Význam Ca 125 v diagnostice endometriózy

Horváthová, K., Pilka, R.

1Gynekologicko - porodnická klinika, FN a LF UP Olomouc, přednosta prof. MUDr. R. Pilka Ph.D

2

Definice

• ‘Přítomnost endometriu podobné tkáně mimo dělohu, způsobující chronickou zánětlivou reakci’1

• Endometrióza: slovo odvozené ze starořečtiny: endo - ‘uvnitř’ a metra - ‘lůno’ (autor J.A.Sampson, 1921)

• ‘…vyskytuje se zejména u žen v reprodukčním věku, pocházejících ze všech etnických a sociálních skupin’1

• ‘…příznaky onemocnění mohou mít dopad na celkový fyzický, mentální a sociální stav pacientek’1

1. Kennedy S, Berggvist A, Chapron C et al. Hum Reprod 2005.

3

Prevalence

• 5–10 % z populace žen1,2

• Cca 5,5 milionu žen v USA; cca 16 milionů žen v Evropě3

• V čím nižším věku onemocnění nastoupí, tím závažněji bude probíhat4

• Cca 50 % žen s dysmenorheou; 75 % žen s pánevní bolestí; 25–40 % žen s infertilitou či sníženou fertilitou5,6

1. Mounsey AL et al. Am Fam Phys 2006; 2. Eskenazi B & Warner ML. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 3. Taylor MM AORN 2003;

4. Ballweg ML et al. J Pediatr Adolesc Gynecol 2003; 5. Child TJ et al. Drugs 2001; 6. Cramer DW et al. Ann N Y Acad Sci 2002.

Rizikové faktory endometriózy:

• Dřívější věk nástupu první menstruace

• Pozdější menopauza

• Krátké menstruační cykly

• Silné, prolongované menstruační krvácení

• Rodinná anamnéza

• 1. těhotenství po 30. roce věku

Protektivní faktory endometriózy

• časné těhotenství

• oligomenorhoe

• OC

• intenzivní cvičení

Etiologie

• Sampsonova teorie– retrográdní menstruace - implantační teorie(1921)

(Endometrióza však byla popsána již v roce 1860 rodákem z Hradce Králové, profesorem na vídeňském anatomickém ústavu Carl von Rokitanskym. Ten použil název cystosarcoma adenoides uterinum)

vysvětluje vznik ložisek následkem implantace endometriálních buněk v průběhu menstruace, kdy dojde k obrácenému toku menstruační krve přes vejcovody do dutiny břišní. Endometriální buňky se usazují na peritoneu a vaječnících a pod vlivem steroidních hormonů rostou a dávají základ vzniku patologického ložiska. Tato teorie rozvoje endometriózy je nejznámější a nejvíce citovaná. Skutečná prevalence onemocnění by však v případě její platnosti byla vyšší, neboť k retrográdní menstruaci dochází u naprosté většiny žen.

• z ní odvozená novější

Etiologie

• Teorie „tkáňového poškození a reparace“ (tissue injury and repair - TIAR) Leyendecker- (2009) - Vychází z rozdělení dělohy na archimetru, tu tvoří endometriální žlázky, stroma a subvaskulární vrstva a neometru tvořící vaskulární a supravaskulární vrstvu. Mezi archimetrou a neometrou dochází k dysperistaltice a tím ke vzniku mikrotraumat. Mikrotraumata mezi jednotlivými vrstvami děložní tkáně vedou ke zvýšené motilitě a výsledkem je zvýšená lokální produkce estrogenů. To vede ke zvýšení peristaltiky, deskvamaci a dislokaci bazálního endometria přes vejcovody a jejich diseminaci do dutiny břišní.

• Halbanova vaskulární teorie (1924) - endometriální buňky pronikají do lymfatických a krevních cév a rozšiřují se po celém organismu - u 30% žen s endometriózou jsou prokázána ložiska endometriózy v lymfatických uzlinách (imunologicky podmíněná angiogeneze, endometrióza v mozku)

• Meyerova metaplastická teorie (1919) - endometrióza vzniká metaplazií celomového epitelu – diferenciací nediferencovaných buněk v peritoneální dutině v endometrium.

Etiologie

• Teorie přímé transplantace (1942) z traumatizované tkáně nebo během operace vysvětluje výskyt endometriózy v oblasti epiziotomie nebo jizvy po císařském řezu. Jedná se vlastně o autotransplantaci.

• Imunologická (1991) - zvýšení TNF a interleukinů 6, 8, 10 v peritoneální tekutině v přítomnosti endometriosy, elevace CA 125,

• Polygenní, genetická (2003) u příbuzenstva v první linii je endometrióza sedmkrát častější

• Teorie kmenových buněk (2009) - patří mezi nejmodernější hypotézy rozvoje endometriózy. Podle ní dochází k diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk kostní dřeně na endometriální tkáň. Tuto teorii podporují některé studie, ve kterých byla popsána po transplantaci kostní dřeně přítomnost endometria donora v endometriu akceptora.(2009)

Etiologie

•Neexistuje dosud definitivně platná teorie.

10

Nejčastěji postižené orgány

• „Intenzita onemocnění se pohybuje od několika malých lézí jinak nepostižených pánevních orgánů po velké endometriotické cysty (endometriomy) a/nebo rozsáhlou fibrózu a tvorbu adhezí, způsobujících narušení anatomického rozložení orgánů v dutině pánevní.“1

• Pánevní dutina (obr.1-10):

• Peritoneum, vaječníky, 56% Douglasův prostor, 25% uterosakrální ligamenta 63%

• Další orgány:

• Vagina, střeva,

• močový měchýř, močovody 21%

• Výjimečně postižené orgány:

• Plíce, mozek

1. Kennedy S, Berggvist A, Chapron C et al. Hum Reprod 2005.

Peritoneální, ovariální a rektovaginální endometrióza – tři odlišné entity?

• Donnez, J., Nisolle, M., Fertil.Steril.,1997

• Peritoneální endometrióza – transplantační teorie

• Ovariální endometrióza – coelomová metaplazie invaginovaných epiteliální inkluzí

• Rektovaginální (hluboká) endometrióza – metaplázie zbytků Mülleriánských vývodů nebo metaplázie retrocervikální oblasti

(Hluboká infiltrující endometrióza (DIE) - Konnickx, P.R., Martin, D.C., 1995 dnes adenomyosis externa)

Difuzní peritoneální endometrióza

Zjizvení viscerálního peritonea při endometrióze

Peritoneální endometrióza při laparoskopii

Zleva doprava a shora dolů:

A, Kombinace 4 polyp-like lézí (šikmá šipka ),papulky (horizontální šipka), a modré léze (vertikální šipka).

B, Adheze fixující pravý vaječník k zadní stěně děložní.

C, Laparoskopický pohled na ploché červené implantáty.

D, Hydrolaparoskopický pohled na stejné červené léze při hydroflotaci (je patrná mikrovaskularizace).

E, Modré a černé svraštělé (“střelný prach” nebo “střelné” léze).

F,Stejné léze na pozadí bílé fibrózy.

A B

C D

E F

Ovariální endometrióza při laparoskopii

http://galleryhip.com/endometriosis.html

Endometrióza rektovaginálního septa

Hluboká endometrióza se stenózou ureteru

Ur – ureter, S – striktura, R – rektum, Ut - uterus

Endometrióza močového měchýře

Pohled laparoskopem Pohled cystoskopem

Narůstající prevalence adenomyosis externa u pacientek s endometriózou

DIAGNOSTIKA

• Anamnéza

– Dysmenorrhea

– Dyspareunia

– Nevysvětlená

sterilita

– Premenstruální špinění≥ 2 dny

• Pánevní vyšetření

– Retroverted uterus

– Rektovaginální nodularita

Heitmann et al, in press

Dysmenorrhea Dyspareunia PM spotting

2 days

Sensitivity 0.87 0.38 0.76

Specificity 0.63 0.83 0.89

PPV 0.75 0.74 0.90

NPV 0.79 0.51 0.74

Percent Correct (accuracy)

76% 58% 81%

DIAGNOSTIKA

• Zobrazovací metody • UZV – endometriomy

• MRI – hluboká endometrióza

https://www.med-ed.virginia.edu/courses/rad/ed

us/pelvic1.html

http://www.radiologyassistant.nl/en/p4da490c32edcc/mri-detection-of-endometriosis.html

Prevalence a překrývání symptomů

Pouze dysmenorhea 12,7%

Pánevní bolest + dysmenorhea 25,2%

Pouze pánevní bolest 6,5%

Pánevní bolest + dyspareunie

3,3%

Dyspareunia + pánevní bolest + dysmenorhea 34,4%

Dysmenorhea + dyspareunie

6,5%

Pouze dyspareunie 0,7%

Sinaii N, Plumb K, Cotton L et al. Fertil Steril 2008. 10,7% žen nehlásilo žádné bolestivé gynekologické problémy

Endometrióza

• Stupeň onemocnění a jeho klinické projevy vzájemně nekorelují

• Diagnóza pouze operativně (laparosopicky – od 60.let))

• Často záměna za PID (= pelvic inflamatory disease, zánětlivé onemocnění pánve), syndrom dráždivého tračníku a další diagnózy

Významné zpoždění stanovení dg. od prvních symptomů v průměru 6-11 let (Hadfield et al., 1996; Husby et al., 2003; Nnoaham et al., 2011).

Doposud není možné předpovědět přítomnost endometriózy pouze na základě symptomů, gynekologického vyšetření, zobrazovacích metod a krevních testů.

• Diagnóza na základě symptomů je nespolehlivá

• U mnoha žen není během gyn.vyšetření zjištěna žádná abnormalita

• Vag.UZV spolehlivý pouze v dg.endometriomů, méně v dg.hluboké endometriózy

• Doposud nebyl nalezen žádný biomarker nebo panel biomarkerů jako neinvazivní test k diagnostice (May et al., 2010)‏

Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review (May et al, Hum Reprod, 2010)

• Systematický přehled literatury od 1/1984 do 8/2010

• Klinické využití biomarkerů v séru, plazmě a moči

• >100 kandidátů

• „We were unable to identify a single biomarker or panel of biomarkers that have unequivocally been shown to be clinically useful.“

Hum Reprod Update. 2010 Nov-Dec; 16(6): 651–674.

Evaluation of a panel of 28 biomarkers for non-invasive diagnosis of endometriosis1

Zánětlivé a nezánětlivé markery plazmy, fáze menstruačního cyklu, QUADAS kritéria

2 modely čtyř biomarkerů:

annexin V – marker apoptózy,

VEGF – stimulace angiogeneze a cévní permaebility,

CA 125 – glykoprotein uvolňován při zánětu,

glycodelin – imunosuprese, angiogeneze a kontracepce ,

sICAM-1 – inhibice NK buněk

….“annexin V, VEGF, CA-125 and sICAM-1/or glycodelin enabled the diagnosis of

endometriosis undetectable by US with a sensitivity of 81–90% and a specificity of 63

81%1“

1 Vodolazkaia A., et al., Hum Reprod. 2012 Sep.

CA 125 Membránový glykoprotein produkovaný buňkami orgánů vzniklých z embryonálního

coelomu a Müllerových vývodů (endocervix, endometrium, vejcovody, peritoenum,

pleura, perikard)

Monitorování terapie karcinomů ovaria

Nejvíc zkoumaný marker endometriosy – nízká senzitivita

- fluktuace hodnot v průběhu cyklu

- fyziologicky zvýšený v úvodu těhotenství

- zvýšené hladiny i jiných gynekologických i negynekologických onemocnění

CA 125

Lepší využití CA 125 v diagnostice stádií III a IV endometriózy než stádií I a II (Mol et al., 1998)‏ Hodnota CA 125 je přesnější v diagnostice žen s pokročilejšími stádii nemoci (Maiorana et al., 2007 Ramos IM et al., 2012)‏ Pacientky s předoperační hodnotou CA 125 >65IU/ml mají vyšší riziko výskytu závažných pánevních adhezí a zaslouží si tak předoperační střevní přípravu (Chen YM et al., Obstet Gynecol. 2002 Mar)‏

The use of serum CA 125 as marker for endometriosis in patients with dysmenorrhea for monitoring therapy and recurrence of endometriosis (Chen et al., Acta Obstet Gynecol Scand. 1998)

157 women with laparoscopy because of dysmenorrhea

The serum concentration of CA 125 was prospectively studied by women with advanced endometriosis receiving danazol treatment

Elevated CA-125 (>35 U/ml) was noted in 65/75 cases (86.70%) with advanced endometriosis

Elevated CA-125 in only 15/56 patients (26.8%) with minimal and mild endometriosis

In 10 women who underwent a LSK after one year while on treatment with Danazol, there was still an evience of endometriosis however all these women had normal values of CA 125

15 women with elevated CA 125 levels before and 1 year after therapy were diagnosed with recurrence of ednometriosis by LSK

9 women with elevated CA 125 levels before treatment had normal CA 125 levels and no LSK finding of endometriosis after 1 year of treatment.

Mohamed L. et al, Gynecol Obstet (2013)‏

CA 125 serum values in surgically treated endometriosis patients and its relationships with anatomic sites of endometriosis and pregnancy rate

„In the present patients, there was a relationship between the serum CA-125 values and the location of endometriotic foci, with higher marker elevations in ovarian and mixed than in extraovarian forms. However, the location did not affect the fertility rate.“ (Patrelli et al., 2011)

Frequency of endometriotic lesions in peritoneum samples from asymptomatic fertile women and correlation with CA125 values

• METHODS: Eighty asymptomatic fertile patients who underwent tubal sterilization surgery were studied. Blood and peritoneum samples were collected. CA125 levels were measured from blood samples, and peritoneum biopsies were studied using histopathological tests.

• RESULTS: Histopathological evaluation of the peritoneum revealed that 16.25% of the patients had minimal or mild endometriosis. There was no statistically significant difference in CA125 levels between patients with and without endometriosis.

• CONCLUSION: The presence of endometriotic lesions in the peritoneum of fertile patients supports the hypothesis that incidental findings of minimal or mild endometriosis may not be of clinical significance, and that the progression of the disease probably occurs as a result of immunological and genetic abnormalities. Serum CA125 levels did not show any diagnostic significance with regard to detecting the disease

Barbosa et al., 2009

Korelace hladiny CA 125 a peroperačním nálezem (únor – srpen 2014)

• 33 žen ve věku 21 – 45 let (průměrný vek 31,8)

• 1 pacientka vyřazena pro pozitivní hCG

• 3 skupiny: pacientky s ovariální, peritoneální a hlubokou endometriózou

Výsledky:

6 žen s endometriomem

15 žen s peritoneální endometriózou

7 žen s hlubokou endometriózou

4 pacientky se smíšenou formou endometriózy (RV septum + endometriom/peritoneální endometrióza)

Skupina s hlubokou endometriózou a smíšenou formou – 8/11 CA 125 > 35 U/ml Průměrná hodnota CA 125 byla ve skupině hluboké endometriózy 72,5 a u smíšené formy 133 IU)ml.

RV septum 72,53

Peritoneum 17,68

Endometriom 36,37

Smíšená forma [HODNOTA]

0,00

20,00

40,00

60,00

80,00

100,00

120,00

140,00

Typy endometriózy

CA

12

5 [

U/m

l]

Průměrné hodnoty

U ovariální endometriózy se hodnoty CA 125 v průměru pohybovaly na 36,37 U/ml, u peritoneální endometriózy byla průměrná hodnota CA 125 17,68 U/ml.

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

CA

12

5 [

U/m

l]

Počet pacientů

Srovnání hodnot CA 125

RV septum

Peritoneum

Endometriom

Smíšená forma

Diskuze

• V klinické praxi doposud neexistuje žádný laboratorní test, který by byl klinicky užitečný k diagnostice endometriózy.

• Snaha najít vhodný panel markerů k časné diagnostice endometriózy, který by byl použitelný i v následném follow up pacientek léčených pro endometriózu

• Benefit u forem endometriózy, jejichž diagnóza nemůže být podpořena UZV nálezem – peritoneální forma.

Závěr Zvýšené předoperační hodnoty CA 125 (>35 U/ml) korelují v našem

souboru s přítomností hluboké Rektovaginální endometriozy,

přičemž hodnoty >100 U/ml jsou podezřelé z přítomnosti smíšené

formy endometriózy

Hodnoty <35 U/ml hlubokou endometriózu nevylučují.

Specificita CA 125 u hluboké rektovaginální endometriózy je

v našem případě 88%, senzitivita 78%.

U peritoneální a ovariální endometriózy nebyly

signifikantně vyšší hladiny CA 125.

V současné době probíhají odběry CA 125 v pooperačním období u

všech pacientek.