Vol. 7/2008 Nr 1(22)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Rola witaminy D3 w cukrzycy typu 1

The role of vitamin D3 in type 1 diabetes mellitus

Leszek Szewczyk, Robert Piekarski

Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w LublinieDepartment of Pediatric Endocrinology and Neurology, Medical University in Lublin

Adres do korespondencji: prof. Leszek Szewczyk, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Chodźki 2, 20-093 Lublin, l.szewczyk@wp.pl Grant MNiSzW nr N N407 3100 33

Słowa kluczowe: cukrzyca typu 1, ochronna rola witaminy D3Key words: type 1 diabetes mellitus, protective role of vitamin D3

STRESZCZENIE/ABSTRACT

W pracy przedstawiono aktualne dane dotyczące roli witaminy D3 w cukrzycy typu 1. Zwrócono uwagę na wewnątrz-komórkowy mechanizm działania witaminy D3 oraz immunomodulacyjną rolę wit. D3 w cukrzycy. Poruszono zna-czenie witaminy D3 w prewencji cukrzycy typu 1 oraz możliwości ochrony niezniszczonych jeszcze komórek beta w chwili rozpoznania cukrzycy. Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):65-70

We present current data concerning the role of vitamin D3 in type 1 diabetes mellitus. This review provides an ove-rview of the data available on the intracellular mechanisms of vit. D3 action and immunomodulatory effects of vitamin D3. We discusses possible significance of vitamin D3 in type 1 diabetes mellitus prevention and the possibility of resi-dual pancreatic beta cells protection on the onset of diabetes. Pediatr. Endocrinol., 7/2008;1(22):65-70

Rola witaminy D3 (wit. D3) w organizmie czło-wieka powszechnie kojarzona jest z regulacją go-spodarki wapniowo-fosforanowej. Przewlekły nie-dobór witaminy D3 prowadzi do wystąpienia ob-jawów krzywicy we wczesnym okresie rozwojo-wym oraz osteomalacji w wieku dojrzałym. Głów-nym źródłem wit D3 jest produkcja endogenna ak-tywnej formy witaminy D3 (1,25(OH)23) w wyniku przemian metabolicznych od 7-dehydrocholestero-lu przekształcanego w skórze pod wpływem świa-tła słonecznego (UVB) do prowitaminy D3, która w

wątrobie jest metabolizowana do 25OHD3 by osta-tecznie w nerkach ulec przekształceniu w związek metabolicznie aktywny 1,25(OH)23[1].

Drugim ważnym źródłem wit. D3 zwłaszcza w miesiącach zimowych, kiedy dostępność światła słonecznego jest niewystarczająca jest pożywienie. Tymczasem wyniki ogólnopolskich badań żywie-niowych przeprowadzone przez Instytut Żywności i Żywienia pod auspicjami FAO na ogólnej popula-cji dzieci polskich wskazują, że aż 94,6% dzieci w Polsce spożywa witaminę D w dawce mniejszej od

66

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):65-70

67

Leszek Szewczyk i inni – Rola witaminy D3 w cukrzycy typu 1

zalecanej [2]. Podobnie badanie przeprowadzone na populacji dzieci polskich w okresie przedszkolnym potwierdza występowanie przewlekłych niedobo-rów witaminy D w diecie aż 99% dzieci [3].

Komórkowy mechanizm działania wit. D3

Jedyną metabolicznie czynną formą wit. D3 jest 1,25(OH)2D3, która wywiera swoje działanie na licz-ne komórki po uprzednim związaniu ze swoistym receptorem jądrowym. VDR należy do czynników transkrypcyjnych, reguluje czynność wielu genów [4]. W ostatnich latach poznano lepiej mechanizmy komórkowe regulujące transkrypcję genów stymu-lowaną połączeniem 1,25(OH)2D3 ze swoistym re-ceptorem. Po związaniu liganda z VDR, w obrębie receptora zachodzą zmiany konformacyjne umoż-liwiające wytworzenie kompleksu z innym czynni-kiem transkrypcyjnym – RXR (retinoic X recep-tor). Kompleksy VDR-RXR łączą się ze specyficz-nymi sekwencjami DNA nazwanymi VDREs (vita-min D response elements) zlokalizowanymi w obrę-bie promotorów docelowych genów. Następnie do-chodzi do uwolnienia białek represorowych (Co-R) z powierzchni VDR umożliwiając tym samym inte-rakcję receptora witaminy D3 z białkami aktywują-cymi (Co-A). W wyniku tych procesów zachodzą zmiany w konformacji chromatyny umożliwiają-ce związanie VDR z kompleksem transkrypcyjnym polimerazy II RNA (Pol II), ostatecznie zapoczątko-wana zostaje transkrypcja genów [5,6].

Immunomodulacyjna rola wit. D3

Odkrycie receptorów dla wit. D3 (VDR- vitamin D receptor) w wielu różnych komórkach potwier-dza wcześniejsze przypuszczenie o znacznie szer-szym spektrum działania witaminy D3 niż znane od-działywanie na gospodarkę wapniowo-fosforano-wą. Szczególnie istotne okazało się odkrycie VDR w komórkach układu odpornościowego (makrofagi, komórki dendrytyczne, aktywowane LT i LB) [7,8]. Obecnie wiadomo, że wit. D3 wywiera istotne dzia-łanie immunomodulacyjne – podejmuje się próby prewencji chorób o podłożu autoimmunologicz-nym oraz regulujące wzrost, dojrzewanie i różnico-wanie komórek – próby zastosowania w prewencji nowotworów. Badania prowadzone głównie na mo-delach zwierzęcych wskazują na ochronny wpływ stosowania suplementacji wit. D3 na częstość wy-stępowania cukrzycy typu 1, stwardnienia rozsia-

nego, reumatoidalnego zapalenia stawów, choroby Leśniowskiego-Crohna [9,10,11].

Już w 1941 r. Apperley stwierdził, że osoby za-mieszkujące stany północne Ameryki wykazują większe ryzyko ujawnienia nowotworu w porów-naniu z osobami żyjącymi w stanach południowych Ameryki jak Teras czy Alabama [12]. Podobne ob-serwacje kliniczne wskazują na istnienie związku między częstością występowania nowotworu oraz chorób o podłożu autoimmunologicznym a pozio-mem 25(OH)D3 we krwi, długością geograficzną, czasem ekspozycji na światło słoneczne [13,14].

Witamina D3 a cukrzyca typu 1

W ostatnich latach coraz więcej uwagi poświęca się właściwościom immunomodulacyjnym wit. D3 orz roli w prewencji i leczeniu chorób o podłożu au-toimmunologicznym m.in. cukrzycy typu 1.

Wcześniejsze badania epidemiologiczne wska-zują na związek pomiędzy częstością występowania cukrzycy typu 1 a długością geograficzną, wielko-ścią dziennej ekspozycji na światło słoneczne [15]. Porównując wskaźniki zapadalności na cukrzycę typu 1 w poszczególnych krajach (najwyższa czę-stość występowania w Europie w krajach skandy-nawskich – Finlandia, w Stanach Zjednoczonych – północne stany Ameryki) wysunięto przypusz-czenie, że niedobory witD3 mogą odpowiadać za zdecydowanie częstsze występowanie tej jednostki chorobowej w krajach o niskim nasłonecznieniu.

W 1999 roku opublikowano wyniki wieloośrod-kowego badania EURODIAB wskazujące na pro-tekcyjny wpływ suplementacji wit. D3 w niemow-lęctwie poprzez immunomodulacyjny wpływ na sprzyjające i szkodliwe czynniki środowiskowe [16]. W efekcie suplementacja wit. D3 w niemow-lęctwie wiąże się ze spadkiem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 1. Dyskutowana jest tylko kwestia stosowanej skutecznej niehyperkalcemicznej daw-ki. Podobnie duże populacyjne badania pod kierun-kiem Stene’a wykazały zmniejszenie ryzyka zacho-rowania na cukrzycę typu 1 w grupie dzieci które w okresie niemowlęctwa przyjmowały tran [17]. Wy-niki pracy Hypponena wskazują nie tylko na pozy-tywny wpływ stosowanej dawki wit. D3 w niemow-lęctwie na częstość występowania cukrzycy w póź-niejszych latach, lecz również na znacznie częst-sze występowanie cukrzycy typu 1 w grupie dzieci z krzywicą [18]. Dwa lata później ukazały się wy-niki badania DAISY (The Diabetes Autoimmunity Study In the Young) wykazujące odwrotną korela-

66

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):65-70

67

Leszek Szewczyk i inni – Rola witaminy D3 w cukrzycy typu 1

cję między stosowaniem suplementacji preparatami wit. D3 u kobiet w czasie ciąży a późniejszą obecno-ścią autoprzeciwciał u potomków [19].

Wskazuje się zatem na korzystny prewencyj-ny wpływ wit. D3 na pojawianie się cukrzycy typu 1, na mniejsze ryzyko zachorowania przy przyj-mowaniu wit. D3, a większe przy jej niedoborach [20,21,22].

Wg Mathieu i Adorini [23] oraz Valdmana [24] wynika to z hamowania sekrecji przeciwciał prze-ciw komórkom β, co może przedłużać przetrwanie wysp trzustki.

Obok prób prewencji cukrzycy typu 1 trwają in-tensywne badania skupiające się m. in. na możli-wości ochrony niezniszczonych jeszcze komórek beta w chwili rozpoznania cukrzycy. Trwają też prace nad poszukiwaniem możliwości neogenezy wysp trzustki. Badania eksperymentalne Gregori i in. na zwierzętach sugerują możliwość stosowania wit. D3 w leczeniu autoimmunologicznej cukrzycy u ludzi [25]. Nieliczne prace wskazują na korzystną rolę analogów wit. D3 w utrzymaniu aktywności ko-mórek beta u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 [26,27]. Pozzilli i in. stwierdzili niskie stęże-nie wit. D3 u nastolatków ze świeżo rozpoznaną cu-krzycą, wnioskując, że suplementacja wit. D3 była-by korzystna także w rozpoznanej cukrzycy typu 1 w celu ochrony przed destrukcją resztkowych ko-mórek beta [28].

Wstępne obserwacje własne dotyczące wdroże-nia podawania dzieciom ze świeżo rozpoznaną cu-krzycą typu 1 preparatów wit. D3, a następnie ob-serwacji ich zapotrzebowania na insulinę wykazały utrzymywanie się remisji po roku leczenia [29].

Immunomodulacyjna rola wit. D3 w cukrzycy typu 1

Aktywna forma witaminy D3 (1,25(OH)2D3) wy-wiera swoje działanie immunomodulacyjne poprzez swoiste receptory jądrowe (VDR). Ostatnio podkre-śla się, że ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 1 za-leży m.in. od polimorfizmu genu receptora dla wit. D3 [30]. Znane są 4 warianty alleliczne genu VDR: FokI, BsmI, ApaI oraz Taq o potencjalnej roli w kli-nicznym ujawnieniu cukrzycy. Badania populacji indyjskiej, tajwańskiej oraz niemieckiej wskazują na większe ryzyko zachorowania na cukrzycę typu 1 u osób z obecnym allelem BsmI [31,32,33]. Ba-dania Bana oceniające polimorfizm VDR w miej-

scu restrykcyjnym FokI przeprowadzone na popu-lacji japońskiej wykazały natomiast większe ryzy-ko ujawnienia się cukrzycy przy obecności dodat-kowych 3 aminokwasów w regionie N-końcowym FokI [34].

Odkrycie receptorów dla 1α,25(OH)2D3 na wie-lu komórkach układu immunologicznego, w tym na komórkach prezentujących antygen (makrofagi, ko-mórki dendrytyczne), aktywowanych LT i LB powo-duje, że oddziaływanie tej witaminy na układ im-munologiczny może być wielokierunkowe. Co wię-cej, dzięki obecności 1α hydroksylazy wit. D3 ak-tywowane makrofagi oraz komórki dendrytyczne mogą syntetyzować i wydzielać aktywną formę wit. D3, tym samym regulować poziom wit. D3 miejsco-wo w ognisku zapalnym [1]. Badania eksperymen-talne przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały oddziaływanie wit. D3 na komórki pre-zentujące antygen, zwłaszcza komórki dendrytycz-ne, wpływając na hamowanie zdolności prezenta-cji antygenu, dojrzewanie i różnicowanie komórek dendrytycznych. Zmniejszona ekspresja antygenów HLA kl. II oraz cząstek adhezyjnych (CD80, CD86) niezbędnych do stymulacji LT w połączeniu z ha-mowaniem syntezy IL12 promuje odpowiedź TH2 [35]. Zmniejszenie sekrecji IL-12 pod wpływem 1α,25(OH)2D3 wynika z bezpośredniego oddziały-wania witaminy przez VDR na ekspresję czynnika jądrowego κB (NF-κB) [36].

Zaburzenie równowagi Th1/Th2 na korzyść Th1 jest kluczowym elementem w patogenezie cukrzy-cy typu 1. Produkowane przez populację limfocy-tów Th1 cytokiny IFNγ, TNFα,IL-2 odpowiadają za stymulację odpowiedzi komórkowej – infiltrację komórek beta wysp trzustki przez różne subpopula-cje komórek jak makrofagi, komórki dendrytyczne, limfocyty cytotoksyczne CD8+, prowadząc do de-strukcji wysp trzustki i ujawnienia objawowej kli-nicznie cukrzycy typu 1 [37].

Wydaje się, że wit. D3 może bezpośrednio od-działywać na różne subpopulacje LT. Wykazano zmniejszoną syntezę IL-2 oraz IFNγ, cytokin odpo-wiedzialnych za aktywację komórek efektorowych, cytotoksycznych, kluczowych elementów odpowie-dzialnych za niszczenie komórek beta. Sekrecja IL-2 ulega hamowaniu w wyniku blokowania formowania kompleksu NFAT (nuclear factor of activated T-cells) przez heterodimery VDR-RXR związane z dystal-nym miejscem wiążącym NFAT promotora dla IL-2 [38]. Zmniejszenie sekrecji IFNγprzez witD3 wynika z wiązania heterodimeru VDR-RXR z VDREs czę-ści promotorowej genu kodującego IFNγ[39].

68

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):65-70

69

Leszek Szewczyk i inni – Rola witaminy D3 w cukrzycy typu 1

Ostatnie badania wskazują na korzystną regula-cję funkcji komórek T regulatorowych (Tregs) przez wit. D3[40]. Dominującą populację wśród tych ko-mórek stanowią LTh +CD25+FOXP3, które ogrywa-ją podstawową rolę w zjawisku tolerancji. Badania pod kierunkiem Gregoriego prowadzone na mode-lu mysim NOD wykazały zwiększenie odsetka ko-mórek regulatorowych w węzłach chłonnych trzust-ki po zastosowaniu analogu wit.D3[25]. Według au-torów zwiększenie odsetka tych komórek może wy-

nikać z interakcji z niedojrzałymi komórkami den-drytycznymi o fenotypie supresorowym pod wpły-wem witaminy D.

Podsumowując, istnieje wiele przekonujących dowodów na udział wit. D3 i jej analogów nie tyl-ko w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej, ale również na jej immunomodulacyjne właściwo-ści oraz rolę w prewencji i leczeniu chorób o podło-żu autoimmunologicznym m. in. cukrzycy typu 1.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

[1] Mathieu C., Gyseman C., Giulietti A., Bonillon R.: Vitamin Witamin and diabetes. Diabetologia, 2005:48,1247-1257.[2] Szponar L. et al.: Badania indywidualnego spożycia żywności I stanu odżywienia w gospodarstwach domowych. Prace Insty-

tutu Żywności i Żywienia, 2003:101.[3] Charzewska J. Weker H.: Ogólnopolskie badanie nad zawartością wapnia i witaminy D w dietach dzieci w wieku 4 lat. Pe-

diatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka, 2006:8,107-109.[4] Rochel N. et al.: The crystal structure of the nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand. Mol. Cell., 2000:

5,173–179.[5] Christakos S, et al.: Vitamin D target proteins: function and regulation. J. Cell. Biochem., 2003:88,238–244.[6] Maestro B., Davila N., Carranza M.C., Calle C.: Identification of a vitamin D response element in the human insulin receptor

gene promoter. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003:84,223–230.[7] Mathieu C. et al.:Vitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D(3) as modulators in the immune system. J. Steroid Biochem. Mol.

Biol. 2004:89–90,449–452.[8] Mathieu C., Adorini L.: The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol.

Med., 2002:8,174–179.[9] Holick M.F.: Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am. J. Clin.

Nutr., 2004:79,362–371.[10] Mathieu C., Waer M., Laureys J., Rutgeerts O., Bouillon R.: Prevention of autoimmune diabetes in NOD mice by 1,25 dihy-

droxyvitamin D3. Diabetologia, 1994: 37, 552– 558.[11] Cantorna M.T., Hayes C.E., DeLuca H.F.: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 reversibly blocks the progression of relapsing encepha-

lomyelitis, a model of multiple sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996:93,7861– 7864.[12] Apperly F.L.: The relation of solar radiation to cancer mortality in North America. Cancer Res., 1941:1,191–195.[13] Garland C.F. et al.:. Serum 25-hydroxyvitaminDand colon cancer: eight-year prospective study. Lancet 1989:18,1176 –1178.[14] Hanchette C.L., Schwartz G.G.: Geographic patterns of prostate cancer mortality: evidence for a protective effect of ultravio-

let radiation. Cancer, 1992:70,2861–2869.[15] Karvonen M., Jantti V., Muntoni S. et al.: Comparison of the seasonal pattern in the clinical onset of IDDM in Finland and Sar-

dinia. Diabetes Care, 1998:21,1101–1109.[16] Eurodiab Substudy 2 Study Group. Vitamin D supplement in early childhood and risk for type 1 diabetes mellitus. Diabetolo-

gia, 1999:42,51-54.[17] Stene L.C., Joner G.: Use of cod liver oil during the first year of life is associated with lower risk of childhood-onset type 1 dia-

betes: a large, population-based, case-control study. Am. J. Clin. Nutr., 2003:78,1128–1134.[18] Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M.: Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birthco-

hort study. Lancet, 2001:358,1500–1503.[19] Fronczak C.M., Baron A.E., Chase H.P. et al.: In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes

Care 2003:26,3237–3242.[20] Giuletti A., Gysemans C., Stoffels K. et al.: Vitamin D deficiency in early life accelerates type 1 diabetes in non-obese diabe-

tic mice. Diabetologia, 2004:47,451-462.[21] Holick M.F.: The vitamin D epidemic and its health consequences. J. Nutr., 2005:135,2739-2748.[22] Zella J.B., McCary L.C., DeLuca H.F.: Oral administration of 1,25-dihydroxy vitamin D3 completely protects NOD mice from

insulin – dependent diabetes mellitus. Arch. Biochem. Biophisics, 2003:417,77-80.[23] Matieu C., Adorini L.: The coming of age of 1,25-dihydroxyvitamin D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends Mol. Med.,

2002:8,174-179.

68

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 7/2008;1(22):65-70

69

Leszek Szewczyk i inni – Rola witaminy D3 w cukrzycy typu 1

[24] Valdman C.M., Cantorna M.T., DeLuka H.F.: Expression of 1,25-dihydroxy vitamin D3 receptor in the immune system. Arch. Biochem. and Biophysics, 2000:374,334-338.

[25] Gregori S., Giarratana N., Smiroldo S. et al.: A 1α, 25-Dihydroxyvitamin D3 analog enhances regulatory T-cells and arrests autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes 2002:51,1367-1374.

[26] Pozzilli P.O., Crino A., Costantino F. et al.: Vitamin D supplementation in patients with recent onset type 1 diabetes. IM DIAB XI Trial. Diabetes, 2003:52, suppl. 1. A44.

[27] Ziegler A.G., Walter M., Koczwara K. et al.: 1,25 Dihydroxy-vitamin D3 for preservation of beta cell function in patients with newly diagnosed type 1 diabetes. Diabetes. Metabolism, 2003:29,4545-4546.

[28] Pozzilli P., Manfrini S., Crino A. et al.: Low levels of 25-hydroxyvitamin D3 and 1,25-dihydroxyvitamin D3 in patients with new-ly diagnosed type 1 diabetes. Horm. Metab. Res., 2005:680-683.

[29] Szewczyk L., Azab Y., Bury A., Piekarski R.: Does Alfacalcidol prevent pancreatic beta cells from further destruction in chil-dren at the early stage of type 1 Diabetes Mellitus? Polish Journal of Environmental Studies 2006:15,5B, 654-657.

[30] Haussler M.R., Whitfield G.K., Haussler C.A. et al;: The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory pro-perties revealed. J. Bone Miner. Res., 1998:13,325–349.

[31] McDermott M.F. et al.: Allelic variation in the vitamin D receptor influences susceptibility to IDDM in Indian Asians. Diabetolo-gia, 1997:49,504-507.

[32] Chang T.J. et al.: Vitamin D receptor gene polymorphisms influence susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the Taiwane-se population. Clin. Endocrinol., 2000:52,575-580.

[33] Pani M.A. et al.: Vitamin D receptor allele combinations influence genetic susceptibility to the type 1 diabetes in Germans. Diabetes, 2000:49,504-507.

[34] Ban Y. et al.: Vitamin D receptor initiation codon polymorphism influences genetic susceptibility to type 1 diabetes mellitus in the Japanese population. BMC Med. Genet., 2001:2,7.

[35] Angelini F., Del Luca E., Piccinini S. et al.: Altered phenotype and function of dendritic cells in children with type 1 diabetes. Clin Exp Immunol., 2005:42, 341-346.

[36] D’Ambrosio D., Cippitelli M., Cocciolo M.G. et al.: Inhibition of IL-12 production by 1,25-dihydroxyvitamin D3. Involvement of NF-kappaB downregulation in transcriptional repression of the p40 gene. J. Clin. Invest. 1998:101,252–262.

[37] Benoist C. et al.: Cell death mediators in autoimmune diabetes – No shortage of suspects. Cell, 1997:89,1-3.[38] Takeuchi A. et al.: Nuclear factor of activated T cells (NFAT) as a molecular target for 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3-media-

ted effects. J. Immunol., 1998: 160,209–218.[39] Cippitelli M., Santoni A.: Vitamin D3: a transcriptional modulator of the interferon-gamma gene Eur. J. Immunol., 1998:

28,3017–3030.[40] Maloy K.J., Powrie F.: Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nat. Immunol. 2001:2,816-822.