CUR) formulation. Herein, we have evaluated the in vitro and in vivo therapeutic efficacy of this novel MNP-CUR formulation in pancreatic cancer. Human pancreatic cancer cells (HPAF-II and Panc-1) exhibited efficient internalization of the MNP-CUR formulation in a dose-dependent manner. As a result, the MNP-CUR formulation effectively inhibited growth of HPAF-II and Panc-1 cells in cell proliferation and colony formation assays. The MNP-CUR formulation suppressed pancreatic tumor growth in an HPAF-II xenograft mouse model and improved the survival of mice by delaying tumor growth. The growth-inhibitory effect of MNP-CUR formulation correlated with the suppression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA), B-cell lymphoma-extra large (Bcl-xL), induced myeloid leukemia cell differentiation protein (Mcl-1), cell surface-associated Mucin 1 (MUC1), collagen I, and enhanced membrane β-catenin expression. MNP-CUR formulation did not show any sign of hemotoxicity and was stable after incubation with human serum proteins. In addition, the MNP-CUR formulation improved serum bioavailability of CUR in mice up to 2.5-fold as compared with free CUR. Biodistribution studies show that a significant amount of MNP-CUR formulation was able to reach the pancreatic xenograft tumor(s), which suggests its clinical translational potential. In conclusion, this study suggests that our novel MNP-CUR formulation can be valuable for the treatment of pancreatic cancer.

Роман куркумин-загружен магнитных наночастиц для лечения рака поджелудочной железы.Куркумин (CUR), естественным полифенол, производные от корня Curcuma longa, показал мощным противоопухолевым и профилактики рака деятельности в различных раковых заболеваний. Однако клинические перевод CUR был существенно затруднен из-за своей обширной деградации, субоптимальных фармакокинетики и низкую биологическую доступность. Для решения этих

клинически значимые вопросы, мы разработали новую CUR-загружен магнитных наночастиц (MNP-CUR) формулировка. Здесь мы провели оценку in vitro и in vivo терапевтическая эффективность этого романа MNP-CUR формулировка рак поджелудочной железы. Человеческих клеток поджелудочной железы (HPAF-II и Panc-1) выставил эффективной реализации MNP-CUR формулировка является дозозависимым. Как следствие, MNP-CUR формулировка эффективно ингибируют рост HPAF-II и Panc-1 клеток в клеточной пролиферации и колониеобразования анализов. MNP-CUR формулировка подавляется рост опухоли поджелудочной железы в HPAF-II ксенотрансплантат модели мыши и улучшение выживаемости мышей, задерживая рост опухоли. Рост-ингибирующее действие MNP-CUR формулировка коррелирует с подавлением ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), B-клеточной лимфомы-extra large (Bcl-xL), вызванной дифференциации клеток миелоидного лейкоза белка (Мкл-1), на поверхности клетки, связанных Муцина 1 (MUC1), коллаген I, и увеличенные мембраны β-катенин выражение. MNP-CUR постановку не показывать какой-нибудь знак hemotoxicity был стабильным после инкубации с белков сыворотки крови человека. Кроме того, MNP-CUR улучшение формулирования сыворотке биодоступность CUR мышей в 2,5 раза по сравнению с CUR бесплатно. Biodistribution исследования показывают, что значительное количество MNP-CUR формулировка была в состоянии достигнуть поджелудочной ксенотрансплантат опухоли(ы), что позволяет говорить о его клинической поступательного потенциал. В заключение, в этом исследовании, предполагает, что наш Роман MNP-CUR формулировки могут быть полезны для лечения рака поджелудочной железы.

Cancer Chemother Pharmacol. 2013 Jun;71(6):1521-30. doi: 10.1007/s00280-013-2151-8. Epub 2013 Mar 30.

A phase I study investigating the safety and pharmacokinetics of highly bioavailable curcumin (Theracurmin) in cancer patients.

Kanai M, Otsuka Y, Otsuka K, Sato M, Nishimura T, Mori Y, Kawaguchi M, Hatano E, Kodama Y, Matsumoto S, Murakami Y, Imaizumi A, Chiba T, Nishihira J, Shibata H.

Author information Outpatient Oncology Unit, Kyoto University Hospital, 54 Shogoin-Kawahara-

cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan. kanai@kuhp.kyoto-u.ac.jpAbstractBACKGROUND: A growing number of preclinical studies have demonstrated that curcumin could

be a promising anticancer drug; however, poor bioavailability has been the major obstacle for its clinical application. To overcome this problem, we developed a new form of curcumin (Theracurmin) and reported high plasma curcumin levels could be safely achieved after a single administration of Theracurmin in healthy volunteers. In this study, we aimed to evaluate the safety of repetitive administration of

Theracurmin in cancer patients.METHODS: Pancreatic or biliary tract cancer patients who failed standard chemotherapy were

eligible for this study. Based on our previous pharmacokinetic study, we selected Theracurmin containing 200 mg of curcumin (Level 1) as a starting dose, and the dose was safely escalated to Level 2, which contained 400 mg of curcumin. Theracurmin was orally administered every day with standard gemcitabine-based chemotherapy. In addition to safety and pharmacokinetics data, NF-κB activity, cytokine levels, efficacy, and quality-of-life score were evaluated.

RESULTS: Ten patients were assigned to level 1 and six were to level 2. Peak plasma

curcumin levels (median) after Theracurmin administration were 324 ng/mL (range, 47-1,029 ng/mL) at Level 1 and 440 ng/mL (range, 179-1,380 ng/mL) at Level 2. No unexpected adverse events were observed and 3 patients safely continued Theracurmin administration for >9 months.

CONCLUSIONS: Repetitive systemic exposure to high concentrations of curcumin achieved by

Theracurmin did not increase the incidence of adverse events in cancer patients receiving gemcitabine-based chemotherapy.

Фазы I исследование безопасности и фармакокинетики высокой биодоступностью куркумин (Theracurmin) у онкологических больных.Растет число доклинические исследования показали, что куркумин может быть перспективным противоопухолевого препарата; однако, низкую биологическую доступность был основным препятствием для применения его в клинической практике. Чтобы преодолеть эту проблему, мы разработали новую форму куркумин (Theracurmin) и отметили высокую плазмы куркумин уровней может быть безопасно достичь после разового введения Theracurmin у здоровых добровольцев. В этом исследовании мы стремились, чтобы оценить безопасность повторяющихся администрации Theracurmin у онкологических больных.МЕТОДЫ:Поджелудочной железы и желчевыводящих путей, онкологических больных, которые не смогли стандартной химиотерапии, имели право на получение данного исследования. Исходя из нашего прошлого фармакокинетические исследования мы выбрали Theracurmin, содержащие 200 мг куркумин (Уровень 1) в качестве начальной дозы и дозы благополучно поднялись до Уровня 2, в котором содержится 400 мг куркумин. Theracurmin был перорально ежедневно со стандартными гемцитабин химиотерапии. В дополнение к безопасности и фармакокинетических данных, NF-κB деятельности, уровни цитокинов, эффективности и качества жизни забить были оценены.РЕЗУЛЬТАТЫ:Десять пациенты были рандомизированы на уровне 1 и шести до уровня 2. Пик плазменной куркумин уровнях (медиана) после Theracurmin

администрации были 324 нг/мл (диапазон, 47-1,029 нг/мл) на 1-м Уровне и 440 нг/мл (диапазон, 179-1,380 нг/мл) на 2-м Уровне. Нет непредвиденные побочные явления наблюдались и у 3 пациентов благополучно продолжал Theracurmin администрирование >9 месяцев.ВЫВОДЫ:Повторяющиеся системные воздействие высоких концентраций куркумин достигнуто путем Theracurmin не повышается частота возникновения неблагоприятных событий в раковых больных, получающих гемцитабин химиотерапии.

J Oncol. 2012;2012:709739. doi: 10.1155/2012/709739. Epub 2012 May 23.Synergistic effect of garcinol and curcumin on antiproliferative and apoptotic

activity in pancreatic cancer cells.Parasramka MA, Gupta SV.Author information Department of Nutrition and Food Science, College of Liberal Arts and

Sciences, Wayne State University, 3009 Science Hall, Detroit, MI 48201, USA.AbstractPancreatic cancer (PaCa) is a major health concern due to its aggressiveness and

early metastasis. Current treatments for PaCa are limited by development of resistance against therapy. As an alternative strategy, we assessed the combinatorial effect of dietary compounds, garcinol and curcumin, on human PaCa cells (BxPC-3 and Panc-1). A significant (P < 0.05) dose-dependent reduction in cell viability and increase in apoptosis were observed in both cell lines as compared to untreated controls. A combination index (CI) value < 1, for a two-way comparison of curcumin and garcinol, suggests synergism. The potency (Dm) of the combination of garcinol and curcumin was 2 to 10 fold that of the individual agents. This indicates that curcumin and garcinol in combination exhibit a high level of synergism, with enhanced bioactivity, thereby reducing the required effective dose required for each individually. This combinatorial strategy may hold promise in future development of therapies against PaCa.

Синергетический эффект garcinol и куркумина на антипролиферативное и апоптотической активности раковых клеток в поджелудочной железе.Рак поджелудочной железы (PaCa) является серьезной медицинской проблемой из-за его агрессивности и раннее метастазирование. Текущие процедуры для PaCa ограничены развития устойчивости к терапии. В качестве альтернативной стратегии, мы оценили комбинаторных влияние биологически активных соединений, garcinol и куркумин по правам PaCa клеток (BxPC-3 и Panc-1). Значительное (P < 0,05) дозозависимое уменьшение жизнеспособность клеток и увеличение апоптоза наблюдались в обеих клеточных линий по сравнению с нелеченой управления. Сочетание индекс (CI) и значение < 1, в течение двух-способ сравнения куркумин и garcinol, свидетельствует о том, синергизм. Потенции (Dm) сочетание garcinol и куркумин было 2 до 10 раз, что

отдельные агенты. Это указывает на то, что куркумин и garcinol в сочетании проявляют высокий уровень синергизма, с повышенной биологической активностью, тем самым снижая требуется эффективная доза, необходимая для каждого индивидуально. Эта комбинаторная стратегия может держать обещание в будущем развитие методов борьбы PaCa.

PLoS One. 2011 Feb 11;6(2):e16958. doi: 10.1371/journal.pone.0016958.RNA binding protein CUGBP2/CELF2 mediates curcumin-induced mitotic

catastrophe of pancreatic cancer cells.Subramaniam D, Ramalingam S, Linehan DC, Dieckgraefe BK, Postier RG, Houchen

CW, Jensen RA, Anant S.Author information Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Kansas

Medical Center, Kansas City, Kansas, United States of America. dsubramaniam@kumc.edu

BACKGROUND: Curcumin inhibits the growth of pancreatic cancer tumor xenografts in nude mice;

however, the mechanism of action is not well understood. It is becoming increasingly clear that RNA binding proteins regulate posttranscriptional gene expression and play a critical role in RNA stability and translation. Here, we have determined that curcumin modulates the expression of RNA binding protein CUGBP2 to inhibit pancreatic cancer growth.

METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: In this study, we show that curcumin treated tumor xenografts have a significant

reduction in tumor volume and angiogenesis. Curcumin inhibited the proliferation, while inducing G2-M arrest and apoptosis resulting in mitotic catastrophe of various pancreatic cancer cells. This was further confirmed by increased phosphorylation of checkpoint kinase 2 (Chk2) protein coupled with higher levels of nuclear cyclin B1 and Cdc-2. Curcumin increased the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2) and vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA, but protein levels were lower. Furthermore, curcumin increased the expression of RNA binding proteins CUGBP2/CELF2 and TIA-1. CUGBP2 binding to COX-2 and VEGF mRNA was also enhanced, thereby increasing mRNA stability, the half-life changing from 30 min to 8 h. On the other hand, silencer-mediated knockdown of CUGBP2 partially restored the expression of COX-2 and VEGF even with curcumin treatment. COX-2 and VEGF mRNA levels were reduced to control levels, while proteins levels were higher.

CONCLUSION/SIGNIFICANCE: Curcumin inhibits pancreatic tumor growth through mitotic catastrophe by

increasing the expression of RNA binding protein CUGBP2, thereby inhibiting the translation of COX-2 and VEGF mRNA. These data suggest that translation inhibition is a novel mechanism of action for curcumin during the therapeutic intervention of pancreatic cancers.

РНК-связывающий белок CUGBP2/CELF2 опосредует куркумин-индуцированной митотической катастрофы панкреатических раковых клеток.Куркумин подавляет рост опухоли поджелудочной железы ксенотрансплантатов в ню мышей, однако, механизм действия до конца не установлена. Становится все более очевидным, что РНК-связывающие белки, регулирующие патологии экспрессии генов и играют важную роль в РНК стабильности и перевод. Здесь, мы установили, что куркумин модулирует экспрессии РНК-связывающий белок CUGBP2 подавлять рак поджелудочной железы роста.МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:В этом исследовании, мы показываем, что куркумин лечить опухоли ксенотрансплантатов имеют значительное сокращение объема опухоли и ангиогенез. Куркумин ингибирует пролиферацию, при включении G2-М ареста и апоптоза в результате митотической катастрофы различных клеток поджелудочной железы. Это еще раз было подтверждено увеличение фосфорилирования КПП киназы 2 (Chk2) белка в сочетании с более высоким уровнем ядерной циклин B1 и Cdc-2. Куркумин увеличилось выражение циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) мРНК, но были ниже уровни белка. Кроме того, куркумин повышенной экспрессии РНК-связывающие белки CUGBP2/CELF2 и ТИА-1. CUGBP2 привязки к ЦОГ-2 и VEGF мРНК был также усовершенствован, тем самым, увеличивая стабильность мРНК, половина-жизнь меняется от 30 мин до 8 ч. С другой стороны, глушитель-опосредованной сногсшибательность CUGBP2 частично восстановлено экспрессии COX-2 и VEGF даже с куркумой лечения. ЦОГ-2 и VEGF уровни мРНК были снижены до уровней управления, в то время как белки уровни были выше.ВЫВОД/ЗНАЧЕНИЕ:Куркумин, тормозит рост опухоли поджелудочной железы через митотической катастрофы за счет увеличения экспрессии РНК-связывающий белок CUGBP2, тем самым препятствуя перевод ЦОГ-2 и VEGF мРНК. Эти данные позволяют предположить, что перевод торможение является принципиально новым механизмом действия для куркумин во время терапевтического вмешательства поджелудочной железы.

Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Sep;68(3):603-10. doi: 10.1007/s00280-010-1515-6. Epub 2010 Nov 30.

Modulatory effects of curcumin on multi-drug resistance-associated protein 5 in pancreatic cancer cells.

Li Y, Revalde JL, Reid G, Paxton JW.Author information Department of Pharmacology & Clinical Pharmacology, The University of

Auckland, Auckland, New Zealand. yan.li@auckland.ac.nz

AbstractPURPOSE: Chemotherapy of pancreatic cancer often fails due to the development of intrinsic

and acquired resistance during drug treatment. Recent studies have suggested that MRP5 conferred resistance to first-line drugs 5-fluorouracil and gemcitabine by active efflux of drugs from the cell. Our aim was to evaluate whether curcumin could reverse this multi-drug resistance by inhibition of MRP5-mediated efflux.

METHODS: MRP5 protein was detected and localized by immunocytochemistry using a

monoclonal antibody in MRP5 over-expressing HEK293 (HEK293/MRP5) cells and two pancreatic cancer cell lines PANC-1 and MiaPaCa-2. The cellular accumulation of a specific MRP5 fluorescent substrate 2',7'-Bis(2-carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF) into these cells was measured by flow cytometry and the cell proliferation determined by a 72-h CyQuant assay.

RESULTS: The cellular accumulation of BCECF in HEK293/MRP5 cells and in PANC-1 and

MiaPaCa-2 cells was significantly increased by curcumin in a concentration-dependent manner. Curcumin and a MRP5 inhibitor MK571 had no apparent effects on cellular accumulation of BCECF in parental HEK293 cells. In the proliferation assays, curcumin caused a concentration-dependant increase in the sensitivity to the cytotoxic drug 5-fluorouracil in HEK293/MRP5 cells, PANC-1 and MiaPaCa-2 pancreatic cancer cells, but not in parental HEK293 cells.

CONCLUSIONS: Our results suggest that curcumin is an inhibitor of MRP5 and may be useful in the

reversal of multi-drug resistance in pancreatic cancer chemotherapy.Модуляторные эффекты куркумин на множественная лекарственная

устойчивость-это, связанные белка в 5 клеток поджелудочной железы.Химиотерапия рака поджелудочной железы часто не удается из-за развития внутренней и приобретенной резистентности во время лечения препаратом. Недавние исследования показали, что MRP5 вручил устойчивость к препаратам первого ряда 5-фторурацилом и гемцитабин активным факту утечки наркотических средств из клетки. Нашей целью было оценить, насколько куркумин может переломить эту множественной лекарственной устойчивости путем ингибирования MRP5-опосредованной измеряем.МЕТОДЫ:MRP5 белок был обнаружен и локализован иммуноцитохимии с использованием моноклональных антител в MRP5 над экспрессирующих HEK293 (HEK293/MRP5) клетки и двух клеточных линий рака поджелудочной PANC-1 и MiaPaCa-2. Сотовой накопление специфического MRP5 люминесцентные субстрат 2',7'-Бис(2-carboxyethyl)-5(6)-carboxyfluorescein (BCECF) в эти клетки измерялась с помощью проточной цитометрии и пролиферации клеток определяется 72 ч CyQuant анализа.РЕЗУЛЬТАТЫ:Сотовой накопления BCECF в HEK293/MRP5 клеток и в PANC-1 и

MiaPaCa-2 клетки была значительно увеличена за счет куркумин в концентрационном-зависимый характер. Куркумин и MRP5 ингибитор MK571 не было явных эффектов на клеточном накопления BCECF в родительских HEK293 клеток. В связи с распространением анализов, куркумин вызвало концентрации зависит от повысить чувствительность к цитотоксический препарат 5-фторурацил в HEK293/MRP5 клеток, PANC-1 и MiaPaCa-2 панкреатических раковых клеток, но не в родительских HEK293 клеток.ВЫВОДЫ:Наши результаты показывают, что куркумин является ингибитором MRP5 и могут быть полезны в разворот множественной лекарственной устойчивости при химиотерапии рака поджелудочной железы.

Nutr Cancer. 2010;62(8):1137-41. doi: 10.1080/01635581.2010.513802.Curcumin and gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer.Epelbaum R, Schaffer M, Vizel B, Badmaev V, Bar-Sela G.Author information Department of Oncology, Rambam Health Care Campus, Haifa, Israel.

epelbaum@rambam.health.gov.ilCurcumin has a potent antiproliferative activity and can also potentiate the

antitumor effect of gemcitabine. This study was undertaken to evaluate the activity and feasibility of gemcitabine in combination with curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Seventeen patients were enrolled in the study and received 8,000 mg of curcumin by mouth daily, concurrently with gemcitabine 1,000 mg/m(2) IV weekly × 3 of 4 wk; 5 patients (29%) discontinued curcumin after a few days to 2 wk due to intractable abdominal fullness or pain, and the dose of curcumin was reduced to 4,000 mg/day because of abdominal complaints in 2 other patients. One of 11 evaluable patients (9%) had partial response, 4 (36%) had stable disease, and 6 (55%) had tumor progression. Time to tumor progression was 1-12 mo (median 2½), and overall survival was 1-24 mo (median 5). Low compliance for curcumin at a dose of 8,000 mg/day, when taken together with systemic gemcitabine, may prevent the use of high doses of oral curcumin needed to achieve systemic effect. Further studies should be conducted to evaluate the ability of other formulations of curcumin to enhance the effect of chemotherapy in cancer patients.

Куркумин и гемцитабин в у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы.Epelbaum R, Шаффер М., Визель B, Бадмаев V, Бар-Sela Г.Куркумин обладает мощным лекарственным антипролиферативным деятельности, а также может усиливать противоопухолевый эффект гемцитабин. Это исследование было проведено для оценки деятельности и технико-экономических гемцитабин в сочетании с куркумой в у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы. Семнадцать пациентов, включенных в исследование и полученные в 8000 мг куркумин ртом ежедневно, одновременно с гемцитабин 1000 мг/м(2) IV еженедельно ч. 3 4

нед; 5 пациентов (29%) прекращено куркумин после нескольких дней до 2 нед из-за неразрешимых полноту живота или боли, и дозы куркумин была снижена до 4000 мг/сутки, так как брюшной жалобы в 2 других пациентов. Один из 11 группе пациентов (9%) имели частичный ответ, 4 (36%) имели стабильную заболевания, и 6 (55%) имели прогрессии опухоли. Время прогрессии опухоли был 1-12 mo (медиана 2 с половиной), и общей выживаемости 1-24 mo (медиана 5). Низкий уровень соблюдения для куркумин в дозе 8000 мг/день, когда вместе с системной гемцитабин, может предотвратить использование высоких доз оральных куркумин, необходимых для достижения системного эффекта. Дальнейшие исследования должны быть проведены, чтобы оценить способность другие формулировки куркумин, чтобы усилить эффект химиотерапии у онкологических больных.

Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Jul;68(1):157-64. doi: 10.1007/s00280-010-1470-2. Epub 2010 Sep 22.

A phase I/II study of gemcitabine-based chemotherapy plus curcumin for patients with gemcitabine-resistant pancreatic cancer.

Kanai M, Yoshimura K, Asada M, Imaizumi A, Suzuki C, Matsumoto S, Nishimura T, Mori Y, Masui T, Kawaguchi Y, Yanagihara K, Yazumi S, Chiba T, Guha S, Aggarwal BB.

Author information Outpatient Oncology Unit, Kyoto University Hospital, 54 Shogoin-Kawahara-

cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8507, Japan. kanai@kuhp.kyoto-u.ac.jpAbstractPURPOSE: Curcumin, a plant-derived natural polyphenol, could be a promising anti-cancer

drug and shows synergic effects with cytotoxic agents. We evaluated the safety and feasibility of combination therapy using curcumin with gemcitabine-based chemotherapy.

METHODS: Gemcitabine-resistant patients with pancreatic cancer received 8 g oral curcumin

daily in combination with gemcitabine-based chemotherapy. The primary endpoint was safety for phase I and feasibility of oral curcumin for phase II study.

RESULTS: Twenty-one patients were enrolled. No dose-limiting toxicities were observed in

the phase I study and oral curcumin 8 g/day was selected as the recommended dose for the phase II study. No patients were withdrawn from this study because of the intolerability of curcumin, which met the primary endpoint of the phase II study, and the median compliance rate of oral curcumin was 100% (Range 79-100%). Median survival time after initiation of curcumin was 161 days (95% confidence interval 109-223 days) and 1-year survival rate was 19% (4.4-41.4%). Plasma curcumin levels ranged from 29 to 412 ng/ml in five patients tested.

CONCLUSIONS: Combination therapy using 8 g oral curcumin daily with gemcitabine-based

chemotherapy was safe and feasible in patients with pancreatic cancer and warrants further investigation into its efficacy.

Фазы I/II исследование гемцитабин химиотерапии плюс куркумин для пациентов с гемцитабин-упорный рак поджелудочной железы.Куркумин, растительного происхождения, природные полифенолы, может быть перспективным лекарства против рака, и показывает синергетические эффекты, с цитотоксических агентов. Мы оценили безопасности и возможности комбинированной терапии с использованием куркумин с гемцитабин химиотерапии.МЕТОДЫ:Гемцитабин-резистентных пациентов с раком поджелудочной железы, получено 8 g устная куркумин ежедневно в сочетании с гемцитабин химиотерапии. Первичной конечной точкой была безопасности для фазы I и целесообразность пероральной куркумин для II фазы исследования.РЕЗУЛЬТАТЫ:Двадцать один пациентов были зачислены. Никакая доза-ограничение токсичности наблюдались в I фазе исследования и устное куркумин 8 г/сут был выбран в качестве Рекомендуемая доза для II фазы исследования. Ни у одного из пациентов были выведены из исследования из-за недопустимость куркумин, где и встретил первичная конечная точка в рамках II фазы исследования, а средний уровень соответствия устной куркумин была 100% (Диапазон 79-100%). Медиана выживаемости после начала куркумин была 161 дней (95% доверительный интервал 109-223 дней) и 1-летняя выживаемость составила 19% (4.4-41.4%). Плазменный куркумин уровней в диапазоне от 29 412 нг/мл в пять пациентов, прошедших обследование.ВЫВОДЫ:Комбинированная терапия с использованием 8 g устная куркумин ежедневно с гемцитабин химиотерапии было безопасно и возможно у пациентов с раком поджелудочной железы и требует дальнейшего расследования ее эффективности.

Clin Cancer Res. 2008 Jul 15;14(14):4491-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0024.

Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer.Dhillon N, Aggarwal BB, Newman RA, Wolff RA, Kunnumakkara AB, Abbruzzese JL,

Ng CS, Badmaev V, Kurzrock R.Author information Department of Investigational Cancer Therapeutics, The University of Texas M.

D. Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA.AbstractPURPOSE: Pancreatic cancer is almost always lethal, and the only U.S. Food and Drug

Administration-approved therapies for it, gemcitabine and erlotinib, produce

objective responses in <10% of patients. We evaluated the clinical biological effects of curcumin (diferuloylmethane), a plant-derived dietary ingredient with potent nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) and tumor inhibitory properties, against advanced pancreatic cancer.

EXPERIMENTAL DESIGN: Patients received 8 g curcumin by mouth daily until disease progression, with

restaging every 2 months. Serum cytokine levels for interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, and IL-1 receptor antagonists and peripheral blood mononuclear cell expression of NF-kappaB and cyclooxygenase-2 were monitored.

RESULTS: Twenty-five patients were enrolled, with 21 evaluable for response. Circulating

curcumin was detectable as drug in glucuronide and sulfate conjugate forms, albeit at low steady-state levels, suggesting poor oral bioavailability. Two patients showed clinical biological activity. One had ongoing stable disease for >18 months; interestingly, one additional patient had a brief, but marked, tumor regression (73%) accompanied by significant increases (4- to 35-fold) in serum cytokine levels (IL-6, IL-8, IL-10, and IL-1 receptor antagonists). No toxicities were observed. Curcumin down-regulated expression of NF-kappaB, cyclooxygenase-2, and phosphorylated signal transducer and activator of transcription 3 in peripheral blood mononuclear cells from patients (most of whom had baseline levels considerably higher than those found in healthy volunteers). Whereas there was considerable interpatient variation in plasma curcumin levels, drug levels peaked at 22 to 41 ng/mL and remained relatively constant over the first 4 weeks.

CONCLUSIONS: Oral curcumin is well tolerated and, despite its limited absorption, has biological

activity in some patients with pancreatic cancer.Испытания фазы II из куркумина в у больных с далеко зашедшим раком

поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы является почти всегда опасны, и только США Food and Drug Administration-терапией для него, гемцитабин и erlotinib, создание объективной ответы в <10% больных. Мы оценивали клинические биологические эффекты куркумин (diferuloylmethane), растительные пищевые ингредиент с мощной ядерной фактор-kappaB (NF-kappaB) и опухоли ингибирующие свойства, от " продвинутых " рак поджелудочной железы.ОПЫТНО-КОНСТРУКТОРСКОЕ:Пациенты получали 8 g куркумин ртом ежедневно до прогрессирования заболевания, с повторного размещения каждые 2 месяца. Сыворотка уровни цитокинов интерлейкина (ИЛ)-6, IL-8, IL-10, IL-1 антагонисты рецепторов и мононуклеарных клетках периферической крови выражение NF-kappaB и циклооксигеназы-2 контролировались.РЕЗУЛЬТАТЫ:Двадцать пять пациентов были зачислены с 21 оценка за ответ. Циркуляционные куркумин, как наркотик был обнаружен в конъюгата глюкуронида и сульфата формы, хотя и на низком квазистационарных уровней,

предполагая, плохие зубы биодоступность. У двух пациентов показали клинические биологической активности. Один имел постоянной стабильной заболевания >18 месяцев; интересно, еще один пациент был кратким, но с пометкой, регрессию опухоли (73%) в сопровождении значительного увеличения (до 4 - 35-кратный) в сыворотке крови уровни цитокинов (IL-6, IL-8, IL-10, IL-1 антагонисты рецепторов). Никаких побочных эффектов не наблюдалось. Куркумин вниз регуляции экспрессии NF-kappaB, циклооксигеназы-2, и фосфорилированных преобразователь сигналов и активатора транскрипции 3 в мононуклеарных клеток периферической крови от пациентов (большинство из которых имели базового уровня значительно выше, чем у здоровых добровольцев). Принимая во внимание, что существует значительный interpatient вариации в плазме куркумин уровнях, уровень препарата в крови достиг 22 до 41 нг/мл и оставался относительно постоянным в течение первых 4-х недель.ВЫВОДЫ:Устные куркумин, хорошо переносится, и, несмотря на свои ограниченные поглощения, обладает биологической активностью у некоторых пациентов с раком поджелудочной железы.

Arch Pharm (Weinheim). 2010 Sep;343(9):489-99. doi: 10.1002/ardp.200900319.Curcumin in cancer chemoprevention: molecular targets, pharmacokinetics,

bioavailability, and clinical trials.Shehzad A, Wahid F, Lee YS.Author information School of Life Sciences and Biotechnology, College of Natural Sciences,

Kyungpook National University, Taegu, Korea.AbstractCurcumin (diferuloylmethane), a derivative of turmeric is one of the most

commonly used and highly researched phytochemicals. Abundant sources provide interesting insights into the multiple mechanisms by which curcumin may mediate chemotherapy and chemopreventive effects on cancer. The pleiotropic role of this dietary compound includes the inhibition of several cell signaling pathways at multiple levels, such as transcription factors (NF-κB and AP-1), enzymes (COX-2, MMPs), cell cycle arrest (cyclin D1), proliferation (EGFR and Akt), survival pathways (β-catenin and adhesion molecules), and TNF. Curcumin up-regulates caspase family proteins and down-regulates anti-apoptotic genes (Bcl-2 and Bcl-X(L)). In addition, cDNA microarrays analysis adds a new dimension for molecular responses of cancer cells to curcumin at the genomic level. Although, curcumin's poor absorption and low systemic bioavailability limits the access of adequate concentrations for pharmacological effects in certain tissues, active levels in the gastrointestinal tract have been found in animal and human pharmacokinetic studies. Currently, sufficient data has been shown to advocate phase II and phase III clinical trials of curcumin for a variety of cancer conditions including multiple myeloma, pancreatic, and colon

cancer.Куркумин в химиопрофилактики рака: молекулярные мишени,

фармакокинетика, биодоступность, а также клинические испытания.Куркумин (diferuloylmethane), производная от куркума является одним из наиболее часто используемых и в высшей степени изучена phytochemicals. Богатые источники обеспечивают интересно взглянуть на несколько механизмов, с помощью которых куркумин может быть посредником в химиотерапии и химические эффекты рака. В плейотропные роль этого диетического соединение включает торможение несколько клеточных сигнальных путей на различных уровнях, таких как транскрипционного фактора (NF-κB и AP-1), ферменты (ЦОГ-2, ММП), клеточного цикла (циклин D1), распространение (EGFR и Akt), пути выживания (бета-катенин и молекул адгезии), и ФНО. Куркумин-регулирует каспазы семьи белков и вниз-регулирует антиапоптозных генов (Bcl-2 и Bcl-X(L)). Кроме того, кДНК анализа микрочипов добавляет новое измерение для молекулярной реакции раковых клеток куркумина на уровне генома. Хотя, куркумин бедных поглощения и низкая системная биодоступность ограничивает доступ к адекватной концентрации для фармакологических эффектов в отдельных тканях, активного уровня в желудочно-кишечном тракте были найдены в животных и человека фармакокинетические исследования. В настоящее время, достаточных данных было показано, что адвокат фазы II и III фазы клинических испытаний куркумин для различных видов раковых условия, включая множественную миелому, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Curr Clin Pharmacol. 2009 May;4(2):102-12.Recent advances and developments in treatment strategies against pancreatic

cancer.Fryer RA, Galustian C, Dalgleish AG.Author information Department of Oncology, St. George's University of London, UK.

p0606028@sgul.ac.ukErratum in Curr Clin Pharmacol. 2009 Sep;4(3):239. Dalgelish, Angus G [corrected to

Dalgleish, Angus G]. AbstractRecent years have seen improvements in strategies to treat pancreatic cancer.

Pancreatic cancer is a leading cause of cancer-related death in the world, and is characterised by rapid disease progression, highly invasive tumour phenotype and resistance to chemotherapy. Patient prognosis is extremely grim, with a one-year survival rate of just 10% and only a 5% chance of surviving beyond five years. There has been little change in the treatment regimen, with 5-FU-based therapies being the usual route. Gemcitabine has also offered some relief over the past two decades,

with modest improvements in median survival. This lack of choice has increased the call for new treatments, and indeed, novel drugs are now being investigated for their use in pancreatic cancer. These include those agents classically applied to other indications such as doxycycline and doxorubicin, as well as dietary components such as curcumin and genistein. Each of these drugs possesses different levels of activity both as single agents and in combinatorial approaches with gemcitabine. This review will discuss the difficulties in treating pancreatic cancer, and will summarise the progress and latest development in drugs used within this field of cancer.

Последние достижения и проектные разработки стратегий лечения от рака поджелудочной железы.В последние годы наблюдается улучшение стратегий для лечения рака поджелудочной железы. Рак поджелудочной железы является ведущей причиной раковых смертей в мире, и это характерно быстрое прогрессирование заболевания, высоко инвазивные опухоли фенотип и устойчивости к химиотерапии. Пациент прогноз страшно мрачный, с одним-летнюю выживаемость всего 10% и только 5% шанс на выживание после пяти лет. Было мало изменений в схемы лечения, с 5-FU-терапии, будучи обычным маршрутом. Гемцитабин также предложил некоторые послабления в течение последних двух десятилетий, с скромные улучшения в медиана выживаемости. Это отсутствие выбора увеличилось вызов для новых методов лечения, и действительно, Роман наркотики в настоящее время расследуется для их использования в рак поджелудочной железы. Они включают в себя те агенты в классическом применены к другим показателям, например, доксициклин и доксорубицин, а также биологически активных компонентов, таких как куркумин и генистеин. Каждый из этих препаратов обладает различными уровнями активности как отдельных препаратов и комбинаторной подходы с гемцитабин. В данном обзоре будут обсуждать трудности в лечении рака поджелудочной железы, и обобщит прогресс и новейшие разработки в области препаратов, применяемых в этой сфере борьбы с раком.

Гарцинол Garcinol

Mol Nutr Food Res. 2013 Feb;57(2):235-48. doi: 10.1002/mnfr.201200297. Epub 2013 Jan 7.

Garcinol sensitizes human pancreatic adenocarcinoma cells to gemcitabine in association with microRNA signatures.

Parasramka MA, Ali S, Banerjee S, Deryavoush T, Sarkar FH, Gupta S.Author information Department of Nutrition and Food Science, School of Liberal Arts and Science,

Wayne State University, Detroit, MI 48201, USA.

AbstractBACKGROUND: Alterations in microRNA (miRNA/miR) genes are of biological importance in the

pathophysiology of cancers, including pancreatic cancer (PaCa). Although growing evidence supports the role of miRNA in cancer, their response to dietary phytochemicals is less known. Previously, we showed that garcinol induces PaCa cell growth arrest and apoptosis in vitro. The present study, discusses chemo-sensitization by garcinol in synergism with first-line PaCa drug, gemcitabine. The miRNA expression profile of gemcitabine-resistant Panc-1 cells treated with garcinol and/or gemcitabine was also evaluated.

METHODS AND RESULTS: Garcinol synergizes with gemcitabine to inhibit cell proliferation and induce

apoptosis in PaCa cells with significant modulation of key cancer regulators including PARP, VEGF, MMPs, ILs, caspases, and NF-κB. In addition, biostatistical analyses, quantitative reverse transcription PCR data, and in silico modeling using TargetScan5, PicTar, and DNA intelligent analysis, microT-V.B4 database showed that these two agents modulated a number of microRNAs (miR-21, miR-196a, miR-495, miR-605, miR-638, and miR-453) linked to various canonical oncogenic signaling pathways.

CONCLUSION: We identified garcinol-specific miRNA biomarkers that sensitize PaCa cells to

gemcitabine treatment, thus attenuating the drug-resistance phenotype. These results prompt further interest in garcinol and gemcitabine combination strategy as a drug modality to improve treatment outcome in patients diagnosed with PaCa.

Garcinol обнаруживает человеческие клетки аденокарциномы поджелудочной железы гемцитабин в ассоциации с микроРНК подписей.Изменения в микроРНК (miRNA/miR) гены имеют биологическое значение в патофизиологии заболеваний, в том числе поджелудочной железы (PaCa). Хотя и растет данные подтверждают роль Мирна в рак, их ответ на пищевые вещества растительного менее известен. Ранее мы показали, что garcinol индуцирует PaCa рост клеток ареста и апоптоза в условиях in vitro. В настоящем исследовании рассматриваются химио-сенсибилизацию путем garcinol синергизм с первой линии PaCa наркотиков, гемцитабин. В Мирна профиль экспрессии гемцитабин-упорный Panc-1 клетках, обработанных garcinol и/или гемцитабин был также оценен.МЕТОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ:Garcinol синергетический эффект с гемцитабин ингибировать пролиферацию клеток и вызывают апоптоз PaCa клетки со значительным модуляции ключевых регулирующих органов, включая рак ПАРП, VEGF, ММПС, ILs, каспаз, и NF-κB. Кроме того, биостатистический анализа, количественной ПЦР с обратной транскрипцией данных, и in silico моделирования с использованием TargetScan5, PicTar, и интеллектуальный анализ ДНК, microT-V.B4 базы данных показали, что эти два агента модулированных ряд микроРНК (miR-21, " мир " -196a, " мир " - " 495", " мир-

605", " мир-638, и мир-453), связанных с различными канонической онкогенных сигнальных путей.ВЫВОД:Мы определили garcinol конкретных Мирна биомаркеров, что информирования PaCa клеток гемцитабин лечения, тем самым, ослабляя лекарственной устойчивости на фенотип. Эти результаты строке дальнейшей заинтересованности в garcinol и гемцитабин комбинация стратегии, как наркотик модальности для улучшения исходов лечения больных с диагнозом PaCa.

Carcinogenesis. 2012 Dec;33(12):2450-6. doi: 10.1093/carcin/bgs290. Epub 2012 Sep 12.

Anticancer action of garcinol in vitro and in vivo is in part mediated through inhibition of STAT-3 signaling.

Ahmad A, Sarkar SH, Aboukameel A, Ali S, Biersack B, Seibt S, Li Y, Bao B, Kong D, Banerjee S, Schobert R, Padhye SB, Sarkar FH.

Author information Department of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University

School of Medicine, 4100 John R. Street, Detroit, MI 48201, USA.AbstractGarcinol, obtained from Garcinia indica, has exhibited some promising anticancer

activity. In particular, our earlier work has demonstrated its ability to inhibit cell proliferation and induction of apoptosis in multiple cancer cell lines representative of breast, prostate, as well as pancreatic cancers. However, its exact mechanism of action remains largely unclear. Here we show that garcinol also targets signal transducer and activator of transcription-3 (STAT-3) signaling pathway. STAT-3 is frequently found to be activated in many cancer types and this is the first report on such action of garcinol leading to its anticancer effects. Garcinol inhibited total, as well as phosphorylated, STAT-3 in breast, prostate and pancreatic cancer cell lines and was also found to inhibit cell invasion of all the cancer cell lines tested. STAT-3 phosphorylation was inhibited by garcinol in a dose-dependent manner. We also observed an inhibitory effect of garcinol on IL-6-induced STAT-3 phosphorylation and production of urokinase-type plasminogen activator, vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase-9, which might explain the reduced invasion and aggressiveness of cells treated with garcinol. The results were further verified in vivo using MDA-MB-231 breast cancer mouse xenograft model where administration of garcinol significantly inhibited tumor growth, and western blot analysis of remnant tumor lysates showed reduced STAT-3 expression and activation. These results suggest that garcinol may have translational potential as chemopreventive or therapeutic agent against multiple cancers and inhibition of STAT-3 signaling pathway is one of the mechanisms by which garcinol exerts its anticancer effects.

Противоопухолевым действием garcinol in vitro и in vivo-это отчасти опосредованно-через ингибирование STAT-3 сигнализации.

Garcinol, полученные от гарциния indica, экспонировал ряд перспективных противоопухолевой активностью. В частности, наши ранние работы продемонстрировал свою способность ингибировать клеточной пролиферации и индукция апоптоза в нескольких клеточных линий рака представитель молочной железы, предстательной железы, а также рака поджелудочной железы. Тем не менее, точный механизм действия во многом остается неясным. Здесь мы показываем, что garcinol также цели преобразователь сигналов и активатора транскрипции-3 (STAT-3) сигнальный путь. STAT-3 часто встречаются, чтобы быть активирована во многих видах рака, и это первый доклад на такие действия garcinol, ведущие к его противораковые свойства. Garcinol всего угнетал, а также фосфорилированных, STAT-3 в груди, простаты и рака поджелудочной железы клеточных линий, а также установлено, что препятствует ячейки вторжение всех клеточных линий рака испытания. STAT-3 фосфорилирования был тормозится garcinol в дозо-зависимый характер. Мы также отметили ингибирующее влияние garcinol на ИЛ-6-индуцированной STAT-3 фосфорилирования и производство урокиназы тип активатора плазминогена, сосудистый эндотелиальный фактор роста и матриксной металлопротеиназы-9, который может объяснить снижение вторжения и агрессивность клеток, обработанных garcinol. Результаты были дополнительно проверяется in vivo с использованием MDA-MB-231 рака молочной железы мыши ксенотрансплантат модель, в которой администрация garcinol значительно ингибирует рост опухоли и Вестерн-блот-анализ остаточной опухоли лизаты, показал снижение STAT-3 выражение и активации. Эти результаты позволяют предположить, что garcinol может иметь потенциал поступательного как химические или лечебного средства против нескольких видов рака и ингибирование STAT-3 сигнальный путь-это один из механизмов, с помощью которых garcinol проявляет противоопухолевый эффекты.

Front Biosci (Elite Ed). 2011 Jun 1;3:1483-92.Garcinol-induced apoptosis in prostate and pancreatic cancer cells is mediated

by NF- kappaB signaling.Ahmad A, Wang Z, Wojewoda C, Ali R, Kong D, Maitah MY, Banerjee S, Bao B,

Padhye S, Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Wayne State University School of Medicine and

Barbara Ann Karmanos Cancer Center, Detroit, MI 48201, USA.AbstractGarcinol, obtained from Garcinia indica, is a potent antioxidant. Its anticancer

activity has been investigated; however, there is no published report on its action against prostate and pancreatic cancer cells. We have earlier reported its activity against breast cancer cells, and here we tested our hypothesis that garcinol could inhibit cell proliferation and induce apoptosis in prostate as well as pancreatic cancer

cells. Using multiple techniques such as MTT, Histone-DNA ELISA, activated caspase assays, clonogenic assays and EMSA, we investigated the mechanism of apoptosis-inducing effect of garcinol in prostate (LNCaP, C4-2B and PC3) and pancreatic (BxPC-3) cancer cells. We found that garcinol inhibited cell growth of all the cell lines tested with a concomitant induction of apoptosis in a dose-dependent manner. Down-regulation of NF-kappaB signaling pathway appears to be the mechanism of apoptosis-induction because garcinol inhibited constitutive levels of NF-betaB activity, which was consistent with down-regulation of NF-betaB-regulated genes. A significant decrease in the colony forming ability of all the cell lines was also observed, suggesting the possible application of this compound against metastatic disease. In summary, our results provide pre-clinical evidence to support the use of garcinol against human prostate and pancreatic cancer, thus meriting its further investigation as a potential chemo-preventive and/or therapeutic agent.

Garcinol-индуцированного апоптоза в предстательной и поджелудочной железы, клетки опосредуется NF - kappaB сигнализации.Garcinol, полученные от гарциния indica, является мощным антиоксидантом. Его противоопухолевой активности исследована, однако, нет опубликовал отчет о своих действиях против предстательной и поджелудочной железы клетки. Мы уже сообщали в своей деятельности против раковых клеток молочной железы, и здесь мы протестировали нашу гипотезу о том, что garcinol может ингибировать пролиферацию клеток и вызывают апоптоз предстательной железы, а также рак поджелудочной железы клетки. С использованием нескольких методов, таких, как МТТ, Гистон-ИФА, ДНК, активации каспазы-анализы, клоногенным анализов и EMSA, мы исследовали механизм апоптоза-индуцирующий эффект garcinol в простаты (LNCaP, C4-2B и PC3) и поджелудочной железы (BxPC-3) раковых клеток. Мы обнаружили, что garcinol тормозится рост клеток в клеточных линиях протестированы с сопутствующим индукции апоптоза в дозо-зависимый характер. Вниз-регулирование NF-kappaB сигнальный путь, по-видимому, механизм апоптоза-индукции, потому что garcinol подавлял учредительные уровней NF-betaB деятельности, которая вполне согласуется с синдромом-регулирование NF-betaB-регулируемых генов. Существенное снижение колониеобразующих способность всех клеточных линиях было также отмечено, что позволяет предположить возможное применение этого комплекса против метастазов. В целом, результаты нашего исследования дают доклинических доказательств, подтверждающих использование garcinol против человека простаты и рака поджелудочной железы, тем самым заслужив его дальнейшего изучения в качестве потенциальных химио-профилактических и/или лечебных агента.

Nutr Cancer. 2011;63(3):456-65. doi: 10.1080/01635581.2011.535962.

Garcinol inhibits cell proliferation and promotes apoptosis in pancreatic adenocarcinoma cells.

Parasramka MA, Gupta SV.Author information Department of Nutrition and Food Science, Wayne State University, Detroit,

Michigan, USA.Garcinol, or polyisoprenylated benzophenone, isolated from the rind of fruiting

bodies of Garcinia indica, has been used in traditional medicine for its potential antiinflammatory and antioxidant properties. The objective of this study was to investigate the effect of garcinol on pancreatic cancer (PaCa) cell viability and proliferation. For this, 2 human PaCa cell lines, BxPC-3 and Panc-1, with wild and mutant k-ras, respectively, were treated with garcinol (0-40 μM). Garcinol significantly (P < 0.05) inhibited cell growth (trypan blue exclusion) by induction of apoptosis in a dose- and time-dependent manner. Flow cytometric analysis revealed G0-G1 phase cell cycle arrest in both cell lines. The molecular mechanism of garcinol's action on PaCa cells was investigated by targeting signaling moieties involved in apoptosis (X-IAP, cIAP, caspase-3, 9, and PARP cleavage), transcription factor NF-κB, believed to contribute toward a chemoresistance phenotype in pancreatic tumors, and molecules associated with neovascularization and metastasis (MMP-9, VEGF, IL-8, and PGE(2)). Garcinol significantly (P < 0.05) augmented antiproliferative, proapoptotic, antimetastatic, and antiangiogenic effects in both PaCa cell types relative to untreated cells. These effects were more pronounced in Panc-1. This is the first report on the therapeutically relevant effect of garcinol in PaCa. Further studies are warranted, based on our findings.

Garcinol подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеток аденокарциномы поджелудочной железы.Garcinol, или polyisoprenylated бензофенона, изолированные от кожуры и плодовых тел гарциния indica, используется в традиционной медицине для потенциальных противовоспалительными и антиоксидантными свойствами. Целью настоящего исследования было изучение влияния garcinol на рак поджелудочной железы (PaCa) жизнеспособность клеток и распространения. Для этого, 2 человека PaCa клеточных линий, BxPC-3 и Panc-1, с диких мутантов и k-ras, соответственно, относились с garcinol (0-40 мкм). Garcinol значительно (P < 0,05), подавляет рост клеток (трипановым синим исключения) при индукции апоптоза в дозе - и в зависимости от времени. Поток cytometric анализ показал, G0-стадии G1 клеточного цикла в обеих клеточных линий. Молекулярный механизм garcinol действий на PaCa клеток исследовали с помощью таргетинга сигнализации метаболитов, участвующих в апоптоз (X-го ИАП, cIAP каспазы-3, 9, и ПАРП расщепления), фактора транскрипции NF-κB, по мнению ученых, приводит к хемостойкость фенотипа в опухоли поджелудочной железы, и молекул, связанных с неоваскуляризации и метастазов (MMP-9, VEGF, IL-8, и платиноидов(2)). Garcinol значительно (P < 0,05) дополненной

антипролиферативное, проапоптотических, антиметастатической, и антиангиогенных эффектов в обеих PaCa типов клеток по отношению к необработанные клетки. Эти эффекты были более выраженными в Panc-1. Это первый доклад о терапевтическом применении соответствующих эффект garcinol в паса. Дальнейшие исследования должны быть направлены на основе полученных нами результатов.

Chin Med. 2011 Aug 23;6:31. doi: 10.1186/1749-8546-6-31.Potential applications of curcumin and its novel synthetic analogs and

nanotechnology-based formulations in cancer prevention and therapy.Mimeault M, Batra SK.Author information Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Medicine,

Eppley Institute for Research in Cancer and Allied Diseases, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198-5870, USA. mmimeault@unmc.edu.

AbstractCurcumin has attracted great attention in the therapeutic arsenal in clinical

oncology due to its chemopreventive, antitumoral, radiosensibilizing and chemosensibilizing activities against various types of aggressive and recurrent cancers. These malignancies include leukemias, lymphomas, multiple myeloma, brain cancer, melanoma and skin, lung, prostate, breast, ovarian, liver, gastrointestinal, pancreatic and colorectal epithelial cancers. Curcumin mediates its anti-proliferative, anti-invasive and apoptotic effects on cancer cells, including cancer stem/progenitor cells and their progenies, through multiple molecular mechanisms. The oncogenic pathways inhibited by curcumin encompass the members of epidermal growth factor receptors (EGFR and erbB2), sonic hedgehog (SHH)/GLIs and Wnt/β-catenin and downstream signaling elements such as Akt, nuclear factor-kappa B (NF-κB) and signal transducers and activators of transcription (STATs). In counterbalance, the high metabolic instability and poor systemic bioavailability of curcumin limit its therapeutic efficacy in human. Of great therapeutic interest, the selective delivery of synthetic analogs or nanotechnology-based formulations of curcumin to tumors, alone or in combination with other anticancer drugs, may improve their chemopreventive and chemotherapeutic efficacies against cancer progression and relapse. Novel curcumin formulations may also be used to reverse drug resistance, eradicate the total cancer cell mass and improve the anticarcinogenic efficacy of the current anti-hormonal and chemotherapeutic treatments for patients with various aggressive and lethal cancers.

Потенциальные применения куркумин и его Роман синтетические аналоги и на основе нанотехнологий формулировки в профилактике рака и терапии.Куркумин привлекает к себе большое внимание в Арсенал терапевтических средств в клинической онкологии из-за ее химические, противоопухолевым, radiosensibilizing и chemosensibilizing деятельности в отношении различных

видов агрессивных и рецидивирующего рака. Эти злокачественные опухоли включают лейкемия, лимфома, множественная миелома, рак мозга, меланомы и кожи, легких, предстательной железы, молочной железы, яичников, печени, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и колоректального эпителиальных раков. Куркумин опосредует антипролиферативное, анти-инвазивных и апоптотических действие на раковые клетки, в том числе раковых стволовых/прогениторных клеток и их потомков, через несколько молекулярных механизмов. Канцерогенных путей, препятствует куркумин охватывают членов рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR и erbB2), ежа соника (ТСС)/GLIs и Wnt/β-катенин течению сигналов и элементов, таких как Akt, ядерный фактор каппа-в (NF-κB) и преобразователей сигналов и активаторы транскрипции (Статистика). В противовес, высокой метаболической нестабильности и бедных системная биодоступность куркумин ограничить его терапевтическая эффективность в человека. Большой терапевтический интерес, селективной доставки синтетических аналогов или на основе нанотехнологий формулировки куркумин к опухолям, в одиночку или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, могут улучшить свои химические и химиотерапевтических эффективности борьбы против рака прогрессирования и рецидива. Роман куркумин формулировки могут также использоваться для обратного лекарственной устойчивости, искоренить общего числа раковых клеток и улучшения антиканцерогенное эффективности существующей в анти-гормонального, химиотерапевтического лечения больных с различными агрессивными и смертоносных видов рака.

Nutr Cancer. 2008;60 Suppl 1:81-9. doi: 10.1080/01635580802416703.Prevention and treatment of pancreatic cancer by curcumin in combination with

omega-3 fatty acids.Swamy MV, Citineni B, Patlolla JM, Mohammed A, Zhang Y, Rao CV.Author information Department of Medicine, Hem-Onc Section, University of Oklahoma Health

Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA.AbstractPancreatic cancer BxPC-3 cells were exposed to curcumin, docosahexaenoic acid

(DHA), or combinations of both and analyzed for proliferation and apoptosis. Pancreatic tumor xenografts were established by injecting BxPC-3 cells into each flank of nude mice. After the tumors reached a size of approximately 190-200 mm(3), animals were fed diets with or without 2,000 ppm curcumin in 18% corn oil or 15% fish oil + 3% corn oil for 6 more wk before assessing the tumor volume and expression of inducible nitric oxide synthase (iNOS), cyclooxygeanse-2 (COX-2), 5-lipoxinase (5-LOX), and p21. A synergistic effect was observed on induction of apoptosis (approximately sixfold) and inhibition of cell proliferation (approximately 70%) when cells were treated with curcumin (5 microM) together with the DHA (25

microM). Mice fed fish oil and curcumin showed a significantly reduced tumor volume, 25% (P < 0.04) and 43% (P < 0.005), respectively, and importantly, a combination of curcumin and fish oil diet showed > 72% (P < 0.0001) tumor volume reduction. Expression and activity of iNOS, COX-2, and 5-LOX are downregulated, and p21 is upregulated in tumor xenograft fed curcumin combined with fish oil diet when compared to individual diets. The preceding results evidence for the first time that curcumin combined with omega-3 fatty acids provide synergistic pancreatic tumor inhibitory properties.

Профилактика и лечение рака поджелудочной железы на куркумин в сочетании с Омега-3 жирных кислот.Рак поджелудочной железы BxPC-3 клетки подвергались воздействию куркумин, докозагексаеновая кислота (DHA), или комбинация обоих и проанализированы для пролиферации и апоптоза. Опухоли поджелудочной железы ксенотрансплантатов были созданы путем введения BxPC-3 клеток в каждом фланге голых мышей. После опухолей достиг размера приблизительно 190-200 mm(3), животные были накормлены и диеты с или без более 2000 ppm куркумин в 18% кукурузного масла или 15% рыбий жир + 3% кукурузного масла до 6 нед до оценки объема опухоли и выражение индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS), cyclooxygeanse-2 (ЦОГ-2), 5-lipoxinase (5-LOX), и Р21. Синергетический эффект наблюдался на индукцию апоптоза (примерно в шесть раз) и ингибирования пролиферации клеток (около 70%), когда клетки были обработаны куркумин (5 мкм) вместе с DHA (25 мкм). Мыши, которых кормили рыб нефти и куркумин показали существенно уменьшен объем опухоли, 25% (P < 0,04) и 43% (P < 0,005), соответственно, и главное, сочетание куркумин и рыбьего жира диета показал > 72% (P < 0.0001) уменьшение объема опухоли. Выражения и действия iNOS, КОКС-2, и 5-липоксигеназы являются указанных, и Р21-upregulated в опухоли ксенотрансплантат ФРС куркумин в сочетании с рыбьим жиром диеты, когда по сравнению с индивидуальной диеты. Предыдущие результаты свидетельствуют об впервые, что куркумин в сочетании с Омега-3 жирные кислоты обеспечивают синергетический опухоли поджелудочной железы ингибирующие свойства.

Life Sci. 2008 Aug 15;83(7-8):293-300. doi: 10.1016/j.lfs.2008.06.017. Epub 2008 Jun 28.

Synergistic effects of multiple natural products in pancreatic cancer cells.Wang Z, Desmoulin S, Banerjee S, Kong D, Li Y, Deraniyagala RL, Abbruzzese J,

Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Karmanos Cancer Institute, Wayne State University,

Detroit, Michigan, United States.

AbstractPancreatic cancer (PC) remains the fourth most common cause of cancer related

death in the United States. Therefore, novel strategies for the prevention and treatment are urgently needed. Numerous dietary and pharmacological agents have been proposed as alternative strategies for the prevention and/or treatment of PC. Isoflavone is a prominent flavonoid found in soy products and has been proposed to be responsible for lowering the incidence of PC in Asians. Similarly, curcumin, an active ingredient of turmeric, that inhibits growth of malignant neoplasms, has a promising role in the prevention and/or treatment of PC. Here we examined whether isoflavone together with curcumin could elicit a greater inhibition of growth of PC cells than either agent alone, and also sought to determine the molecular mechanism of action. We found that the inhibition of cell growth and induction of apoptosis was significantly greater in the combination group than that could be achieved by either agent alone. These changes were associated with decreased Notch-1 expression and DNA binding activity of NF-kappaB and its target genes such as Cyclin D1, Bcl-2, and Bcl-xL. Moreover, we found that the combination of four natural agents at lower concentration was much more effective. Collectively, our results suggest that diet containing multiple natural products should be preferable over single agents for the prevention and/or treatment of PC. The superior effects of the combinatorial treatment could partly be attributed to the inhibition of constitutive activation of Notch-1 and NF-kappaB signaling pathways.

Синергетические эффекты многократного натуральные продукты клеток поджелудочной железы.Рак поджелудочной железы (ПК) по-прежнему является четвертой по значимости причи ной смертности, связанной с раком в Соединенных Штатах. Поэтому, новых стратегий для профилактики и лечения крайне необходимы. Многочисленные пищевых и фармакологических агентов, были предложены в качестве альтернативных стратегий для профилактики и/или лечения ПК. Изофлавон-выдающийся флавоноид, содержащийся в соевых продуктах и было предложено, чтобы нести ответственность за снижение заболеваемости ПК в Азии. Аналогично, куркумин, активный компонент куркумы, что тормозит рост злокачественных новообразований, имеет перспективное роль в профилактике и/или лечению ПК. Здесь мы рассмотрели ли изофлавон вместе с куркумин может вызвать большее торможение роста клеток ПК, чем любой агент в одиночку, а также попытались определить молекулярный механизм действия. Мы обнаружили, что угнетение клеточного роста и индукции апоптоза был значительно выше в группе комбинированной чем, что может быть достигнуто либо агента в одиночку. Эти изменения были связаны со снижением Паз-1 и выражение ДНК-связывающая активность NF-kappaB и ее целевых генов, таких как Циклин D1, Bcl-2 и Bcl-xL. Кроме того, мы обнаружили, что сочетание четырех природных факторов при более низкой концентрации был намного более эффективным. В совокупности результаты нашего исследования

показывают, что диета, содержащая несколько натуральные продукты должны быть предпочтительнее использования отдельных препаратов для профилактики и/или лечения ПК. Улучшенные эффекты комбинаторных лечения можно отчасти отнести к торможению учредительные активации Паз-1 NF-kappaB сигнальных путей.

Genistein

Curr Pharm Des. 2014 Jan 28. [Epub ahead of print]Genistein Inhibits Cell Growth and Invasion Through Regulation of MiR-27a in

Pancreatic Cancer Cells.Xia J, Cheng L, Mei C, Ma J, Shi Y, Zeng F, Wang Z, Wang Z.Author information The Cyrus Tang Hematology Center, Jiangsu Institute of Hematology, the First

Affiliated Hospital, Soochow University, Suzhou, 215123, China. zhiwei@gmail.com.AbstractBackground: Although genistein has been reported to exert its anti-tumor activity,

the exact mechanism of its action is poorly elucidated. Recently, it has been found that genistein could regulate the expression of microRNAs. Therefore, our aim in the present study was to find whether genistein regulates specific miR-27a in pancreatic cancer cells. Methods: We performed our studies using multiple methods including MTT assay, RT-PCR, Western blotting analysis, migration, invasion assay, and transfection. Results: We observed that genistein significantly inhibited the expression of miR-27a in pancreatic cancer cells. Moreover, inhibition of miR-27a suppressed cell growth and induced apoptosis as well as inhibited invasion in pancreatic cancer cells. Furthermore, we found a synergy effect between miR-27a and genistein on cell growth inhibition, apoptosis, and invasion, suggesting that targeting miR-27a may represent a potential strategy for treatment of pancreatic cancer. Conclusions: Our findings demonstrated that genistein plays a tumor suppressor role in part through inhibition of miR-27a in pancreatic cancer cells.

Генистеин Подавляет Рост Клеток и Вторжения Через Регулирование мир-27a в Панкреатических Раковых Клеток.Комментарии: Хотя генистеин, как сообщается, приложить его противоопухолевой активности, точный механизм его действия заключается слабо изученными. Недавно было обнаружено, что генистеин может регулировать экспрессию микроРНК. Поэтому, нашей целью настоящего исследования было определить, является ли генистеин регулирует конкретные мир-27a в панкреатических раковых клеток. Методы: Мы провели исследования с использованием различных методов, в том числе МТТ-теста, RT-PCR, Вестерн-блоттинга анализ, миграции, вторжение анализа, и трансфекции. Результаты: Мы заметили, что генистеин значительно ингибирует экспрессию

мир-27a в панкреатических раковых клеток. Кроме того, торможение мир-27a подавлено клеточного роста и апоптоза, а также ингибирует вторжения в панкреатических раковых клеток. Кроме того, мы обнаружили эффект синергии между " мир " -27а и генистеин по торможению роста, апоптоз, и вторжение, предполагая, что таргетирование мир-27a может представлять потенциальную стратегию для лечения рака поджелудочной железы. Выводы: результаты исследования показывают, что генистеин играет супрессор опухоли роль, в частности, путем ингибирования мир-27a в панкреатических раковых клеток.

Curr Drug Targets. 2013 Sep;14(10):1150-6.Genistein down-regulates miR-223 expression in pancreatic cancer cells.Ma J, Cheng L, Liu H, Zhang J, Shi Y, Zeng F, Miele L, Sarkar FH, Xia J, Wang Z.Author information Department of Biochemistry and Molecular Biology, Bengbu Medical College,

Anhui, 233030, China.AbstractAlthough genistein has been shown to inhibit tumorigenesis in a variety of human

cancers including pancreatic cancer (PC), the exact molecular mechanism of its anti-cancer effects has not yet been fully elucidated. Recently, microRNAs (miRNAs) have been reported to regulate multiple aspects of tumor development and progression, indicating that targeting miRNAs could be a novel strategy to treat human cancers. In the current study, we investigated whether a natural compound genistein could down-regulate onco-miR-223, resulting in the inhibition of cell growth and invasion, and induction of apoptosis in PC cells. We found that genistein treatment significantly inhibited miR-223 expression and up-regulated Fbw7, one of the targets of miR-223. Moreover, down-regulation of miR-223 inhibited cell growth and induced apoptosis in PC cells. These findings suggest that genistein exerts its anti-tumor activity partly through downregulation of miR-223 in PC cells.

Генистеин вниз-регулирует мир-223 выражение в панкреатических раковых клеток.Хотя генистеин было показано, подавляют опухолей в различных человеческих видов рака, включая рак поджелудочной железы (ПК), точный молекулярный механизм его антираковым действием до сих пор полностью не выяснены. Недавно, микроРНК (miRNA), как сообщается, регулируют многочисленные аспекты развития и прогрессирования опухоли, указывая, что таргетирование микро-РНК может быть новая стратегия лечения опухолей человека. В текущем исследовании, мы исследовали ли природное соединение генистеин могли вниз регулировать онко-мир-223, что приводит к ингибированию роста клеток и вторжения, и индукция апоптоза в ПК клеток. Мы обнаружили, что генистеин лечения, значительно тормозится мир-223 выражение и регулируемых Fbw7, одной из целей мир-223. Кроме того, вниз-регулирование мир-223 тормозится рост клеток и индуцированный апоптоз клеток ПК. Эти результаты показывают,

что генистеин оказывает его противоопухолевой активности, частично через подавление " мир " -223 в ПК клеток.

Eur J Pharmacol. 2013 Jan 5;698(1-3):31-8. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.11.013. Epub 2012 Nov 22.

Genistein: a promising therapeutic agent for obesity and diabetes treatment.Behloul N, Wu G.Author information Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, 24

Tongjiaxiang, Nanjing 210009, China. nouredine_behloul@hotmail.comAbstractObesity and type 2 diabetes are serious public health problems worldwide.

Considerable efforts have highlighted the link between these two diseases. The high levels of pro-inflammatory cytokines and leptin, secreted by the adipose tissue, contribute actively to the insulin resistance induction; and the high levels of free fatty acids leads to an overproduction of reactive oxygen species that participate in pancreatic β cells failure and apoptosis. These two induced dysfunctions are the fundamental defects that precede type 2 diabetes. Genistein, an isoflavone present in a number of edible plants, has been reported as a potential therapeutic agent with anti-cancer, anti-oxidant, anti-inflammatory and anti-osteoporosis effects and proposed as a promising compound for the treatment of metabolic disorders. The pleiotropic effects of genistein are due to its multiple mechanisms of action and the multitude of cell signaling pathways involved. Here, we review the effects of genistein on obesity and type 2 diabetes and emphasize on its action on adipocyte life-cycle, obesity-related low-grade inflammation, oxidative stress and the protective effects on pancreatic β cells.

Генистеин: перспективный терапевтического агента для лечения ожирения и диабета.Ожирения и сахарного диабета 2 типа, являются серьезной проблемы общественного здравоохранения во всем мире. Значительные усилия внимание на связь между этими двумя болезнями. Высокие уровни провоспалительных цитокинов и лептина, вырабатывается в жировой ткани, вносить активный вклад в сопротивление инсулина индукции; и высокого уровня свободных жирных кислот приводит к перепроизводству активные формы кислорода, которые участвуют в β клетки поджелудочной провал и апоптоз. Эти два индуцированных нарушений являются фундаментальные дефекты, которые предшествуют диабета 2 типа. Генистеин, изофлавон настоящее время в ряде съедобные растения, как сообщалось потенциального терапевтического агента с противоопухолевым, антиоксидантным, противовоспалительным и против остеопороза эффекты и предложено в качестве перспективных компонентов для лечения нарушений обмена веществ. В плейотропных эффектов генистеин обусловлено несколькими механизмами

действия и множество клеток сигнальные пути участие. Здесь мы рассмотрим воздействие генистеина на ожирения и сахарного диабета 2 типа, но и подчеркивают свое действие на адипоцитов жизненного цикла, связанных с ожирением низкого качества воспаления, окислительный стресс и защитное действие на β клетки поджелудочной железы.

Curr Drug Targets. 2012 Dec;13(14):1750-6.Genistein inhibits cell growth and induces apoptosis through up-regulation of

miR-34a in pancreatic cancer cells.Xia J, Duan Q, Ahmad A, Bao B, Banerjee S, Shi Y, Ma J, Geng J, Chen Z, Rahman

KM, Miele L, Sarkar FH, Wang Z.Author information Department of Biochemistry and Molecular Biology, Bengbu Medical College,

Anhui, PR China, 233030.AbstractPancreatic cancer (PC) is the fourth most common cause of cancer-related deaths

in the United States, suggesting that designing novel therapeutic strategy is required to improve the survival outcome of patients diagnosed with PC. Recently, microRNAs (miRNA) have been found to be involved in the regulation of multiple aspects of tumor development and progression including PC. In this study, we investigate whether miR-34a plays a critical role in the control of cell growth and apoptosis in PC cells. We found that Re-expression (forced expression) of miR-34a inhibits cell growth and induces apoptosis, with concomitant down-regulation of Notch-1 signaling pathway, one of the target of miR-34a. Moreover, treatment of PC cells with a natural compound genistein led to the up-regulation of miR-34a, resulting in the down-regulation of Notch-1, which was correlated with inhibition of cell growth, and induction of apoptosis. Our findings suggest that genistein could function as a non-toxic activator of a miRNA that can suppress the proliferation of PC cells.

Генистеин подавляет клеточный рост и вызывает апоптоз путем регулирования мир-34a в панкреатических раковых клеток.Рак поджелудочной железы (ПК) является четвертым наиболее распространенной причиной рака смертей в Соединенных Штатах, предполагая, что для создания новых терапевтических стратегия необходима, чтобы улучшить выживаемость результаты пациентов, диагностированных с ПК. Недавно, микроРНК (miRNA) было обнаружено, участвующих в регуляции нескольких аспектах развития и прогрессирования опухоли, включая PC. В этом исследовании, мы исследуем ли мир-34а играет важную роль в контроле клеточного роста и апоптоз клеток ПК. Мы обнаружили, что повторное проявление (принудительный выражение) " мир " -34а подавляет клеточный рост и вызывает апоптоз, с сопутствующими вниз-регулирование Паз-1 сигнальный путь, одна из целевых мир-34а. Кроме того, лечение ПК клетки с естественной смеси генистеин привело к регулированию мир-34а, в результате

вниз-регулирование Паз-1", которая коррелирует с угнетением клеточного роста и индукции апоптоза. Наши исследования показывают, что генистеин может функционировать как нетоксичные возбудителя Мирна, который может подавлять размножение клеток ПК.

Invest New Drugs. 2011 Aug;29(4):694-9. doi: 10.1007/s10637-010-9386-6. Epub 2010 Jan 27.

A phase II study of isoflavones, erlotinib, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer.

El-Rayes BF, Philip PA, Sarkar FH, Shields AF, Ferris AM, Hess K, Kaseb AO, Javle MM, Varadhachary GR, Wolff RA, Abbruzzese JL.

Author information Karmanos Cancer Institute, Wayne State University, Detroit, MI, USA.

belraye@emory.eduAbstractBACKGROUND: The EGFR/Akt/NF-κB signalling pathway is frequently deregulated in pancreatic

cancer and contributes to cell growth, metastasis and chemoresistance. An isoflavone, genistein, inactivates Akt and NF-κB and enhances the anti-tumor activity of erlotinib and gemcitabine in experimental systems of pancreas cancer. This phase II study was undertaken to determine the effects of adding isoflavone to a regimen of gemcitabine and erlotinib on survival in patients with advanced pancreatic cancer.

METHODS: Eligibility included previously untreated patients with advanced pancreatic

adenocarcinoma. Patients received gemcitabine 1,000 mg/m² on days 1, 8, and 15, and erlotinib 150 mg once daily P.O. on day 1 to day 28. Soy isoflavones (Novasoy®) were administered at a dose of 531 mg twice daily P.O. starting day -7 until the end of study participation.

RESULTS: Twenty patients with advanced pancreas cancer were enrolled (median age 57.9

years). Sixteen patients had stage IV disease. The median number of cycles was 2 per patient. The median survival time was 5.2 months (95% CI, 4.6-N/A months). The probability of survival at 6 months was 50% (95% CI, 32-78%).

CONCLUSIONS: The addition of soy isoflavones to gemcitabine and erlotinib did not appear to

increase the survival of patients with advanced pancreatic cancer.Фаза II исследование изофлавоны, erlotinib, и гемцитабин в расширенный

рак поджелудочной железы.Эпидермального фактора роста/Akt/NF-κB сигнального пути часто в дерегулируемых поджелудочной железы и способствует росту клеток, метастазов и хемостойкость. В изофлавон, генистеин, инактивирует Акт и NF-κB и повышает противоопухолевую активность erlotinib и гемцитабин в

экспериментальных систем поджелудочной железы. Эта фаза II исследование было проведено, чтобы определить влияние добавления изофлавон схемы терапии гемцитабин и erlotinib на выживаемости у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Квалификационные включены ранее не получавших лечения пациентов с развитой аденокарциномы поджелудочной железы. Пациенты получали гемцитабин 1000 мг/м2 в 1, 8 и 15, и erlotinib 150 мг один раз в день P.O. на 1 по 28 день. Соевые изофлавоны (Novasoy Benz " вводили в дозе 531 мг два раза в сутки перорально, начиная с днем -7 до конца участия в исследовании.РЕЗУЛЬТАТЫ:Двадцать пациентов с развитой поджелудочной железы, были зачислены (средний возраст на 57,9 лет). Шестнадцать пациентов имели IV стадии заболевания. Среднее число циклов было 2 в расчете на одного пациента. Медиана выживаемости составила 5,2 месяцев (95% CI, 4.6-N/A месяцев). Вероятность выживания в 6 месяцев составил 50% (95% CI, 32-78%).ВЫВОДЫ:Добавление соевого isoflavones гемцитабин и erlotinib не увеличивают выживаемость у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы.

Int J Cancer. 2007 Feb 15;120(4):906-17.In vitro and in vivo molecular evidence of genistein action in augmenting the

efficacy of cisplatin in pancreatic cancer.Banerjee S, Zhang Y, Wang Z, Che M, Chiao PJ, Abbruzzese JL, Sarkar FH.Author information Department of Pathology, Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Wayne

State University School of Medicine, Detroit, MI 48201, USA.AbstractWe recently reported the potential of genistein in augmenting gemcitabine-

induced killing of pancreatic cancer (Banerjee, S. et al., Cancer Research 2005;65:9064-72). Since cis-diaminedichloroplatinum (II) (cisplatin) is widely used against solid tumors, we further investigated whether genistein pretreatment could be used as a novel strategy for cisplatin-induced killing of pancreatic cancer cells in vitro and enhanced antitumor activity in vivo. Our in vitro results showed that pretreatment of cells with genistein followed by cisplatin resulted in significant loss of cell viability and potentiated apoptosis irrespective of the metastatic ability of cells. Mechanistically, genistein augmented cisplatin induced killing by down regulating transcription factor-NF-kappaB and anti-apoptotic Akt expression. NF-kappaB was found upregulated when pancreatic cancer cells were exposed to cisplatin, suggesting the potential mechanism of acquired chemo-resistance. In addition, we also showed, for the first time, that genistein in combination with cisplatin is more effective antitumor agent in our orthotopic tumor model. But most importantly, our data also showed that a specific target, such as NF-kappaB, was inactivated in animal tumors treated with genistein and cisplatin.

Immunohistochemical data showed reduced staining for phospho-p65, Bcl-xL and MMP-9 in treated tumors compared to control tumors, but the lowest activity was seen in the combination group. These results provide strong molecular in vivo evidence in support of our hypothesis that inactivation of the NF-kappaB signaling pathway by genistein results in the chemo-sensitization of pancreatic tumors to cisplatin, which is likely to be an important and novel strategy for the treatment of pancreatic cancer.

In vitro и in vivo молекулярной доказательства генистеин действий в увеличении эффективности цисплатин в рак поджелудочной железы.Мы недавно сообщили потенциал генистеин в увеличении гемцитабин-индуцированной убийство поджелудочной железы (Banerjee, S. et al., Cancer Research 2005 г.; 65:9064-72). Поскольку СНГ-diaminedichloroplatinum (II) (цисплатин) широко применяется в отношении солидных опухолей, в дальнейшем мы исследовали ли генистеин предварительной обработки может быть использован как новая стратегия цисплатин-индуцированной убийство клеток поджелудочной железы in vitro и усиленной противоопухолевой активностью in vivo. Наши in vitro показали, что предварительная обработка клеток с генистеин затем цисплатин привело к значительной потере жизнеспособности клеток и потенцируется апоптоза независимо от метастатическим способность клеток. Механически, генистеин дополненной цисплатин индуцированных убийство вниз, регулирующего фактора транскрипции NF-kappaB и антиапоптозных Akt выражение. NF-kappaB найден upregulated когда рак поджелудочной железы клетки подвергались воздействию цисплатин, предполагая, что потенциальный механизм приобретенных химио-сопротивление. Кроме того, мы показали также, впервые, что генистеин в комбинации с цисплатином более эффективного противоопухолевого агента в нашей ортотопическая опухоли модели. Но самое главное, что наши данные также показали, что определенные цели, такие как NF-kappaB, была выведена в опухолей животных, получавших генистеин и цисплатин. Иммуногистохимические данные показали снижение окрашивания фосфо-Р65, Bcl-xL и ММП-9 в лечение опухолей по сравнению с контрольной опухолей, но низкая активность наблюдалась в группе комбинированной. Эти результаты дают убедительные in vivo молекулярной доказательства в пользу гипотезы о том, что инактивация NF-kappaB сигнальный путь по генистеин результаты в химио-сенсибилизации опухоли поджелудочной железы, чтобы цисплатин, который, скорее всего, будет важным и новая стратегия лечения рака поджелудочной железы.

Cancer Res. 2005 Aug 1;65(15):6934-42.Inactivation of nuclear factor kappaB by soy isoflavone genistein contributes to

increased apoptosis induced by chemotherapeutic agents in human cancer cells.Li Y, Ahmed F, Ali S, Philip PA, Kucuk O, Sarkar FH.

Author information Department of Pathology and Internal Medicine, Karmanos Cancer Institute,

Wayne State University School of Medicine, Detroit, Michigan 48201, USA.Erratum in Cancer Res. 2005 Dec 1;65(23):11228. AbstractCancer chemotherapeutic strategies commonly require multiple agents. However,

use of multiple agents contributes to added toxicity resulting in poor treatment outcome. Thus, combination chemotherapy must be optimized to increase tumor response and at the same time lower its toxicity. Chemotherapeutic agents are known to induce nuclear factor kappaB (NF-kappaB) activity in tumor cells, resulting in lower cell killing and drug resistance. In contrast, genistein has been shown to inhibit the activity of NF-kappaB and the growth of various cancer cells without causing systemic toxicity. We therefore investigated whether the inactivation of NF-kappaB by genistein before treatment of various cancer cells with chemotherapeutic agents could lead to better tumor cell killing as tested by in vitro studies using gene transfections and also by animal studies. PC-3 (prostate), MDA-MB-231 (breast), H460 (lung), and BxPC-3 (pancreas) cancer cells were pretreated with 15 to 30 micromol/L genistein for 24 hours and then exposed to low doses of chemotherapeutic agents for an additional 48 to 72 hours. We found that 15 to 30 micromol/L genistein combined with 100 to 500 nmol/L cisplatin, 0.5 to 2 nmol/L docetaxel, or 50 ng/mL doxorubicin resulted in significantly greater inhibition of cell growth and induction of apoptosis compared with either agent alone. Moreover, we found that the NF-kappaB activity was significantly increased within 2 hours of cisplatin and docetaxel treatment and that the NF-kappaB inducing activity of these agents was completely abrogated in cells pretreated with genistein. These results were also supported, for the first time, by animal experiments, p65 cDNA transfection and p65 small interfering RNA studies, which clearly showed that a specific target (NF-kappaB) was affected in vivo. Collectively, our results clearly suggest that genistein pretreatment inactivates NF-kappaB and may contribute to increased growth inhibition and apoptosis induced by cisplatin, docetaxel, and doxorubicin in prostate, breast, lung, and pancreatic cancer cells. Theses results warrant carefully designed clinical studies investigating the combination of soy isoflavones and commonly used chemotherapeutic agents for the treatment of human cancers.

Инактивация ядерного фактора kappaB на соевый изофлавон генистеин, способствует повышению апоптоза, индуцированного химиотерапевтических препаратов в раковых клетках человека.Рак химиотерапевтических стратегии обычно требуется несколько агентов. Однако, использование нескольких агентов способствует добавил токсичность в результате неудовлетворительных результатов лечения. Таким образом, комбинированная химиотерапия должна быть оптимизирована для увеличения

опухоли ответ и одновременно снизить ее токсичность. Химиотерапевтические агенты, как известно, могут спровоцировать ядерный фактор kappaB (NF-kappaB) деятельности в опухолевых клетках, что приводит к снижению клетки, убивая и лекарственной устойчивости. В отличие от этого, генистеин, как было показано, чтобы ингибировать активность NF-kappaB и роста различных раковых клеток, не вызывая системной токсичности. Поэтому мы исследовали ли инактивации NF-kappaB по генистеин до лечения различных раковых клеток с химиотерапевтическими препаратами может привести к улучшению убивая опухолевые клетки, проверенных в ходе исследований in vitro с помощью генной transfections, а также исследования на животных. ПК-3 (простаты), MDA-MB-231 (груди), H460 (легких)и BxPC-3 (поджелудочной железы) раковые клетки были подавить с 15 до 30 micromol/Л генистеин в течение 24 часов, а затем воздействию малых доз химиотерапевтических препаратов для дополнительного 48 до 72 часов. Мы обнаружили, что от 15 до 30 micromol/Л генистеин в сочетании с 100 до 500 нмоль/Л цисплатин, 0,5-2 нмоль/Л доцетаксел, или 50 нг/мл доксорубицин результате значительно большее угнетение клеточного роста и индукции апоптоза по сравнению с обоих агентов в одиночку. Кроме того, мы обнаружили, что NF-kappaB активность была значительно увеличился в течение 2 часов цисплатин и доцетаксел лечения и, что NF-kappaB, побуждающее деятельность этих агентов была полностью отменена в клетки с подготовленными генистеин. Эти результаты были также поддерживается, впервые, эксперименты на животных, Р65 кДНК трансфекции и p65 малых интерферирующих РНК исследований, которые ясно показали, что специфические цели (NF-kappaB) повлияло in vivo. В совокупности, наши результаты ясно показывают, что генистеин предварительная обработка инактивирует NF-kappaB и могут способствовать росту ингибирование роста и апоптоз, индуцированный цисплатин, доцетаксел, и доксорубицина в простаты, молочной железы, легких и поджелудочной железы, раковые клетки. Результаты диссертаций гарантирует тщательно спланированных клинических исследований по сочетание соевого isoflavones и часто используемые химиотерапевтических препаратов для лечения онкологических заболеваний человека.

Pancreas. 2004 Jul;29(1):45-52.The combination of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand

(TRAIL/Apo2L) and Genistein is effective in inhibiting pancreatic cancer growth.Nozawa F, Itami A, Saruc M, Kim M, Standop J, Picha KS, Cowan KH, Pour PM.Author information UNMC Eppley Cancer Center, University of Nebraska Medical Center, Omaha,

Nebraska 68198-6805, USA.

AbstractOBJECTIVES: Our previous studies have shown that, contrary to many other human pancreatic

adenocarcinoma cell lines, AsPC1 cells are resistant to the apoptotic effect of the tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, also called Apo2L (TRAIL/Apo2L). In our in vitro studies, the combination of TRAIL/Apo2L and protein synthesis inhibitor, genistein, but not genistein alone, was, however, effective in inducing apoptosis in AsPC1 cells. In the present study, we examined the effect of TRAIL/Apo2L with genistein on the growth of AsPC1 cells in vitro and in vivo.

METHODS: Mice with orthotopically transplanted AsPC1 cells were treated either with

TRAIL/Apo2L, Genistein (Gen) or a combination of both (TRAIL/Apo2L + Gen) for 14 days. After 14 days, the size and weight of the tumors were registered and the apoptosis of the tumor cells were determined by the TUNEL method. In vitro, the effect of combination treatment on cytotoxicity was assessed by MTT assay and apoptosis was assessed by DAPI staining. FADD, caspase 3, and PARP proteins were determined by Western blot.

RESULTS: No toxic side effects were observed in either group. The tumor volume was

significantly smaller and the apoptotic ratio was higher in the TRAIL + Gen group than in the other 2 groups. The apoptotic effect was associated with the caspase-3 activation. Z-VAD-FMK partially inhibited apoptosis by TRAIL + Gen.

CONCLUSIONS: These results indicate that the combination of TRAIL/Apo2L with genistein

presents a promising therapeutic approach for the treatment of pancreatic cancer. Further detail investigations are needed, however, to verify the mechanisms of this combination therapy.

Сочетание фактора некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (СЛЕД/Apo2L) и Генистеин эффективен в подавлении поджелудочной железы роста.Наши предыдущие исследования показали, что, в отличие от многих других человеческих клеток аденокарциномы поджелудочной железы линий, AsPC1 клетки устойчивы к апоптотической влияние фактора некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда, которая также называется Apo2L (СЛЕД/Apo2L). В наших исследований in vitro, сочетание TRAIL/Apo2L и ингибитора синтеза белка, генистеин, но не генистеин в одиночку, был, однако, эффективные в индуцирует апоптоз в AsPC1 клеток. В настоящей работе мы исследовали влияние TRAIL/Apo2L с генистеин на рост AsPC1 клеток in vitro и in vivo.МЕТОДЫ:Мышей с orthotopically пересадили AsPC1 клетки были обработаны с TRAIL/Apo2L, Генистеин (Gen) или комбинация обоих (СЛЕД/Apo2L + Gen) в течение 14 дней. После 14 дней, размер и вес опухолей были

зарегистрированы и апоптоз опухолевых клеток определяется методом TUNEL. In vitro, влияние комбинированной терапии на цитотоксичность оценивалось с помощью МТТ-теста и апоптоз был оценен DAPI окрашивание. FADD, каспазы-3 и ПАРП белки были определены с помощью Вестерн-блоттинга.РЕЗУЛЬТАТЫ:Не токсичен, побочных эффектов не наблюдалось в обеих группах. Опухоль объем был значительно меньше и апоптотической отношение было выше в СЛЕД + Gen группе, чем в другие 2 группы. Апоптотической эффект связан с каспазы-3 активации. Z-ВАД-FMK частично ингибирует апоптоз по ТРОПЕ + быт.ВЫВОДЫ:Эти результаты показывают, что сочетание TRAIL/Apo2L с генистеин представлена перспективная терапевтический подход к лечению рака поджелудочной железы. Более подробно исследования необходимы, однако для того, чтобы проверить механизмы этой комбинированной терапии.

Anticancer Res. 2004 Jan-Feb;24(1):133-7.Modulation of the constitutive activated STAT3 transcription factor in pancreatic

cancer prevention: effects of indole-3-carbinol (I3C) and genistein.Lian JP, Word B, Taylor S, Hammons GJ, Lyn-Cook BD.Author information National Center for Toxicological Research, Jefferson, AR 72079, USA.AbstractBACKGROUND: The signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is a latent

transcription factor required in proliferation and differentiation. STAT3 is activated constitutively in a number of cancers.

MATERIALS AND METHODS: This study was conducted to assess the possible involvement of STAT3 activation in

pancreatic cancer and the potential for this pathway as a target in chemopreventive strategy.

RESULTS: STAT3 was shown for the first time to be constitutively activated in human

pancreatic carcinoma specimens but not in normal pancreatic tissues. Constitutively activated STAT3 was also found in pancreatic tumor cell lines (Panc-1 and MIA PaCa-2) which could be modulated by indole-3-carbinol (13C) and genistein. At concentrations higher than 10 microM, STAT3 constitutive activation is inhibited by both agents. Induction of apoptosis by 13C was also demonstrated.

CONCLUSION: Given its critical role in tumorigenesis, our results suggest that STAT3 activation

provides an important and appropriate target for chemoprevention in pancreatic cancer treatment.

Модуляция учредительного активации транскрипции STAT3 в профилактике рака поджелудочной железы: эффекты индол-3-карбинол (I3C) и генистеин.

Сигнал датчика и активатора транскрипции 3 (STAT3) - это скрытый фактор транскрипции, необходимых в пролиферации и дифференцировки. STAT3 активируется конститутивно в число раковых заболеваний.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Это исследование было проведено для оценки возможной причастности STAT3 активации в рак поджелудочной железы, и потенциал этот путь в качестве мишени в химические стратегии.РЕЗУЛЬТАТЫ:STAT3 было впервые показано, чтобы быть конститутивно активирован в образцах карциномы поджелудочной железы человека, но не в нормальных тканях поджелудочной железы. Конститутивно активированный STAT3 найден также в поджелудочной опухолевых клеточных линий (Panc-1 и МВД PaCa-2), которые могут быть смодулировано индол-3-карбинол (13С) и генистеин. В концентрации, превышающей 10 мкм, STAT3 учредительные активации заблокирован, как агенты. Индукция апоптоза 13С было также продемонстрировано.ВЫВОД:Учитывая его важную роль в онкогенез, наши результаты показывают, что STAT3 активация обеспечивает важную и соответствующих целевых для химиопрофилактики лечения рака поджелудочной железы.

Cancer. 2004 Jan 1;100(1):201-10.Antiangiogenic activity of genistein in pancreatic carcinoma cells is mediated by

the inhibition of hypoxia-inducible factor-1 and the down-regulation of VEGF gene expression.

Büchler P, Reber HA, Büchler MW, Friess H, Lavey RS, Hines OJ.Author information Department of Surgery, School of Medicine, University of California at Los

Angeles, Los Angeles, California, USA. peter.buechler@med.uni-heidelberg.deAbstractBACKGROUND: Previous reports indicate that Genistein, a naturally occurring isoflavonoid,

exhibits strong antiangiogenic activity. The underlying mechanism of inhibition, however, remains unclear. Among the biologic effects of Genistein are the inhibition of tyrosine kinases and the inhibition of hypoxic activation of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1), one of the main regulators of VEGF gene expression.

METHODS: Hypoxic cell culture was performed in a modular incubator chamber. Vascular

endothelial growth factor (VEGF) protein secretion was measured using the enzyme-linked immunosorbent assay, binding of DNA by HIF-1 was measured using the electrophoretic mobility shift assay, and mRNA quantification was performed using Northern blot analysis. Pancreatic carcinoma was studied in an orthotopic murine model. Angiogenesis in vivo was quantified by staining xenograft tumors for endothelial cell markers.

RESULTS: VEGF protein secretion was dose-dependently suppressed with increasing doses of

Genistein. Furthermore, treatment of pancreatic carcinoma cells with Genistein led to impaired activation of HIF-1 under hypoxic culture conditions. Northern blot analysis indicated that VEGF mRNA expression decreased upon treatment with Genistein, both under normoxic and hypoxic culture conditions. In vivo, Genistein inhibited tumor growth for xenograft pancreatic carcinoma cells, whereas extensive hypoxia was observed in xenograft tumors and was not influenced by Genistein therapy. Similarly, decreased VEGF mRNA levels were observed in Genistein-treated Capan-1 xenograft tumors.

CONCLUSIONS: The current study indicates that the previously reported antiangiogenic activity of

Genistein probably is mediated by the inhibition of HIF-1, an important regulator of VEGF gene homeostasis, particularly under low-oxygen conditions. Therefore, this bioactive compound may well be beneficial to patients with pancreatic carcinoma.

Антиангиогенная активность генистеин в клетках карциномы поджелудочной железы обусловлено ингибированием гипоксии-индуцируемого фактора-1 " и " вниз " -регулирования генной экспрессии VEGF.Предыдущие отчеты указывают на то, что Генистеин, естественным isoflavonoid, обладает сильным антиангиогенная активность. Основной механизм торможения, однако, остается неясным. Среди биологических воздействие Генистеина являются ингибирование тирозинкиназ и ингибирование гипоксической активации гипоксии-индуцируемого фактора-1 (ВИЧ-1), один из основных регуляторов экспрессии гена VEGF.МЕТОДЫ:Гипоксической культуры клеток была выполнена по модульному принципу-инкубатор палаты. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) секреции белков измеряется с помощью твердофазного иммуноферментного анализа, связывание ДНК HIF-1, была измерена с помощью электрофоретической подвижности shift ДНК и мРНК количественная оценка проводилась с использованием Северной блот анализа. Карцинома поджелудочной железы, был изучен в ортотопическая мышиной модели. Ангиогенез in vivo была определена количественно с помощью окрашивания ксенотрансплантат опухоли клеток эндотелия маркеров.РЕЗУЛЬТАТЫ:VEGF секреции белков была доза не зависимо подавлено с увеличением дозы Генистеин. Кроме того, лечению карциномы поджелудочной железы-клетки с Генистеин привело к ухудшению активации HIF-1, в соответствии с гипоксической условиях культуры. Северная блот-анализа показали, что VEGF экспрессии мРНК снизился на лечение с Генистеин, как под нормальным содержанием кислорода и гипоксии условиях культуры. In vivo, Генистеин ингибирует рост опухоли для ксенотрансплантат клетках карциномы поджелудочной железы, в то время как обширные гипоксии наблюдалось в

ксенотрансплантат опухоли и не был под влиянием Генистеин терапии. Аналогично, снижение VEGF мРНК уровни наблюдались в Генистеин, получавших Capan-1 ксенотрансплантат опухолей.ВЫВОДЫ:Данное исследование указывает на то, что ранее сообщалось о антиангиогенная активность Генистеин, вероятно, обусловлено ингибированием HIF-1, важный регулятор гена VEGF гомеостаза, особенно в условиях низкого содержания кислорода условиях. Таким образом, это биологически активных соединений может быть полезно для пациентов с карцинома поджелудочной железы.

Pancreas. 2003 Apr;26(3):264-73.Prevention of metastatic pancreatic cancer growth in vivo by induction of

apoptosis with genistein, a naturally occurring isoflavonoid.Büchler P, Gukovskaya AS, Mouria M, Büchler MC, Büchler MW, Friess H, Pandol

SJ, Reber HA, Hines OJ.Author information Department of Surgery, UCLA School of Medicine, University of California and

Veterans Affairs Greater Los Angeles Health Care System, Los Angeles, California 90095-6904, USA.

AbstractINTRODUCTION: The critical need for novel therapeutic approaches to pancreatic cancer treatment

is clear. Genistein, a naturally occurring isoflavonoid, is active against certain solid malignancies, but its effect on pancreatic cancer is unknown.

AIMS: To investigate the bioactivity of genistein in experimental pancreatic cancer in vitro

and in vivo.METHODOLOGY: The effect of intraperitoneal genistein administration on local tumor growth and

metastatic disease was determined in an orthotopic nude mouse model. Apoptosis in tumor specimens was determined by the terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) technique. In vitro, the effect of genistein on cell growth was assessed by cell count and MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide) colorimetric assay. Apoptosis was determined in vitro by DNA laddering and annexin-V. Caspase-3 and nuclear factor-kappaB activity were measured following genistein treatment.

RESULTS: In vivo, genistein significantly improved survival, almost completely inhibited

metastasis, and increased apoptosis in an orthotopic model of pancreatic cancer. In vitro genistein treatment resulted in apoptosis in all pancreatic cancer cell lines tested, and this appeared to be mediated by activation of caspase-3.

CONCLUSION: These findings suggest that the antimetastatic effect of genistein treatment in vivo

is mediated by induction of apoptosis. Genistein may have a therapeutic benefit for patients with pancreatic cancer, in particular after surgery, to prevent recurrence of metastatic disease.

Профилактика метастатическим раком поджелудочной железы роста in vivo при индукции апоптоза с генистеин, естественным isoflavonoid.Острая потребность в новых терапевтических подходов для лечения рака поджелудочной железы ясно. Генистеин, естественным isoflavonoid, активен в отношении некоторых твердых злокачественных новообразований, но его воздействие на рак поджелудочной железы, неизвестно.ЦЕЛИ:Для расследования биоактивности генистеин в экспериментальных поджелудочной железы in vitro и in vivo.МЕТОДОЛОГИЯ:Эффект внутрибрюшинного генистеин местной администрации на рост опухоли и метастазирование была определена в ортотопическая обнаженная модель мыши. Апоптоз опухолевых образцах определялось терминал deoxynucleotidyl трансферазы (TdT), опосредованно dUTP ник конце маркировки (ТУНЕЛЬ) техника. In vitro, воздействие генистеина на рост клеток оценивали по клеток и МТТ (3-[4,5-dimethylthiazol-2-Ил]-2,5-дифенил tetrazolium бромид) колориметрический анализ. Апоптоз определяли ДНК in vitro laddering и аннексин-V. Каспазы-3 и ядерного фактора-kappaB деятельности были измерены следующие генистеин лечения.РЕЗУЛЬТАТЫ:In vivo, генистеин значительно улучшилось выживания почти полностью подавлял метастазы, и увеличение апоптоза в ортотопическая модель рак поджелудочной железы. In vitro генистеин лечения результате апоптоза во всех клеточных линий рака поджелудочной проверены, и казалось, это будет опосредовано активация каспазы-3.ВЫВОД:Эти результаты свидетельствуют, что антиметастатической воздействие генистеина лечения in vivo при индукции апоптоза. Генистеин может иметь терапевтический эффект для пациентов с раком поджелудочной железы, в частности после операции, чтобы предотвратить повторение метастатической болезни.

Омега-3

J Cell Biochem. 2013 Jan;114(1):192-203. doi: 10.1002/jcb.24354.EPA, an omega-3 fatty acid, induces apoptosis in human pancreatic cancer cells:

role of ROS accumulation, caspase-8 activation, and autophagy induction.Fukui M, Kang KS, Okada K, Zhu BT.Author information Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics, School of

Medicine, University of Kansas Medical Center, Kansas City, KS 66160, USA.

AbstractIn a recent study, we showed that eicosapentaenoic acid (EPA) and

docosahexaenoic acid (DHA), two common omega-3 fatty acids, can cause ROS accumulation and subsequently induce caspase-8-dependent apoptosis in human breast cancer cells (Kang et al. [2010], PLoS ONE 5: e10296). In this study, we showed that the pancreas has a unique ability to accumulate EPA at a level markedly higher than several other tissues analyzed. Based on this finding, we sought to further investigate the anticancer actions of EPA and its analog DHA in human pancreatic cancer cells using both in vitro and in vivo models. EPA and DHA were found to induce ROS accumulation and caspase-8-dependent cell death in human pancreatic cancer cells (MIA-PaCa-2 and Capan-2) in vitro. Feeding animals with a diet supplemented with 5% fish oil, which contains high levels of EPA and DHA, also strongly suppresses the growth of MIA-PaCa-2 human pancreatic cancer xenografts in athymic nude mice, by inducing oxidative stress and cell death. In addition, we showed that EPA can concomitantly induce autophagy in these cancer cells, and the induction of autophagy diminishes its ability to induce apoptotic cell death. It is therefore suggested that combination of EPA with an autophagy inhibitor may be a useful strategy in increasing the therapeutic effectiveness in pancreatic cancer.

Виды рыбы, потребляемой рыбы и методов подготовки в связи с раком поджелудочной железы, заболеваемость: ВИТАЛ Когортное Исследование.Объединениями видов рыб и способов их приготовления с раком поджелудочной железы риска остаются неизвестными. Авторы провели проспективное когортное исследование в Западной штата Вашингтон среди 66,616 взрослых, в возрасте 50-76 лет, которые участвовали в Витаминах И образ Жизни когортное исследование. Диета была оценена частота пищевой анкету. Рак поджелудочной железы были выявлены случаи, связь Слежки, Эпидемиологии и Конечных Результатов онкологического реестра. Во время средняя последующих 6,8 лет, 151 участники разработали поджелудочной железы (аденокарцинома). Длинной цепью (n-3) полиненасыщенных жирных кислот (ЖК-ПНЖК) и nonfried потребление рыбы было обратно связано с раком поджелудочной железы, заболеваемость. При высших и низших тертили воздействия сравнивались многопараметрический-скорректированное отношение рисков-рак поджелудочной железы был 0.62 (95% доверительный интервал: 0.40, 0.98) (P(тенденция) = 0,08) для LC-ПНЖК и 0,55 (95% доверительный интервал: 0.34, 0.88) (P(тенденция) = 0.045) для nonfried рыбы. Докозагексаеновая кислота продемонстрировали большую обратная связь с раком поджелудочной железы, чем эйкозапентаеновая J

EPA, Омега-3 жирные кислоты, индуцирует апоптоз в человеческих клеток поджелудочной железы: роль накопление АФК каспазы-8 активации, и аутофагии индукции.В недавнем исследовании мы показали, что эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (DHA), два общих Омега-3 жирных кислот, может

вызвать накопление АФК и впоследствии вызывать каспазы-8-зависимые апоптоз клеток рака молочной железы человека (Kang et al. [2010 года], PLoS ONE 5: e10296). В этом исследовании мы показали, что поджелудочной железы, обладает уникальной способностью накапливать EPA на уровне заметно выше, чем в ряде других тканей проанализированы. На основе этого вывода, мы искали для дальнейшего исследования противоопухолевого действия EPA и аналогового DHA в человеческих клеток поджелудочной железы с использованием как in vitro, так и in vivo моделей. EPA и DHA были найдены, чтобы вызвать накопление АФК и каспазы-8-зависимые клетки смерти в человеческих клеток поджелудочной железы (MIA-PaCa-2 и Capan-2) in vitro. Кормление животных с диете с 5% рыбий жир, который содержит высокие уровни EPA и DHA, также сильно подавляет рост MIA-PaCa-2 человека рак поджелудочной железы ксенотрансплантатов в бестимусных мышей, путем окислительного стресса, индуцирующего и гибели клеток. Кроме того, мы показали, что EPA может одновременно вызывать аутофагии в эти раковые клетки, и индукция аутофагии уменьшает ее способность индуцировать апоптотической гибели клеток. Поэтому предлагается сочетание EPA с аутофагии ингибитора может быть полезной стратегией повышения терапевтической эффективности в поджелудочной cancer.acid. Статистически значимая связь наблюдалась с жареной рыбы и моллюсков потребления. Потенциальные воздействия на здоровье потребление рыбы может зависеть от типа рыбы, потребляемой рыбы и способов их приготовления. LC-ПНЖК, в частности, докозагексаеновая кислота, и nonfried рыбы, но не моллюсков или жареной рыбы, могут быть выгодны в первичной профилактике рака поджелудочной железы.

Pancreatology. 2011;11(6):574-84. doi: 10.1159/000334468. Epub 2011 Dec 31.Omega-3-polyunsaturated fatty acids suppress pancreatic cancer cell growth in

vitro and in vivo via downregulation of Wnt/Beta-catenin signaling.Song KS, Jing K, Kim JS, Yun EJ, Shin S, Seo KS, Park JH, Heo JY, Kang JX, Suh KS, Wu

T, Park JI, Kweon GR, Yoon WH, Hwang BD, Lim K.Author information Department of Biochemistry, College of Medicine, Chungnam National

University, Daejeon, Korea.AbstractBACKGROUND/AIMS: ω3-polyunsaturated fatty acids (ω3- PUFAs) are known to possess anticancer

properties. However, the relationship between ω3-PUFAs and β-catenin, one of the key components of the Wnt signaling pathway, in human pancreatic cancer remains poorly characterized.

METHODS: Human pancreatic cancer cells (SW1990 and PANC-1) were exposed to two ω3-

PUFAs, docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA), to investigate the relationship between ω3-PUFAs and the Wnt/β-catenin signaling pathway in vitro. Mouse pancreatic cancer (PANC02) cells were implanted into fat-1 transgenic mice, which express ω3 desaturases and result in elevated levels of ω3-PUFAs endogenously. The tumor size, levels of Wnt/β-catenin signaling molecules and apoptosis levels were analyzed to examine the influence of ω3-PUFAs in vivo.

RESULTS: DHA and EPA significantly inhibited cell growth and increased cell death in

pancreatic cancer cells. DHA also reduced β-catenin expression, T cell factor/lymphoid-enhancing factor reporter activity and induced β-catenin/Axin/GSK-3β complex formation, a known precursor to β-catenin degradation. Furthermore, Wnt3a, a natural canonical Wnt pathway ligand, reversed DHA-induced growth inhibition in PANC-1 cells. Immunohistochemical analysis showed aberrant upregulation and increased nuclear staining of β-catenin in tumor tissues from pancreatic cancer patients. However, β-catenin levels in tumor tissues from fat-1 transgenic mice were reduced with a significant increase in apoptosis compared with those from control mice.

CONCLUSION: ω3-PUFAs may be an effective therapy for the chemoprevention and treatment of

human pancreatic cancer. and IAP.Омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты подавляют рост раковых

клеток поджелудочной железы in vitro и in vivo через подавление Wnt/Бета-катенин сигнализации.ω3-полиненасыщенных жирных кислот (ω3 - ПНЖК), как известно, обладают противораковыми свойствами. Тем не менее, отношения между ω3-ПНЖК и бета-катенин, одним из ключевых компонентов Wnt сигнального пути, в человеческой поджелудочной железы остается плохо характеризует.МЕТОДЫ:Человеческих клеток поджелудочной железы (SW1990 и PANC-1), были подвержены два ω3-ПНЖК, докозагексаеновая кислота (DHA) и эйкозапентаеновая кислота (EPA), чтобы исследовать связь между ω3-ПНЖК и Wnt/β-катенин сигнальных путей в условиях in vitro. Мышь поджелудочной железы (PANC02) клетки были имплантированы в жир-1 трансгенных мышей, которые выражают ω3 desaturases и в результате повышенных уровней ω3-ПНЖК эндогенно. Размер опухоли, уровни Wnt/β-катенин сигнальных молекул и апоптоза уровнях были проанализированы с целью изучения влияния ω3-ПНЖК in vivo.РЕЗУЛЬТАТЫ:DHA и EPA, значительно тормозится рост клеток и увеличение клеточной гибели клеток поджелудочной железы. DHA также снижение β-катенин выражение, Т-клеток фактор/лимфоидных-фактор повышения репортер деятельности и индуцированных β-катенин/Axin/GSK-3β сложным

образованием, известный предшественник на бета-катенин деградации. Кроме того, Wnt3a, естественный канонической Wnt пути лиганда, отменено DHA-индуцированном угнетении роста в PANC-1 клетки. Иммуногистохимический анализ показал аномальным регуляция и увеличение ядерное окрашивание бета-катенин в опухолевых тканях у больных раком поджелудочной железы. Однако, бета-катенин уровнях в опухолевых тканях, из жира-1 трансгенных мышей были сокращены со значительным увеличением апоптоза по сравнению с теми, от контроля за мышами.ВЫВОД:ω3-ПНЖК может быть эффективной терапией для химиопрофилактики и лечения человека рак поджелудочной железы. и IAP.

Cancer Immunol Immunother. 2011 Oct;60(10):1503-7. doi: 10.1007/s00262-011-1074-7. Epub 2011 Jul 22.

The n3-polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid induces immunogenic cell death in human cancer cell lines via pre-apoptotic calreticulin exposure.

Molinari R, D'Eliseo D, Manzi L, Zolla L, Velotti F, Merendino N.Author information Department of Ecological and Biological Sciences, Tuscia University, Largo

dell'Università, Blocco C, 01100 Viterbo, Italy.AbstractSome anticancer chemotherapeutics, such as anthracyclines and oxaliplatin, elicit

immunogenic apoptosis, meaning that dying cancer cells are engulfed by dendritic cells and tumor antigens are efficiently presented to CD8+ T cells, which control residual tumor cells. Immunogenic apoptosis is characterized by pre-apoptotic cell surface exposure of calreticulin (CRT), which usually resides into the endoplasmic reticulum. We investigated the ability of the n3-polyunsaturated fatty acid docosahexaenoic acid (22:6n3, DHA) to induce pre-apoptotic CRT exposure on the surface of the human PaCa-44 pancreatic and EJ bladder cancer cell lines. Cells were treated with 150 μM DHA for different time periods, and, by immunoblot and immunofluorescence, we showed that DHA induced CRT exposure, before the apoptosis-associated phosphatidylserine exposure. As for the known immunogenic compounds, CRT exposure was inhibited by the antioxidant GSH, the pan-caspase zVAD-FMK, and caspase-8 IETD-FMK inhibitor. We provide the first evidence that DHA induces CRT exposure, representing thus a novel potential anticancer immunogenic chemotherapeutic agent.

N3-полиненасыщенные жирные кислоты докозагексаеновая кислота вызывает вызывает гибель клеток в человеческих клеточных линий рака через предварительно апоптоза calreticulin экспозиции.Некоторые противораковые химиотерапия, таких как anthracyclines и оксалиплатином, вызывают вызывает апоптоз, что означает, что раковые клетки умирают обхватил дендритных клеток и опухолевые антигены могут быть эффективно представлены CD8+ Т-клеток, которые контроля остаточных

опухолевых клеток. Вызывает апоптоз характеризуется pre-апоптотической клеточной поверхности воздействия calreticulin (ЭЛТ), который обычно находится в эндоплазматический ретикулум. Мы исследовали способность n3-полиненасыщенные жирные кислоты докозагексаеновой (22:6n3, DHA), чтобы вызвать pre-апоптоза CRT воздействия на поверхность человеческого PaCa-44 поджелудочной железы и EJ клеточных линий рака мочевого пузыря. Клетки были обработаны 150 мкм DHA для различных периодов времени, и, с помощью иммуноблота и иммунофлюоресценции, мы показали, что DHA индуцированных CRT экспозиции, перед апоптоза, связанные фосфатидилсерина экспозиции. Как известно, иммуногенные соединений, CRT экспозиция была тормозится антиоксидант ГШ, Пан-каспазы zVAD-FMK, и каспазы-8 IETD-FMK ингибитора. Мы предоставляем первое доказательство того, что DHA индуцирует CRT экспозиции, представляющий, таким образом, Роман потенциальных противоопухолевых иммуногенные химиотерапевтический агент.

Br J Nutr. 2011 Sep;106(6):795-800. doi: 10.1017/S0007114511003060. Epub 2011 Jul 12.

Potential applications of fish oils rich in n-3 fatty acids in the palliative treatment of advanced pancreatic cancer.

Arshad A, Al-Leswas D, Stephenson J, Metcalfe M, Dennison A.Author information Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, Leicester General

Hospital, Leicester, UK. ali.arshad@doctors.org.ukAbstractThe palliative treatment of patients with advanced pancreatic cancer (APC) has

undergone little advancement in the last 15 years. Novel therapies that have been investigated to extend survival have shown little benefit over existing chemotherapy regimens. Patients with APC often experience significant weight loss, which is one of the primary factors involved in declining quality of life. Recently, the ability of n-3 fatty acid rich oral preparations to attenuate or reverse tumour-related weight loss has been investigated in this patient group with encouraging results. Laboratory investigation has also yielded promising results suggesting a potential direct tumouricidal effect of n-3 fatty acids as well as the putative potentiation of existing chemotherapy regimes. The present review aims to examine the potential applications of fish oils rich in n-3 fatty acids in patients with APC, present a selection of the studies carried out to date and outline avenues of possible further clinical investigation.

Потенциальные применения рыбий жир богат n-3 жирных кислот в паллиативное лечение расширенный рак поджелудочной железы.Паллиативное лечение у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы (APC) претерпел небольшие продвижения в последние 15 лет. Роман

терапии, которые были исследованы, чтобы расширить выживания показали небольшое преимущество над существующими химиотерапии. Пациенты с APC часто возникают значительные потери веса, который является одним из основных факторов, повлиявших на снижение качества жизни. Недавно, способность n-3 жирных кислот богатых пероральных препаратов для ослабления или обратного опухоли, связанные с потерей веса исследована в этой группе пациентов с обнадеживающие результаты. Лабораторные исследования также были получены многообещающие результаты, что позволяет предположить возможный прямой tumouricidal влияние n-3 жирных кислот, а также предполагаемые потенцирование существующих режимов химиотерапии. Настоящий обзор ставит целью изучения потенциальных применений рыбий жир богат n-3 жирных кислот у пациентов с APC, представляем некоторые из исследований, проведенных к настоящему времени, и наметить направления возможных дальнейших клинических исследований.

J Proteomics. 2011 Sep 6;74(10):2138-58. doi: 10.1016/j.jprot.2011.06.006. Epub 2011 Jun 23.

Docosohaexanoic acid-supplemented PACA44 cell lines and over-activation of Krebs cycle: an integrated proteomic, metabolomic and interactomic overview.

D'Alessandro A, D'Amici GM, Timperio AM, Merendino N, Zolla L.Author information Department of Ecological and Biological Science, University of Tuscia, Viterbo,

Italy.AbstractRecent investigations have pointed out the ability of fatty acids, in particular of

docosohaexanoic acid (DHA), to induce growth inhibition and apoptosis in the human PaCa-44 pancreatic cancer cell line through a series of mechanisms which has been hypothesized to mimic apoptosis. While preliminary evidences indicated the involvement of lipid-targeting oxidative stress in DHA-induced apoptotic processes, mainly through the alteration of the glutathione (GSH) homeostasis and oxidized-glutathione (GSSG) turn-over through their extra-cellular extrusion, no further molecular data have been hitherto accumulated. To this end, we hereby propose simultaneous protein-targeting and metabolite-oriented analyses, which have been integrated through the auxilium of in silico elaboration of those protein-protein interaction pathways and enrichment of biological/molecular functions. To determine the most suitable time window for the early onset of the DHA-triggered apoptosis phenomena we performed flow cytometry-based apoptotic assessment at 24, 48 and 72 h. Results indicated that the focus of apoptosis onset ranged from 48 to 72 h. From these analyses it emerges that the metabolism of control human PaCa-44 pancreatic cancer cell line mainly leans on glycolytic pathways, while it is promptly switched to Kreb's cycle activation (overexpression of Kreb's cycle enzymes

in DHA-treated cells against controls) and modulation of the GSH homeostasis through an increased production of GSSG-reducing NADPH coenzyme via the shift of the glycolytic energy flux towards the pentose phosphate pathway. Interestingly, it also emerges a role for structural protein alteration in DHA-treated cells, which might be linked to cytoskeletal alterations occurring during apoptosis.

Docosohaexanoic кислоты, дополненном PACA44 клеточных линий и избыточная активация цикла Кребса: интегрированный протеомных, metabolomic и interactomic обзор.Последние исследования указывали на способность жирных кислот, в частности docosohaexanoic кислота (DHA), чтобы вызвать угнетение роста и апоптоза в человеческом PaCa-44 линии клеток рака поджелудочной железы через ряд механизмов, которая была выдвинута гипотеза, чтобы имитировать апоптоза. Хотя предварительные свидетельства, указанного участие липидов-таргетинга окислительного стресса в DHA-индуцированного апоптоза процессов, главным образом через изменение глутатиона (GSH) гомеостаза и окисленных-глутатиона (GSSG) оборот посредством их внеклеточный экструзии, не дальше, молекулярные данные были до сих пор накоплен. Для этой цели, настоящим мы предлагаем синхронный белка-таргетинга и метаболит-ориентированного анализа, которые были объединены через auxilium in silico разработки этих белок-белковые взаимодействия пути и обогащения биологического/молекулярных функций. Чтобы определить наиболее подходящий временной интервал для раннего начала DHA-вызвало явление апоптоза мы проводили методом проточной цитометрии на основе оценки апоптоза на 24, 48 и 72 ч. Результаты показали, что фокус апоптоза наступления составляла от 48 до 72 ч. На основе этих анализов выясняется, что метаболизм управления человеческими PaCa-44 линии клеток рака поджелудочной железы, в основном, опирается на гликолитического пути, а быстро перешел на Kreb активации (гиперэкспрессия Kreb ферментов в DHA-обработанные клетки от элементов управления) и модуляции ГШ гомеостаза за счет увеличения производства GSSG-снижение NADPH коэнзим через shift гликолитических потока энергии к пентозофосфатный путь. Интересно, что он также выступает в роли структурного белка изменения в DHA обработанных клеток, которые могут быть связаны цитоскелета изменений, происходящих в процессе апоптоза.

J Nutr Biochem. 2012 May;23(5):452-7. doi: 10.1016/j.jnutbio.2011.01.010. Epub 2011 Jun 17.

Docosahexaenoic acid inhibits invasion of human RT112 urinary bladder and PT45 pancreatic carcinoma cells via down-modulation of granzyme B expression.

D'Eliseo D, Manzi L, Merendino N, Velotti F.Author information Department of Ecology and Sustainable Economic Development (DECOS),

Tuscia University, Viterbo, Italy.

AbstractFish oil-derived n-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) inhibit invasion of

some tumor cell types in vitro and in vivo. The mechanisms underlying this activity are unclear. Here, we examined the capability of n-3 PUFA-docosahexaenoic acid (22:6n-3; DHA) to affect the invasiveness of human RT112 urinary bladder and PT45 pancreatic carcinoma cell lines in vitro and the mechanism underlying this activity; n-6 PUFA-arachidonic acid (20:4n-6; AA) served as control. We showed that, in contrast to AA, 25, 50 and 100 μM DHA significantly inhibited in a dose-dependent manner the invasion through Matrigel of both RT112 and PT45 cells. Then, we analyzed whether the serine proteinase granzyme B (GrB), originally known as cytotoxic molecule of lymphocytes and recently also characterized for its extracellular functions such as invasion promotion of bladder cancer cells, might be involved in the invasion inhibitory activity exerted by DHA. We demonstrated that, accordingly to RT112 bladder cancer cells, PT45 cells expressed GrB and GrB promoted their invasion, since stealth RNA interference-mediated down-regulation of GrB dramatically suppressed PT45 cell invasion. Notably, we also showed that, in contrast to AA, 25, 50 and 100 μM DHA induced a dose-dependent down-modulation of GrB expression in both RT112 and PT45 cells. In conclusion, DHA can reduce the invasive phenotype of bladder and pancreatic carcinoma cells, and we provide the first evidence for a possible causative role of GrB in DHA-induced inhibition of cancer cell invasion. The potential use of fish oil as adjuvant antibladder and antipancreatic cancer agent may be suggested.

Докозагексаеновая кислота тормозит вторжения человека RT112 мочевого пузыря и PT45 клетках карциномы поджелудочной железы посредством вниз-модуляции granzyme B выражение.Рыбий жир-производные n-3 полиненасыщенных жирных кислот (n-3 ПНЖК) блокирует вторжения некоторых типов опухолевых клеток in vitro и in vivo. Механизмы, лежащие в основе этой деятельности остаются неясными. Здесь мы рассмотрели возможности n-3 ПНЖК-докозагексаеновой (22:6n-3; DHA), чтобы повлиять на инвазивность человека RT112 мочевого пузыря и PT45 карцинома поджелудочной железы клеточных линий in vitro и механизм, лежащий в основе этой деятельности; n-6 ПНЖК-арахидоновой кислоты (20:4n-6; AA) служили в качестве контроля. Мы показали, что, в отличие от AA, 25, 50 и 100 мкм DHA значительно тормозится в дозозависимым вторжение через матригель как RT112 и PT45 клеток. Затем мы анализировали ли сериновых протеиназ granzyme B (GrB), изначально известная как цитотоксических молекулы лимфоцитов, а в последнее время также характеризуется своими внеклеточного функций, таких как вторжение продвижение клеток рака мочевого пузыря, могут быть вовлечены в вторжения ингибирующей активности, оказываемое DHA. Мы показали, что, соответственно RT112 раковых клеток мочевого пузыря, PT45 клеток выразил GrB и GrB способствовала их вторжения, поскольку stealth РНК-интерференции-

опосредованной вниз регулирование GrB резко подавил PT45 ячейки вторжения. В частности, мы показали также, что, в отличие от AA, 25, 50 и 100 мкм DHA вызывает дозозависимое вниз-модуляции GrB выражение в обоих RT112 и PT45 клеток. В заключение, DHA может уменьшить инвазивных фенотип пузыря и поджелудочной железы, клетки карциномы, и мы предоставляем первый доказательств возможной причинно роль GrB в DHA-индуцированного угнетения раковых клеток вторжения. Потенциальное использование рыбий жир в качестве адъювантной antibladder и antipancreatic рака агента могут быть предложены.

Ann N Y Acad Sci. 2009 Aug;1171:421-7. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04887.x.Inhibitory mechanism of omega-3 fatty acids in pancreatic inflammation and

apoptosis.Park KS, Lim JW, Kim H.Author information Department of Food and Nutrition, Brain Korea 21 Project, College of Human

Ecology, Yonsei University, Seoul, Korea.AbstractOxidative stress is regarded as a major pathogenic factor in acute pancreatitis.

Inflammation and apoptosis linked to oxidative stress has been implicated in cerulein-induced pancreatitis as an experimental model of acute pancreatitis. Recently, we found that reactive oxygen species mediate inflammatory cytokine expression and apoptosis of pancreatic acinar cells stimulated with cerulein. Omega-3 fatty acids show antioxidant action in various cells and tissues. In the present study, we investigated whether omega-3 fatty acids inhibit cytokine expression in cerulein-stimulated pancreatic acinar cells and whether omega-3 fatty acids suppress apoptotic cell death in pancreatic acinar cells exposed to hydrogen peroxide. We found that omega-3 fatty acids, such as docosahexaenoic acid (DHA) and alpha-linolenic acid (ALA), suppressed the expression of inflammatory cytokines (IL-1beta, IL-6) and inhibited the activation of transcription factor activator protein-1 in cerulein-stimulated pancreatic acinar cells. DHA and ALA inhibited DNA fragmentation, inhibited the decrease in cell viability, and inhibited the expression of apoptotic genes (p53, Bax, apoptosis-inducing factor) induced by hydrogen peroxide in pancreatic acinar cells. In conclusion, omega-3 fatty acids may be beneficial for preventing oxidative stress-induced pancreatic inflammation and apoptosis by inhibiting inflammatory cytokine and apoptotic gene expression of pancreatic acinar cells.

Ингибирующее механизм Омега-3 жирных кислот в воспаление поджелудочной железы и апоптоз.Окислительный стресс рассматривается как основной патогенный фактор при остром панкреатите. Воспаление и апоптоза связаны с окислительный стресс был замешан в cerulein-индуцированной панкреатит в качестве

экспериментальной модели острого панкреатита. Недавно мы обнаружили, что активные формы кислорода посредником воспалительных цитокинов выражение и апоптоз ацинарных клеток поджелудочной железы стимулируют с cerulein. Омега-3 жирные кислоты посмотреть антиоксидантное действие в различных клетках и тканях. В настоящей работе изучено того, Омега-3 жирные кислоты подавляют экспрессии цитокинов в cerulein-стимулированной ацинарных клеток поджелудочной железы и того, Омега-3 жирные кислоты подавляют апоптотической гибели клеток поджелудочной железы ацинарных клеток подвержена действию пероксида водорода. Мы обнаружили, что Омега-3 жирные кислоты, такие как докозагексаеновая кислота (DHA) и Альфа-линоленовая кислота (АЛК), подавившего выражение воспалительных цитокинов (IL-1beta, IL-6) и ингибирует активацию транскрипционных факторов активатор белок-1 в cerulein-стимулированной ацинарных клеток поджелудочной железы. DHA и АЛА подавлял фрагментации ДНК, ингибирует снижение жизнеспособности клеток, ингибирует экспрессию генов апоптоза (р53, Bax, индукции апоптоза фактором, вызывая) под действием пероксида водорода в ацинарных клеток поджелудочной железы. В заключение, Омега-3 жирных кислот может быть полезно для предотвращения оксидативный стресс-индуцированного воспаления поджелудочной железы и ингибирование апоптоза воспалительных цитокинов и индукции экспрессии ацинарных клеток поджелудочной железы.

J Surg Res. 2011 Jan;165(1):75-81. doi: 10.1016/j.jss.2009.04.022. Epub 2009 May 15.

A high omega-3 fatty acid diet mitigates murine pancreatic precancer development.

Strouch MJ, Ding Y, Salabat MR, Melstrom LG, Adrian K, Quinn C, Pelham C, Rao S, Adrian TE, Bentrem DJ, Grippo PJ.

Author information Department of Surgery, Feinberg School of Medicine, Northwestern University,

Chicago, Illinois 60611, USA. p-grippo@northwestern.eduAbstractBACKGROUND: Diets containing omega-3 (ω-3) fat have been associated with decreased tumor

development in the colon, breast, and prostate. We assessed the effects of a diet rich in ω-3 fat on the development of pancreatic precancer in elastase (EL)-Kras transgenic mice and examined the effect of an ω-3 fatty acid on pancreatic cancer cells in vitro.

MATERIALS AND METHODS: Two cohorts of EL-Kras mice were fed a high ω-3 fat diet (23% menhaden oil) for 8

and 11 mo and compared with age-matched EL-Kras mice fed standard chow (5% fat). Pancreata from all mice were scored for incidence and frequency of

precancerous lesions. Immunohistochemistry was performed for proliferating cell nuclear antigen (PCNA) to assess proliferative index in lesions of mice fed either a high ω-3 or standard diet. In vitro, the effect of the ω-3 fatty acid, docosahexaenoic acid (DHA), on two pancreatic cancer cell lines was assessed. Cancer cell proliferation was assessed with an MTT assay; cell cycle analysis was performed by flow cytometry; and apoptosis was assessed with annexin/PI staining.

RESULTS: The incidence, frequency, and proliferative index of pancreatic precancer in EL-Kras

mice was reduced in mice fed a high ω-3 fat diet compared with mice fed a standard chow. In vitro, DHA treatment resulted in a concentration-dependent decrease in proliferation through both G1/G0 cell cycle arrest and induction of apoptosis.

CONCLUSIONS: A high ω-3 fat diet mitigates pancreatic precancer by inhibition of cellular

proliferation through induction of cell cycle arrest and apoptosis.Высокий Омега-3 жирными кислотами диета снижает мышиных

поджелудочной развития предрака.Диеты, содержащие Омега-3 (Омега-3) жира были связаны со снижением развития опухоли в ободочной кишки, молочной железы и предстательной железы. Мы оценили эффект диеты, богатой Омега-3 жиров на развитие рака поджелудочной предрака в эластазы (EL)-Kras трансгенных мышей и исследовали влияние Омега-3-жирных кислот на панкреатических раковых клеток in vitro.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:Две когорты ЭЛЬ-Kras мышей кормили высокий Омега-3 жиров (23% menhaden нефти) для 8 и 11 МО и по сравнению с возрастной группы ЭЛЬ-Kras мышей кормили стандарт Чоу (5% жирности). Pancreata от всех мышей были забиты на распространенность и частота предраковых поражений. Иммуногистохимии была выполнена за ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA) для оценки пролиферативной индекс в поражений мышей кормили высокой ом-3 или стандартной диеты. In vitro, эффект Омега-3-жирные кислоты, докозагексаеновая кислота (DHA), на двух клеточных линий рака поджелудочной железы, был оценен. Пролиферацию раковых клеток, оценивали с МТТ-теста; клеточного цикла анализ проводили методом проточной цитометрии, и апоптоз был оценен с аннексин/PI окрашивание.РЕЗУЛЬТАТЫ:Заболеваемость, частота, и пролиферативного индекса поджелудочной железы предрака в ЭЛЬ-Kras мышей была снижена в мышей кормили высокий Омега-3 жиров по сравнению с мышей кормили стандартный чау. In vitro, DHA лечение позволило зависящей от концентрации снижение распространения через оба G1/G0 клеточного цикла и индукции апоптоза.ВЫВОДЫ:Высокий Омега-3 жирами пища снижает поджелудочной предрака путем ингибирования пролиферации клеток посредством индукции клеточного цикла и апоптоза.

Anticancer Agents Med Chem. 2009 May;9(4):457-70.Anticancer actions of omega-3 fatty acids--current state and future perspectives.Wendel M, Heller AR.Author information Department of Physiology, Medical Faculty Carl Gustav Carus, University of

Technology, Dresden, Germany. MartinaWendel@gmx.deAbstractOmega-3 fatty acids (omega3-FA) were shown to attenuate growth and induce

apoptosis in a variety of human cancer cell lines derived from colonic, pancreatic, prostate, and breast cancer. In addition, recent findings indicate that omega3-FA act synergistically with chemotherapeutic agents and may also be used to enhance tumour radiosensitivity. The mechanisms underlying the anti-tumour effects of omega3-FA are complex. Incorporation of omega3-FA in biological membranes alters the profile of lipid mediators generated during inflammatory reactions. Furthermore, omega3-FA act as ligands of nuclear peroxisome proliferator-activated receptors that attenuate transcription of NF-kappaB-dependent genes. Thereby, the cyclooxygenase-2/prostaglandin E(2)-dependent production of pro-angiogenic vascular endothelial growth factor and levels of anti-apoptotic bcl-2 and bcl-X(L) are decreased. Eicosanoid-independent pro-apoptotic pathways include enhanced lipid peroxidation, modulation of mitochondrial calcium homeostasis and enhanced production of reactive oxygen species as well as activation of p53. This review article will give a comprehensive overview over the pleiotropic actions of omega3-FA and will discuss the potential of omega3-FA and derivatives like conjugated eicosapentaenoic acid as important nutritional adjuvant therapeutics in the management of various human cancer diseases and the impact of nutritional omega-3 FA on cancer prevention.

Противоопухолевого действия Омега-3 жирных кислот--текущее состояние и перспективы.Омега-3 жирных кислот omega3-FA), было показано, что ослабило рост и индуцировать апоптоз в различных клеточных линий рака человека, полученных из толстой кишки, поджелудочной железы, простаты и рака груди. Кроме того, результаты последних исследований указывают на то, что omega3-FA действуют синергически с химиотерапевтическими препаратами, а также может быть использовано для повышения радиочувствительности опухоли. Механизмы, лежащие в основе противоопухолевый эффекты omega3-FA комплекса. Включение omega3-FA в биологических мембранах изменяет профиль липидов посредников, генерируемых при воспалительных реакций. Кроме того, omega3-FA выступать в качестве лигандов ядерного активатора пролиферации пероксисом рецепторы, которые ослабляют транскрипции NF-kappaB-зависимых генов. Таким образом, циклооксигеназы-2/простагландин Е(2), зависимых от производства проангиогенных сосудистого эндотелиального фактора роста и уровни анти-апоптоза bcl-2 и bcl-X(L) уменьшаются. Eicosanoid-

независимое профессиональное пути апоптоза включают повышение перекисного окисления липидов, модуляции митохондриальной гомеостаз кальция и расширение производства активных форм кислорода, а также активация p53. Этой обзорной статье будет дан всесторонний обзор за плейотропные действия omega3-FA и обсудят потенциал omega3-FA и производные, как конъюгированных эйкозапентаеновая кислота в качестве важных пищевых адъювантной терапии в управлении различных человеческих раковых заболеваний и влияние питательных Омега-3 ФА по профилактике рака.

Pancreas. 2008 May;36(4):353-62. doi: 10.1097/MPA.0b013e31815ccc44.Opposing effects of n-6 and n-3 polyunsaturated fatty acids on pancreatic cancer

growth.Funahashi H, Satake M, Hasan S, Sawai H, Newman RA, Reber HA, Hines OJ, Eibl G.Author information Hirshberg Laboratories for Pancreatic Cancer Research, Department of

Surgery, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA.AbstractOBJECTIVES: Epidemiologic studies suggest that fish oil, rich in n-3 polyunsaturated fatty acids

(PUFA), possesses antitumor activity, whereas n-6 PUFAs may stimulate the development of cancers. The aim of this study was to evaluate the effects of n-6 and n-3 PUFAs on the growth of pancreatic cancer.

METHODS: The n-6 PUFA arachidonic acid (AA) stimulated the growth of cyclooxygenase (COX)

2 positive human pancreatic cancer (PaCa) cells, which was mediated by COX-2 generated prostaglandin E2 (PGE2) binding to EP2 and EP4 receptors. In contrast, the n-3 PUFA eicosapentaenoic acid decreased the growth of COX-2-positive and COX-2-negative PaCa cells. The COX-2-dependent mechanism of eicosapentaenoic acid was mediated by binding of PGE3 to EP2 and EP4 receptors. Dietary intake of n-3 PUFAs decreased the growth of pancreatic cancers in a xenograft model, which was accompanied by a decrease of PGE2 and an increase of PGE3 in the tumors.

CONCLUSIONS: Our studies provide evidence that n-3 PUFAs possess antitumor activities, whereas

n-6 PUFAs stimulate pancreatic tumor growth. The opposite effects of n-3 and n-6 PUFAs are mediated by the formation of different prostaglandin species. n-3 PUFAs may prove beneficial as monotherapy or combination therapy with standard chemotherapeutic agents in pancreatic cancer patients.

Противоположные эффекты n 6 и n-3 полиненасыщенных жирных кислот на рак поджелудочной железы роста.Эпидемиологические исследования позволяют предположить, что рыбий жир, богатый n-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), обладает противоопухолевой активностью, в то время как n-6 ПНЖК может стимулировать развитие рака. Целью данного исследования было оценить влияние n 6 и n-3 ПНЖК на рост рака поджелудочной железы.МЕТОДЫ:N-6 ПНЖК арахидоновой кислоты (AA) стимулировали рост циклооксигеназы (ЦОГ), 2 положительных человеческих поджелудочной железы (PaCa) клетки, которая была при посредничестве ЦОГ-2 созданный простагландина Е2 (PGE2 и др) привязки к EP2 и EP4 рецепторов. В отличие от этого, n-3 ПНЖК эйкозапентаеновой кислоты снизился рост ЦОГ-2-положительные и ЦОГ-2-отрицательный PaCa клеток. COX-2-зависимый механизм эйкозапентаеновая кислота была опосредованной, связав PGE3 к EP2 и EP4 рецепторов. Рацион n-3 ПНЖК снизился рост рака поджелудочной железы в ксенотрансплантат модель, которая сопровождается снижением PGE2 и др и увеличение PGE3 в опухоли.ВЫВОДЫ:Наши исследования представляют доказательства того, что n-3 ПНЖК обладают противоопухолевой активности, в то время как n-6 ПНЖК стимулировать рост опухоли поджелудочной железы. Противоположное действие n-3 и n-6 ПНЖК являются посредниками между формирование различных простагландина видов. n-3 ПНЖК может оказаться полезным в качестве монотерапии или комбинированной терапии с стандарный агентов больных раком поджелудочной железы.

J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2007 Oct;27(5):547-50.Modulatory effects of EPA and DHA on proliferation and apoptosis of pancreatic

cancer cells.Zhang W, Long Y, Zhang J, Wang C.Author information Department of General Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College,

Huazhong University of Science and Technology, Wuhan, China. zhangweikang100@yahoo.com.cn

AbstractIn order to investigate the effects of eicosapentaenoic acid (EPA) and

docosahexaenoic acid (DHA) on the proliferation, apoptosis of pancreatic cancer cell line SW1990 cells and the expression of cyclin E mRNA, the SW1990 cells were treated with different concentrations of EPA or DHA (20, 40, 60 microg/mL) for 0, 12, 24, 36 and 48 h respectively. By using MTT method, the inhibitory effects of EPA or DHA on the cell growth were assayed. Real time PCR was used to detect the expression changes of cyclin E mRNA after the SW1990 cells were treated with 40 microg/mL EPA or DHA for different time. Flow cytometry was used to test the

changes of apoptostic rate in the SW1990 cells treated with different concentrations of EPA or DHA for 24 h. The results showed that EPA and DHA could inhibit the growth of SW1990 cells in a time-and concentration-dependent manner (P<0.01). EPA or DHA could also significantly inhibit the expression of cyclin E mRNA in a time-dependent manner (P<0.05). EPA or DHA could induce the apoptosis of SW1990 cells in a concentration-dependent manner (P<0.01). It was concluded that omega-3 fatty acid could inhibit the proliferation of pancreatic cancer cell line SW1990 cells and promote their apoptosis. The down-regulation of the cyclin E expression by omega-3 fatty acid might be one of the mechanisms for its anti-tumor effect on pancreatic cancer.

Модуляторные эффекты EPA и DHA на пролиферацию и апоптоз клеток поджелудочной железы.Для того, чтобы исследовать эффекты эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (DHA) на пролиферацию, апоптоз клеток поджелудочной железы линии SW1990 клеток и выражение циклин Е мРНК, SW1990 клетки были обработаны с различной концентрации или DHA и EPA (20, 40, 60 микрогр/мл) 0, 12, 24, 36 и 48 ч соответственно. С помощью МТТ метод, тормозящее действие или DHA и EPA на рост клеток были проанализированы. ПЦР в реальном времени используются для обнаружения выражений изменения циклин Е мРНК после SW1990 клетки были обработаны 40 микрогр/мл или DHA и EPA за разное время. Проточная цитометрия, использовался для испытаний изменения apoptostic ставка в SW1990 клеток, обработанных с различной концентрации или DHA и EPA в течение 24 ч. Результаты показали, что EPA и DHA может подавлять рост SW1990 клеток во времени и концентрации-зависимым способом (P<0.01). EPA или DHA может также значительно ингибируют экспрессию циклин Е мРНК в зависимости от времени (P<0,05). EPA или DHA может вызывать апоптоз SW1990 клетки в концентрации-зависимым способом (P<0.01). Был сделан вывод, что Омега-3 жирные кислоты могут ингибировать пролиферацию клеток поджелудочной железы линии SW1990 клеток и повышает их апоптоз. Вниз регулирования циклин Е выражение, Омега-3 жирных кислот может быть одним из механизмов ее противоопухолевый эффект на рак поджелудочной железы.

J Surg Res. 2007 May 1;139(1):106-12. Epub 2007 Feb 7.G2/M cell-cycle arrest and apoptosis by n-3 fatty acids in a pancreatic cancer

model.Dekoj T, Lee S, Desai S, Trevino J, Babcock TA, Helton WS, Espat NJ.Author information Department of Surgery, University of Illinois at Chicago, Chicago, Illinois 60612,

USA.

AbstractBACKGROUND: n-3 fatty acids (n-3FA) have anti-inflammatory and anti-proliferative effects

including modulation of pro-inflammatory cascade mediators and cytokine elaboration (i.e., TNF-alpha, IL-10 and PGE(2)) in many cell lines. However, mechanisms of anti-proliferative effects have not been clearly defined.

MATERIALS AND METHODS: MIA PaCa-2 pancreatic cancer cells were treated either with n-3FA (treatment),

media (control), or n-6FA (control) for all experiments. Cellular proliferation was evaluated with WST-1 reagent. Cells were stained with propidium iodide and analyzed by flow cytometry for cell-cycle arrest, which was further analyzed by cdc2 expression. Membrane and media lipid concentrations were analyzed by high-performance liquid chromatography. Apoptosis was evaluated by AnnexinV-FITC flow cytometry and reconfirmed by poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) cleavage and B(cl)-2 expression.

RESULTS: Propidium iodide flow cytometry of MIA PaCa-2 dosed with n-3FA showed a

decrease in cells in G1 phase (11-17%) and an increase cells in G2 phase (7-13%) from controls. cdc2 expression was also decreased at 24 h compared to controls. Annexin-V staining of n-3FA-treated cells demonstrated time-dependent increased apoptosis and PARP cleavage was present only in the n-3FA treatment group. Phospho-B(cl)-2 was also decreased in the n-3FA-treated cells compared to controls.

CONCLUSIONS: Co-incubation of MIA PaCa-2 cells with n-3FA results in both dose- and time-

dependent cell-cycle arrest. Cells also progress to cell death via apoptosis. These data support the potential applicability for n-3FA as an antiproliferative and pro-apoptotic strategy.

G2/M клеточного цикла, арест и апоптоза n-3 жирных кислот в рак поджелудочной железы модели.n-3 жирных кислот (n-3FA) обладают противовоспалительными и анти-пролиферативных эффектов, включая модуляцию pro-каскад воспалительных медиаторов и выработка цитокинов (т.е., ФНО-Альфа, ИЛ-10 и платиноидов(2)) во многих клеточных линий. Однако, механизмы антипролиферативными эффекты не были четко определены.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ:МВД PaCa-2 " рак поджелудочной железы, клетки были обработаны или с n-3FA (лечения), СМИ (контроль), или n-6FA (control) для всех экспериментов. Клеточной пролиферации оценивали с WST-1 реагент. Окрашивали пропидия и проанализированы методом проточной цитометрии для клеточного цикла, арест, который был проанализирован по cdc2 выражение. Мембраны и СМИ концентрации липидов были проанализированы методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Апоптоз был оценен AnnexinV-FITC проточной цитометрии и подтверждены поли (АДФ-рибоза) -

полимеразы (PARP) расщепления и B(cl)-2 выражение.РЕЗУЛЬТАТЫ:Пропидия проточной цитометрии МВД PaCa-2 дозируется n-3FA показали снижение клеток в фазе G1 (11-17%) и рост клеток в фазе G2 (7-13%) из управления. cdc2 выражение было также снизилась на 24 ч, по сравнению с контролем. Аднексин-V окрашивание n-3FA обработанных клеток показали, зависящие от времени увеличилось апоптоза и ПАРП декольте было представить только в n-3FA группы лечения. Фосфо-B(cl)-2 был также снижен в n-3FA обработанных клеток по сравнению с контролем.ВЫВОДЫ:Co-инкубации МВД PaCa-2 ячейки с n-3FA результаты в обоих дозы и времени зависимых клеточного цикла ареста. Клетки также прогресс к гибели клетки через апоптоза. Эти данные подтверждают потенциал применимости для n-3FA как антипролиферативное и pro-апоптоза стратегии.

Nutr Cancer. 2005;52(2):225-33.Docosahexaenoic acid induces apoptosis in the human PaCa-44 pancreatic

cancer cell line by active reduced glutathione extrusion and lipid peroxidation.Merendino N, Loppi B, D'Aquino M, Molinari R, Pessina G, Romano C, Velotti F.Author information Laboratory of Immunology and Nutrition, Department of Environmental

Sciences, Tuscia University, Viterbo, Italy. merendin@unitus.itAbstractWe investigated the ability of fatty acids to induce growth inhibition and apoptosis

in the human PaCa-44 pancreatic cancer cell line and the mechanism(s) underlying apoptosis. Butyric acid, alpha-linoleic acid, and docosahexaenoic acid (DHA) were supplemented at 200 microM concentration in the medium of cell cultures. Our results showed that all fatty acids inhibited cell growth, whereas only DHA induced cell apoptosis. An oxidative process was implicated in apoptosis induced by DHA because butylated hydroxytoluene and vitamin E prevented lipid peroxidation and reversed apoptosis. Intracellular and extracellular glutathione [reduced glutathione (GSH) and oxidized glutathione (GSSG)] concentrations were measured following DHA treatment in the presence or in the absence of GSH extrusion inhibitors such as cystathionine or methionine. DHA induced intracellular GSH depletion without affecting intracellular GSSG concentration and increased extracellular GSH and GSSG levels. Intracellular GSH depletion and extracellular GSH increase were both reversed by cystathionine. Inhibition of active GSH extrusion from the cell by cystathionine or methionine completely reversed lipid peroxidation and apoptosis. These data document the antiproliferative and apoptotic activities of DHA. The date provide evidence that intracellular GSH depletion represents an active extrusion process rather than a consequence of an oxidative stress, suggesting a causative role of GSH depletion in DHA-induced apoptosis.

Докозагексаеновая кислота индуцирует апоптоз в человеческом PaCa-44 линии клеток рака поджелудочной железы путем активного

восстановленного глутатиона экструзии и перекисного окисления липидов.Изучена способность жирных кислот, чтобы побудить ингибирование роста и апоптоз в человеческом PaCa-44 линии клеток рака поджелудочной железы и механизм(ы), лежащих в основе апоптоза. Масляная кислота, Альфа-линолевая кислота и докозагексаеновая кислота (DHA) были дополнены в 200 мкмоль концентрации в среднесрочной клеточных культур. Наши результаты показали, что все жирных кислот тормозится рост клеток, в то время как только DHA индуцированного апоптоза клеток. Окислительная процесс был замешан в апоптоза, индуцированного DHA, потому что гидрокситолуол и витамин Е предотвратить перекисного окисления липидов и отменил апоптоза. Внутриклеточные и внеклеточные глутатиона [восстановленного глутатиона (GSH) и окисленного глутатиона (GSSG)] концентраций были измерены следующие DHA лечения в присутствии или в отсутствие ГШ экструзии ингибиторы, такие как cystathionine или метионин. DHA индуцированных внутриклеточных ГШ истощения, не затрагивая внутриклеточных GSSG концентрации и увеличение внеклеточного ГШ и GSSG уровнях. Внутриклеточные ГШ истощение и внеклеточной ГШ увеличение оба были отменены cystathionine. Ингибирование активных ГШ экструзии из камеры cystathionine или метионин полностью меняется, перекисного окисления липидов и апоптоз. Эти данные документа, антипролиферативное и апоптотических деятельности DHA. Дата предоставить доказательства того, что внутриклеточные ГШ истощение представляет собой активный процесс экструзии, а не следствие окислительного стресса, что свидетельствует о причинно роль ГШ истощения в DHA-индуцированного апоптоза.

Nutrition. 2005 Oct;21(10):1010-7.Apoptosis in human pancreatic cancer cells induced by eicosapentaenoic acid.Shirota T, Haji S, Yamasaki M, Iwasaki T, Hidaka T, Takeyama Y, Shiozaki H,

Ohyanagi H.Author information Department of Surgery, Kinki University School of Medicine, Osaka, Japan.

tetsu515@surg.med.kindai.ac.jpAbstractOBJECTIVES: Clinical studies have shown that administration of eicosapentaenoic acid (EPA) to

patients who have unresectable pancreatic cancer induces marked attenuation of cachexia. However, the exact mechanisms of the beneficial effect of EPA on pancreatic cancer are unknown. This examined the effect of EPA on proliferation of human pancreatic cancer cell lines and sought to clarify its mechanisms.

METHODS: The effects of EPA on proliferation of three human pancreatic cancer cell lines

(SW1990, AsPC-1, and PANC-1) were assessed. Induction of apoptosis and

expressions of apoptosis-related proteins were measured. The effect of EPA on cyclo-oxygenase-2 expression in these cell lines was determined.

RESULTS: EPA inhibited proliferation of all three human pancreatic cancer cell lines in a dose-

dependent fashion. Simultaneously, EPA treatment induced apoptosis and this was associated with caspase-3 activation. EPA treatment was also associated with a decrease in intracellular levels of cyclo-oxygenase-2 protein.

CONCLUSION: We have demonstrated that EPA inhibits human pancreatic cancer cell growth due

at least in part to the induction of apoptotic cell death. Such apoptosis is associated with activation of caspase-3 and suppression of cyclo-oxygenase-2 expression. Greater understanding of the molecular events associated with the biological activity of EPA should enhance the therapeutic potential of administration of EPA to patients who have pancreatic cancer.

Апоптоз в человеческих клеток поджелудочной железы, индуцированного эйкозапентаеновая кислота.Клинические исследования показали, что администрация эйкозапентаеновая кислота (EPA) для пациентов, которые имеют неоперабельный рак поджелудочной железы вызывает отмечены затухание кахексии. Однако, точные механизмы благотворно отразится EPA на рак поджелудочной железы неизвестны. Этот исследовали влияние EPA по распространению человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы и попытался разъяснить его механизмов.МЕТОДЫ:Последствия EPA по распространению три человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы (SW1990, AsPC-1, и PANC-1) были оценены. Индукция апоптоза и выражений апоптоз-родственные белки были измерены. Эффект EPA по циклооксигеназы-2 слова в этих клеточных линий была определена.РЕЗУЛЬТАТЫ:EPA ингибирует пролиферацию всех трех человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы в зависимости от дозы, способа. Одновременно, EPA лечения индуцированного апоптоза и это было связано с каспазы-3 активации. EPA лечение было связано также и со снижением внутриклеточной концентрации циклооксигеназы-2 белка.ВЫВОД:Мы показали, что EPA подавляет человеческий рост раковых клеток поджелудочной железы из-за, по крайней мере, в части индукции апоптотической гибели клеток. Такие апоптоза связано с активацией каспазы-3 и подавление циклооксигеназы-2 выражение. Большего понимания молекулярных событий, связанных с биологической активности EPA должно повысить терапевтический потенциал администрации EPA больным раком поджелудочной железы.

Int J Gastrointest Cancer. 2003;34(2-3):143-50.

Fish oil supplementation in the treatment of cachexia in pancreatic cancer patients.

Brown TT, Zelnik DL, Dobs AS.Author information Johns Hopkins University School of Medicine, Division of Endocrinology and

Metabolism, Center for Complementary and Alternative Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.

AbstractPatients with pancreatic cancer often experience a loss of weight and appetite,

known as the anorexia-cachexia syndrome, which is associated with decreased quality of life and reduced survival. Research into the biological mechanisms of cachexia has demonstrated that an array of inflammatory mediators and tumor-derived factors cause appetite suppression, skeletal muscle proteolysis, and lipolysis,producing an overall hypercatabolic state that contributes to loss of fat and lean body mass. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (n-3 PUFAs) have been shown to modulate levels of proinflammatory cytokines, hepatic acute phase proteins, eicosanoids, and tumor-derived factors in animal models of cancer and may reverse some aspects of the process of cachexia. Results of clinical trials of n-3 PUFAs in the form of fish oils have been mixed, but should encourage further investigation into dietary fish oil supplementation, including the most effective route of administration and the proper dosage to promote optimal weight maintenance and to limit side effects. Concerns about standardization and quality control should also be considered. With the current available evidence, a recommendation for the use of omega 3 polyunsaturated fatty acids in pancreatic cancer cachexia is premature.

Рыбий жир добавки в лечении истощения поджелудочной железы у больных раком.Пациентов с раком поджелудочной железы часто наблюдаться потеря веса и аппетита, известный как анорексия-кахексия синдром, связанный со снижением качества жизни и снижение выживаемости. Исследования в области биологических механизмов, кахексии показал, что массив медиаторов воспаления и опухоли-производные факторы вызывают подавление аппетита, скелетных мышц протеолиза, и липолиз,приводит к общему hypercatabolic государства, что способствует потере жировой и безжировой массы тела. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (n-3 ПНЖК), было показано, регулировать уровни провоспалительных цитокинов, печеночной белков острой фазы, эйкозаноидов, и опухоль-факторов, полученных на животных моделях рака и может изменить некоторые аспекты процесса истощения. Результаты клинических испытаний n-3 ПНЖК в форме рыбий жир, были неоднозначными, но и поощрять дальнейшее расследование рыбий жир, пищевые добавки, в том числе наиболее эффективные пути введения и правильную дозировку, чтобы достичь оптимального веса и ограничения побочных эффектов. Озабоченность по поводу стандартизации и контроля

качества также должны быть рассмотрены. С имеющихся доказательств, Рекомендация для потребления Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в рак поджелудочной железы кахексия преждевременно.

Int J Cancer. 2004 Sep 10;111(4):611-6.Omega-3 fatty acids improve liver and pancreas function in postoperative cancer

patients.Heller AR, Rössel T, Gottschlich B, Tiebel O, Menschikowski M, Litz RJ,

Zimmermann T, Koch T.Author information Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, University Hospital

Carl Gustav Carus, University of Technology, Dresden, Germany. axel.heller@uniklinikum-dresden.de

AbstractEpidemiologic studies have indicated that high intake of saturated fat and/or

animal fat increases the risk of colon and breast cancer. Omega-3 PUFAs in fish oil (FO) can inhibit the growth of human cancer cells in vitro and in vivo. These effects are related to the uptake of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) into the cellular substrate pool and their competitive metabolism with arachidonic acid (AA) at the cyclooxygenase and 5-lipoxygenase levels. The metabolites of EPA and DHA have less inflammatory and immunosuppressant potency than the substances derived from AA. Based on previous experimental data, we hypothesized that FO supplementation after major abdominal cancer surgery would improve hepatic and pancreatic function. Ours was a prospective, randomized, double-blinded clinical trial on 44 patients undergoing elective major abdominal surgery, randomly assigned to receive total parenteral nutrition (TPN) supplemented with either soybean oil (SO 1.0 g/kg body weight daily, n = 20) for 5 days or a combination of FO and SO (FO 0.2 + SO 0.8 g/kg body weight daily, n = 24). Compared to pure SO supplementation in the postoperative period, FO significantly reduced ASAT [0.8 +/- 0.1 vs. 0.5 +/- 0.1 mmol/(l. sec)], ALAT [0.9 +/- 0.1 vs. 0.6 +/- 0.1 mmol/(l. sec)], bilirubin (16.1 +/- 5.3 vs. 6.9 +/- 0.6 mmol/l), LDH (7.7 +/- 0.4 vs. 6.7 +/- 0.4 mmol/(l. sec) and lipase (0.6 +/- 0.1 vs. 0.4 +/- 0.1 micromol/(l. sec) in the postoperative course. Moreover, patients with increased risk of sepsis (IL-6/IL-10 ratio >8) showed a tendency to shorter ICU stay (18 hr) under omega-3 PUFA treatment. Weight loss as encountered after the SO emulsion of 1.1 +/- 2.2 kg was absent in the FO group. After major abdominal tumor surgery, FO supplementation improved liver and pancreas function, which might have contributed to the faster recovery of patients.

Омега-3 жирные кислоты улучшают функции печени и поджелудочной железы в послеоперационном периоде у больных раком.Эпидемиологические исследования показали, что высокое потребление насыщенных жиров и/или животных жиров увеличивает риск рак толстой

кишки и груди. Омега-3 ПНЖК в рыбьем жире (FO) подавляет рост раковых клетках человека in vitro и in vivo. Эти эффекты связаны с накоплением эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (DHA) в клеточного субстрата бассейн и их конкурентных метаболизма с арахидоновой кислоты (АК) на циклооксигеназы и 5-липоксигеназы уровнях. Метаболиты EPA и DHA меньше воспалительных и иммунодепрессанты потенции, чем вещества, производные от AA. Основываясь на предыдущих экспериментальных данных, мы предположили, что FO добавок после капитального абдоминальной хирургии рака позволит улучшить функцию печени и поджелудочной железы. Наши, проспективное, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование на 44 пациентов, перенесших выборные основных абдоминальной хирургии, рандомизированы полное парентеральное питание (ТПС) с добавлением или соевого масла (ТАК 1,0 г/кг массы тела ежедневно, n = 20) в течение 5 дней или сочетание FO и ТАК (FO 0.2 + ТАК 0,8 г/кг массы тела ежедневно, n = 24). По сравнению с чисто ТАК добавок в послеоперационном периоде, FO значительно снижается ASAT [0.8 +/- 0.1 против 0.5 +/- 0.1 ммоль/(л. sec)], ALAT [0.9 +/- 0.1 против 0.6 +/- 0.1 ммоль/(л. sec)], билирубин (16.1 +/- против 5.3 6.9 +/- 0,6 ммоль/л), ЛДГ (7.7 +/- 0.4 против 6.7 +/- 0,4 ммоль/(л. sec) и липазы (0.6 +/- против 0.4 0.1 +/- 0.1 micromol/(л. sec) в послеоперационном периоде. Кроме того, пациентам с повышенным риском развития сепсиса (ИЛ-6 и ИЛ-10 отношение >8), отмечается тенденция к более коротким ICU пребывания (18 ч) под Омега-3 ПНЖК лечения. Потери веса, как встретившиеся после ТАК эмульсии 1.1 +/- 2,2 кг отсутствовал в FO-группы. После капитального опухоль брюшной хирургии, FO добавок улучшение функции печени и поджелудочной железы, которые, возможно, способствовали быстрому выздоровлению больных.

Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1010:361-4.Induction of apoptosis in human pancreatic cancer cells by docosahexaenoic

acid.Merendino N, Molinari R, Loppi B, Pessina G, D' Aquino M, Tomassi G, Velottia F.Author information Department of Environmental Sciences, Tuscia University, Viterbo, Italy.

merendin@unitus.itAbstractPolyunsaturated fatty acids have been indicated to induce anti-proliferative and/or

apoptotic effects in various tumor cells. We showed that, at a 200- micro M concentration, both alpha-linoleic (18:2 n-6; LA) or docosahexaenoic (22:6 n-3; DHA) acid inhibited cell growth, while only DHA induced apoptosis in the human Paca-44 pancreatic cancer cell line. Investigating the mechanism underlying DHA-induced apoptosis, we showed that DHA induced a rapid and dramatic (>60%) intracellular

depletion of reduced glutathione (GSH), without affecting oxidized glutathione (GSSG). Moreover, using two specific inhibitors of carrier-mediated GSH extrusion, cystathionine or methionine, we observed that GSH depletion occurred via an active GSH extrusion, and that inhibition of GSH efflux completely reversed apoptosis. These results provide the first evidence for a possible causative role of GSH depletion in DHA-induced apoptosis.

Индукция апоптоза в человеческих клеток поджелудочной железы докозагексаеновая кислота.Полиненасыщенные жирные кислоты было указано, чтобы побудить антипролиферативными и/или апоптоза эффектов в различных опухолевых клеток. Мы показали, что в 200 - микро М концентрации, и Альфа-линоленовой (18:2 n-6; LA) и докозагексаеновой (22:6 n-3; DHA) кислота ингибирует рост клеток, в то время как только DHA индуцированного апоптоза в человеческом Paca-44 линии клеток рака поджелудочной железы. Исследуя механизм, лежащий в основе DHA-индуцированного апоптоза, мы показали, что DHA индуцированных быстрыми и резкими (>60%) внутриклеточное истощение восстановленного глутатиона (GSH), не затрагивая окисленного глутатиона (GSSG). Кроме того, с помощью двух специфических ингибиторов перевозчика-опосредованной ГШ экструзии, cystathionine или метионин, мы заметили, что ГШ истощение произошло через активное ГШ экструзии, и что ингибирование ГШ измеряем полностью меняется, апоптоз. Эти результаты являются первым свидетельством возможной причинно роль ГШ истощения в DHA-индуцированного апоптоза.

Clin Sci (Lond). 2004 Apr;106(4):359-64.Modulation of the liver export protein synthetic response to feeding by an n-3

fatty-acid-enriched nutritional supplement is associated with anabolism in cachectic cancer patients.

Barber MD, Preston T, McMillan DC, Slater C, Ross JA, Fearon KC.Author information Department of Clinical and Surgical Sciences (Surgery), The University of

Edinburgh, Royal Infirmary, Edinburgh EH16 4SA, Scotland, U.K.AbstractThe acute-phase protein response is associated with accelerated weight loss and

shortened survival in cancer. This may be due to hepatic protein synthesis increasing demand for amino acids. An n -3 fatty-acid-enriched nutritional supplement will moderate aspects of cachexia in cancer patients. The present study examined the effect of such a supplement on hepatic synthesis of albumin and fibrinogen. Albumin and fibrinogen synthesis were measured in the fed and fasting state in eight weight-losing patients with pancreatic cancer by an intravenous flooding dose technique. Tracer incorporation into proteins was measured by GC/MS. Patients were restudied after 3 weeks of oral supplement enriched with fish oil (providing 2510 kJ/day and 2

g of eicosapentaenoic acid/day). At baseline, all patients were losing weight (median, 2.4 kg/month). After 3 weeks of consumption of the fish-oil-enriched nutritional supplement, patients' weight stabilized (median change, +1 kg; P = 0.01). At baseline, albumin and fibrinogen synthesis rates were stimulated in the fed compared with the fasting state [14.2 compared with 11.3 g/day (29% rise; P = 0.01) and 4.5 compared with 3.3 g/day (38% rise; P = 0.01) respectively]. After 3 weeks of the supplement, this stimulation in the fed state was no longer observed for albumin and was reduced for fibrinogen [11.2 compared with 10.5 g/day (3% rise; P = 0.21) and 3.7 compared with 2.9 g/day (17% rise; P = 0.01) respectively]. After 3 weeks, the combined albumin plus fibrinogen synthetic rate tended to fall in the fasting state (14.7 compared with 12.3 g/day; P = 0.09) and was significantly reduced in the fed state (18.7 compared with 14.6 g/day; P = 0.01). Modulation of hepatic export protein synthesis with feeding may have contributed to the net whole-body anabolism observed with administration of the n -3 fatty-acid-enriched oral supplement.

Модуляция печени экспорт синтетического белка ответ на кормление n-3 жирных кислот, обогащенные пищевые добавки, связанный с ассимиляцией в кахектичный больных раком.В острой фазе белка ответ, связанный с ускоренной потери веса и укороченные выживания в борьбе с раком. Это может быть из-за печени, синтез белка растущий спрос на аминокислоты. N -3 жирных кислот, обогащенные пищевые добавки, будет умеренной аспекты кахексия у онкологических больных. В настоящем исследовании рассматривается влияние такого дополнения в печени, синтез белка и фибриногена. Альбумин и синтеза фибриногена были измерены в ФРС и пост государства в восьми весовых теряют пациентов с раком поджелудочной железы путем внутривенного наводнения доза техники. Tracer включение в белки, была измерена с помощью ГХ/г-ЖА Пациенты были restudied после 3 недель устное дополнение обогащенного с рыбьим жиром (предоставление 2510 кДж/день и 2 г эйкозапентаеновая кислота/день). В начале исследования все пациенты теряли вес (медиана, 2.4 кг/месяц). После 3 недель потребления рыбы, масла, обогащенные пищевые добавки, пациентов вес стабилизировался (средние изменения, +1 кг; Р = 0,01). На базовом уровне, альбумин и синтеза фибриногена цены стимулировали в ФРС по сравнению с поста государственного [14.2 по сравнению с 11,3 г/день (29% роста; P = 0,01) и 4,5 по сравнению с 3,3 г/сут (38% подъемом; P = 0,01) соответственно]. После 3 недель в дополнение, эта стимуляция в ФРС государство больше не наблюдается альбумина и был сокращен для фибриногена [11.2 по сравнению с 10,5 г/сут (3% роста; Р = 0,21) и 3.7 по сравнению с 2,9 г/день (17% роста; P = 0,01) соответственно]. После 3-х недель, в сочетании альбумин плюс фибриногена синтетический показатель обычно попадают в государственный пост (14.7 по сравнению с 12,3 г/сут; P = 0,09) и была значительно уменьшена в ФРС государства (18.7 по сравнению с 14,6 г/день; Р = 0,01). Модуляция

печеночной экспорта синтез белка с грудью, возможно, способствовал чистый всего тела анаболизм наблюдается с администрацией n -3 жирных кислот, обогащенные устное дополнение.

Int J Oncol. 2003 Dec;23(6):1733-8.Eicosapentaenoic acid perturbs signalling via the NFkappaB transcriptional

pathway in pancreatic tumour cells.Ross JA, Maingay JP, Fearon KC, Sangster K, Powell JJ.Author information Tissue Injury and Repair Group, Centre for Inflammation Research, University

of Edinburgh Department of Clinical and Surgical Sciences, Medical School, Teviot Place, Edinburgh EH8 9AG, UK. j.a.ross@ed.ac.uk

AbstractIn addition to various roles in membrane structure and metabolism,

polyunsaturated fatty acids have effects on signal transduction and on the regulation of gene expression. Eicosapentaenoic acid (EPA) is an omega-3 fatty acid which is known to induce cell cycle arrest and apoptosis in pancreatic tumour cells. NFkappaB is a key transcription factor regulating genes involved in the immune response and has been implicated in apoptotic pathways. In this study we investigated the effect of eicosapentanoic acid on the NFkappaB pathway in pancreatic tumour cells. The pancreatic cell line MIA PaCa2 was incubated in the presence of the fatty acids EPA (n-3), arachidonic acid (AA, n-6) or oleic acid (OA, n-9) before pulsing with TNF to provide a kinetic assessment of NFkappaB activation and IkappaBalpha degradation. Pre-incubation of pancreatic cells with EPA or AA for 2 h before pulsing with TNF preserved IkappaBalpha but did not prevent NFkappaB activation. Indeed, NFkappaB activation was prolonged after exposure to EPA. N-acetyl-L-cysteine did not influence the effect of EPA on TNF-stimulated IkappaBalpha degradation. These results suggest that the omega-3 fatty acid EPA perturbs the NFkappaB pathway by a novel mechanism. This mechanism may be important in delineating alternative pathways to NFkappaB activation.

Эйкозапентаеновая кислота преувеличивает сигнала через NFkappaB транскрипционной путь в опухолевых клеток поджелудочной железы.В дополнение к различным ролям в мембранные структуры и обмена веществ, полиненасыщенных жирных кислот, оказывают влияние на сигнальной трансдукции и регуляции экспрессии генов. Эйкозапентаеновая кислота (EPA), Омега-3 жирные кислоты, которые, как известно, вызывают клеточного цикла и апоптоза опухолевых клеток в поджелудочной железе. NFkappaB является ключевым фактором транскрипции генов, регулирующих участвующих в иммунном ответе и был замешан в пути апоптоза. В данной работе мы исследовали влияние eicosapentanoic кислоты на NFkappaB путь в опухолевых клеток поджелудочной железы. Поджелудочной железы, клетки линии МВД PaCa2 инкубировали в присутствии жирных кислот EPA (n-3), арахидоновая

кислота (АА, n-6) или олеиновой кислоты (ОЗ, n-9) до пульсировал с ФНО, чтобы обеспечить кинетические оценки NFkappaB активации и IkappaBalpha деградации. Предварительная инкубация клеток поджелудочной железы (EPA или АА за 2 ч до пульсировал с TNF сохранились IkappaBalpha но не предотвратить NFkappaB активации. Действительно, NFkappaB активации был продлен после воздействия EPA. N-ацетил-L-цистеин не влияет на действие EPA по TNF-стимулированной IkappaBalpha деградации. Эти результаты показывают, что Омега-3 жирные кислоты EPA преувеличивает NFkappaB пути на новый механизм. Этот механизм может быть важным в определении альтернативных путей NFkappaB активации.

Gut. 2003 Oct;52(10):1479-86.Effect of a protein and energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on

loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial.Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van Geenen R, Roy A, Gouma DJ,

Giacosa A, Van Gossum A, Bauer J, Barber MD, Aaronson NK, Voss AC, Tisdale MJ.Author information Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh, UK.AbstractAIM: N-3 fatty acids, especially eicosapentaenoic acid (EPA), may possess anticachectic

properties. This trial compared a protein and energy dense supplement enriched with n-3 fatty acids and antioxidants (experimental: E) with an isocaloric isonitrogenous control supplement (C) for their effects on weight, lean body mass (LBM), dietary intake, and quality of life in cachectic patients with advanced pancreatic cancer.

METHODS: A total of 200 patients (95 E; 105 C) were randomised to consume two cans/day of

the E or C supplement (480 ml, 620 kcal, 32 g protein +/- 2.2 g EPA) for eight weeks in a multicentre, randomised, double blind trial.

RESULTS: At enrolment, patients' mean rate of weight loss was 3.3 kg/month. Intake of the

supplements (E or C) was below the recommended dose (2 cans/day) and averaged 1.4 cans/day. Over eight weeks, patients in both groups stopped losing weight (delta weight E: -0.25 kg/month versus C: -0.37 kg/month; p = 0.74) and LBM (Delta LBM E: +0.27 kg/month versus C: +0.12 kg/month; p = 0.88) to an equal degree (change from baseline E and C, p<0.001). In view of evident non-compliance in both E and C groups, correlation analyses were undertaken to examine for potential dose-response relationships. E patients demonstrated significant correlations between their supplement intake and weight gain (r = 0.50, p<0.001) and increase in LBM (r = 0.33, p = 0.036). Such correlations were not statistically significant in C patients. The relationship of supplement intake with change in LBM was significantly different

between E and C patients (p = 0.043). Increased plasma EPA levels in the E group were associated with weight and LBM gain (r = 0.50, p<0.001; r = 0.51, p = 0.001). Weight gain was associated with improved quality of life (p<0.01) only in the E group.

CONCLUSION: Intention to treat group comparisons indicated that at the mean dose taken,

enrichment with n-3 fatty acids did not provide a therapeutic advantage and that both supplements were equally effective in arresting weight loss. Post hoc dose-response analysis suggests that if taken in sufficient quantity, only the n-3 fatty acid enriched energy and protein dense supplement results in net gain of weight, lean tissue, and improved quality of life. Further trials are required to examine the potential role of n-3 enriched supplements in the treatment of cancer cachexia.

Эффект белка и энергии густой N-3 жирных кислот, обогащенного на устное дополнение потери веса и мышечной ткани в раковая кахексия: рандомизированном двойном слепом исследовании.F-3 жирных кислот, особенно эйкозапентаеновая кислота (EPA), может обладать anticachectic свойства. Этот суд, по сравнению белка и энергии густой добавки обогащенные n-3 жирных кислот и антиоксидантов (экспериментальной): E) с isocaloric isonitrogenous управления дополнение (C) для их влияние на вес, мышечная масса тела (LBM), рациона питания, и качество жизни в кахектичный у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы.МЕТОДЫ:Всего 200 пациентов (95 E; 105 C) были рандомизированных потреблять две банки/день или E C приложение (480 мл, 620 ккал, 32 g-белок +/- 2,2 г EPA) в течение восьми недель, в многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании.РЕЗУЛЬТАТЫ:При поступлении больных средний темп потери веса составило 3,3 кг/месяц. Прием добавки (E или C) была ниже рекомендуемой дозы (2 банки/день) и в среднем 1.4 банок/день. В течение восьми недель, у больных обеих групп остановился потерять вес (delta вес E: -0,25 кг/месяц в сравнении с C: -0.37 кг/месяц; p = 0.74) и LBM (Delta LBM E: +0,27 кг/месяц в сравнении с C: +0,12 кг/месяц; p = 0.88) в равной степени (изменение от исходного уровня E и C, p<0,001). Ввиду явного несоответствия в обеих групп E и C, корреляционный анализ проводился для изучения потенциальных зависимости реакции от дозы. E у пациентов выявлено значимых корреляций между их потребления пищевой добавки для набора веса (r = 0,50, p<0,001) и увеличение LBM (r = 0,33; p = 0.036). Такие соотношения не были статистически значимыми в C пациентов. Взаимосвязь потребления пищевой добавки с изменением LBM значительно отличалось между E и C пациентов (р = 0,043). Увеличение плазменной EPA уровнях в Е группы были связаны с весом и LBM прибыль (r = 0,50, p<0,001; r = 0.51, p = 0.001). Увеличение веса было связано с улучшением качества жизни (p<0,01) только в электронном группы.ВЫВОД:Намерение относиться к группе сравнения показали, что при средней

дозой, обогащения с n-3 жирных кислот, не обеспечит терапевтическую преимущество и одновременно дополняет были одинаково эффективны при аресте потери веса. Post hoc " доза-реакция " анализ показывает, что если употреблять в достаточном количестве, только на n-3 жирных кислот, обогащенного энергии и белка густой дополнить результаты в чистое увеличение веса, мышечной ткани, и улучшение качества жизни. Дальнейшие испытания обязаны исследовать потенциальную роль n-3, обогащенных Бад в лечении рака кахексия.

Support Care Cancer. 2003 Feb;11(2):73-8. Epub 2002 Nov 5.The 'cancer cachectic factor'.Tisdale MJ.Author information Pharmaceutical Sciences Research Institute, Aston University, Birmingham B4

7ET, United Kingdom. M.J.Tisdale@aston.ac.ukAbstractThe object of this study was to summarize information on catabolic factors

produced by tumours which lead to tissue catabolism in cancer cachexia and to use this information for the development of effective therapy. The study population was made up of patients with cancer cachexia and weight loss greater than 1 kg month(-1). They had a varied range of carcinomas, particularly pancreatic, but also of the breast, ovary, lung, colon and rectum. Cachectic factors were isolated by standard biochemical methods, and the mechanism of tissue catabolism was evaluated in vitro and in vivo. We isolated a 24-kDa sulphated glycoprotein produced by cachexia-inducing murine and human tumours, which induces catabolism of myofibrillar proteins in skeletal muscle and for this reason has been named proteolysis-inducing factor (PIF). PIF was shown to be present in a diverse range of carcinomas in patients whose rate of weight loss exceeded 1.0 kg month(-1). Administration of PIF to normal mice produced a rapid decrease in body weight, which arose primarily from a loss of skeletal muscle, accompanied by increased mRNA levels for ubiquitin, the ubiquitin-carrier protein (E2(14k)), and proteasome subunits. This suggests that PIF induces protein catabolism through an increased expression of the key components of the ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathway. The action of PIF was attenuated both in vitro and in vivo by eicosapentaenoic acid (EPA). Oral EPA has been found to stabilize the body weight of patients with advanced pancreatic cancer and, when combined with an energy- and protein-rich nutritional supplement, to produce weight gain arising solely from an increase in lean body mass. Nutritional supplementation alone is unable to reverse the process of muscle wasting in cancer patients, since this arises from activation of the ubiquitin proteasome pathway by PIF, which is independent of nutrient intake. EPA is able to down-regulate the increased expression of this pathway and prevents muscle wasting in cancer patients.

"Рак кахектичный фактор".Объектом данного исследования было обобщить информацию о катаболические факторов, производимых опухолей, которые приводят к ткани катаболизма в раковая кахексия и использовать эту информацию для разработки эффективной терапии. Изучение населения составили пациенты с раковая кахексия и потеря веса более чем на 1 кг в месяц(-1). Они имели разнообразный спектр видов рака, в частности, поджелудочной железы, а также рака груди, яичников, легких, толстой кишки и прямой кишки. Кахектичный факторов были выделены стандартными биохимическими методами, и механизм ткани катаболизма оценивали in vitro и in vivo. Мы выделили 24-кДа сульфатной гликопротеин, производимых кахексия вызывающие мышиных и человеческих опухолей, что стимулирует катаболизм myofibrillar белков скелетных мышц и по этой причине был назван протеолиза вызывающие фактор (СДС). СДС было показано, что в настоящее время широкий спектр рак у пациентов, у которых скорость потери веса превысил 1,0 кг в месяц(-1). Администрация PIF для обычных мышей произвел быстрое уменьшение массы тела, которая возникла в первую очередь из-за потери скелетных мышц, сопровождается повышением уровня мРНК убиквитин, убиквитин-белка-носителя (E2(14k)), и субъединиц протеасом. Это говорит о том, что СДС индуцирует катаболизм белка через усиление экспрессии ключевых компонентов ATP-убиквитин-зависимой протеолитической пути. Действие СДС был разрежен как in vitro, так и in vivo эйкозапентаеновая кислота (EPA). Устные EPA был найден по стабилизации массы тела у больных с далеко зашедшим раком поджелудочной железы, и, в сочетании с энергией и богатая белками пищевые добавки, производство привеса, возникающие исключительно из-за увеличения мышечной массы тела. Пищевые добавки в одиночку не в состоянии обратить вспять процесс потери мышечной массы у больных раком, с этим возникает с момента активации убиквитин протеасомы пути, по PIF, которая независима потребление питательных веществ. EPA способен вниз отрегулируйте усиление экспрессии этого пути и предотвращает потери мышечной массы у больных раком.

Nutr Cancer. 2001;40(2):118-24.Effect of a fish oil-enriched nutritional supplement on metabolic mediators in

patients with pancreatic cancer cachexia.Barber MD, Fearon KC, Tisdale MJ, McMillan DC, Ross JA.Author information University Department of Surgery, Royal Infirmary of Edinburgh, Edinburgh

EH3 9YW, UK.AbstractWeight loss in advanced cancer patients is refractory to conventional nutritional

support. This may be due to metabolic changes mediated by proinflammatory

cytokines, hormones, and tumor-derived products. We previously showed that a nutritional supplement enriched with fish oil will reverse weight loss in patients with pancreatic cancer cachexia. The present study examines the effect of this supplement on a number of mediators thought to play a role in cancer cachexia. Twenty weight-losing patients with pancreatic cancer were asked to consume a nutritional supplement providing 600 kcal and 2 g of eicosapentaenoic acid per day. At baseline and after 3 wk, patients were weighed and samples were collected to measure serum concentrations of interleukin (IL)-6 and its soluble receptor tumor necrosis factor receptors I and II, cortisol, insulin, and leptin, peripheral blood mononuclear cell production of IL-1 beta, IL-6, and tumor necrosis factor, and urinary excretion of proteolysis inducing factor. After 3 wk of consumption of the fish oil-enriched nutritional supplement, there was a significant fall in production of IL-6 (from median 16.5 to 13.7 ng/ml, P = 0.015), a rise in serum insulin concentration (from 3.3 to 5.0 mU/l, P = 0.0064), a fall in the cortisol-to-insulin ratio (P = 0.0084), and a fall in the proportion of patients excreting proteolysis inducing factor (from 88% to 40%, P = 0.008). These changes occurred in association with weight gain (median 1 kg, P = 0.024). Various mediators of catabolism in cachexia are modulated by administration of a fish oil-enriched nutritional supplement in pancreatic cancer patients. This may account for the reversal of weight loss in patients consuming this supplement.

Эффект рыбьего масла, обогащенные пищевые добавки на метаболические посредников в пациентов с раком поджелудочной железы кахексия.Потеря веса в поздних стадиях рака пациентов, рефрактерных к обычным питанием. Это может быть из-за метаболические изменения при посредничестве провоспалительных цитокинов, гормонов, опухоли и производных продуктов. Ранее мы показали, что пищевые добавки, обогащенные рыбий жир будет обратные потери веса у пациентов с раком поджелудочной железы кахексия. В настоящем исследовании рассматривается влияние этой надбавка на ряд посредников думал играть роль в развитии рака кахексия. Двадцать вес-потерять пациентов с раком поджелудочной железы попросили потребляют пищевые добавки, обеспечивая 600 ккал и 2 г эйкозапентаеновой кислоты в день. Исходно и через 3 нед, пациенты были взвешены, и были собраны образцы для измерения концентрации в сыворотке крови интерлейкина (ИЛ)-6 и его растворимого рецептора фактора некроза опухоли рецепторов I и II, кортизола, инсулина и лептина, мононуклеарных клетках периферической крови продукции IL-beta 1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли, и экскреции с мочой протеолиза, вызывая фактор. После 3 нед потребления рыбы, масла, обогащенные пищевые добавки, произошел значительный спад производства ИЛ-6 (из медианы 16,5 до 13.7 нг/мл, Р = 0,015), повышение в сыворотке крови концентрации инсулина (с 3,3 до 5,0 ме/л, P = 0.0064), падение кортизола к инсулину (отношение P = 0.0084), и снижение доли больных, которые выделяют протеолиза вызывая фактор (от

88% до 40%, Р = 0,008). Эти изменения произошли в связи с увеличение веса (медиана 1 кг, P = 0.024). Различные посредники катаболизма в кахексия-модулированных администрации рыбы, масла, обогащенные пищевые добавки, больных раком поджелудочной железы. Это возможно за счет уменьшения потери веса у пациентов, потребляющих эту добавку.

Br J Cancer. 1996 Nov;74(9):1375-83.Cell cycle arrest and induction of apoptosis in pancreatic cancer cells exposed to

eicosapentaenoic acid in vitro.Lai PB, Ross JA, Fearon KC, Anderson JD, Carter DC.Author information Lister Research Laboratories, Department of Surgery, University of Edinburgh,

Royal Infirmary, UK.AbstractEicosapentaenoic acid (EPA) has been shown to have an inhibitory effect on the

growth of several pancreatic cancer cell lines in vitro. This study investigates the mechanism of growth inhibition and cytotoxicity of EPA on the pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2. Cells were analysed for cell count, viability, cell cycle distribution and ultrastructural changes. There was a time- and dose-dependent decrease in cell count and viability in cultures of pancreatic cancer cells supplemented with EPA. Flow cytometric DNA analysis of MIA PaCa-2 cells incubated with EPA demonstrated the presence of sub G1 populations corresponding to the presence of apoptotic cells and the blockade of cell cycle progression in S-phase and G2/M-phase. The presence of apoptosis in EPA-supplemented cultures was further confirmed by DNA fragmentation and ultrastructural changes associated with apoptosis. Therefore, we conclude that EPA mediates its effect on the pancreatic cancer cell line MIA PaCa-2, at least in part, via cell cycle arrest and the induction of apoptosis.

Клеточного цикла и индукция апоптоза в панкреатических раковых клеток, облученных эйкозапентаеновая кислота in vitro.Эйкозапентаеновая кислота (EPA) было показано, что ингибирующее действие на рост несколько поджелудочной железы клеточных линий in vitro. Данное исследование изучает механизм торможения роста и цитотоксичности EPA по панкреатических раковых клеток линии МВД PaCa-2. Клетки были проанализированы для клеток, жизнеспособность, клеточный цикл распределения и ультраструктурные изменения. Было время - и дозозависимое снижение лимфоцитов и жизнеспособность в культурах клеток поджелудочной железы дополнена EPA. Поток cytometric анализ ДНК МВД PaCa-2 клетки инкубировали с EPA продемонстрировали наличие суб G1 населения, соответствующего присутствия апоптотических клеток и блокада ход цикла клетки в S-фазе и фазе G2/M. Наличие апоптоза в EPA-дополнены культур было дополнительно подтверждено фрагментации ДНК и ультраструктурные изменения, связанные с апоптоз. Таким образом, мы заключаем, что EPA

опосредует влияние на клетки поджелудочной железы линии МВД PaCa-2, по крайней мере, частично, с помощью клеточного цикла и индукцию апоптоза.

Nutrition. 1996 Jan;12(1 Suppl):S27-30.The effect of polyunsaturated fatty acids on the progress of cachexia in patients

with pancreatic cancer.Wigmore SJ, Ross JA, Falconer JS, Plester CE, Tisdale MJ, Carter DC, Fearon KC.Author information University Department of Surgery, Royal Infirmary of Edinburgh, UK.AbstractCachexia is common in patients with pancreatic cancer and has been associated

with persistent activation of the hepatic acute phase response and increased energy expenditure. Fatty acids have been shown to have anticachectic effects in animal models and to reduce inflammatory mediators in healthy subjects and patients with chronic inflammatory disease. Eighteen patients with unresectable pancreatic cancer received dietary supplementation orally with fish oil capsules (1 g each) containing eicosapentaenoic acid 18% and docosahexaenoic acid 12%. Anthropometric measurement, body composition analysis, and measurement of resting energy expenditure and serum C-reactive protein were performed before and after supplementation with a median of 12 g/day of fish oil. Patients had a median weight loss of 2.9 kg/month (IQR 2-4.6) prior to supplementation. At a median of 3 months after commencement of fish oil supplementation, patients had a median weight gain of 0.3 kg/month (IQR 0-0.5) (p < 0.002). Changes in weight were accompanied by a temporary but significant reduction in acute phase protein production (p < 0.002) and by stabilisation of resting energy expenditure. This study suggests a component fish oil, perhaps EPA, merits further investigation in the treatment of cancer cachexia.

Эффект полиненасыщенных жирных кислот о прогрессе, кахексии у пациентов с раком поджелудочной железы.Кахексия распространена у пациентов с раком поджелудочной железы и была связана с постоянным активации печени в острой фазе ответ и повышением расхода энергии. Жирные кислоты показали anticachectic воздействие на животных моделях и уменьшению воспалительных медиаторов у здоровых испытуемых и пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Восемнадцать пациентов с неоперабельный рак поджелудочной железы, полученные диетических добавок в устной форме с рыбий жир в капсулах (по 1 г каждого), содержащие эйкозапентаеновая кислота 18% и докозагексаеновая кислота 12%. Антропометрические измерения, анализ состава тела, измерения и отдыха расхода энергии и сыворотке крови с-реактивного белка были выполнены до и после приема в среднем 12 г/сут рыбьего жира. Пациенты имели средний вес потеря 2,9 кг/месяц (IQR 2-4 .6) до добавки. В среднем через 3 месяца после начала добавок рыбьего жира, пациенты имели средний вес 0,3

кг/месяц (IQR 0-0 .5) (p < 0.002). Изменения в весе сопровождались временное, но значительное снижение белков острой фазы производства (p < 0,002) и по стабилизации отдыха расхода энергии. Это исследование указывает на компонент, рыбий жир, возможно, EPA, заслуживает дальнейшего изучения в лечении рака кахексия.

Nihon Geka Gakkai Zasshi. 2010 Jan;111(1):27-30.[Nutritional management in pancreatoduodenectomy patients].[Article in Japanese]Haji S, Ohyanagi H, Takeyama Y.Author information Hepato-Biliary-Pancreatic Division, Department of Surgery, Kinki University

School of Medicine, Osakasayama, Japan.AbstractPancreatoduodenectomy is one of the most invasive and complex procedures in

gastrointestinal surgery. Perioperative nutritional management, particularly enteral nutrition, is essential for patients undergoing pancreatoduodenectomy to attenuate postoperative complications and avoid progression of malnutrition due to surgical stress. Early enteral nutrition including immunonutrition via catheter jejunostomy is recommended from the viewpoint of protection from postoperative complications. If inadequate caloric administration via enteral nutrition alone cannot be achieved, combined enteral and parenteral nutrition is warranted. Postoperatively, feeding can potentially be started in the very early phase, similar to oral intake after gastrectomy. If adequate caloric administration cannot be achieved via enteral nutrition alone, combined enteral and parenteral nutrition is also warranted in the postoperative period. A fat-restricted diet is preferable if pancreatic exocrine function is disturbed due to accompanying or chronic pancreatitis and the deterioration of the remnant pancreatic preserve. Aggressive administration of commercially available pancreatic exocrine enzymes is recommended to prevent malabsorption of dietary lipids in the subacute and chronic stages after pancreatoduodenectomy. Oral supplementation of n-3 polyunsaturated fatty acids can be used in postoperative pancreatic cancer patients.

[Пищевые управления в pancreatoduodenectomy пациентов].Pancreatoduodenectomy является одним из наиболее агрессивных и сложных операций в хирургии желудочно-кишечного тракта. Периоперационной питания управления, в частности, энтеральное питание, важно для пациентов, перенесших pancreatoduodenectomy для уменьшения послеоперационных осложнений и избежать прогрессирования недоедание из-за хирургического стресса. Раннее энтеральное питание, в том числе immunonutrition через катетер эюностомия рекомендуется с точки зрения защиты от послеоперационных осложнений. При недостаточной калорийности администрирование через энтерального питания в одиночку не может быть

достигнуто, в сочетании энтерального и парентерального питания является оправданным. После операции, кормление может потенциально быть запущен в очень раннем этапе, похожими на пероральный прием после резекции желудка. Если достаточное калорийности администрация не может быть достигнута с помощью энтерального питания в одиночестве, в сочетании энтерального и парентерального питания может также производиться в послеоперационном периоде. Жира диета с ограничением является предпочтительным при экзокринной функции поджелудочной железы нарушается из-за сопровождающего или хронического панкреатита и износ остаток поджелудочной сохранить. Агрессивные администрирования, имеющихся в продаже экзокринной функции поджелудочной железы ферментов рекомендуется для предотвращения всасывания пищевых липидов в подострой и хронической стадиях после pancreatoduodenectomy. Пероральный прием препаратов n-3 полиненасыщенных жирных кислот могут быть использованы в послеоперационных больных раком поджелудочной железы.

Омела mistletoe

Anticancer Res. 1996 Mar-Apr;16(2):915-20.Treatment of advanced pancreatic cancer with mistletoe: results of a pilot trial.Friess H, Beger HG, Kunz J, Funk N, Schilling M, Büchler MW.Author information Department of Visceral and Transplantation Surgery, University of Bern,

Switzerland.AbstractPancreatic cancer is a devastating disease with poor prognosis. It is characterized

by its unresponsiveness to chemo- and/or radiotherapy. Therefore, many patients demand alternative drug therapy such as mistletoe treatment. However, there are no controlled data available analyzing the effect of mistletoe treatment in pancreatic cancer. In the present phase I/II study we evaluated the effect of mistletoe (Eurixor) treatment in 16 patients (7 women, 9 men) with histologically verified ductal pancreatic carcinoma. At the time when the patients were enrolled nine patients had lymph node metastases (stage III), and in 7 patients distant metastases (stage IV) were present. Mistletoe was administered twice a week by subcutaneous injection in a dosage of 1 ng per kg body weight. Monthly follow-ups included clinical status, multidimensional evaluation of quality of life, contrast enhanced computed axial tomography scan (CT scan) or ultrasonography, and determination of the tumor markers carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9). Apart from one anaphylactic reaction, which necessitated suspension of treatment for a few days, no severe side effects were observed. No partial or complete

remission was seen. Eight patients (50%) showed a CT-verified status of "no change" according to World Health Organization criteria for at least 8 weeks. Median survival time in all patients was 5.6 months (range 1.5 to 26.5 months). Analysis of multidimensional evaluation of quality of life showed a stable course of disease in 7 patients. All except two patients claimed that mistletoe had a positive effect on their quality of life, with an obvious decline only during the last weeks of life. These results indicate that mistletoe is not able to significantly influence tumor growth in advanced pancreatic carcinomas. However, mistletoe treatment can stabilize quality of life, and therefore may help patients to maintain adequate life quality in their few remaining months.

Лечение расширенный рак поджелудочной железы с омелы: результаты пилотного исследования.Рак поджелудочной железы-тяжелое заболевание с неблагоприятным прогнозом. Он характеризуется зависания к химио - и/или лучевой терапии. Поэтому многие пациенты нуждаются в альтернативных лекарственной терапии, такие как омела лечения. Однако, нет никаких контролируемых данных, доступных анализируя эффект омелы лечения рака поджелудочной железы. В настоящее время фазы I/II исследовании мы оценили эффект омелы (Eurixor) лечение в 16 пациентов (7 женщин, 9 мужчин) с гистологически верифицированным протоковая карцинома поджелудочной железы. В то время, когда пациенты были включены девять пациентов имели метастазами в лимфатические узлы (этап III), и в 7 пациентов отдаленных метастазов (IV Стадия). Омела проводилось два раза в неделю, подкожно в дозе 1 нг / кг веса тела. Ежемесячные наблюдения-Интернет клинического статуса, многомерной оценки качества жизни, контрастным компьютерная аксиальная томография (КТ) или УЗИ и определение опухолевых маркеров карциноэмбриональный антиген (CEA) и на углеводный антиген 19-9 (СА 19-9). Кроме одного, анафилактические реакции, что и потребовало приостановки лечения в течение нескольких дней, никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Не частичной или полной ремиссии было видно. Восемь пациентов (50%), показали, что КТ-подтвержденный статус "никаких изменений" в соответствии с критериями Всемирной Организации Здравоохранения, по крайней мере, 8 недель. Среднее время выживания у всех пациентов составила 5,6 месяцев (в диапазоне от 1.5 до 26,5 месяцев). Анализ многомерных оценке качества жизни показал стабильного течения заболевания у 7 больных. Все, за исключением двух пациентов, утверждал, что омела оказал положительное влияние на качество их жизни, с явный спад только в течение последних недель жизни. Эти результаты показывают, что омела-это не в состоянии существенно повлиять на рост опухоли в развитых карциномы поджелудочной железы. Однако, омела лечение может стабилизировать качество жизни, и, следовательно, может помочь пациентам для поддержания достойного качества жизни, в их немногих оставшихся месяцев.

Integr Cancer Ther. 2013 Dec 19. [Epub ahead of print]Intratumoral Mistletoe (Viscum album L) Therapy in Patients With Unresectable

Pancreas Carcinoma: A Retrospective Analysis.Schad F, Axtner J, Buchwald D, Happe A, Popp S, Kröz M, Matthes H.AbstractPancreatic carcinoma remains one of the main causes for cancer-related death.

Intratumoral application of anticancer agents is discussed as a promising method for solid tumors such as pancreatic cancer. Endoscopic ultrasound provides a good tool to examine and treat the pancreas. European mistletoe ( VISCUM ALBU: L) is a phytotherapeutic commonly used in integrative oncology in Central Europe. Its complementary use seeks to induce immunostimulation and antitumoral effects as well as alleviate chemotherapeutic side effects. Intratumoral mistletoe application has induced local tumor response in various cancer entities. This off-label use needs to be validated carefully in terms of safety and benefits. Here we report on 39 patients with advanced, inoperable pancreatic cancer, who received in total 223 intratumoral applications of mistletoe, endoscopic ultrasound guided or under transabdominal ultrasound control. No severe procedure-related events were reported. Adverse drug reactions were mainly increased body temperature or fever in 11% and 14% of the applications, respectively. Other adverse drug reactions, such as pain or nausea, occurred in less than 7% of the procedures. No severe adverse drug reaction was recorded. Patients received standard first- and second-line chemotherapy and underwent adequate palliative surgical interventions as well as additive subcutaneous and partly intravenous mistletoe application. A median survival of 11 months was observed for all patients, or 11.8 and 8.3 months for stages III and IV, respectively. Due to the multimodal therapeutic setting and the lack of a control group, the effect of intratumoral mistletoe administration alone remains unclear. This retrospective analysis suggests that intratumoral-applicated mistletoe might contribute to improve survival of patients with pancreatic cancer. In conclusion, the application is feasible and safe, and its efficacy should be evaluated in a randomized controlled trial.

Внутриопухолевые Омелы (Viscum album L) в Терапии Больных С Неоперабельной Карциномы Поджелудочной железы: Ретроспективный Анализ.Карцинома поджелудочной железы остается одной из основных причин, связанных с раком смерти. Внутриопухолевые применения противоопухолевых препаратов рассматривается как перспективный метод для солидных опухолей, таких как рак поджелудочной железы. Эндоскопическое ультразвуковое исследование дает хороший инструмент для выявления и лечения поджелудочной железы. Европейский омелы ( VISCUM АЛБУ: L) - фитотерапевтические, широко используемых в интегративной онкологии в Центральной Европе. Его использование взаимодополняющих стремится

стимулировать иммуностимуляции и противоопухолевый эффекты, а также для смягчения побочных эффектов химиотерапии. Внутриопухолевые омелы приложения индуцированных локальных опухоли реагирования в различных раковых образований. Это использование не по назначению должна быть тщательно проверены с точки зрения безопасности и преимуществ. Здесь мы сообщаем на 39 пациентов с продвинутой, неоперабельным раком поджелудочной железы, которые получили в общей сложности 223 внутриопухолевые приложений омелы, эндоскопическое ультразвуковое исследование, руководствуясь или под трансабдоминальное УЗИ-контроль. Без сильной, связанные с процедурой события были отражены. Неблагоприятные реакции на лекарства, в основном, были повышение температуры тела или лихорадка в 11% и 14% заявок, соответственно. Другие побочные реакции, такие как боль или тошнота, произошло менее чем на 7% процедур. Никаких серьезных побочных реакций зарегистрировано не было. Пациенты получали стандартную первой и второй линии химиотерапии и прошли адекватную паллиативной хирургических вмешательствах, а также в качестве добавки подкожного и внутривенного и частично омелы приложения. Медиана выживаемости 11 месяцев было отмечено у всех пациентов, или 11,8 8,3 месяцев для стадии III и IV, соответственно. Из-за мультимодальных терапевтического процесса и отсутствие контрольной группе, эффект внутриопухолевые омелы администрации в одиночестве остается неясным. Этот ретроспективный анализ показывает, что внутриопухолевые-где был омела может улучшить выживаемость пациентов с раком поджелудочной железы. В заключение, приложения возможно и безопасно, и ее эффективность должна оцениваться в рандомизированных контролируемых испытаниях.

Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3788-97. doi: 10.1016/j.ejca.2013.06.043. Epub 2013 Jul 24.

Viscum album [L.] extract therapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a randomised clinical trial on overall survival.

Tröger W, Galun D, Reif M, Schumann A, Stanković N, Milićević M.Author information Clinical Research Dr. Tröger, Freiburg, Germany. Electronic address:

troeger@crdt.de.AbstractBACKGROUND: The unfavourable side-effects of late-stage pancreatic cancer treatments call for

non-toxic and effective therapeutic approaches. We compared the overall survival (OS) of patients receiving an extract of Viscum album [L.] (VaL) or no antineoplastic therapy.

METHODS: This is a prospective, parallel, open label, monocentre, group-sequential,

randomised phase III study. Patients with locally advanced or metastatic cancer of the pancreas were stratified according to a binary prognosis index, composed of tumour stage, age and performance status; and were evenly randomised to subcutaneous injections of VaL extracts or no antineoplastic therapy (control). VaL was applied in a dose-escalating manner from 0.01 mg up to 10mg three times per week. Patients in both groups received best supportive care. The primary end-point was 12-month OS, assessed in a group-sequential analysis.

FINDINGS: We present the first interim analysis, including data from 220 patients. Baseline

characteristics were well balanced between the study arms. Median OS was 4.8 for VaL and 2.7 months for control patients (prognosis-adjusted hazard ratio, HR=0.49; p<0.0001). Within the 'good' prognosis subgroup, median OS was 6.6 versus 3.2 months (HR=0.43; p<0.0001), within the 'poor' prognosis subgroup, it was 3.4 versus 2.0 months respectively (HR=0.55; p=0.0031). No VaL-related adverse events were observed.

CONCLUSION: VaL therapy showed a significant and clinically relevant prolongation of OS. The

study findings suggest VaL to be a non-toxic and effective second-line therapy that offers a prolongation of OS as well as less disease-related symptoms for patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer.

Viscum album [л.] Выписка терапии у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы: рандомизированное клиническое испытание на общую выживаемость.Неблагоприятные побочные эффекты на поздней стадии рака поджелудочной железы процедуры вызова для нетоксичных и эффективных терапевтических подходов. Мы по сравнению с общей выживаемости (ОС) пациентов, получавших экстракт Viscum album [л] (VaL) или нет противоопухолевой терапии.МЕТОДЫ:Это перспективная, параллельно, откройте ярлык, monocentre, группы-последовательный, рандомизированных фазы III исследование. У пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы были стратифицированы по двоичный прогноз индекс, состоящий из стадии опухоли, возраста и состояния выполнения; были равномерно рандомизированных для подкожных инъекций Валь экстракты или нет противоопухолевого лечения (контроль). Валь применялся в дозе изменяющимся образом : от 0.01 мг до 10 мг три раза в неделю. Пациенты обеих групп получали лучшие поддерживающий уход. Первичной конечной точкой была 12-месячной OS, оценивается в группе-последовательный анализ.ВЫВОДЫ:Мы представляем первый промежуточный анализ, в том числе данных из 220 пациентов. Базовые характеристики были хорошо

сбалансированы между оружие исследование. Медиана OS составил 4.8 для VaL и 2,7 месяца для пациентов контрольной группы (прогноз-корректируется отношение риска HR=0.49; p<0.0001). В " хорошем " прогноз подгруппы, медиана OS составила 6,6 против 3,2 месяцев (HR=0,43, р<0.0001), в " бедных " прогноз подгруппы, он был против 3.4 2.0 месяцев соответственно (HR=0.55; p=0.0031). Не VaL побочных явлений, связанных с наблюдались.ВЫВОД:Валь терапии наблюдалось значительное и клинически значимых продление OS. Результаты исследования позволяют предположить, Валь быть нетоксичным и эффективная терапия второй линии, которая предлагает продлить ОС, а также менее, связанных с болезнью, симптомы у пациентов с местно-распространенным или метастатическим раком поджелудочной железы.

Onkologie. 2010;33(11):617-9. doi: 10.1159/000321133. Epub 2010 Oct 19.Sustained partial remission of metastatic pancreatic cancer following systemic

chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin plus adjunctive treatment with mistletoe extract.

Ritter PR, Tischoff I, Uhl W, Schmidt WE, Meier JJ.Author information Department of Medicine I, St. Josef Hospital, Ruhr-University Bochum,

Germany. peter.r.ritter@rub.deAbstractBACKGROUND: The clinical prognosis of metastatic pancreatic cancer is very poor, with a median

survival time of such patients ranging from 3 to 6 months. Current chemotherapy regimens include the combination of oxaliplatin and gemcitabine.

CASE REPORT: A 43-year-old woman was diagnosed with pancreatic adenocarcinoma spreading

into the regional lymph nodes and into multiple liver segments (pT3, pN1, pM1). Upon diagnosis, she underwent a pylorus-preserving pancreatic head resection, including dissection of regional lymph nodes and atypical resection of a single liver segment, followed by 9 cycles of palliative chemotherapy with gemcitabine and oxaliplatin. 37 weeks after surgery, the patient demonstrated a sustained partial remission, and the chemotherapy was stopped. Surprisingly, 10 months later, she still showed no evidence of tumor progression. Since the time of pancreatic surgery, the patient had taken mistletoe extracts and this adjunctive treatment has been continued until now.

CONCLUSIONS: Cases of sustained long-term remission of metastatic pancreatic cancer are

extremely rare. Although this single case observation does not allow for firm conclusions regarding potential mechanisms, the adjunctive therapy with mistletoe extracts might have played a role. Therefore, the clinical effects of such treatment in

patients with pancreatic cancer warrant further investigation.Устойчивый частичной ремиссии с метастатическим раком поджелудочной

железы после системная химиотерапия с гемцитабин и оксалиплатином плюс дополнительный метод лечения с экстракт омелы.Клинический прогноз метастатический рак поджелудочной железы является очень бедным, средняя продолжительность жизни таких пациентов составляет от 3 до 6 месяцев. Текущей схемы химиотерапии включают сочетание оксалиплатин и гемцитабин.СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ:43-летняя женщина с диагнозом аденокарциномы поджелудочной железы распространение в регионарных лимфатических узлах и на несколько сегментов печени (pT3, ру1, pM1). После установления диагноза, она прошла привратника-сохранение головке поджелудочной железы резекция, включая вскрытие регионарных лимфатических узлов и атипичные резекции одного сегмента печени, затем 9 циклов паллиативной химиотерапии с гемцитабин и оксалиплатином. 37 недель после операции пациент наблюдалась устойчивая тенденция частичной ремиссии, и химиотерапии был остановлен. Удивительно, спустя 10 месяцев, она по-прежнему показывала никаких признаков прогрессии опухоли. Со времени хирургии поджелудочной железы, у пациента были взяты омелы и этот дополнительный метод лечения была продолжена до сих пор.ВЫВОДЫ:Случаях устойчивый длительные ремиссии метастатическим раком поджелудочной железы встречаются крайне редко. Хотя это единичный случай наблюдения не позволяют делать окончательные выводы относительно возможных механизмов, вспомогательной терапии с омелы, возможно, сыграли свою роль. Таким образом, клинические эффекты такого лечения у пациентов с раком поджелудочной железы основанием для дальнейшего расследования.

Curr Mol Med. 2010 Jun;10(4):430-9.Molecular mistletoe therapy: friend or foe in established anti-tumor protocols? A

multicenter, controlled, retrospective pharmaco-epidemiological study in pancreas cancer.

Matthes H, Friedel WE, Bock PR, Zänker KS.Author information Hospital Havelhöhe, Oncology Clinic, Berlin, Germany.AbstractMistletoe is often used as complementary therapy in oncology. The anti-tumor

effects of mistletoe (Iscador) are well documented in-vitro in respect to inhibition of cell proliferation, induction of apoptosis, segmental activation of immune competent cells and trapping of chemotherapeutic drugs within cancer cells by modulating the inhibitory potential of P-glycoprotein (P-gp)-mediated transport of cell toxifying substances (cytotoxic drugs). However, the clinical activity of mistletoe treatment

remains still controversial. Implementation of mistletoe therapy as supportive care into anti-cancer programs should be based on the best evidence and must continually be evaluated to ensure safety, efficacy, collection of new data, and cost-effectiveness. Useful domains that can be evaluated include symptom control, adherence to conventional treatment protocols, quality of life, individual outcome and potential advantages of a whole-system health approach. Here we report the results of a multicenter, controlled, retrospective and observational pharmaco-epidemiological study in patients suffering from a pancreatic carcinoma. After surgery the patients were treated by adjuvant chemotherapy with gemcitabine supported by Iscador, or with gemcitabine alone, or any other best of care, but not including Iscador. Using a novel methodological pharmaco-epidemiological design and statistical approach it could be shown that Iscador offers benefits--symptom control, overall survival--as supportive care within gemcitabine protocols of patients with surgically resected pancreatic carcinoma.

Молекулярная омелы терапии: друг или враг в установленном противоопухолевой протоколы? Многоцентровое, контролируемых, ретроспективный фармако-эпидемиологическое исследование по раку поджелудочной железы.Омела часто используется в качестве дополнительной терапии в онкологии. Противоопухолевый эффекты омелы (Iscador) хорошо документированы in vitro в отношении ингибирования пролиферации клеток, индукции апоптоза, сегментарный активации иммунокомпетентных клеток и отлов химиотерапевтических препаратов в раковые клетки с помощью модуляции ингибиторного потенциала P-гликопротеина (P-gp)-опосредованной транспортировки ячейки toxifying веществ (цитотоксические препараты). Однако, клиническая работа омелы лечения остается спорным. Реализация омелы терапии в качестве поддерживающей терапии в борьбе с раком программ должны быть основаны на наилучших доказательств, и необходимо постоянно быть оценено с точки зрения обеспечения безопасности, эффективности, сбор новых данных и эффективности затрат. Полезные доменов, которые могут быть оценены включают в себя контроль за симптомами, соблюдение традиционных протоколов лечения, качество жизни, индивидуальных результатов и потенциальные преимущества общесистемного подхода к здоровью. Здесь мы приводим результаты многоцентровых контролируемых, ретроспективный и наблюдательных фармако-эпидемиологическое исследование с участием пациентов, страдающих от карцинома поджелудочной железы. После операции пациента лечили адъювантной химиотерапии с гемцитабин поддерживается Iscador, или с гемцитабин в одиночку, или любой другой лучший уход, но не включая Iscador. Используя новый методологический фармако-эпидемиологического дизайн и статистический подход может быть показано, что Iscador предлагает преимущества--симптом управления, общая выживаемость--в качестве

поддерживающей терапии в течение гемцитабин протоколов больных с хирургическим путем резекции поджелудочной железы, карцинома.

Epigallocatechin

Am J Chin Med. 2013;41(3):629-42. doi: 10.1142/S0192415X13500444.PI3K/AKT/mTOR signaling is involved in (-)-epigallocatechin-3-gallate-induced

apoptosis of human pancreatic carcinoma cells.Liu S, Wang XJ, Liu Y, Cui YF.Author information The 2nd Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin, China.

AbstractPI3K/AKT/mTOR signaling promotes cell survival, proliferation and progression in

cancer cells. Targeting this pathway may lead to the development of novel therapeutic approaches for human cancers. Here, we examined the effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on the PI3K/AKT/mTOR pathway in pancreatic cancer cells, and assessed its therapeutic potential. In this study, the proliferation and apoptosis of PANC-1 cells were examined by MTT assay and flow cytometry, respectively. The expression of genes and proteins involved in the PI3K/AKT/mTOR pathway were measured by RT-PCR and western blotting, respectively. Our results revealed that EGCG dramatically inhibited the proliferation of PANC-1 cells and induced apoptosis simultaneously. Furthermore, it upregulated PTEN mRNA and protein expression levels, as well as downregulating the expression of phospho-AKT and phospho-mTOR. In conclusion, these results suggest that EGCG can suppress proliferation and induce apoptosis of PANC-1 cells in a time- and dose-dependent manner; moreover, EGCG also can upregulate PTEN expression and downregulate the expression of pAKT and p-mTOR to modulate the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway.

PI3K/AKT/mTOR сигнализации занимается (-)-эпигаллокатехин-3-галлат-индуцированного апоптоза клеток карциномы поджелудочной железы человека.PI3K/AKT/mTOR сигнализации способствует выживаемость клеток, распространения и продвижения в раковые клетки. Таргетинг этот путь может привести к разработке новых терапевтических подходов для опухолей человека. Здесь рассматриваются эффекты (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) на PI3K/AKT/mTOR в панкреатических раковых клеток, и оценил ее терапевтический потенциал. В этом исследовании, пролиферацию и апоптоз PANC-1 клетки были обследованы с помощью МТТ-теста и проточной цитометрии, соответственно. Экспрессия генов и белков, участвующих в PI3K/AKT/mTOR были измерены с помощью RT-PCR и Вестерн-блоттинга, соответственно. Результаты показали, что EGCG значительно ингибирует

пролиферацию PANC-1 индуцированного апоптоза клеток и одновременно. Кроме того, он upregulated мРНК и белка PTEN выражение уровнях, а также downregulating выражение фосфо-AKT и фосфо-mTOR. В заключение, эти результаты позволяют предположить, что ЭГКГ может подавлении пролиферации и индуцировать апоптоз PANC-1 клетки во времени и дозо-зависимый характер; кроме того, EGCG также можете upregulate PTEN выражение и downregulate выражение pAKT и p-mTOR модулировать PI3K/AKT/mTOR сигнальный путь.

Front Biosci. 2007 Sep 1;12:5039-51.Epigallocatechin-3-gallate inhibits cell cycle and induces apoptosis in pancreatic

cancer.Shankar S, Suthakar G, Srivastava RK.Author information Department of Biochemistry, University of Texas Health Science Center at

Tyler, Tyler, Texas 75703, USA.AbstractEpidemiological data suggest that epigallocatechin-3-gallate (EGCG) possesses

chemopreventive properties against cancer. In this study, we examined the molecular mechanisms of EGCG in human pancreatic cancer cells. EGCG caused growth arrest at G1 stage of cell cycle through regulation of cyclin D1, cdk4, cdk6, p21/WAF1/CIP1 and p27/KIP1, and induced apoptosis through generation of reactive oxygen species and activation of caspase-3 and caspase-9. EGCG inhibited expressions of Bcl-2 and Bcl-XL and induced expressions of Bax, Bak, Bcl-XS and PUMA. Mouse embryonic fibroblasts (MEFs) derived from Bax and Bak double knockout mice exhibited greater protection against EGCG-induced apoptosis than wild-type or single knockout MEFs. EGCG caused Bax activation in p53 -/- MEFs, suggesting that EGCG can induce apoptosis in the absence of p53. Furthermore, the activities of Ras, Raf-1 and ERK1/2 were inhibited, whereas the activities of MEKK1, JNK1/2 and p38 MAP kinases were induced by EGCG. Inhibition of cRaf-1 or ERK enhanced EGCG-induced apoptosis, whereas inhibition of JNK or p38 MAP kinase inhibited EGCG-induced apoptosis. EGCG inhibited the activation of p90 ribosomal protein S6 kinase, and induced the activation of cJUN. Our results suggest that EGCG induces growth arrest and apoptosis through multiple mechanisms, and can be used for pancreatic cancer prevention.

Эпигаллокатехин-3-галлат подавляет клеточный цикл и индуцирует апоптоз в рак поджелудочной железы.Эпидемиологические данные свидетельствуют, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) обладает химические свойства против рака. В этом исследовании, мы исследовали молекулярные механизмы EGCG в человеческих клеток поджелудочной железы. EGCG вызвало рост ареста на стадии G1 клеточного цикла посредством регулирования циклин D1, cdk4, cdk6, p21/WAF1/CIP1 и

p27/KIP1, и индуцированного апоптоза с помощью генерации активных форм кислорода и активация каспазы-3 и каспазы-9. EGCG подавлял выражения Bcl-2 и Bcl-XL и индуцированных выражения Bax, Бак, Bcl-XS " и " ПУМА". Мышиные эмбриональные фибробласты (MEFs), полученных от бакс и двойной Бак нокаутных мышей проявили большую защиту от EGCG-индуцированного апоптоза, чем дикого типа или одиночные нокаут MEFs. EGCG вызвало Bax активация p53 -/- MEFs, предполагая, что EGCG может индуцировать апоптоз в отсутствие р53. Кроме того, деятельность РАН, Raf-1 и ERK1/2 были заторможены, в то время как деятельность MEKK1, JNK1/2 и p38 КАРТУ киназ были вызваны EGCG. Ингибирование cRaf-1 или ЭРК усиленной EGCG-индуцированного апоптоза, в то время как ингибирование JNK или MAP киназы р38 подавлял EGCG-индуцированного апоптоза. EGCG ингибирует активацию p90 рибосомального белка S6 kinase и вызвало активизацию cJUN. Наши результаты показали, что EGCG приводит к росту ареста и апоптоза с помощью нескольких механизмов, а также может быть использован для профилактики рака поджелудочной железы.

Int J Oncol. 2013 Jan;42(1):349-58. doi: 10.3892/ijo.2012.1686. Epub 2012 Nov 6.(-)-Epigallocatechin 3-gallate inhibits invasion by inducing the expression of Raf

kinase inhibitor protein in AsPC-1 human pancreatic adenocarcinoma cells through the modulation of histone deacetylase activity.

Kim SO, Kim MR.Author information Department of Herbal Pharmacology of Oriental Medicine, Daegu Hanny

University, Daegu, Republic of Korea. sokim@dhu.ac.krAbstractThe aim of the present study was to assess whether (-)-epigallocatechin 3-gallate

(EGCG) via epigenetic modifications, regulates Raf kinase inhibitor protein (RKIP) expression and invasive metastatic activity in AsPC-1 pancreatic adenocarcinoma cells. Basal levels of RKIP were examined in various human pancreatic cancer cell lines and MTT assay was used to assess cell viability. AsPC-1 cells were treated with EGCG with/without trichostatin A (TSA), as the positive control, for 24 h. The levels of RKIP and histone H3 induction were analyzed by immunoblot analysis. In order to determine the role of RKIP induction in NF-κB translocation and invasive metastatic activity in AsPC-1 cells, we examined NF-κB translocation, invasive metastatic parameters by RT-PCR, metastasis-related proteins by western blot analysis and matrix metalloproteinase (MMP)-2 and -9 activity by gelatin zymography. To validate RKIP induction through the extracellular signal regulated kinase (ERK) pathway, the cells were treated with U0126, an ERK inhibitor. Our results showed that EGCG induced RKIP upregulation via the inhibition of histone deacetylase (HDAC) activity which increased histone H3 expression and inhibited Snail expression, NF-κB nuclear translocation, MMP-2 and -9 activity and Matrigel invasion in AsPC-1 cells. The

expression of E-cadherin in the cells was upregulated. The phosphorylation of ERK was decreased by RKIP induction following EGCG treatment. Furthermore, our results confirmed that U0126 treatment repressed ERK phosphorylation and induced RKIP expression. Taken together, our results strongly suggest that EGCG regulates RKIP/ERK/NF-κB and/or RKIP/NF-κB/Snail and inhibits invasive metastasis in the AsPC-1 human pancreatic adenocarcinoma cell line.

(-)-Эпигаллокатехин 3-галлат тормозит вторжения, индуцируя экспрессию РАФ ингибитора киназы белка в AsPC-1 человеческих клеток аденокарциномы поджелудочной железы посредством модуляции деацетилазы гистонов деятельности.Целью настоящего исследования было оценить, является ли (-)-эпигаллокатехин 3-галлат (EGCG) через изучение эпигенетических модификаций, регулирует РАФ ингибитора киназы белка (RKIP) выражения и инвазивных метастатической активности в AsPC-1 клетки аденокарциномы поджелудочной железы. Базальные уровни RKIP были рассмотрены в различных человеческих клеточных линий рака поджелудочной железы и МТТ-теста была использована для оценки жизнеспособности клеток. AsPC-1 клетки были обработаны EGCG с/без trichostatin (АСП), в качестве положительного контроля, в течение 24 ч. Уровни RKIP и гистона H3 индукции были проанализированы методом иммуноблота анализа. В целях определения роли RKIP индукции в NF-κB транслокации и инвазивных метастатической активности в AsPC-1 клетки, мы рассмотрели NF-κB транслокации, инвазивных метастатическим параметров методом от-ПЦР, метастазирование, связанных белков с помощью Вестерн-блот-анализ и матриксных металлопротеиназ (ММП)и -9 -2 деятельности желатином zymography. Чтобы проверить RKIP индукции через внеклеточного сигнала регулируется киназы (ЭРК) пути, клетки были обработаны U0126, ЭРК ингибитора. Наши результаты показали, что EGCG индуцированных RKIP регуляция через ингибирование деацетилазы гистонов (HDAC) деятельности, которая увеличилась гистона H3 выражение и подавлял Улитка выражение, NF-κB ядерной транслокации, ММП-2 и -9 деятельности и матригель вторжения в AsPC-1 клетки. Экспрессия Е-кадгерина в камерах была upregulated. Фосфорилирование из партии " ЭРК " была снижена на RKIP индукции следующие EGCG лечения. Кроме того, наши результаты подтвердили, что U0126 лечения репрессированных ЭРК фосфорилирования и индуцированных RKIP выражение. Взятые вместе, наши результаты настоятельно дают понять, что EGCG регулирует RKIP/ЭРК/NF-κB и/или RKIP/NF-κB/Улитка и тормозит инвазивных метастазы в AsPC-1 человека клеточной линии аденокарциномы поджелудочной железы.

J Surg Res. 2012 Oct;177(2):255-62. doi: 10.1016/j.jss.2012.04.023. Epub 2012 May 3.

Inhibitory effects of (-)-epigallocatechin-3-gallate and pterostilbene on pancreatic cancer growth in vitro.

Kostin SF, McDonald DE, McFadden DW.Author information University of Vermont College of Medicine, Burlington, VT, USA.

AbstractBACKGROUND: It has been previously shown that the naturally occurring antioxidant (-)-

epigallocatechin-3-gallate (EGCG), found in green tea, and pterostilbene, a stilbenoid derived from blueberries, inhibit pancreatic cancer in vitro when used individually. We hypothesized that the combination of EGCG and pterostilbene would reveal additive effects in vitro.

METHODS: Using the pancreatic cancer cell lines MIA PaCa-2 and PANC-1, efficacy and

synergism were evaluated for cell proliferation and viability (3-(4,5-dimethyltiazol-2-y1)-2,5-diphenltetrazolium bromide assays, cell cycle analysis) and mitochondrial apoptosis (mitochondrial depolarization, cytochrome C release, caspase-3/7 activity, cell death detection using enzyme-linked immunosorbent assay).

RESULTS: Cell proliferation assays revealed significant additive antiproliferative effects with

pterostilbene and EGCG in both cell lines at the later, 72-h, point (P < 0.05). MIA underwent S-phase arrest with the combination (10-12% increase); however, cell cycle arrest was not observed in PANC. The combination induced mitochondrial depolarization and upregulated cytochrome C (P < 0.05) in MIA, but these effects were not observed in PANC. EGCG increased caspase-3/7 in MIA; however, the combination did not significantly increase the activity in either cell line (P < 0.05). Apoptosis was only observed in PANC (P < 0.05). The reduction in proliferation in MIA in the 3-(4,5-dimethyltiazol-2-y1)-2,5-diphenltetrazolium bromide assays with the combination indicated that cell death occurs, possibly through another mechanism.

CONCLUSIONS: Our results are encouraging regarding the future use of EGCG and pterostilbene to

improve traditional pancreatic cancer therapies. In conclusion, EGCG and pterostilbene have additive, antiproliferative effects in vitro and alter the apoptotic mechanisms in both cell lines by modulation at different points in the mechanism.

Тормозящее действие (-)-эпигаллокатехин-3-галлат и pterostilbene на рак поджелудочной железы in vitro рост.Ранее было показано, что естественным антиоксидантом (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), обнаруженные в зеленом чае, и pterostilbene, stilbenoid производным от черники, подавлять рак поджелудочной железы in vitro при использовании по отдельности. Мы предположили, что сочетание EGCG и pterostilbene откроет совокупные воздействия in vitro.

МЕТОДЫ:С помощью клеточных линий рака поджелудочной МВД PaCa-2 и PANC-1, эффективности и синергизм были оценены по клеточной пролиферации и жизнеспособности (3-(4,5-dimethyltiazol-2-y1)-2,5-diphenltetrazolium бромид анализы, анализ клеточного цикла) и митохондриальные апоптоза (митохондриальной деполяризации, цитохром с-релиз каспазы-3/7 деятельности, обнаружение клеточной смерти, используя иммуноферментный анализ).РЕЗУЛЬТАТЫ:Клеточная пролиферация анализы выявили существенные добавки антипролиферативное эффекты с pterostilbene и EGCG в обеих клеточных линий на позднее 72-h, пункт (P < 0,05). МВД прошли S-фазе арест с комбинацией (10-12%); однако, клеточного цикла не наблюдалось в PANC. Комбинация индуцированных митохондриальной деполяризации и upregulated цитохром с (P < 0,05) в МВД, но эти эффекты не наблюдались в PANC. EGCG увеличилось каспазы-3/7 в МВД, однако, комбинация существенно не возрастет активность в любом клеточной линии (P < 0,05). Апоптоза наблюдается только в PANC (P < 0,05). Уменьшение пролиферации в МВД в 3-(4,5-dimethyltiazol-2-y1)-2,5-diphenltetrazolium бромид анализов с сочетанием указал, что происходит гибель клеток и, возможно, с помощью другого механизма.ВЫВОДЫ:Наши результаты являются обнадеживающими в отношении будущего использования EGCG и pterostilbene совершенствование традиционных методов лечения рака поджелудочной железы. В заключение, EGCG и pterostilbene есть добавки, антипролиферативное и in vitro эффекты и изменять механизмы апоптоза в обеих клеточных линий с помощью модуляции в различных точках механизм.

PLoS One. 2012;7(2):e31067. doi: 10.1371/journal.pone.0031067. Epub 2012 Feb 13.

EGCG enhances the therapeutic potential of gemcitabine and CP690550 by inhibiting STAT3 signaling pathway in human pancreatic cancer.

Tang SN, Fu J, Shankar S, Srivastava RK.Author information Department of Pharmacology, Toxicology and Therapeutics, and Medicine, The

University of Kansas Cancer Center, The University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas, United States of America.

AbstractBACKGROUND: Signal Transducer and Activator of Transcription 3 (STAT3) is an oncogene, which

promotes cell survival, proliferation, motility and progression in cancer cells. Targeting STAT3 signaling may lead to the development of novel therapeutic approaches for human cancers. Here, we examined the effects of epigallocathechin gallate (EGCG) on STAT3 signaling in pancreatic cancer cells, and assessed the therapeutic potential of EGCG with gemcitabine or JAK3 inhibitor CP690550

(Tasocitinib) for the treatment and/or prevention of pancreatic cancer.METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: Cell viability and apoptosis were measured by XTT assay and TUNEL staining,

respectively. Gene and protein expressions were measured by qRT-PCR and Western blot analysis, respectively. The results revealed that EGCG inhibited the expression of phospho and total JAK3 and STAT3, STAT3 transcription and activation, and the expression of STAT3-regulated genes, resulting in the inhibition of cell motility, migration and invasion, and the induction of caspase-3 and PARP cleavage. The inhibition of STAT3 enhanced the inhibitory effects of EGCG on cell motility and viability. Additionally, gemcitabine and CP690550 alone inhibited STAT3 target genes and synergized with EGCG to inhibit cell viability and induce apoptosis in pancreatic cancer cells.

CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Overall, these results suggest that EGCG suppresses the growth, invasion and

migration of pancreatic cancer cells, and induces apoptosis by interfering with the STAT3 signaling pathway. Moreover, EGCG further enhanced the therapeutic potential of gemcitabine and CP690550 against pancreatic cancer.

EGCG усиливает терапевтический потенциал гемцитабин и CP690550 путем ингибирования STAT3 сигнальных путей в человеческой поджелудочной железы.Преобразователь сигналов и Активатора Транскрипции 3 (STAT3) онкоген, который стимулирует клеточный выживаемость, пролиферацию, подвижность и развитие раковых клеток. Таргетинг STAT3 сигнализации могут привести к разработке новых терапевтических подходов для опухолей человека. Здесь мы рассмотрели влияние epigallocathechin галлат (EGCG) на STAT3 сигнализации в панкреатических раковых клеток, и оценил терапевтический потенциал EGCG с гемцитабин или JAK3 ингибитор CP690550 (Tasocitinib) для лечения и/или профилактики рака поджелудочной железы.МЕТОДОЛОГИЯ/ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ:Жизнеспособность клеток и апоптоза измерялись ХТТ анализа и TUNEL окрашивание, соответственно. Гена и белка выражения были измерены с помощью кВ-ПЦР и Вестерн-блот-анализ, соответственно. Результаты показали, что EGCG ингибирует экспрессию фосфо-и всего JAK3 и STAT3, STAT3 транскрипции и активации, и выражение STAT3-регулируемых генов, что приводит к ингибированию клеточной подвижности, миграции и вторжения, и индукция каспазы-3 и ПАРП декольте. В STAT3 усиленной тормозящее действие EGCG на клеточной подвижности и жизнеспособности. Кроме того, гемцитабин и CP690550 только угнетали STAT3 целевых генов и суммарным с EGCG подавлять жизнеспособность клеток и вызывают апоптоз клеток поджелудочной железы.ВЫВОДЫ И/ИЛИ ЗНАЧИМОСТИ:В целом, эти результаты позволяют предположить, что EGCG подавляет рост, вторжения и миграции клеток поджелудочной железы, и индуцирует апоптоз, вмешиваясь в STAT3 сигнальный

путь. Кроме того, EGCG в дальнейшем усиливается лечебный потенциал гемцитабин и CP690550 от рака поджелудочной железы.

J Biomed Biotechnol. 2010;2010:290516. doi: 10.1155/2010/290516. Epub 2011 Jan 26.

Green tea epigallocatechin gallate exhibits anticancer effect in human pancreatic carcinoma cells via the inhibition of both focal adhesion kinase and insulin-like growth factor-I receptor.

Vu HA, Beppu Y, Chi HT, Sasaki K, Yamamoto H, Xinh PT, Tanii T, Hara Y, Watanabe T, Sato Y, Ohdomari I.

Author information Consolidated Research Institute for Advanced Science and Medical Care,

Waseda University, Tokyo, Japan.AbstractThe exact molecular mechanism by which epigallocatechin gallate (EGCG)

suppresses human pancreatic cancer cell proliferation is unclear. We show here that EGCG-treated pancreatic cancer cells AsPC-1 and BxPC-3 decrease cell adhesion ability on micro-pattern dots, accompanied by dephosphorylations of both focal adhesion kinase (FAK) and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) whereas retained the activations of mitogen-activated protein kinase and mammalian target of rapamycin. The growth of AsPC-1 and BxPC-3 cells can be significantly suppressed by EGCG treatment alone in a dose-dependent manner. At a dose of 100 μM which completely abolishes activations of FAK and IGF-1R, EGCG suppresses more than 50% of cell proliferation without evidence of apoptosis analyzed by PARP cleavage. Finally, the MEK1/2 inhibitor U0126 enhances growth-suppressive effect of EGCG. Our data suggests that blocking FAK and IGF-1R by EGCG could prove valuable for targeted therapy, which can be used in combination with other therapies, for pancreatic cancer.

Зеленого чая, эпигаллокатехин галлат экспонатов противораковый эффект в клетках карциномы поджелудочной железы человека через ингибирование как в фокальной адгезии киназы и инсулиноподобного фактора роста-я рецепторов.Точный молекулярный механизм, с помощью которого эпигаллокатехин галлат (EGCG), подавляет человека пролиферации клеток поджелудочной железы, пока неясно. Мы показываем, что EGCG обработанных клеток поджелудочной железы AsPC-1 и BxPC-3 уменьшение клеточной адгезии способность на микро-узор в горошек, в сопровождении dephosphorylations как в фокальной адгезии киназы (фак) и инсулиноподобный фактор роста-1-рецепторов (IGF-1R), тогда как сохранил активаций митоген-активированный протеин киназы и млекопитающих target of rapamycin. Рост AsPC-1 и BxPC-3 клетки могут быть существенно подавлен EGCG только в лечении, в дозо-зависимый характер. В дозе 100 мкм, которые полностью отменяет активаций фака и IGF-1R, EGCG

подавляет более чем на 50% клеточной пролиферации без признаков апоптоза анализируются PARP декольте. Наконец, MEK1/2 ингибитора U0126 улучшает рост-угнетающее действие ЭГКГ. Наши данные свидетельствуют, что блокирование фак и IGF-1R по EGCG может оказаться полезной для целенаправленной терапии, который может быть использован в сочетании с другими видами терапии, для лечения рака поджелудочной железы.

Int J Oncol. 2009 Jan;34(1):281-6.Combinatorial effect of epigallocatechin-3-gallate and TRAIL on pancreatic cancer

cell death.Basu A, Haldar S.Author information Center for Biomedical Sciences, Department of Pharmacology, Case

Comphrehensive Cancer Center, MetroHealth Medical Center, OH 44109, USA. abasu@metrohealth.org

AbstractEpigallocatechin-3-gallate (EGCG), a major polyphenolic constituent of green tea,

can exert growth suppressive effect on human pancreatic cancer cells by evoking apoptotic response. EGCG-induced apoptosis of pancreatic cancer cells is accompanied by growth arrest at an earlier phase of cell cycle along with depolarization of mitochondrial membrane. In this report, using MIA PaCa-2 cells as in vitro model, we demonstrate EGCG-induced cell death involves activation of caspase-8 and disappearance of intact 21 kDa Bid protein. Furthermore, exogenous expression of dominant negative caspase-8 or dominant negative FADD significantly abrogates apoptosis inducing ability of EGCG in MIA PaCa-2 cells. RNase protection assay revealed upregulation of the members of death receptor family, thus indicating the involvement of transmembrane extrinsic signaling in this polyphenol triggered pancreatic carcinoma cell death. Based on this, we examined the effect of EGCG and tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) together on pancreatic cancer cells. A synergistic increase in apoptosis and cleavage of procaspase-3 was noted. Furthermore, clonogenic cell survival assay demonstrates the significant diminishment of MIA PaCa-2 cell proliferation in the presence of both EGCG and TRAIL. This combination treatment strategy has potential therapeutic advantage for pancreatic carcinoma.

Комбинаторные эффект эпигаллокатехин-3-галлат и СЛЕД на гибель раковых клеток поджелудочной железы.Эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), основным полифенольных учредительных зеленого чая, может оказывать подавляющий эффект на рост человеческих клеток поджелудочной железы, вызывая апоптоза в ответ. EGCG-индуцированного апоптоза клеток поджелудочной железы сопровождается ростом арест на более ранней фазе клеточного цикла вместе с деполяризации мембран митохондрий. В этом отчет, используя МВД PaCa-2 клетки, в качестве

модели in vitro, мы демонстрируем EGCG-индуцированной гибели клеток включает в себя активацию каспазы-8 и исчезновение нетронутыми 21 кДа Ставку белка. Кроме того, внешние выражения доминирующее негативное каспазы-8 или доминирующее негативное FADD существенно изменяет, индуцируя апоптоз способность EGCG в МВД PaCa-2 клетках. РНКазы защите анализ показал, регуляция членов смерти рецепторов семья, таким образом, указывая на участие трансмембранного внешние сигнальные в этом полифенол срабатывает клеток карциномы поджелудочной смерти. Исходя из этого, мы исследовали влияние EGCG и фактора некроза опухолей, связанных с апоптозом, вызывающие лиганда (TRAIL) вместе на клеток поджелудочной железы. Синергетический рост апоптоза и расщепление procaspase-3 была принята к сведению. Кроме того, клоногенным выживаемость клеток анализ свидетельствует о значительном понижении МВД PaCa-2 пролиферации клеток в присутствии обоих EGCG и СЛЕД. Эта комбинация стратегии лечения имеет потенциальные терапевтические преимущества для лечения рака поджелудочной железы.

Front Biosci. 2008 Jan 1;13:440-52.EGCG inhibits growth, invasion, angiogenesis and metastasis of pancreatic

cancer.Shankar S, Ganapathy S, Hingorani SR, Srivastava RK.Author information Department of Biochemistry, University of Texas Health Science Center at

Tyler, Tyler, Texas 75703, USA.AbstractWe have shown that epigallocatechin-3-gallate (EGCG), a polyphenolic compound

from green tea, inhibits growth and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells. However, the preclinical potential of EGCG in a suitable mouse model has not been examined. In this study, we examined the molecular mechanisms by which EGCG inhibited growth, invasion, metastasis and angiogenesis of human pancreatic cancer cells in a xenograft model system. EGCG inhibited viability, capillary tube formation and migration of HUVEC, and these effects were further enhanced in the presence of an ERK inhibitor. In vivo, AsPC-1 xenografted tumors treated with EGCG showed significant reduction in volume, proliferation (Ki-67 and PCNA staining), angiogenesis (vWF, VEGF and CD31) and metastasis (MMP-2, MMP-7, MMP-9 and MMP-12) and induction in apoptosis (TUNEL), caspase-3 activity and growth arrest (p21/WAF1). EGCG also inhibited circulating endothelial growth factor receptor 2 (VEGF-R2) positive endothelial cells derived from xenografted mice. Tumor samples from EGCG treated mice showed significantly reduced ERK activity, and enhanced p38 and JNK activities. Overall, our data suggest that EGCG inhibits pancreatic cancer growth, invasion, metastasis and angiogenesis, and thus could be used for the management of pancreatic cancer prevention and treatment.

EGCG подавляет рост, вторжения, ангиогенез и метастазирование рака поджелудочной железы.Мы показали, что эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), полифенольные соединения зеленого чая, ингибирует рост и вызывает апоптоз человеческих клеток поджелудочной железы. Однако, доклинических потенциал EGCG в подходящий мыши модель не была исследована. В этом исследовании, мы исследовали молекулярные механизмы, с помощью которых EGCG задержку роста, вторжения, метастазов и ангиогенез человеческих клеток поджелудочной железы в ксенотрансплантат модель системы. EGCG подавлял жизнеспособность, капиллярная трубка образования и миграции HUVEC, и эти эффекты получили дальнейшее развитие в присутствии ЭРК ингибитора. In vivo, AsPC-1 xenografted лечение опухолей с EGCG показали значительное снижение в объеме, пролиферации (Ki-67 и PCNA окрашивание), ангиогенез (vWF, VEGF и CD31) и метастазов (ММП-2, ММП-7, ММП-9 и ММП-12) и индукции апоптоза (TUNNEL), каспазы-3 активности и роста арест (p21/WAF1). EGCG также подавлял циркулирующих эндотелиальных 2 рецептора фактора роста (VEGF-R2) положительные эндотелиальных клеток, полученных из xenografted мышей. Образцы опухоли от EGCG мышей показали значительно снижена ЭРК деятельности и активизация р38 и JNK деятельности. В целом наши данные позволяют предположить, что EGCG поджелудочной железы, ингибирует рост, вторжения, метастазов и ангиогенез, и, таким образом, могут быть использованы для управления поджелудочной железы, профилактика и лечение.

World J Gastroenterol. 2007 Feb 28;13(8):1162-9.(-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibits growth of gastric cancer by reducing VEGF

production and angiogenesis.Zhu BH, Zhan WH, Li ZR, Wang Z, He YL, Peng JS, Cai SR, Ma JP, Zhang CH.Author information Department of Gastrointestinal and Pancreatic Surgery, First Affiliated

Hospital, Sun Yat-Sen University, Gastric Center of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, Guangdong Province, China.

AbstractAIM: To investigate the effect of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) on growth of

gastric cancer and its possible mechanism.METHODS: Heterotopic tumors were induced by subcutaneously injection of SGC-7901 cells in

nude mice. Tumor growth was measured by calipers in two dimensions. Tumor angiogenesis was determined with tumor microvessel density (MVD) by immunohistology. Vascular endothelial growth factor (VEGF) protein level and activation of signal transducer and activator of transcription 3 (Stat3) were examined

by Western blotting. VEGF mRNA expression was determined by RT-PCR and VEGF release in tumor culture medium by ELISA. VEGF-induced cell proliferation was studied by MTT assay, cell migration by gelatin modified Boyden chamber (Transwell) and in vitro angiogenesis by endothelial tube formation in Matrigel.

RESULTS: Intraperitoneal injection of EGCG inhibited the growth of gastric cancer by 60.4%.

MVD in tumor tissues treated with EGCG was markedly reduced. EGCG treatment reduced VEGF protein level in vitro and in vivo. Secretion and mRNA expression of VEGF in tumor cells were also suppressed by EGCG in a dose-dependent manner. This inhibitory effect was associated with reduced activation of Stat3, but EGCG treatment did not change the total Stat3 expression. EGCG also inhibited VEGF-induced endothelial cell proliferation, migration and tube formation.

CONCLUSION: EGCG inhibits the growth of gastric cancer by reducing VEGF production and

angiogenesis, and is a promising candidate for anti-angiogenic treatment of gastric cancer.

(-)-Эпигаллокатехин-3-галлат, угнетает рост рака желудка путем уменьшения сосудистого эндотелиального фактора роста производства и ангиогенез.Изучение влияния (-)-эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) на рост рака желудка, так и его возможного механизма.МЕТОДЫ:Гетеротопической опухоли были вызваны инъекции подкожно SGC-7901 клеток в ню мышей. Рост опухоли измерялась с помощью штангенциркуля в двух измерениях. Ангиогенеза опухоли определяется опухоли плотность микрососудов (МВД) immunohistology. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), уровня белка и активации сигнала преобразователя и активатора транскрипции 3 (Stat3) были исследованы с помощью Вестерн-блоттинга. VEGF экспрессии мРНК была определена методом от-ПЦР и VEGF-релиз опухоли в питательной среде методом ИФА. VEGF-индуцированной пролиферации клеток изучали с помощью МТТ-теста, миграция клеток желатином модифицированных Бойден палаты (Transwell) и in vitro ангиогенеза эндотелиальными трубки формирование в матригель.РЕЗУЛЬТАТЫ:Внутрибрюшинного введения EGCG тормозило рост рака желудка на 60,4%. МВД в опухолевых тканях, получавших EGCG было заметно снижается. EGCG лечение сократить VEGF уровень белков in vitro и in vivo. Секрецию и экспрессии мРНК VEGF в опухолевые клетки тоже были подавлены EGCG в дозо-зависимый характер. Этот тормозящий эффект был связан со снижением активации Stat3, но EGCG лечения не изменили общий Stat3 выражение. EGCG также подавлял VEGF-индуцированной эндотелиальной клеточной пролиферации, миграции и трубки образования.ВЫВОД:EGCG блокирует рост рака желудка путем уменьшения сосудистого эндотелиального фактора роста производства и ангиогенез, и является

перспективным кандидатом для антиангиогенный лечения рака желудка.

Carcinogenesis. 2005 May;26(5):958-67. Epub 2005 Feb 10.Epigallocatechin-3-gallate induces mitochondrial membrane depolarization and

caspase-dependent apoptosis in pancreatic cancer cells.Qanungo S, Das M, Haldar S, Basu A.Author information Department of Research, Pharmacology, Case Comprehensive Cancer Center,

Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44109, USA.AbstractPolyphenols such as epigallocatechin-3-gallate (EGCG) from green tea extract can

exert a growth-suppressive effect on human pancreatic cancer cells in vitro. In pursuit of our investigations to dissect the molecular mechanism of EGCG action on pancreatic cancer, we observed that the antiproliferative action of EGCG on pancreatic carcinoma is mediated through programmed cell death or apoptosis as evident from nuclear condensation, caspase-3 activation and poly-ADP ribose polymerase (PARP) cleavage. EGCG-induced apoptosis of pancreatic cancer cells is accompanied by growth arrest at an earlier phase of the cell cycle. In addition, EGCG invokes Bax oligomerization and depolarization of mitochondrial membranes to facilitate cytochrome c release into cytosol. EGCG-induced downregulation of IAP family member X chromosome linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) might be helpful to facilitate cytochrome c mediated downstream caspase activation. On the other end, EGCG elicited the production of intracellular reactive oxygen species (ROS), as well as the c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation in pancreatic carcinoma cells. Interestingly, inhibitor of JNK signaling pathway as well as antioxidant N-acetyl-L-cysteine (NAC) blocked EGCG-induced apoptosis. To summarize, our studies suggest that EGCG induces stress signals by damaging mitochondria and ROS-mediated JNK activation in MIA PaCa-2 pancreatic carcinoma cells.

Эпигаллокатехин-3-галлат, вызывает деполяризацию мембраны митохондрий и каспазы-зависимого апоптоза клеток рака поджелудочной железы.Полифенолы, такие как эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) от экстракт зеленого чая могут оказать на рост-угнетающее действие на человека панкреатических раковых клеток in vitro. В погоне за наших исследований препарировать молекулярный механизм EGCG действий, где рак поджелудочной железы, мы отметили, что антипролиферативное действие EGCG, где карцинома поджелудочной железы, опосредуется через программированной клеточной смерти золото апоптоза как видно из ядерного конденсации каспазы-3 активации и поли (АДФ рибоза-полимеразы (PARP) расщепления. EGCG-индуцированного апоптоза клеток поджелудочной железы сопровождается ростом арест на более ранней фазе клеточного цикла. Кроме того, EGCG вызывает Bax олигомеризации и деполяризации митохондриальной мембраны

для облегчения цитохром с-релиз, в цитозоле. EGCG-индуцированной экспрессирован ИАП члена семьи X-хромосомы связаны ингибитора апоптоза белка (XIAP) может быть полезно для облегчения цитохром с опосредованной вниз по течению активации каспазы. На другом конце, EGCG вызвал производства внутриклеточных активных форм кислорода (АФК), а также c-Jun N-терминала киназы (JNK) активации в клетках карциномы поджелудочной железы. Интересно, ингибитор JNK сигнальных путей, а также антиоксиданта N-ацетил-L-цистеин (НАЦИОНАЛЬНЫХ) заблокирован EGCG-индуцированного апоптоза. Подводя итог, наши исследования показывают, что EGCG вызывает стресс сигналов путем повреждения митохондрий и рос-опосредованной JNK активации в МВД PaCa-2 клетках карциномы поджелудочной железы.

Мелатонин

Histol Histopathol. 2013 Nov 21. [Epub ahead of print]Melatonin influences pancreatic cancerogenesis.Jaworek J, Leja-Szpak A.Author information Department of Medical Physiology, Jagiellonian University CM, Krakow,

Poland. mpjawore@cyf-kr.edu.pl.Pancreatic cancer has fatal prognosis because of the absence of early symptoms,

late diagnosis and the resistance to radio- and chemotherapy. Melatonin, an indoleamine discovered in the pineal gland, has also been detected in the gastrointestinal system and its specific receptors have been identified in the pancreas. Some evidence indicates that melatonin could modulate the process of pancreatic oncogenesis: 1/ Melatonin, as direct scavenger of radical oxygen and nitrogen species (ROS and RNS) and activator of antioxidant enzymes effectively protects the pancreatic tissue against oxidative stress and inflammatory damage. 2/ In pancreatic carcinoma cell line (PANC-1) melatonin used at high doses affects the Bax/Bcl protein balance, and stimulates the expressions of caspase-9 and caspase-3, thus activating the mitochondrial pathway of apoptosis. On the contrary, low concentrations of melatonin turn on the production of anti-apoptotic heat shock proteins: HSP27, HSP70, and HSP90, which prevents the activation of caspase-3. 3/ Melatonin reduces angiogenesis and decreases proliferation of endothelial cells through inhibition of vascular endothelial factor (VEGF). 4/ Melatonin strengthens the immune defense of the organism via activation of peripheral effector T cells and suppression of T regulatory cells. 5/ In animal studies melatonin has been found to increase the efficacy of oncostatic drugs, to reduce the side effects of chemotherapy

and to decrease morbidity. These observations suggest that melatonin at high doses could be potentially taken into consideration as the supportive treatment in the therapy of pancreatic cancer, although the effect of melatonin on apoptosis requires further study.

Мелатонин влияет поджелудочной канцерогенезе.Рак поджелудочной железы имеет фатальные прогнозы из-за отсутствия ранних симптомов поздней диагностики и устойчивость к радио - и химиотерапии. Мелатонин, indoleamine обнаружил в шишковидной железы, был обнаружен также в желудочно-кишечный тракт и его специфические рецепторы были определены в поджелудочной железе. Некоторые данные указывают на то, что мелатонин может регулировать процесс поджелудочной онкогенеза: 1/ Мелатонина, как прямой мусорщик радикал кислорода и азота видов (ROS и RNS) и активатор антиоксидантных ферментов эффективно защищает ткани поджелудочной железы, от окислительного стресса и воспалительные повреждения. 2/ В карцинома поджелудочной железы клеточной линии (PANC-1) мелатонина при использовании в высоких дозах влияет на Bax/Bcl белковый баланс, стимулирует выражения каспазы-9 и каспазы-3, тем самым активировав митохондриальной пути апоптоза. Наоборот, при низкой концентрации мелатонина включите производство антиапоптозных белки теплового шока: HSP27, HSP70 и HSP90, который предотвращает активацию каспазы-3. 3/ Мелатонина уменьшается ангиогенеза и снижает пролиферацию эндотелиальных клеток путем ингибирования сосудистый эндотелиальный фактор (VEGF). 4/ Мелатонина, укрепляет иммунную защиту организма посредством активации периферических эффекторных Т-клеток и подавление Т-регуляторных клеток. 5/ В исследованиях на животных, что мелатонин увеличивает эффективность oncostatic препараты, чтобы уменьшить побочные эффекты химиотерапии и снижение заболеваемости. Эти наблюдения показывают, что мелатонин в высоких дозах потенциально могут быть учтены в качестве поддерживающей терапии в лечении рака поджелудочной железы, хотя влияние мелатонина на апоптоз требует дальнейшего изучения.

Biomed Pharmacother. 2013 Mar;67(2):133-9. doi: 10.1016/j.biopha.2012.10.005. Epub 2012 Nov 15.

Melatonin is involved in the apoptosis and necrosis of pancreatic cancer cell line SW-1990 via modulating of Bcl-2/Bax balance.

Xu C, Wu A, Zhu H, Fang H, Xu L, Ye J, Shen J.Melatonin influences a number of physiological processes and is believed to play

an antitumoral role in several types of cancers, but its impact on pancreatic cancer is not fully clarified. The growth inhibitory effect of melatonin on pancreatic cancer cell line SW-1990 was detected in vitro and in vivo. Annexin V/PI assay was applied to detect apoptosis and necrosis in SW-1990 cells. Changes of Bcl-2 and Bax expression were investigated by RT-PCR and Western blot. An obvious growth inhibition was

found in SW-1990 after melatonin or combined treatment with melatonin and gemicitabine through both apoptosis and necrosis in vitro, and also found in transplanted tumors in nude mice. RT-PCR and Western blot showed that Bcl-2 expression was downregulated, while Bax expression was upregulated, after melatonin treatment. Melatonin may be a pro-apoptotic and pro-necrotic agent for pancreatic cancer cells via its modulation of Bcl-2/Bax balance.

Мелатонин участвует в апоптоз и некроз поджелудочной железы линии раковых клеток SW- 1990 через модулирующего из Bcl-2/Bax баланса.Мелатонин влияет ряд физиологических процессов и , как полагают, играют противоопухолевый роль в ряде видов рака , но ее влияние на рак поджелудочной железы не полностью выяснены. Ингибирующее рост действие мелатонина на поджелудочной линии раковых клеток SW- 1990 был обнаружен в пробирке и в естественных условиях. Аннексин V / PI анализ был применен для обнаружения апоптоза и некроза в SW -1990 клеток. Изменения Bcl-2 и экспрессии Bax были исследованы методом ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинга . Очевидным ингибирование роста был найден в SW- 1990 после мелатонина или комбинированного лечения с мелатонина и gemicitabine через обе апоптоза и некроза в пробирке , а также найти в трансплантированных опухолей у голых мышей . ОТ-ПЦР и Вестерн-блот показал, что Bcl- 2 была подавлена , а выражение Вах была активирована , после лечения мелатонина. Мелатонин может быть проапоптотического и про -некротических средство для клеток рака поджелудочной железы через ее модуляции Bcl-2/Bax баланса .

Neuro Endocrinol Lett. 2011;32(5):575-87.Melatonin: new applications in clinical and veterinary medicine, plant physiology

and industry.Reiter RJ, Coto-Montes A, Boga JA, Fuentes-Broto L, Rosales-Corral S, Tan DX.Novel functions of melatonin continue to be uncovered. Those summarized in this

report include actions at the level of the peripheral reproductive organs and include functions as an antioxidant to protect the maturing oocyte in the vesicular follicle and during ovulation, melatonin actions on the developing fetus particularly in relation to organizing the circadian system, its potential utility in combating the consequences of pre-eclampsia, reducing intrauterine growth restriction, suppressing endometriotic growths and improving the outcomes of in vitro fertilization/embryo transfer. The inhibitory effects of melatonin on many cancer types have been known for decades. Until recently, however, melatonin had not been tested as a protective agent against exocrine pancreatic tumors. This cancer type is highly aggressive and 5 year survival rate in individuals with pancreatic cancer is very low. Recent studies with melatonin indicate it may have utility in the treatment of these otherwise almost untreatable pancreatic cancers. The discovery of melatonin in plants has also opened a vast new field of research which is rapidly being exploited although the specific functions(s) of melatonin in plant organs

remains enigmatic. Finally, the described application of melatonin's use as a chemical reductant in industry could well serve as a stimulus to further define the utility of this versatile molecule in new industrial applications.

Мелатонин : новые применения в клинической и ветеринарной медицины , физиологии растений и промышленности.Новые функции мелатонина продолжают быть обнаружены . Те, приведены в настоящем докладе, включают действия на уровне периферических половых органов и включают в себя функции как антиоксидант для защиты созревания яйцеклетки в везикулярного фолликула и во время овуляции , мелатонина действия на развивающийся плод особенно в отношении организации циркадный системы , ее потенциальная полезность в борьбе с последствиями преэклампсии , уменьшая внутриутробная задержка развития , подавляя эндометриоидные разрастания и улучшения результатов в пробирке передачи оплодотворение / эмбриона. Ингибирующее действие мелатонина на многих типов рака были известны в течение многих десятилетий. Однако до недавнего времени , мелатонин никогда не были испытаны в качестве защитного средства против экзокринных опухолей поджелудочной железы . Этот тип рака очень агрессивной и выживаемость 5 лет у пациентов с раком поджелудочной железы является очень низким. Недавние исследования показывают, с мелатонина может иметь применение в лечении этих иначе почти не поддающихся лечению рака поджелудочной железы . Открытие мелатонина в растениях также открыла новую обширную область исследований , которая быстро эксплуатируются хотя конкретные функции (ы) мелатонина в органах растений остается загадочным . Наконец, описано применение использования мелатонина в качестве химического восстановителя в промышленности вполне может послужить стимулом для дальнейшего определения полезности этого универсального молекулы в новых промышленных применений.

Pancreas. 2011 Apr;40(3):410-4. doi: 10.1097/MPA.0b013e318201ca4f.Improvement of capecitabine antitumoral activity by melatonin in pancreatic

cancer.Ruiz-Rabelo J, Vázquez R, Arjona A, Perea D, Montilla P, Túnez I, Muntané J, Padillo

J.Author information OBJECTIVE: The purpose of our study was to evaluate the effects of the addition of melatonin

and capecitabine on experimental pancreatic cancer.METHODS: Fifty Syrian hamsters were randomized in 5 groups: group 1: no tumor induction

(control group); group 2: tumor induction with BOP [N-nitrosobis(2-oxopropyl) amine]; group 3: tumor induction with BOP and melatonin administration; group 4: tumor induction with BOP and capecitabine administration; and group 5: tumor

induction with BOP and administration of combined capecitabine and melatonin therapy. The evaluation of pathological tumor evolution and oxidative stress markers in pancreatic tissue was carried out.

RESULTS: All animals under BOP exposure presented poorly or moderately differentiated

pancreatic adenocarcinoma associated with increased lipoperoxide levels and decreased antioxidant activity in pancreatic tissue. Pancreatic cancer was shown in only 66% of the capecitabine-treated group and 33% of melatonin-treated group (P < 0.05), most of them moderately differentiated adenocarcinoma. When capecitabine and melatonin were combined, a well-differentiated pancreatic adenocarcinoma was observed in 10% of animals. The beneficial effect was associated with a decrease in lipoperoxide levels and increased antioxidant activity in pancreatic tissue.

CONCLUSIONS: The combined administration of capecitabine and melatonin provided an

improvement in antioxidant status as well as a synergistic antitumoral effect in experimental pancreatic cancer.

Улучшение капецитабина противоопухолевой активности мелатонина при раке поджелудочной железы .ЦЕЛЬ:Цель нашего исследования было оценить влияние добавления мелатонина и капецитабина по экспериментальной рака поджелудочной железы.МЕТОДЫ :Пятьдесят сирийских хомяков были рандомизированы в 5 групп: 1-я группа : нет индукции опухоли (контрольная группа) ; группа 2 : опухоль индукции с ПБ [N- nitrosobis ( 2-оксопропил ) амина ] ; группа 3: опухоль индукции с ПБ и администрации мелатонина ; группа 4 : опухоль индукции с ПБ и администрации капецитабина и группа 5 : опухоль индукции с ПБ и администрации в сочетании капецитабина и мелатонина терапии. Оценка патологических эволюции опухоли и окислительного стресса маркеров в ткани поджелудочной железы проводилось .РЕЗУЛЬТАТЫ:Все животные под воздействием BOP представлены слабо или умеренно дифференцированный аденокарциномы поджелудочной железы , связанный с повышением уровня lipoperoxide и снижение антиоксидантной активностью в ткани поджелудочной железы . Рак поджелудочной железы было показано только 66 % от капецитабина обработанной группы и 33% мелатонина обработанной группе (Р <0,05) , большинство из них умеренно дифференцированной аденокарциномы . Когда капецитабин и мелатонин объединяют,хорошо дифференцированных аденокарциномы поджелудочной железы наблюдается у 10% животных. Положительный эффект был связан со снижением уровня lipoperoxide и повышенной антиоксидантной активности в ткани поджелудочной железы .ВЫВОДЫ :Комбинированное введение капецитабина и мелатонина при условии улучшение антиоксидантного статуса , а также синергетический

противоопухолевый эффект в экспериментальной рака поджелудочной железы.

Anticancer Drugs. 2013 Jun;24(5):504-18. doi: 10.1097/CAD.0b013e32836009d7.Molecular analysis of the inhibitory effect of N-acetyl-L-cysteine on the

proliferation and invasiveness of pancreatic cancer cells.Mezencev R, Wang L, Xu W, Kim B, Sulchek TA, Daneker GW, McDonald JF.Author information School of Biology and the Petit Institute of Bioengineering and Bioscience,

Georgia Institute of Technology, Atlanta, GA 30332, USAAbstractPreliminary studies have suggested that the reactive oxygen species (ROS)

scavenger N-acetyl-L-cysteine (NAC) may be effective in inhibiting the growth of pancreatic cancer cells. In-depth cellular and molecular analyses were carried out to determine NAC's mode of action in inhibiting the growth of a well-characterized pancreatic cancer cell line (AsPC-1). Standardized assays were used to monitor cellular growth, apoptosis, levels of ROS, cellular senescence, migration, and invasiveness. Cell stiffness was measured using atomic force microscopy. Gene expression was monitored by quantitative PCR. NAC significantly inhibits the growth and metastatic potential of AsPC-1 cells by inducing cell-cycle arrest in G1 and subsequent cellular senescence and decreased invasiveness. These anticancer properties are associated with an unexpected increase in the intracellular concentrations of ROS. NAC does not decrease the susceptibility of AsPC-1 cells to the anticancer drugs gemcitabine, mitomycin C, and doxorubicin. NAC-induced changes in gene expression are consistent with the onset of mesenchymal-to-epithelial transition. In conclusion, our findings indicate that NAC induces an integrated series of responses in AsPC-1 cells that make it a highly promising candidate for development as a pancreatic cancer therapeutic.

Молекулярный анализ тормозящее влияние N-ацетил-L-цистеин на пролиферацию и инвазивность клеток поджелудочной железы.Предварительные исследования показали, что активные формы кислорода (АФК) старьевщик N-ацетил-L-цистеин (NAC) может быть эффективным сдерживающим рост клеток поджелудочной железы. В-глубина клеточного и молекулярного анализа были проведены для определения НАК способ действия, ингибирует рост хорошо характеризуется линии клеток рака поджелудочной железы (AsPC-1). Стандартизированных тестов были использованы для контроля клеточного роста, апоптоз, уровни продаж (ROS), клеточного старения, миграции и инвазивности. Сотовый жесткость была измерена с помощью атомно-силовой микроскопии. Экспрессия генов следили количественный ПЦР-тест. НАК значительно тормозит рост и метастатический потенциал AsPC-1 клетки путем индукции клеточного цикла ареста в G1 и последующие клеточное старение и снижение инвазивности. Эти противораковых свойств, связанных с неожиданным увеличение

внутриклеточной концентрации АФК. НАК не снижает восприимчивость AsPC-1 клеток к противоопухолевым препаратам гемцитабин, митомицин C, и доксорубицином. NAC-индуцированной экспрессии генов согласуются с наступлением мезенхимальных в эпителиальных перехода. В заключение, наши результаты показывают, что НАК вызывает интегрированная ряд ответных мер в AsPC-1 клетки, которые делают его весьма перспективным кандидатом для развития как рак поджелудочной железы лечебный.

Clin Exp Metastasis. 2013 Feb;30(2):143-54. doi: 10.1007/s10585-012-9519-8. Epub 2012 Jul 26.

Attenuation of reactive oxygen species by antioxidants suppresses hypoxia-induced epithelial-mesenchymal transition and metastasis of pancreatic cancer cells.

Shimojo Y, Akimoto M, Hisanaga T, Tanaka T, Tajima Y, Honma Y, Takenaga K.Author information Department of Digestive and General Surgery, Faculty of Medicine, Shimane

University, 89-1 Enya, Izumo, Shimane, Japan.AbstractHypoxia has been shown to promote metastasis of cancer cells through induction

of epithelial-mesenchymal transition (EMT). It is also known to cause generation of reactive oxygen species (ROS). We investigated here the role of ROS in hypoxia-induced EMT and whether attenuation of ROS by antioxidants suppresses hypoxia-induced EMT and metastasis of human pancreatic cancer cells in a xenograft nude mouse model. PANC-1 and MiaPaCa-2 cells exposed to hypoxia (1 % O(2)) showed increased ROS generation and characteristic changes of EMT such as morphological changes, enhanced invasiveness, and upregulation of EMT regulators, SLUG, SNAI1 and TWIST. The antioxidants N-acetylcysteine (NAC) and ebselen significantly suppressed EMT and the expression of EMT regulators during hypoxia. NAC abrogated activation of HIF-1α and NF-κB, both of which were found to play an active role in hypoxia-induced EMT. Administration of NAC to nude mice with orthotopic tumors suppressed the expression of EMT regulators in hypoxic areas and significantly inhibited hepatic metastasis. Together, the present findings demonstrate that attenuation of ROS by antioxidants suppresses hypoxia-induced EMT and metastatic phenotype, suggesting that antioxidants may be of therapeutic value in treating pancreatic cancers.

Затухание активных форм кислорода с помощью антиоксидантов подавляет гипоксией эпителиальных-мезенхимальные экономикой и метастазирование рака поджелудочной железы клетки.Гипоксия было показано, способствовать метастаз раковых клеток с помощью индукционных эпителиальных-мезенхимальные перехода (EMT). Известно также привести к генерации активных форм кислорода (АФК). Мы обследовали здесь роль рос в гипоксией EMT и ли ослабление ROS по антиоксиданты

подавляют гипоксией EMT и метастазов человеческих клеток поджелудочной железы в ксенотрансплантат обнаженная модель мыши. PANC-1 и MiaPaCa-2 клетки воздействию гипоксии (1 % O(2)) показал увеличение ROS поколения и характерные изменения ЕМТ например, морфологические изменения, повышенная травматичность, и регуляция ЕМТ регуляторов, СЛИЗЕНЬ, SNAI1 и ТВИСТ. Антиоксиданта N-ацетилцистеина (NAC) и ebselen значительно уменьшается EMT и выражение ЕМТ регуляторами при гипоксии. НАК отменен активации HIF-1A и NF-κB, оба из которых были обнаружены играть активную роль в гипоксией ЕМТ. Администрация NAC для ню мышей с ортотопическая опухолей подавил выражение ЕМТ регуляторов в бедные кислородом зоны и значительно ингибирует метастазов в печени. Вместе, настоящие результаты показывают, что ослабление ROS по антиоксиданты подавляют гипоксией EMT и метастатическим фенотип, предполагая, что антиоксиданты могут быть терапевтическое значение в лечении рака поджелудочной железы.

Траметес Coriolus Versicolor

Активные компоненты: полисахарид K (PSK или Крестин), белком полисахарид petiden (PSP), полисахариды (бета-глюканы, 1.3, 1.4 и 1.6), эргостерина deriviaten, tetracyclisch triterpenoïde эргостерина, hydroxymethylquinoline, Кориолан

В coriolus-это гриб, который в народе elfenbankje называется, а также растет в голландском леса, но не считают съедобными. В китайской и японской медицине является coriolus в течение многих тысяч лет используется в качестве иммунной системы enhancer, на сегодняшний день это самый установленном гриб с лечебными свойствами.

В 70-х годах в Kureha Химической Промышленности Компания из Японии, маркетинговые права экстрактов, которые получают выгоду от coriolus лицензии, фармацевтическая компания Фармацевтическая Компания Sankyo. Наиболее известный продукт, Крестин называется, как лекарство, если нет конкретных иммуномодулятор в некоторых форм рака. Оборот этих средств составляет примерно 600 млн. долларов США на ежегодной основе.

Этот гриб различных веществ с лечебный эффект, в том числе полисахаридов K (также называется " ПСК") (ref: 1,2,3,6,12,13,24,25 и 27-32). В настоящее время существует множество научных исследований, проводимых на анти-раковые свойства грибов, в том числе это elfenbankje. В дополнение к этим свойствам, гриб, как и многие другие, антибактериальные, противовирусные и иммуностимулирующие усиление эффектов. Существует качественного различия в экстрактов (VPS), PSK, PSP), предписывать определенные условия должно быть сделано профессионально.

Pancreatology. 2012 Nov-Dec;12(6):467-74. doi: 10.1016/j.pan.2012.09.004. Epub 2012 Sep 23.

Polysaccharide-K (PSK) increases p21(WAF/Cip1) and promotes apoptosis in pancreatic cancer cells.

Rosendahl AH, Sun C, Wu D, Andersson R.Author information Department of Surgery, Clinical Sciences, Lund University, SE-221 84 Lund,

Sweden.AbstractBACKGROUND: Polysaccharide-K (PSK, Krestin(®)) is a natural remedy and one of the most

commonly used medicinal mushroom extracts. It has been used as oral adjuvant treatment in cancer therapy in Japan and other Asian countries for more than 40 years. PSK is thought to be an immune modulator, however, its antitumor actions remain undefined. The aim of the present study was to investigate underlying mechanisms by which PSK exerts its antitumor effects on malignant epithelial cells.

METHODS: Antitumor activities of PSK were evaluated on multiple human pancreatic

adenocarcinoma cells in vitro. Cell viability, apoptotic pathways, cytokine expression and involvement of TLR2 and TLR4 were monitored by MTT, flow cytometry, Western blotting and protein arrays.

RESULTS: We demonstrate that PSK acts as a growth inhibitor for pancreatic cancer cells,

known otherwise to be highly resistant to conventional chemotherapies. Pancreatic cancer cells can be protected against PSK-mediated growth inhibition by neutralizing antibodies against TLR2 and TLR4. The antiproliferative actions were associated with upregulated cell cycle regulatory p21(WAF/Cip1) and pro-apoptotic protein Bax levels, resulting in cell cycle arrest and induction of apoptosis. In addition, a significant growth inhibition and additive effect was observed with PSK and gemcitabine administered as combined treatment.

CONCLUSION: While previous studies have emphasized the potential importance of PSK in

immune activation, the present results uncover additional mechanisms on epithelial cells that may contribute to the antitumor effects provided by PSK as suggested by clinical observations.

Полисахарид-K (PSK) увеличивает p21(SW/Cip1) и вызывает апоптоз клеток рака поджелудочной железы.Полисахарид-K (PSK, Крестин(Benz") - это натуральное средство и один из наиболее часто используемых лекарственных грибов экстракты. Он был использован в качестве устного адъювантного лечения в терапии рака в Японии и других азиатских странах за более чем 40 лет. PSK считается иммуномодулятор, однако, его противоопухолевого действия остаются

неопределенными. Целью настоящего исследования явилось изучение основных механизмов, с помощью которых PSK оказывает противоопухолевое действие на злокачественные клетки эпителия.МЕТОДЫ:Противоопухолевое PSK были оценены на несколько человеческих клеток аденокарциномы поджелудочной железы in vitro. Жизнеспособность клеток, пути апоптоза, экспрессии цитокинов и вовлечение TLR2 и TLR4 контролировались МТТ, проточная цитометрия, Вестерн-блоттинга и белка массивов.РЕЗУЛЬТАТЫ:Мы показываем, что ПСК выступает в качестве ингибитора роста клеток поджелудочной железы, известный в противном случае будет высокой устойчивостью к традиционной химиотерапии. Рак поджелудочной железы клетки могут быть защищены от PSK-опосредованной торможение роста нейтрализующих антител против TLR2 и TLR4. В антипролиферативного действия были связаны с upregulated клеточного цикла регулирования p21(SW/Cip1) и pro-апоптоза белка Bax уровней, в результате чего клеточного цикла и индукции апоптоза. Кроме того, значительная задержка роста и аддитивный эффект наблюдается с PSK и гемцитабин назначают в виде комбинированного лечения.ВЫВОД:Хотя предыдущие исследования подчеркивают потенциальную важность PSK в активации иммунной системы, настоящие результаты, открывать дополнительные механизмы на эпителиальных клеток, которые могут способствовать противоопухолевого действия, предусмотренные PSK, как предложил клинических наблюдений.

Curr Med Chem. 2012;19(5):757-62.Polysaccharide-K (PSK) in cancer--old story, new possibilities?Sun C, Rosendahl AH, Wang XD, Wu DQ, Andersson R.Author information Clinical Sciences Lund, Department of Surgery, Lund University, Lund, Sweden.

AbstractPolysaccharide-K (PSK, Krestin) is one of the most commonly used medicinal

mushroom extracts with a long history as an additive in cancer therapy in Asia, especially in Japan. PSK has a documented anti-tumor activity both in vitro and in vitro, in various types of cancers, including colorectal, gastric, breast, liver, pancreatic, and lung cancer. Despite PSK having been studied for about 40 years as an immune modulator and biological response modifier, the mechanisms of action by PSK have not yet been clearly and completely elucidated. This review aims to provide an up-to-date account for the effects of PSK in cancer with the hope of thereby providing an increased understanding of the molecular mechanisms of PSK and also its potential as an additive in modern cancer therapy.

Полисахарид-K (PSK) в рак--это старая история, новые возможности?Полисахарид-K (PSK, Крестин) является одним из наиболее часто используемых

лекарственных грибов экстрактов с долгой историей в качестве добавки в терапии рака в Азии, особенно в Японии. PSK документально противоопухолевой активностью in vitro и in vitro, различных видов рака, в том числе прямой кишки, желудка, молочной железы, печени, поджелудочной железы, а также рак легких. Несмотря на PSK побывав изучается уже около 40 лет, как иммуномодулятор и биологических response modifier, механизмы действия PSK еще не были четко и полностью выяснены. Целью данного обзора является предоставление актуальной учетом влияния PSK в рак, надеясь тем самым обеспечивая более четкое понимание молекулярных механизмов PSK, а также ее потенциал в качестве добавки в современные терапии рака.

Gan To Kagaku Ryoho. 2013 Oct;40(10):1409-12.[A case of recurrent pancreatic cancer effectively responding to S-1 combined

irinotecan third-line chemotherapy with PSK].[Article in Japanese]Saji O, Ishii M, Kobayashi H, Sumiyoshi K, Asano T, Iwata K, Okamura R, Kobayashi

S, Koizumi S, Otsubo T.Author information Dept. of Gastroenterological Surgery, St. Marianna University.

AbstractA case of recurrent pancreatic cancer effectively responded to S-1 and irinotecan

combined with third-line chemotherapy (IRIS) with PSK. The patient was a 75-year-old female. In October 2007, a pancreatoduodenectomy was performed, followed with 6 courses of systemic adjuvant chemotherapy of gemcitabine (GEM). Three months after finishing the adjuvant chemotherapy, a recurrence of para-aortic lymph node metastasis was confirmed. We resumed the second-line chemotherapy of S-1/GEM (GS) with PSK. GS therapy was continued for about 3 years, until the recurrent lesion was found to have increased after 30 courses. Nevertheless, we continued up to 39 courses. In November 2011, we started third-line chemotherapy using S-1/irinotecan (IRIS) with PSK. The regimen was S-1 of 80 mg/body/day, continuously administered for day 1-14th, followed by a discontinuation for 2 weeks. CPT-11 100 mg/body/day was administered on day 1 and 15th; and PSK of 3 g/ body/day was continued, until it resulted in increased recurrent lesions. After the end of 4 courses, recurrent lesions started to respond partially. Currently, the patient is being treated as an outpatient. This case indicates that IRIS (S-1/CPT-11) is an effective therapy when pancreatic cancer fails to respond to GS therapy.

[В случае рецидивирующего рака поджелудочной железы эффективного реагирования S-1 в сочетании иринотекан третьей линии химиотерапии с PSK].В случае рецидивирующего рака поджелудочной железы эффективно реагировать S-1 и иринотекана в сочетании с третьей линии химиотерапии (IRIS) с PSK. Пациент был 75-летняя женщина. В октябре 2007 года,

pancreatoduodenectomy была выполнена, а затем с 6 курсов системных адъювантной химиотерапии гемцитабин (GEM). Через три месяца после окончания адъювантной химиотерапии, повторения парааортальных лимфатических узлов метастазов не было подтверждено. Мы возобновили химиотерапии второй линии S-1/GEM (ГЦБ) с PSK. GS терапия продолжалась около 3 лет, до тех пор, пока рецидивирующие поражения был найден, увеличилось после 30 курсов. Тем не менее, мы продолжали до 39 курсы. В ноябре 2011 года, мы начали третьей линии химиотерапии с использованием S-1/иринотекан (IRIS) с PSK. Режим был S-1-80 мг/тела/сут, постоянно вводят в течение 1-й день-14, с последующим прекращением в течение 2 недель. CPT-11 100 мг/тела/день назначался на 1 день и 15; и PSK-3 г/ тела/день была продолжена, пока оно не привело к увеличению рецидивирующие поражения. После окончания 4 курсов, рецидивирующие поражения начал отвечать частично. В настоящее время пациент проходит лечение амбулаторно. В этом случае указывает на то, что ИРИС (S-1/CPT-11) - это эффективная терапия при раке поджелудочной железы не в состоянии ответить на GS терапии.

Cancer Lett. 2013 Jul 28;335(2):289-98. doi: 10.1016/j.canlet.2013.02.041. Epub 2013 Feb 26.

Protein-bound polysaccharide decreases invasiveness and proliferation in pancreatic cancer by inhibition of hedgehog signaling and HIF-1α pathways under hypoxia.

Onishi H, Morisaki T, Nakao F, Odate S, Morisaki T, Katano M.Author information Department of Cancer Therapy and Research, Graduate School of Medical

Sciences, Kyushu University, Fukuoka, Japan. ohnishi@surg1.med.kyushu-u.ac.jp

AbstractTo develop an effective therapeutic approach to pancreatic ductal adenocarcinoma

(PDAC), we focused on the antitumor mechanism of protein-bound polysaccharide (PSK) under hypoxia. PSK decreased proliferation in PDAC cells under hypoxia but not normoxia. PSK also showed anti-tumor effects in vivo, inhibited invasiveness of PDAC cells, and decreased the expression of HIF-1α and hedgehog (Hh) signaling-related molecules under hypoxia. Inhibition of HIF-1α and Hh signaling reduced proliferation and invasiveness in PDAC cells under hypoxia. In conclusion, we found new PSK-related pathways in invasiveness and proliferation in PDAC under hypoxia. PSK may be a promising therapeutic drug to treat refractory PDAC.

Белком полисахарид уменьшает травматичность и распространения в рак поджелудочной железы путем ингибирования ежа сигнализации и HIF-1A путей при гипоксии.Чтобы разработать эффективный терапевтический подход панкреатических протоков аденокарцинома (PDAC), мы акцентировали внимание на механизм

противоопухолевого белком полисахарид (PSK) в условиях гипоксии. PSK снизилась распространения в PDAC клеток в условиях гипоксии, но не normoxia. PSK также показал, противоопухолевым эффектом in vivo, подавлял инвазивность PDAC клеток и снижение экспрессии HIF-1A и еж (Hh) сигнализации, связанных молекул в условиях гипоксии. Ингибирование HIF-1A и Hh сигнализации снижение пролиферации и инвазивности в PDAC клеток в условиях гипоксии. В заключение, мы нашли новых PSK, связанных с путями в инвазивности и распространения в PDAC в условиях гипоксии. PSK может быть перспективным лечебный препарат для лечения рефрактерных PDAC.

Oncogene. 2003 Apr 10;22(14):2088-96.PSK-mediated NF-kappaB inhibition augments docetaxel-induced apoptosis in

human pancreatic cancer cells NOR-P1.Zhang H, Morisaki T, Nakahara C, Matsunaga H, Sato N, Nagumo F, Tadano J,

Katano M.Author information Department of Hospital Clinical Laboratory, Saga Medical School, Nabeshima,

Saga, Japan.AbstractDocetaxel, a member of the taxane family, has been shown to induce apoptosis in

a variety of cancer cells. However, toxicity at therapeutic doses has precluded the use of docetaxel alone for the management of cancer patients. PSK, a protein-bound polysaccharide, is widely used in Japan as an immunopotentiating biological response modifier for cancer patients. Our previous study showed that PSK induced downregulation of several invasion-related factors, suggesting an interaction of PSK with transcriptional factors. In this study, we showed that PSK dose dependently enhanced apoptosis induced by 1 nM of docetaxel in a human pancreatic cancer cell line NOR-P1. Furthermore, PSK inhibited docetaxel-induced nuclear factor kappa B (NF-kappaB) activation. Moreover, the expression of cellular inhibitor of apoptosis protein (cIAP-1), which is transcriptionally regulated by NF-kappaB and functions as an antiapoptotic molecule through interrupting the caspase pathway, was also inhibited by treatment with PSK plus docetaxel. As a result, PSK enhanced the docetaxel-induced caspase-3 activation. In addition, treatment by transfection of NF-kappaB decoy oligodeoxynucleotides (ODNs), but not scramble ones, inhibited the expression of cIAP-1 in NOR-P1 cells and induced a significant increase in docetaxel-induced apoptosis. Our data indicate that PSK suppresses the docetaxel-induced NF-kappaB activation pathway. Combination of PSK with a low dose of docetaxel may be a new therapeutic strategy to treat patients with pancreatic cancer.

PSK-опосредованной NF-kappaB торможение увеличивает доцетаксел-индуцированного апоптоза в человеческих клеток поджелудочной железы, НИ-P1.Доцетаксел, член таксан семьи, было показано, что индуцировать апоптоз в

различных раковых клеток. Однако токсичность в терапевтических дозах имеет возможности использовать доцетаксел в одиночестве лечении онкологических больных. PSK белком полисахарид, который широко используется в Японии в качестве иммуностимулирующая биологического ответа модификатор для онкологических больных. Наши предыдущие исследования показали, что PSK индуцированных экспрессирован несколько вторжения, связанные с факторами, предполагающее взаимодействие PSK с транскрипционными факторами. В этом исследовании мы показали, что PSK дозы в зависимости от усиленной апоптоза, вызванного 1 нм доцетаксел в человеческом линии клеток рака поджелудочной НИ-P1. Кроме того, ПСК подавлял доцетаксел-индуцированной ядерный фактор каппа-в (NF-kappaB) активации. Более того, выражение сотовой ингибитора апоптоза белка (cIAP-1), который транскрипционно регулируется NF-kappaB и функционирует как антиапоптотических молекулы через прерывания каспазы пути, был также тормозится лечения с PSK плюс доцетаксел. Как результат, PSK усиленной доцетаксел-индуцированной каспазы-3 активации. Кроме того, лечение путем трансфекции NF-kappaB приманка oligodeoxynucleotides (ODNs), но не вскарабкаться на те, ингибирует экспрессию cIAP-1 в НОР-P1 клеток и вызывает значительное увеличение доцетаксел-индуцированного апоптоза. Наши данные показывают, что PSK подавляет доцетаксел-индуцированной NF-kappaB активации пути. Сочетание PSK с низкую дозу доцетаксела могут быть новые терапевтические стратегии для лечения пациентов с раком поджелудочной железы.

Hepatogastroenterology. 1996 Sep-Oct;43(11):1225-9.The beneficial effect of tamoxifen therapy in patients with resected

adenocarcinoma of the pancreas.Horimi T, Takasaki M, Toki A, Nishimura W, Morita S.Author information Department of Surgery, Kochi Municipal Central Hospital.

AbstractBACKGROUND/AIMS: Hormone therapy by tamoxifen was performed on patients with adenocarcinoma

of the pancreas and the effect of tamoxifen on their survival rate was evaluated in patients with resected pancreatic adenocarcinoma (n = 65).

MATERIAL AND METHODS: Tamoxifen was administered once daily (at 20 mg) in addition to

immunochemotherapy (Tegaful, Mitomycin, Krestin or OK-432).RESULTS: A remarkably beneficial effect of tamoxifen was found when compared with non-

tamoxifen group (p < 0.01). When the location of the pancreatic carcinoma was considered, the survival rate of the tamoxifen group with adenocarcinoma in the

head and in also the body/tail of the pancreas revealed the same statistically significant difference (p < 0.01) individually. Regarding curability by surgery, the beneficial effect of tamoxifen was observed even in the survival rate of patients who had received noncurative surgery. Furthermore, the remarkable effect of tamoxifen was revealed in the male group, whose one-year survival rate for resected carcinoma in the head of the pancreas was 85.6% (n = 16) as when compared to 19.1% of non-tamoxifen group (n = 15) and also in the female group whose one-year survival rate was 53.8% (n = 1.3) compared with 21.4% of non-tamoxifen group (n = 7) (p < 0.01).

CONCLUSION: With these data, we can see that the adjuvant therapy of tamoxifen in carcinoma

of the pancreas confers a significant benefit to those patients who have received a surgical resection and reduction in the volume of the carcinoma in the pancreas.

Положительный эффект тамоксифена терапии у пациентов с удаленной аденокарциномы поджелудочной железы.Гормональная терапия тамоксифеном была выполнена на больных с аденокарциномой поджелудочной железы и эффект тамоксифена на их выживаемость был оценен у пациентов с удаленной аденокарциномы поджелудочной железы (n = 65).МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ:Тамоксифен назначался один раз в день (по 20 мг) в дополнение к immunochemotherapy (Tegaful, Митомицин, Крестин или ОК-432).РЕЗУЛЬТАТЫ:Удивительно благотворное влияние тамоксифена был найден, когда по сравнению с не-тамоксифен группы (p < 0.01). При расположении карцинома поджелудочной железы считалось, выживаемость в группе тамоксифена с аденокарциномы в голову, а также в тела и хвоста поджелудочной железы выявлено же статистически достоверное различие (р < 0,01) по отдельности. По поводу излечения с помощью хирургии, положительный эффект тамоксифена наблюдалось даже в выживаемости пациентов, которые получили noncurative хирургии. Кроме того, благотворное влияние тамоксифена было открыто в мужской части группы, чьи один-летняя выживаемость для резекции рака головки поджелудочной железы была 85.6% (n = 16), а когда по сравнению с 19,1% для тамоксифен группа (n = 15), а также женские группы, чья один-летняя выживаемость составил 53,8% (n = 1.3) по сравнению с 21,4% для тамоксифен группа (n = 7) (p < 0.01).ВЫВОД:Получив эти данные, мы видим, что адъювантной терапии тамоксифеном в карциномы поджелудочной железы предоставляет значительные преимущества для тех пациентов, которые получили хирургической резекции, а также по уменьшению объема при карциноме поджелудочной железы.

Gan To Kagaku Ryoho. 1987 Jun;14(6 Pt 1):1926-9.

[Two cases of unresectable pancreatic cancer responding to combined chemotherapy with cisplatin, PSK and UFT].

[Article in Japanese]Sohma M, Kitagawa T, Okano S, Utsumi M, Mutoh E, Takeda S, Kanda M, Suzuki Y,

Okamura K, Namiki M.AbstractTwo patients who had unresectable pancreatic cancer were treated with a

combined chemotherapy using Cisplatin, PSK and UFT. A remarkable decrease of tumor size was observed on CT. These two cases corresponded to partial response (PR) according to the response criteria proposed by Koyama-Saitoh. No significant side effects were observed during this therapy. From the results in these two cases, this combination chemotherapy was considered to be one of the most effective antineoplastic therapies available for pancreatic cancer.

[Два случая неоперабельный рак поджелудочной железы отвечая на комбинированной химиотерапии с цисплатином, PSK и UFT].Двух пациентов, у которых был неоперабельный рак поджелудочной железы относились с комбинированной химиотерапии с использованием Цисплатин, PSK и UFT. Значительное снижение размера опухоли наблюдались на КТ. Эти два случая соответствовало частичный ответ (PR), согласно ответу критерии, предложенные Koyama-Saitoh. Без существенных побочных эффектов не наблюдалось во время этой терапии. От результатов, полученных в этих двух случаях это сочетание химиотерапии считался одним из наиболее эффективных противоопухолевой терапии для лечения рака поджелудочной железы.

Шиитаке Лентинан SDL

Hepatogastroenterology. 2009 Jan-Feb;56(89):240-4.Efficacy of oral administered superfine dispersed lentinan for advanced

pancreatic cancer.Shimizu K, Watanabe S, Watanabe S, Matsuda K, Suga T, Nakazawa S, Shiratori K.Author information Department of Gastroenterology, Tokyo Women's Medical University, Tokyo,

Japan.AbstractBACKGROUND/AIMS: Recently, complementary alternative medicine is actively performed for cancer

therapy. Superfine dispersed lentinan (beta-1,3-glucan)--an oral effective form--was recently developed and available. We investigated the effectiveness of superfine dispersed lentinan in advanced pancreatic cancer patients in a multi-center study.

METHODOLOGY: Twenty-nine patients with unresectable and recurrent pancreatic cancer were

enrolled, and adverse events and quality of life scores were assessed. Survival times

were evaluated according to results of a 3-year follow-up survey.RESULTS: Although a diarrhea of grade-1 adverse event dependent on the test article (3.4%)

was observed, the symptom was remitted without any treatment. This indicates that test article was free of anything harmful. Median survival time was 12.1 months (95% confidence interval: 7.3-25.7 months) in 25 eligible patients. Five (20%) out of 25 patients were alive for 3 years. There was a significant correlation between the quality of life scores after the superfine dispersed lentinan treatment and survival times.

CONCLUSIONS: A superfine dispersed lentinan is deemed safe and effective for advanced

pancreatic patients' survival and improvement of quality of life. And the assessment of quality of life status after the administration of superfine dispersed lentinan is a promising prognostic predictor.

Эффективность устной вводят тончайший дисперсных lentinan для продвинутых рак поджелудочной железы.Недавно, комплементарной и альтернативной медицины активно ведется для терапии рака. Сверхвысокое дисперсных lentinan (бета-1,3-глюкан)--устное эффективной формой--недавно был разработан и доступные. Мы исследовали эффективность сверхвысокое дисперсных lentinan в расширенный рак поджелудочной железы пациентов в многоцентровом исследовании.МЕТОДОЛОГИЯ:Двадцать девять пациентов с неоперабельной и рецидивирующий рак поджелудочной железы были зачислены и неблагоприятных событий и качества жизни баллы были начислены. Выживание раз были оценены по итогам 3-летнего последующего обследования.РЕЗУЛЬТАТЫ:Хотя понос класса-1 неблагоприятных событий зависит от теста статьи (на 3,4%) наблюдалось, симптом был предъявлен без какого-либо лечения. Это означает, что тест статья не было ничего вредного. Медиана выживаемости составила 12,1 мес (95% доверительный интервал: 7.3-25.7 месяцев) в 25 отобранных пациентов. Пяти (20%) из 25 пациентов были живы в течение 3 лет. Существует значительная корреляция между качеством жизни баллы после того, как тончайший дисперсных lentinan лечения и выживания раз.ВЫВОДЫ:Тончайшие дисперсных lentinan считается безопасным и эффективным для продвинутых поджелудочной выживаемость пациентов и улучшение качества жизни. И оценку качества жизни, состояния после введения тончайший дисперсных lentinan является перспективным прогностическое предиктор.

Gan To Kagaku Ryoho. 2010 Mar;37(3):457-62.

[Provision for adverse effect of S-1 containing chemotherapy in patients with advanced digestive cancer--combination with superfine dispersed lentinan].

[Article in Japanese]Yagi M, Watanabe S, Yoshino S, Hazama S, Suga T, Nakazawa S.Author information Medical and Food Conference for Gastroenterology, Affiliated Organization of

Japanese Academic Conference for Advanced Age Gastroenterology.AbstractPURPOSE: Recently, in drug therapy for patients with advanced digestive cancer, S-1 (tegafur

x gimeracil x oteracil potassium) alone or S-1 combined with other chemotherapeutic agents (S-1+alpha) is prescribed. However, many patients are often forced to give up long-term S-1 treatment owing to high incidence rates of adverse effects. The purpose of this study was to evaluate the efficacy of superfine dispersed lentinan (SDL) for the suppression of adverse effects of S-1 or S-1+alpha.

SUBJECTS AND METHOD: The subjects were 72 patients who had unresectable or recurrent advanced

digestive cancer. The subject group consisted of 45 men and 27 women, with a median age of 64 (31-85) years; 29 gastric, 25 colorectal, 10 pancreatic and 8 other digestive cancer patients. Thirty -one patients were administered S-1 alone and 41 patients were administered S-1+alpha. SDL (15mg of lentinan/bag/day) was orally administered to all patients for 12 weeks. Adverse events and overall survival time were evaluated according to the CTCAE ver 3.0 and the Kaplan-Meier method, respectively.

RESULTS: Seventy-two patients were enrolled in this study. Adverse events which had an

undeniable causal relationship to SDL were observed in 2 patients (2.7 %, constipation [Grade 2] and nausea [Grade 1]) out of 72 patients; all of the events were not severe and disappeared when the SDL administration was discontinued. Adverse events associated with S-1 or S-1+ alpha were observed in 9 patients (12.5% ) (11 events) out of 72 patients. Grade 3 adverse events were observed in 3 patients (4.2% ) (leukopenia, 2; thrombocytopenia, 1). Incidence rates of both hematological and nonhematological adverse events were very low. In no gastrointestinal toxicity associated with S-1 or S-1+alpha was observed, which was estimated to be an effect of SDL combination. Mean survival times in gastric cancer and colorectal cancer patients were 9. 5 months (95%confidential interval [CI], 7.0-22.4 months) and 18.4 months (95% CI, 13.2 -28.5 months), respectively.

CONCLUSIONS: From the results of the present study, SDL is considered completely free of

anything harmful to advanced digestive cancer patients and is effective for the suppression of adverse effects of S-1 or S-1+alpha therapy. It is suggested that SDL can prolong the administration period of S-1 and, as a result, contribute to

prolongation of survival in patients with advanced digestive cancer.[Положение для неблагоприятное воздействие S-1, содержащий

химиотерапии у больных на поздних стадиях рака пищеварительной системы--сочетании с тончайшей дисперсных lentinan].Недавно, в лекарственной терапии для больных на поздних стадиях рака пищеварительной системы, S-1 (tegafur x gimeracil x oteracil калия) в одиночку или S-1 в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами (S-1+alpha) назначают. Тем не менее, многие пациенты часто вынужден отказываться от долгосрочных S-1 и качества обработки благодаря высокой заболеваемости побочных эффектов. Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности сверхвысокое дисперсных lentinan (SDL) для подавления побочных эффектов S-1 или S-1+alpha.ПРЕДМЕТА И МЕТОДА:Испытуемые были 72 пациентов, у которых был неоперабельный или повторяющийся advanced рака пищеварительной системы. Предмет группа состояла из 45 мужчин и 27 женщин, средний возраст 64 (31-85) лет; 29 желудка, 25 колоректального, 10 поджелудочной железы и 8 других пищеварительных больных раком. Тридцать один пациентов вводили S-1 в одиночку и 41 пациентов вводили S-1+alpha. SDL (15мг lentinan/мешок/день) перорально для всех пациентов в течение 12 недель. Неблагоприятных событий и общей выживаемости время оценивались по CTCAE ver 3.0 и метод Каплан-Мейера, соответственно.РЕЗУЛЬТАТЫ:Семьдесят два больных были включены в это исследование. Неблагоприятные события, которые имели неоспоримое причинно-следственную связь с SDL наблюдались у 2 больных (на 2,7 %, запор [Класс 2] и тошнота [Класс 1]) из 72 пациентов; все события были не тяжелыми и исчезали, когда SDL администрации было прекращено. Нежелательные явления, связанные с S-1 или S-1+ Альфа наблюдались у 9 пациентов (12.5% ) (11 события) из 72 пациентов. 3 класс нежелательные явления наблюдались у 3 больных (4.2% ) (лейкопения, 2; тромбоцитопения, 1). Показатели заболеваемости как гематологических и nonhematological нежелательные явления были очень низкими. Ни в коем желудочно-кишечной токсичности, связанных с S-1 или S-1+Альфа наблюдалось, что, по оценкам, эффект SDL комбинации. Значит, раз выживания в рак желудка и колоректального рака у пациентов были 9. 5 месяцев (95%доверительный интервал [CI], 7.0-22.4 месяцев) и 18,4 месяцев (95% CI, 13.2-28.5 месяцев), соответственно.ВЫВОДЫ:Из результатов данного исследования, SDL считается полностью свободным от всего вредного для продвинутых больных раком пищеварительной и вступает в силу для подавления побочных эффектов S-1 или S-1+Альфа-терапии. Предполагается, что SDL может продлить срок управления S-1 и, как следствие, способствуют продлению продолжительности жизни пациентов с продвинутой рака пищеварительной системы.

Surg Today. 2014 Jan;44(1):171-4. doi: 10.1007/s00595-012-0339-x. Epub 2012 Sep 18.

A giant Krukenberg tumor from a perforated gastric cancer that was successfully removed after multidisciplinary therapy: report of a case.

Sunagawa M, Isogai M, Harada T, Kaneoka Y, Kamei K, Maeda A, Takayama Y.Author information Department of Surgery, Ogaki Municipal Hospital, 4-86 Minaminokawa-cho,

Ogaki, 503-8502, Gifu, Japan, masaki19sunagawa79@gmail.com.AbstractA 46-year-old female underwent total gastrectomy with a combined resection of

the pancreatic tail, spleen, and lateral segment of the liver surgery after conservative medical management for a perforated advanced gastric cancer. The histological findings showed poorly differentiated adenocarcinoma, and the tumor was Stage IIIC. S-1 and "Kampo-Juzen-taiho-to" were administered as postoperative adjuvant chemo-immunotherapy. A Krukenberg tumor was identified 4 years later. The histological findings strongly suggested the presence of peritoneal dissemination, and S-1-based combined chemotherapies using key drugs such as CDDP, CPT-11, and taxane with the biochemical response modifier "Lentinan" was administered. However, the Krukenberg tumor rapidly increased in size after 4 years and she complained of abdominal distension. Therefore, it was removed with neither difficulties nor apparent recurrent disease, which was thought to be due to the S-1-based combined chemotherapy and the immunological agents are likely to have contributed to her long survival and good quality of life.

Гигантский Krukenberg опухоль от прободной рака, который был успешно удален после междисциплинарного терапии: отчет дела.46-летняя женщина подверглась полной резекции желудка в сочетании с резекцией хвосте поджелудочной железы, селезенки, и боковых сегментов хирургии печени после консервативного медицинского управления для перфорированной распространенного рака желудка. Гистологические исследования показали, плохо дифференцированная аденокарцинома, и опухоль была Этап IIIC. S-1 и "Кампо-Juzen-Тайхо-" вводили в качестве послеоперационного адъювантная химиотерапия, иммунотерапия. В Krukenberg опухоль была выявлена на 4 года позже. В гистологических данных настоятельно рекомендуется присутствие перитонеального распространение, и S-1 на основе комбинированной химиотерапии с использованием ключевых препаратов, таких как CDDP, CPT-11, и таксан с биохимический ответ модификатор "Lentinan" назначался. Однако, Krukenberg опухоль быстро увеличивалась в размерах после 4 лет и она жаловалась вздутие живота. Поэтому она была удалена ни с трудностями, ни очевидной рецидивы болезни, которая, как считалось, из-за S-1 на основе комбинированной химиотерапии и иммунологические агенты, вероятно, способствовала ее высокая выживаемость и качество жизни.

Hepatogastroenterology. 2009 Jan-Feb;56(89):106-10.Advanced stomach and pancreas cancer successfully treated with combination

chemotherapy with S-1/paclitaxel/lentinan.Kubota E, Kataoka H, Hayashi K, Kamiya T, Sasaki M, Ogasawara N, Yamada T,

Wada T, Mori Y, Mizoshita T, Shimura T, Mizushima T, Okamoto Y, Ohara H, Joh T.Author information Department of Gastroenterology and Metabolism, Nagoya City University

Graduate School of Medical Sciences, Nagoya 467-8601, Japan.AbstractWe report a case of stomach and pancreas cancers that showed marked responses

to combination chemotherapy consisting of S-1, paclitaxel (PTX), and lentinan (LNT). A 67-year-old Japanese man was referred to our hospital in July 2005, diagnosed with advanced gastric cancer. Subsequent examination revealed the existence of cancers in the stomach and pancreas, with lymph nodes and peritoneal metastasis and ascites. The patient received combined chemotherapy (one course comprised 3 weeks) with S-1 (100 mg/body, day 1-14 followed by withdrawal for 1 week), PTX (50 mg/m2, day 1 and day 8), and LNT (2 mg/m2, day 1, day 8 and day 15). After completion of 4 courses, the patient achieved partial response (PR), with complete disappearance of the primary gastric tumor and ascites. He maintained in PR for 17 months. We analyzed Th1/ Th2 ratio and LNT binding rate to monocytes by flow cytometry. Combination chemotherapy with S-1/PTX/LNT can be an effective treatment for unresectable advanced gastric carcinoma.

Дополнительно желудка и поджелудочной железы, рак успешно лечится с помощью комбинированной химиотерапии с S-1/паклитаксел/lentinan.Мы сообщаем о случае желудка и поджелудочной железы, рак, который показал, отчетливые ответы к комбинированной химиотерапии, состоящий из S-1 паклитаксел (PTX), и lentinan (LNT). 67-летний японец был направлен в больницу в июле 2005 года, диагноз-распространенного рака желудка. Последующее обследование показало наличие раковых образований в желудке и поджелудочной железы, лимфатических узлов, брюшины, метастазов и асцит. Пациент получал комбинированной химиотерапии (один курс состоял из 3-х недель) с S-1 (100 мг/тела, день 1-14 последует отвод на 1 неделю), PTX (50 мг/м2 в день 1 и 8 день), и LNT (2 мг/м2, день 1, день, 8 и 15 день). После окончания 4 курсов, пациент достигнута частичная ремиссия (PR), с полным исчезновением первичной опухоли желудка и асцит. Он сохранял в PR-17 месяцев. Мы проанализировали Th1/ Th2 отношение и LNT привязки курса к моноцитов методом проточной цитометрии. Комбинированная химиотерапия с S-1/PTX/LNT может быть эффективным средством для лечения неоперабельных advanced рака желудка.

Gan No Rinsho. 1990 Sep;36(11):2073-8.

[A case of unresectable pancreatic cancer that responded to UFT chemotherapy].[Article in Japanese]Sato Y, Sakai T, Okada T, Sasano Y, Ando T, Haruta J, Kanayama K, Kuwahara Y,

Tachino H, Tahara H, et al.Author information Dept. of Int. Med., Japanese Red Cross Nagoya 1st Hospital.

AbstractA 77-year-old patient with an unresectable pancreatic cancer was treated with a

combination chemotherapy of UFT (600 mg/day, p.o.) and Lentinan (2 mg/week, i.v.). After three and a half months, a partial response (PR) was achieved, based on the criteria of Koyama, Saito, et al. The findings of the follow up CT scans suggested that 600 mg/day of UFT, rather than 300 mg/day, was effective as a chemotherapeutic agent. Although transient thrombocytopenia (62,000/mm2) and eruption were observed during this therapy, no serious side effects were experienced. After eighteen months of this chemotherapy, the patient has not succumbed and manifests a good quality of life.

[Случай неоперабельный рак поджелудочной железы, который откликнулся на UFT химиотерапии].77-летний пациент с неоперабельный рак поджелудочной железы угостили комбинированная химиотерапия UFT (600 мг/день, p.o.) и Lentinan (2 мг/нед., И.В.). После трех с половиной месяцев, частичный ответ (PR) был достигнут на основе критериев Koyama, Сайто, et al. Результаты последующих КТ предложил 600 мг/день юфт, а не 300 мг/сут, была эффективна, как и химиотерапевтический агент. Хотя преходящая тромбоцитопения (62,000/мм2) и извержения происходили во время этой терапии, серьезные побочные эффекты не наблюдались. После восемнадцати месяцев этого химиотерапии пациент не поддалась, и демонстрирует хорошее качество жизни.

Phellinus linteus Санхван

Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:270906. doi: 10.1155/2013/270906. Epub 2013 Apr 4.

Caffeic Acid phenethyl ester inhibits epithelial-mesenchymal transition of human pancreatic cancer cells.

Chen MJ, Shih SC, Wang HY, Lin CC, Liu CY, Wang TE, Chu CH, Chen YJ.Author information Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Mackay

Memorial Hospital, Taiwan ; Mackay Medicine, Nursing and Management College, Taipei, Taiwan.

AbstractBackground. This study aimed to investigate the effect of propolis component

caffeic acid phenethyl ester (CAPE) on epithelial-mesenchymal transition (EMT) of

human pancreatic cancer cells and the molecular mechanisms underlying these effects. Methods. The transforming growth factor β (TGF-β-) induced EMT in human pancreatic PANC-1 cancer cells was characterized by observation of morphology and the expression of E-cadherin and vimentin by western blotting. The migration potential was estimated with wound closure assay. The expression of transcriptional factors was measured by quantitative RT-PCR and immunocytochemistry staining. The orthotopic pancreatic cancer xenograft model was used for in vivo assessment. Results. The overexpression of vimentin was attenuated by CAPE, and the alteration in morphology from polygonal to spindle shape was partially reversed by CAPE. Furthermore, CAPE delayed the TGF-β-stimulated migration potential. CAPE treatment did not reduce the expression levels of Smad 2/3, Snail 1, and Zeb 1 but inhibited the expression of transcriptional factor Twist 2. By using an orthotopic pancreatic cancer model, CAPE suppressed the expression of Twist 2 and growth of PANC-1 xenografts without significant toxicity. Conclusion. CAPE could inhibit the orthotopic growth and EMT of pancreatic cancer PANC-1 cells accompanied by downregulation of vimentin and Twist 2 expression.

Кофейной Кислоты фенилэтиловый эфира тормозит эпителиальных-мезенхимальные переход человеческих клеток поджелудочной железы.Фон. Данное исследование направлено на изучение влияния прополис компонент кофейной кислоты фенилэтиловый эфира (CAPE) на эпителиальных-мезенхимальные перехода (EMT) человеческих клеток поджелудочной железы и молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов. Методы. Трансформирующий фактор роста ' (TGF-b -), вызванное ЕМТ в человеческой поджелудочной PANC-1 раковые клетки характеризуется наблюдения морфологии и экспрессии E-кадгерина и vimentin с помощью Вестерн-блоттинга. Миграционный потенциал оценивается с ушивание раны анализа. Выражение транскрипционных факторов определяется количественный ПЦР и иммуноцитохимии окрашивание. В ортотопическая поджелудочной железы ксенотрансплантат модель была использована для in vivo оценки. Результаты. Гиперэкспрессия vimentin была уменьшенного на МЫС, и изменения в морфологии из многоугольных к веретеновидная форма была частично восстановлена в МЫСОМ. Кроме того, МЫС задержал TGF-b-стимулированной миграции потенциал. МЫС лечение не снижает уровень экспрессии СМАД 2/3, Улитка 1, и Zeb 1, но ингибирует экспрессию транскрипционный фактор 2 Twist. С помощью ортотопическая поджелудочной железы модель, МЫС подавил выражение Твист-2 и рост PANC-1 ксенотрансплантатов без значительной токсичностью. Вывод. МЫС могут препятствовать ортотопическая роста и EMT рака поджелудочной железы PANC-1 клеток сопровождается угнетением vimentin и 2 Twist выражение.

J Med Food. 2011 Nov;14(11):1431-8. doi: 10.1089/jmf.2010.1493. Epub 2011 Oct 17.

Hispidin isolated from Phellinus linteus protects against hydrogen peroxide-induced oxidative stress in pancreatic MIN6N β-cells.

Lee JH, Lee JS, Kim YR, Jung WC, Lee KE, Lee SY, Hong EK.Author information Department of Bioengineering and Technology, Kangwon National University,

Chuncheon, Korea.AbstractReactive oxygen species (ROS) have been shown to cause DNA damage, protein

denaturation, loss of antioxidative enzyme activity, and lipid peroxidation. Thus, ROS are associated with tissue damage and are considered to be prime contributing factors in inflammation, diabetes, aging, and cancer. In this study, we investigated whether or not hispidin protects pancreatic MIN6N β-cells from oxidative stress caused by hydrogen peroxide. Treatment of MIN6N β-cells with 0.5 mM hydrogen peroxide for 4 hours caused significant loss of cell viability and an increase in the number of apoptotic cells. However, pretreatment of MIN6N β-cells with hispidin for 24 hours reduced loss of cell viability and decreased the number of apoptotic cells. In addition, 70 μM hispidin significantly scavenged intracellular ROS and inhibited apoptosis and caspase-3 induced by hydrogen peroxide. Furthermore, the generation of thiobarbituric acid-reactive substances was inhibited in the presence of hispidin in a dose-dependent manner. Also, 70 μM hispidin significantly increased insulin secretion in hydrogen peroxide-treated MIN6N β-cells. These results suggest that hispidin may be effective for protecting MIN6N β-cells from ROS toxicity in diabetes.

Hispidin изолированы от Phellinus linteus защищает от перекиси водорода-индуцированного окислительного стресса в поджелудочной MIN6N β-клеток.Активные формы кислорода (АФК), было показано, чтобы привести к повреждению ДНК, денатурации белков, потеря активности ферментов антиоксидантной защиты, и перекисного окисления липидов. Таким образом, АФК связанные с повреждением тканей и считаются премьер-факторов воспаления, сахарный диабет, старение и рак. В этом исследовании мы изучили ли или не hispidin защищает поджелудочной MIN6N β-клеток от окислительного стресса, вызванного перекиси водорода. Лечение MIN6N β-клеток с 0,5 мм перекиси водорода на 4 часа нанесли значительные потери жизнеспособности клеток и увеличение количества апоптотических клеток. Тем не менее, предварительная обработка MIN6N β-клеток с hispidin в течение 24 часов, а также сокращении потерь жизнеспособность клеток и снижение количества апоптотических клеток. Кроме того, 70 мкм hispidin значительно очистке внутриклеточных АФК и ингибирует апоптоз и каспазы-3, вызванного перекисью водорода. Кроме того, поколение thiobarbituric кислоты-реактивных веществ было законсервировано в присутствии hispidin в дозо-зависимый характер. Кроме того, 70 мкм hispidin значительно увеличивается секреция инсулина в перекиси водорода, получавших MIN6N β-клеток. Эти результаты

позволяют предположить, что hispidin может быть эффективной для защиты MIN6N β-клеток от ROS токсичности при сахарном диабете.