Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology · 48 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped.,...

48

Praca przeglądowa Endokrynol. Ped., 9/2010;4(33):41-48

49

Smyczyńska J. i inni: Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej w przebiegu endokrynopatti u dzieciVol. 9/2010 Nr 4(33)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Wśród licznych przyczyn nieprawidłowej homeostazy wodno-elektrolitowej u dzieci należy uwzględnić zaburze-nia hormonalne prowadzące do nieprawidłowego bilansu wodnego i/lub sodowego. W pierwszej części opracowa-nia przedstawione zostaną fizjologiczne mechanizmy regulacji gospodarki wodnej. Następnie omówione zostaną za-burzenia wytwarzania i/lub wydzielania hormonu antydiuretycznego (ADH) – moczówka prosta ośrodkowa, i zespół nieadekwatnego wydzielania ADH oraz stany związane z defektami receptora ADH – moczówka prosta nefrogenna i nerkopochodny zespół nieadekwatnej antydiurezy, a ponadto – hipernatremia neurogenna i zespół mózgowej utraty soli. Endokrynol. Ped. 9/2010;4(33):49-62

Endocrine diseases, leading to the impaired water- and/or electrolyte balance should be taken into account in children with disorders of water-electrolyte homeostasis. In this paper, physiological regulation of water homeostasis, as well as disorders of antidiuretic hormone (ADH) secretion are described, including central diabetes insipidus and syndro-me of inappropriate ADH secretion. Next, the diseases related to the defects of ADH receptor (nephrogenic diabetes insipidus and nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis) and the diseases related to brain damage (neuroge-nic hypernatremia and cerebral salt waste syndrome) are presented. Pediatr. Endocrinol. 9/2010;4(33):49-62.

Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej w przebiegu endokrynopatii u dzieci Część I – zaburzenia wydzielania i działania wazopresyny

Disorders of Water-electrolyte Balance During Endocrine Diseases in Children Part I – Disorders of Vasopressin Secretion and Action

1,2Joanna Smyczyńska, 2,3Andrzej Lewiński, 1,2Maciej Hilczer

1Klinika Endokrynologii Wieku Rozwojowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi2Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi3Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi1Department of Pediatric Endocrinology, Medical University of Lodz2Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Polish Mother’s Memorial Hospital – Research Institute in Lodz3Department of Endocrinology and Metabolic Diseases, Medical University of Lodz, Poland

Adres do korespondencji: Joanna Smyczyńska, Klinika Endokrynologii i Chorób Metabolicznych ICZMP w Łodzi, 93-338 Łódź, ul. Rzgowska 281/289, tel. 42 271-17-15, e-mail: [email protected]

Słowa kluczowe: wazopresyna, receptor wazopresyny typu 2, akwaporyny, moczówka prosta, zespół nieadekwatnej antydiurezyKey words: vasopressin, vasopressin receptor-2, aquaporins, diabetes insipidus, syndrome of inappropriate antidiuresis

50


51

Smyczyńska J. i inni: Zaburzenia gospodarki wodno-sodowej w przebiegu endokrynopatti u dzieci

Wstęp

Wśród licznych przyczyn nieprawidłowej home-ostazy wodno-elektrolitowej u dzieci należy uwzglę-dnić zaburzenia hormonalne prowadzące do niepra-widłowego bilansu wodnego i/lub sodowego. Stany te występują stosunkowo rzadko, niemniej ich nie-uwzględnienie w diagnostyce różnicowej i – w kon-sekwencji – niepodjęcie właściwego leczenia może być przyczyną poważnych powikłań, a nawet zgo-nu pacjenta.

W regulacji gospodarki wodnej kluczową rolę odgrywa wazopresyna – hormon antydiuretyczny (vasopressin, antidiuretic hormone, ADH), które-go działanie polega na nasilaniu wchłaniania zwrot-nego wody z moczu pierwotnego w dystalnej części kanalików nerkowych, co prowadzi do zmniejsze-nia diurezy, a przez to – zatrzymania wody w ustro-ju. Zaburzenia wytwarzania i/lub wydzielania ADH prowadzą do niekontrolowanej utraty wody, czy-li moczówki prostej ośrodkowej – neurohormonal-nej (central diabetes insipidus, CDI). W przypadku niewrażliwości cewek nerkowych na ADH rozwija się natomiast moczówka prosta nerkopochodna (ne-phrogenic diabetes insipidus, NDI). Różnicowanie tych dwóch stanów jest bardzo istotne ze względu na odmienny sposób postępowania terapeutyczne-go. Z kolei, nadmierna sekrecja wazopresyny ma-nifestuje się w postaci zespołu nieadekwatnego wydzielania ADH (syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH), tj. objawami zatrzymania wody w ustroju i hiponatremią. Należy również mieć na uwadze możliwość ektopowego wydzielania ADH przez guzy nowotworowe, a także działanie innych czynników natriuretycznych wydzielanych w nad-miarze w różnych stanach patologicznych.

Fizjologiczne podstawy regulacji gospodarki wodnejDla zachowania homeostazy wodno-elektrolito-

wej podstawowe znaczenie ma prawidłowa funk-cja nerek oraz niezaburzona regulacja ich czynno-ści. Poza usuwaniem z ustroju zbędnych czy wręcz szkodliwych produktów końcowych różnych szla-ków metabolicznych nerki odpowiedzialne są za utrzymanie stałej objętości, prawidłowego składu i osmolalności płynów ustrojowych. W warunkach prawidłowych w kłębuszkach nerkowych powsta-je 80–120 ml przesączu/1,73 m2 powierzchni ciała w ciągu minuty (tj. u osoby dorosłej około 150–180 l/dobę). Z tej ilości zaledwie około 1% stanowi mocz

ostateczny, podczas gdy pozostała objętość podlega wchłanianiu zwrotnemu w cewkach nerkowych. Istotne jest przy tym, że różne odcinki cewek wy-kazują różną przepuszczalność dla wody i elektroli-tów, a także podlegają odrębnym mechanizmom re-gulacyjnym. Większa część przesączu (w tym wody i sodu) ulega reabsorpcji w cewce bliższej, przy czym proces ten ma charakter izoosmotyczny, co oznacza, że osmolalność przesączu przepływającego przez cewkę bliższą nie zmienia się. Zagęszczanie moczu odbywa się przede wszystkim w obrębie pętli Henle-go, której ramię wstępujące ma zdolność aktywnego transportu sodu i chloru do płynu śródmiąższowego, powodując zwiększenie osmolalności tego płynu. W związku z tym część zstępująca pętli nefronu przechodzi przez hipertoniczne otoczenie, a dzię-ki różnicy osmolalności dochodzi do przesunięcia wody do płynu śródmiąższowego i w efekcie do za-gęszczenia moczu. Istotne znaczenie ma też fakt, że ramię wstępujące tej pętli jest nieprzepuszczalne dla wody, w związku z czym nie dochodzi do ponow-nego rozcieńczenia moczu w tym odcinku nefronu. Z kolei cewki dystalne ponownie wykazują przepusz-czalność dla wody, podlegającą regulacji z udziałem ADH. Zachodzi w nich również reabsorpcja zwrotna Na+, a wydalanie H+ i K+, które regulowane są przez mineralokortykosteroidy (MKS). Zatem ostatecznie prawidłowa objętość i skład moczu, zapewniające równowagę wodno-elektrolitową ustroju, zależne są w znacznym stopniu od odpowiedniej regulacji procesów zachodzących w tym odcinku nefronu. Całość tych procesów przedstawiono schematycznie na rycinie 1. Należy pamiętać, że reabsorpcja cew-kowa dotyczy także szeregu innych substancji i za-chodzi na drodze różnych mechanizmów (dyfuzja prosta i ułatwiona, aktywny transport), a gospodarka wodno-elektrolitowa jest ściśle powiązana z rów-nowagą kwasowo-zasadową. Wszystkie stany pa-tologiczne upośledzające czynność nerek, włącza-jąc w to choroby samych nerek, jak i zaburzenia ich ukrwienia czy nieprawidłową regulację hormonalną, znajdują często swoje odzwierciedlenie w zaburze-niach wytwarzania i zagęszczania moczu. Szczegó-łowe omówienie tych złożonych zagadnień wykra-cza poza ramy obecnego opracowania. Należy pa-miętać, że sama nerka wykazuje również czynność wewnątrzwydzielniczą, przy czym wytwarzana w aparacie przykłębuszkowym renina bierze udział w regulacji wydzielania aldosteronu w warstwie kłębkowatej kory nadnerczy.

W procesie transportu wody uczestniczą inte-gralne białka błonowe – akwaporyny, tworzące

50


51


kanały przepuszczające cząsteczki wody (i niektó-rych innych substancji). Formują one pory o średni-cy 0,3 nm, tj. odpowiadającej dokładnie wielkości cząsteczki wody, otoczone domenami transbłono-wymi, stanowiącymi „rusztowanie” kanału. Obec-ność kanałów akwaporynowych może zwiększać przepuszczalność błony komórkowej dla wody pra-wie 100-krotnie względem samego mechanizmu dyfuzji. Przemieszczanie się cząsteczek wody przez kanał akwaporynowy zależy od działania lokalnego pola elektrostatycznego, wytwarzanego przez ato-my wbudowane w ściany kanału. Umożliwia ono przechodzenie przez kanał jedynie cząsteczek wo-dy ze względu na ich strukturę dipola. Cząsteczki wody przemieszczając się wewnątrz kanału formu-ją pojedynczy szereg. Co ciekawe, wchodząc do ka-nału są one przy tym zawsze zorientowane atomem tlenu „do przodu”, a podczas przemieszczania się wewnątrz kanału odwracają się. Akwaporyny zo-stały po raz pierwszy wyodrębnione przez P. Agre i opisane najpierw w błonach erytrocytów jako biał-ko CHIP 28 (Channel Forming Integral Membra-ne Protein, o masie 28 kDa) [1], a następnie w prze-puszczalnych dla wody odcinkach nefronów [2], za co badacz ten otrzymał w 2003 r. Nagrodę Nobla w dziedzinie chemii. Białka akwaporynowe zbu-dowane są z dwu powtarzających się segmentów, z których każdy składa się z trzech domen trans-błonowych, połączonych specyficznymi domenami z krótkimi α-helisami, które wnikając w błonę po

przeciwnych jej stronach częściowo zestawiają się ze sobą w centrum błony. U ssaków tworzą one za-zwyczaj tetramery. Poza swoim udziałem w trans-porcie wody w cewkach nerkowych akwaporyny mają istotne znaczenie, m.in. w utrzymaniu ciśnie-nia i przezierności soczewki oka, produkcji cieczy wodnistej w oku, łez, płynu mózgowo-rdzeniowe-go, żółci, wydzielaniu śliny, uwodnieniu pęcherzy-ków płucnych i nawilżeniu dróg oddechowych, reabsorpcji wody ze światła jelita. Szczegółowy przegląd bieżącej wiedzy na temat akwaporyn przedstawili w 2006 r. Jasiewicz i Myśliwiec [3].

Największe znaczenie dla utrzymania homeosta-zy wodnej ma akwaporyna 2 (AQP2), której eks-presja w nerce podlega regulacji przez ADH za po-średnictwem receptora wazopresyny typu 2 (V2R). W warunkach braku stymulacji AQP2 zlokalizowa-na jest w pęcherzykach wewnątrzkomórkowych, a pod wpływem ADH przemieszcza się do części szczytowej komórki, co powoduje wzrost przepusz-czalności błony komórkowej dla wody. Efekt połą-czenia ADH z V2R zachodzi za pośrednictwem GTP i białka G, cyklazy adenylowej i syntezy cAMP oraz fosforylacji seryny (Ser-256), która jest nie-zbędna do przemieszczenia AQP2 i jej fuzji do bło-ny komórkowej (proces ten możliwy jest, gdy na-stąpi fosforylacja przynajmniej 3 z 4 monomerów) [4]. Obok przedstawionego mechanizmu szyb-kiej odpowiedzi na ADH istnieje również odręb-ny mechanizm adaptacyjny, umożliwiający zmiany

ADH – wazopresyna (hormon antydiuretyczny)MKS – mineralokortykosteroidy

liczby na szarych polach określają osmolalności przesączu w poszczególnych odcinkach nefronu [mOsm/kg H2O]

Ryc. 1. Schemat regulacji gospodarki wodno-elektrolitowej na poziomie nefronuFig. 1. Water-electrolyte balance at the of level nephron

52


53


ogólnej puli AQP2, zachodzące przede wszystkim na drodze regulacji transkrypcji genu AQP2. Wo-bec powyższego zrozumiałe jest, że nie tylko zabu-rzenia dotyczące samych akwaporyn, ale także nie-dobór lub nadmiar ADH oraz defekty V2R i szlaku postreceptorowego mogą być przyczyną zaburzeń dotyczących zdolności zagęszczania i rozcieńcza-nia moczu.

Wazopresyna syntetyzowana jest w jądrach nad-wzrokowych podwzgórza, a magazynowana w ko-mórkach tylnego płata przysadki, skąd uwalniana jest pod wpływem wzrostu osmolalności osocza lub zmniejszenia objętości krwi krążącej. Zwięk-szenie osmolalności osocza, związane głównie ze wzrostem natremii, pobudza osmoreceptory zloka-lizowane w samym podwzgórzu, a także w lewym przedsionku serca. Z kolei hipowolemia i spadek ciśnienia tętniczego krwi są czynnikami stymulu-jącymi baroreceptory w zatoce szyjnej i łuku aorty. W regulacji wydzielania ADH uczestniczą tak-że chemoreceptory zlokalizowane w dnie komory IV mózgu [5]. W warunkach prawidłowych wzrost osmolalności osocza o 1 mOsm/kg H2O powy-żej wartości granicznej 282–285 mOsm/kg H2O powoduje wzrost stężenia ADH o 0,4–0,8 pg/mL. Zwiększone działanie ADH, poprzez nasilenie wchłaniania zwrotnego wody w cewce dystalnej nefronu, przeciwdziała pogłębianiu się hipowole-mii i hipotensji. Należy wspomnieć także o innych typach receptorów wazopresyny: za pośrednictwem receptora typu 1a (V1aR) wazopresyna stymuluje skurcz mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych, zwiększa agregację płytek krwi, bierze udział w sty-mulacji glikogenolizy, a także wpływa na procesy uczenia się, natomiast za pośrednictwem receptora typu 1b (V1bR) pobudza uwalnianie ACTH.

Przedstawione powyżej informacje są kluczem do zrozumienia patomechanizmów zaburzeń go-spodarki wodnej oraz nowych kierunków w ich te-rapii.

Moczówka prosta ośrodkowa (ang. central diabetes insipidus – CDI)Przyczyną moczówki prostej ośrodkowej jest

brak lub niedobór ADH, prowadzący do upośle-dzenia zagęszczania moczu, skutkującego odda-waniem zwiększonej objętości moczu o niskim cię-żarze właściwym i obniżonej osmolalności oraz wyrównawczą polidypsją. Wśród przyczyn tych za-burzeń wymienić należy zmiany organiczne w oko-licy podwzgórzowo-przysadkowej o różnej etiologii

oraz procesy zapalne (najczęściej na tle autoimmu-nologicznym). Niekiedy podłoże choroby nie jest możliwe do ustalenia i rozpoznaje się wówczas mo-czówkę prostą idiopatyczną.

Wśród przyczyn organicznych CDI wymie-nić należy guzy podwzgórza, duże guzy przysadki (głównie makrogruczolaki), inne guzy okolicy pod-wzgórzowo-przysadkowej (u dzieci przede wszyst-kim czaszkogardlaki) oraz uszkodzenie jąder pod-wzgórza, bądź – częściej – tylnego płata lub lejka przysadki. Należy wspomnieć o możliwości wy-stąpienia CDI u chorych z wadami rozwojowymi okolicy podwzgórzowo-przysadkowej, np. w nie-których przypadkach wrodzonego zespołu pustego siodła (ang. empty sella syndrome), zespołu prze-rwania lejka przysadki (ang. pituitary stalk inter-ruption syndrome) czy dysplazji przegrodowo--wzrokowej (ang. septo-optic dysplasia); objawy moczówki towarzyszą wówczas najczęściej wie-lohormonalnej niedoczynności przedniego pła-ta przysadki. Opisy przypadków CDI u pacjentów z zespołem pustego siodła nie są liczne i dotyczą głównie chorych dorosłych. U dzieci przypadki ta-kie opisali m.in. Hung i Fitz w 1992 r. [6] oraz Jones i wsp. w 2005 r. [7]. Natomiast Jaruratanasiri-kul i wsp. [8] w grupie 29 dzieci z CDI znaleźli za-ledwie jeden przypadek z zespołem pustego siodła, zaś Cacciari i wsp. [9] w analizowanej przez siebie grupie 339 dzieci i młodzieży ze zmianami w oko-licy podwzgórzowo-przysadkowej, uwidocznio-nymi w badaniu rezonansu magnetycznego (RM), nie stwierdzili ani jednego przypadku zespołu pu-stego siodła skojarzonego z CDI. Większe znacze-nie w etiopatogenezie CDI wydają się mieć zmiany w obrębie lejka przysadki – jego ścieńczenie bądź nieuwidocznienie w badaniu RM, jak również za-burzenia dotyczące tylnego płata przysadki, takie jak ektopia czy brak charakterystycznego hiperin-tensywnego sygnału. Szereg takich przypadków ze-brali w swych opracowaniach m.in. Maghnie i wsp. [10] oraz Alonso i wsp. [11]. Z kolei Czernichow i wsp. [12] obserwowali u pacjentów z CDI nie tyl-ko ścieńczenie, ale także pogrubienie lejka przysad-ki. Przypadek dziewczynki z CDI, u której w ba-daniu RM stwierdzono brak hiperintensywnego sygnału z tylnego płata przysadki przy prawidłowym obrazie pozostałych struktur okolicy podwzgórzo-wo-przysadkowej, w tym lejka przysadki, opisali w 2007 r. Di Dio i wsp. [13]. W obserwacji auto-rów opracowania pozostawała pacjentka z somato-tropinową niedoczynnością przysadki (izolowaną) oraz CDI, u której w badaniu RM uwidoczniono

52


53


pogrubienie lejka przysadki z obecnością hiperin-tensywnego sygnału w tej okolicy, przy braku typo-wego sygnału w lokalizacji tylnego płata przysadki (ektopia tylnego płata przysadki z przemieszcze-niem w obręb lejka?). W interpretacji wyników ba-dania RM należy brać pod uwagę zmienność obrazu w okresie obserwacji, tj. możliwość zarówno pro-gresji zmian widocznych w tym badaniu, jak i ich ustępowania [11, 12].

Spośród innych przyczyn CDI u dzieci wymienić należy histiocytozę z komórek Langerhansa. Objawy moczówki pojawiają się najczęściej u małych dzieci, w wieku około 4 lat [14], ale także u młodych doro-słych [15], przy czym stwierdzane są one – według różnych opracowań – w 23% [16] do 50% [15] przy-padków histiocytozy. Objawom NDI towarzyszy tak-że często niedoczynność przedniego płata przysadki [15, 16]. W naszej obserwacji pozostaje 9-letni pa-cjent z CDI w przebiegu histiocytozy (choroba roz-poznana w 2 roku życia, obecnie w pełnej remisji), u którego stwierdza się dodatkowo obniżone wy-dzielanie hormonu wzrostu i obniżone stężenie IGF-I w surowicy (przy czym wysokość ciała chłopca mie-ści się obecnie powyżej 3 centyla).

Objawy CDI, nierzadko w skojarzeniu z przed-wczesnym pokwitaniem, obserwowane są także u dzieci w przebiegu zarodczaka (germinoma). W części przypadków guzy te mogą również po-wodować niedoczynność przysadki (u dzieci i mło-dzieży obserwuje się wówczas m.in. opóźnienie, a nie przyspieszenie dojrzewania). W badaniu RM najbardziej charakterystyczna jest dwuogniskowa lokalizacja guza – w obrębie podwzgórza i szyszyn-ki. W naszym ośrodku diagnozowany był pacjent w wieku 9 lat, u którego objawy moczówki poja-wiły się nagle, około 3 tygodnie przed hospitaliza-cją. W badaniu RM uwidoczniono u niego obecność jednej zmiany w obrębie podwzgórza obejmującej górną 1/3 lejka przysadki i drugiej w obrębie szy-szynki, co wskazywało na rozpoznanie zarodcza-ka. Dodatkową trudność diagnostyczną stanowiło niewykrycie u tego pacjenta markerów germino-ma (AFP, β-hCG) w surowicy i w płynie mózgo-wo-rdzeniowym. Czynność przedniego płata przy-sadki była w momencie ustalenia rozpoznania prawidłowa, z wyjątkiem niewielkiej hiperprolak-tynemii, z zatarciem rytmu dobowego wydziela-nia tego hormonu. Chłopiec został przekazany do ośrodka onkologicznego w celu radioterapii (lecze-nie z wyboru w przypadku germinoma).

Kolejną grupę przyczyn CDI, na którą zwraca się w ostatnich latach szczególną uwagę, stanowią

procesy zapalne w obrębie podwzgórza bądź przy-sadki. Opisy przypadków CDI u dzieci z limfocy-tarnym zapaleniem przysadki (ang. lymphocytic hy-pophysitis) przedstawili m.in. – Cemeroglu i wsp. [17] (14-letnia dziewczynka), Gellner i wsp. [18] (dwa przypadki chłopców w wieku 11 miesięcy i 12 lat). Ku przestrodze należy wspomnieć o przypad-kach „maskowania” germinoma przez limfocytarne zapalenie przysadki, przebiegające z CDI [19–22]. Autorzy tych opracowań wskazują, że proces zapal-ny może w tych przypadkach być reakcją na rozwój guza – nawet przez wiele lat klinicznie „niemego” – jako że obserwowane objawy można wiązać z już zdiagnozowanym procesem zapalnym.

Najbardziej charakterystyczne objawy moczów-ki to poliuria i polidypsja. Mocz jest wodojasny, o niskim ciężarze właściwym i osmolalności. U osób otrzymujących dowolne ilości płynów i mających niezaburzone pragnienie wydalanie zwiększonych ilości moczu kompensowane jest wzmożonym pra-gnieniem. U najmłodszych dzieci, a także u chorych nieprzytomnych otrzymujących „standardowe” ilo-ści płynów czy też u osób z uszkodzeniem ośrodka pragnienia, choroba ta może jednak prowadzić do znacznego odwodnienia.

Rozpoznanie CDI opiera się na wykazaniu bra-ku lub upośledzenia zdolności zagęszczania moczu w warunkach ograniczenia podaży płynów (test za-gęszczania moczu) oraz dobrej reakcji na podanie desmopresyny. W odniesieniu do najmłodszych pa-cjentów należy zwrócić uwagę na konieczność ści-słego prowadzenia bilansu płynów i kontroli masy ciała podczas tego testu, gdyż bezwzględny ubytek masy ciała, nakazujący przerwanie badania, może być niewielki (zmniejszenie masy ciała o 3% to u dziecka ważącego 10 kg zaledwie 300 g). W nie-których przypadkach, u pacjentów, u których osmo-lalność surowicy w warunkach podstawowych przekracza 300 mOsm/kg H2O, a równocześnie utrzymuje się niski ciężar właściwy moczu (poni-żej 1005) i jego skrajnie niska osmolalność, dla po-twierdzenia rozpoznania CDI wystarczające może być wykazanie zagęszczenia moczu w odpowiedzi na podanie analogu wazopresyny. W świetle omó-wionych możliwych przyczyn CDI oczywiste jest, że badanie RM okolicy podwzgórzowo-przysadko-wej nabiera podstawowego znaczenia w procesie diagnostycznym.

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić znacznie rzadziej występującą moczówkę nerko-pochodną, polidypsję psychogenną (o rozpozna-niu decyduje wynik testu zagęszczania moczu) oraz

54


55


cukrzycę (w tym przypadku jedyną wspólną cechą z CDI jest wzmożone pragnienie, natomiast ciężar właściwy i osmolalność moczu nie są obniżone, a wręcz wysokie).

Lekiem z wyboru w terapii CDI u dzieci – po-dobnie jak u osób dorosłych – jest desmopresyna (1-deamino-8-argininowazopresyna) – selektywny agonista V2R. Lek ten w porównaniu z ADH endo-gennym charakteryzuje przewaga działania na V2R i dłuższy okres półtrwania. Preparaty dostępne są w postaci doustnej, donosowej oraz do stosowa-nia pozajelitowego. Dawkowanie ustala się indy-widualnie. Należy mieć na uwadze ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, a także rozwoju niewydolności krążenia wskutek zatrzymania wody w organizmie przy przedawkowania leku, zwłasz-cza jeżeli jednocześnie z zastosowaniem terapii nie ograniczy się podaży płynów. Konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku noworodków, niemowląt i małych dzieci, a także ścisłe monitorowanie bilansu płynów, osmolalności i stężenia sodu w surowicy, zwłaszcza u chorych nieprzytomnych, odżywianych drogą pozajelito-wą, jak również u osób z zaburzeniami pragnienia. Warto wspomnieć, że desmopresyna – poza swoim wpływem na gospodarkę wodną – wykazuje tak-że działanie na układ krzepnięcia: zwiększa stęże-nie czynnika VIII i czynnika von Willebranda we krwi (wpływa na ich uwalnianie ze śródbłonka na-czyń), zwiększa aktywność tkankowego aktywato-ra plazminogenu w osoczu, a także nasila proce-sy fibrynolizy. Może więc być stosowana również u chorych z hemofilią typu A i z chorobą von Wille-branda. Stosując desmopresynę u pacjentów z tymi jednostkami chorobowymi należy pamiętać o ryzyku tachyfilaksji na skutek wyczerpania rezerw tkanko-wych odpowiedniego czynnika. Spośród szeregu interakcji z innymi lekami praktyczne znaczenie u dzieci może mieć nasilanie i wydłużanie dzia-łania desmopresyny w przypadku równoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapal-nych. Także fludrokortyzon może nasilać działanie leku. W naszej praktyce obserwowaliśmy ciężką hi-ponatremię oraz objawy wzmożonego ciśnienia we-wnątrzczaszkowego po zastosowaniu wysokich da-wek paracetamolu (bez porozumienia z lekarzem) u dziewczynki z CDI i z opóźnieniem rozwoju umy-słowego. Zaburzenia te ustąpiły po krótkotrwałym przerwaniu terapii i ograniczeniu podaży płynów.

Ze względu na szeroki zakres możliwych przy-czyn CDI nie ulega wątpliwości, że istotne zna-czenie w terapii przynajmniej części chorych ma

również wdrożenie odpowiedniego leczenia przy-czynowego, co w wielu przypadkach wykracza poza kompetencje endokrynologa, a prowadzenie tych pacjentów wymaga ścisłej współpracy wielo-specjalistycznej.

Hipernatremia neurogenna

Zaburzenie to związane jest najprawdopodobniej z uszkodzeniem osmoreceptorów podwzgórzowych regulujących wydzielanie ADH u chorych z wadami rozwojowymi bądź urazami ośrodkowego układu nerwowego. Cechuje się przewlekłą hipernatremią, której nie towarzyszy uczucie wzmożonego pragnie-nia, W odróżnieniu od chorych z moczówką prostą u pacjentów tych nie obserwuje się poliurii i poli-dypsji, a wręcz brak odczuwania pragnienia (adyp-sję), nie stwierdza się również objawów klinicznych odwodnienia. Odmienne jest także postępowanie, polegające przede wszystkim na odpowiednim na-wodnieniu pacjenta. Hipernatremia neurogenna jest zjawiskiem rzadkim, a opisy przypadków do-tyczą przede wszystkim dzieci z holoprosencefa-lią – wrodzoną wadą rozwojową przodomózgowia. W piśmiennictwie polskim pracę kazuistyczną po-święconą tym zagadnieniom przedstawili w 2007 r. Ziora i wsp. [23]. Hipernatremia może wystąpić także u pacjentów po ostrych urazach ośrodkowe-go układu nerwowego, nawet przy jedynie częścio-wym upośledzeniu wydzielania ADH, zwłaszcza przy braku kontroli bilansu płynów, gdyż chorzy ci często mają jednocześnie uszkodzoną zdolność od-czuwania pragnienia albo też są nieprzytomni.

Moczówka prosta nerkopochodna (ang. nephrogenic diabetes insipidus, NDI)

Nerkopochodna (nefrogenna) moczówka pro-sta spowodowana jest brakiem lub istotnym upośle-dzeniem reaktywności nerki na ADH, wytwarzany i obecny w krążeniu w prawidłowej lub nawet zwiększonej ilości. Może występować jako choro-ba wrodzona bądź nabyta.

Wrodzona NDI jest chorobą rzadką – częstość jej występowania określana jest na około 1:500000. Około 90% przypadków wrodzonej NDI związa-ne jest z defektem genu V2R zlokalizowanego na chromosomie Xq28, dziedziczonym recesywnie. Zgodnie z tym mechanizmem dziedziczenia choro-ba ujawnia się u płci męskiej, podczas gdy kobiety

54


55


są nosicielkami zmutowanego genu. Opisano jed-nak także u kobiet przypadki dyskretnych zaburzeń zdolności zagęszczania moczu, a nawet pełnoobja-wową postać choroby, związaną najprawdopodob-niej z nieprawidłową inaktywacją niezmutowanego genu na drugim chromosomie X [24]. Dotychczas zidentyfikowano ponad 180 różnych mutacji V2R, odpowiedzialnych za wystąpienie NDI o dziedzi-czeniu sprzężonym z chromosomem X. Powodują one najczęściej „uwięzienie” białka receptorowe-go wewnątrz komórki, uniemożliwiając jego wbu-dowanie się do błony komórkowej; rzadziej defekt polega na niezdolności prawidłowo zlokalizowane-go receptora do przyłączenia cząsteczki ADH bądź wiąże się z zaburzeniami przekazywania sygnału do wnętrza komórki za pośrednictwem cAMP [25].W pozostałych 10% przypadków przyczyną cho-roby są defekty genu AQP2, zlokalizowanego na chromosomie 12q13 [26]. Dotychczas zidentyfi-kowano około 20 różnych mutacji tego genu, które dziedziczone są autosomalnie recesywnie, rzadziej dominująco [3]. W wyniku tych mutacji dochodzi do powstania cząsteczki białka, która albo nie pod-lega prawidłowemu wbudowaniu do błony komór-kowej, albo też nie posiada zdolności formowa-nia tetramerów. Cząsteczka AQP2 albo pozostaje wewnątrz siateczki endoplazmatycznej, gdzie jest rozkładana przez proteazę (w przypadku mutacji dziedziczonych recesywnie), albo też ulega prze-mieszczeniu do innych części komórki, najczęściej w obrębie aparatu Golgiego (w przypadku mutacji dziedziczonych dominująco) [27, 28]. Co ciekawe, nie stwierdza się przy tym zależności pomiędzy ro-dzajem defektu genetycznego a manifestacją kli-niczną choroby, z wyjątkiem mutacji G185C, którą charakteryzuje mniejsze nasilenie zmian [29].

Przyczyną nabytych postaci NDI mogą być cho-roby nerek zaburzające czynność cewek zbiorczych lub rdzenia nerki (odmiedniczkowe zapalenie ne-rek, torbielowatość nerek), zaburzenia elektrolito-we (hipokaliemia, hiperkalcemia), hipoproteine-mia, stosowanie niektórych leków (m.in. związki litu, fluorki, cyklosporyna, demeklocyklina). Mo-czówka nerkopochodna może wystąpić u chorych z niedokrwistością sierpowatokomórkową i z ze-społem Sjögrena.

Najbardziej charakterystyczne objawy kliniczne to – podobnie jak w przypadku CDI – poliuria i polidypsja. W badaniach dodatkowych stwier-dza się znaczne zwiększenie osmolalności oso-cza i hipernatremię (najczęściej nawet około 160 mmol/l), przy skrajnie niskim ciężarze właściwym

i osmolalności moczu. W warunkach pozbawie-nia podaży płynów (test zagęszczania moczu) nie dochodzi do zwiększenia ciężaru właściwego i osmolalności moczu. Brak jest odpowiedzi na za-stosowanie analogów wazopresyny. Poważnym, ale na szczęście rzadkim powikłaniem NDI jest po-jawienie się zwapnień w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), z opóźnienieniem rozwoju psy-choruchowego. Przyczyną tych zaburzeń może być hiperosmolalność osocza i hipernatremia, pro-wadzące do uszkodzenia śródbłonków drobnych naczyń krwionośnych, ale jest to z pewnością jedy-ny mechanizm, gdyż zwapnień takich nie obserwo-wano w zasadzie u pacjentów z CDI, przy podob-nych osmolalnościach i stężeniach sodu w surowicy – jakkolwiek jeden taki przypadek przedstawili w 2008 r. Al-Kandari i wsp. [30].

W większości opisanych przypadków wrodzo-nej NDI we wczesnym okresie niemowlęcym ob-serwowano wymioty i brak przyrostu masy ciała, stany gorączkowe, zaparcia stolca oraz opóźnie-nie rozwoju psychoruchowego, natomiast – w jed-nym z opracowań – zauważona przez rodziców po-lidypsja była przyczyną zgłoszenia się z dzieckiem do lekarza jedynie w 4 z 29 przypadków. Co wię-cej, w rodzinach tych pacjentów zdarzały się zgony niemowląt, u których na podstawie objawów zwią-zanych z nierozpoznaną NDI rozpoznawano za-palenie opon mózgowo-rdzeniowych, czy też po-dejrzewano obecność guza mózgu [29]. Opis przypadków dwu braci z późno rozpoznaną NDI, powikłaną obecnością zwapnień w OUN, pozosta-jących pod opieką naszej Kliniki, zamieszczony zo-stał w Endokrynologii Pediatrycznej w 2009 r. [31]. Wczesne rozpoznanie NDI (w pierwszych miesią-cach życia) ma istotne znaczenie ze względu na ry-zyko powikłań neurologicznych (w tym zwapnień w OUN), a nawet zgonu dziecka.

Jednym z badań proponowanych w diagnostyce moczówki prostej jest test zagęszczania, polegający na dożylnym podaniu hiperosmotycznego roztworu chlorku sodowego. Należy pamiętać, że testu tego nie wolno wykonywać u pacjentów z podejrzeniem NDI ze względu na ryzyko ciężkiej i trudnej do opanowania hipernatremii.

W różnicowaniu należy uwzględnić moczówkę prostą ośrodkową i polidypsję psychogenną, które można wykluczyć na podstawie wyniku próby od-wodnieniowej i testu z desmopresyną. U pacjen-tów ze zwapnieniami w OUN trzeba przeprowadzić diagnostykę w kierunku wrodzonych zakażeń (cy-tomegalia wrodzona, toksoplazmoza wrodzona),

56


57


w których przebiegu również dochodzi do rozwo-ju takich zwapnień i opóźnienia rozwoju psychoru-chowego.

Leczenie NDI ma na celu zapobieganie odwod-nieniu i hipernatremii, przy czym obok farmakote-rapii istotne jest ograniczenie podaży sodu w die-cie. Pierwszym lekiem wprowadzonym do terapii NDI pod koniec lat 50. XX wieku był hydrochloro-tiazyd [32, 33]. Wykorzystano paradoksalne działa-nie antydiuretyczne tiazydów w tej grupie chorych, nasilające się w warunkach ograniczenia podaży sodu [34, 35]. Dopiero prawie 40 lat później Ear-ley i Orloff wykazali, że mechanizm tego działania związany jest ze zmniejszeniem filtracji kłębuszko-wej, co z kolei prowadzi do zwiększenia reabsorpcji wody (ale i sodu) w cewce bliższej, a w konsekwen-cji – zmniejszenia ilości przesączu docierającego do dystalnej części nefronu [36]. W indukowanej litem NDI efekt działania tiazydów może być związany ze zwiększeniem ekspresji AQP2, ko-transportera sodowo-chlorkowego i nabłonkowych kanałów so-dowych [37].

Ze względu na tendencję do hipokaliemii u cho-rych leczonych hydrochlorotiazydem zaproponowa-no dołączenie do terapii amiloridu. Najczęściej stosuje się hydrochlorotiazyd w dawce dobowej 3 mg/kg, a amilorid w dawce dobowej 0,3 mg/kg, w trzech dawkach podzielonych. Prawidłowo pro-wadzone leczenie pozwala na wyrównanie hiper-natremii i zapobiega rozwojowi powikłań, jednak na ogół redukcja ilości wydalanego moczu jest tyl-ko częściowa [38]. Skuteczne okazało się również stosowanie inhibitorów syntezy prostaglandyn. Le-czenie skojarzone hydrochlorotiazydem i indome-tacyną było bardziej skuteczne niż indometacyna w monoterapii, prowadząc do zmniejszenia diure-zy o 50–70% [39]. Ograniczeniem stosowania indo-metacyny jest ryzyko działań niepożądanych (m.in. choroby wrzodowej, krwawień z przewodu pokar-mowego, uszkodzenia nerek, zaburzeń hematopo-ezy) [29].

Wobec braku w pełni skutecznego leczenia trwają badania nad nowymi możliwościami terapii NDI. Kierunki tych prac to przywrócenie funkcji zmu-towanego V2R (działanie takie wykazują np. ami-noglikozydy, które jednak nie mogą być podawane w sposób przewlekły z uwagi na ich toksyczność) [40], przywrócenie funkcji nieprawidłowo zlokali-zowanego V2R poprzez jego wbudowanie do błony komórkowej lub odzyskanie jego prawidłowej kon-formacji dzięki działaniu specjalnych chemicznych lub farmakologicznych związków „opiekuńczych”

(ang. chaperones) [41, 42], aktywacja V2R w jego nieprawidłowej wewnątrzkomórkowej lokaliza-cji poprzez zastosowanie niepeptydowych agoni-stów tego receptora [43], terapia genowa z wyko-rzystaniem wirusa jako wektora przenoszącego gen AQP2 [44].

Zespół nieadekwatnego wydzielaniawazopresyny (ang. syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH)

Istotą zaburzeń stwierdzanych w zespole nie-adekwatnego wydzielania wazopresyny jest nie-adekwatne (nadmierne) wydzielanie ADH w sto-sunku do osmolalności osocza. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia ilości wydalanego moczu i jego nadmiernego zagęszczenia, co z kolei prowa-dzi do hiponatremii z rozcieńczenia i hipoosmolal-ności osocza wskutek zatrzymania wody.

U dorosłych SIADH uważany jest za najczęstszą przyczynę hiponatremii u pacjentów hospitalizowa-nych. Jego przyczyną mogą być choroby nowotwo-rowe, stany zapalne układu oddechowego, zmiany w obrębie OUN, a także stosowanie niektórych le-ków [45]. Rozpoznanie SIADH wymaga wyklu-czenia niewydolności serca, wątroby i nerek, a tak-że niedoczynności tarczycy i kory nadnerczy [46]. U dzieci należy brać pod uwagę przede wszystkim istnienie patologii w obrębie OUN, szczególnie no-wotworów i wad rozwojowych [47]. U chorych z guzami okolicy podwzgórzowo-przysadkowej po zabiegach neurochirurgicznych przeprowadza-nych drogą przezklinową możliwe jest wystąpienie nie tylko przejściowej moczówki prostej, ale także – również przejściowych – objawów SIADH [48]. Jako doniesienie kazuistyczne przedstawiono opis trzech przypadków dzieci z craniopharyngioma, u których pierwszą manifestacją guza była hipona-tremia w przebiegu SIADH [49]. Objawy SIADH obserwuje się także u dzieci z chorobami nowotwo-rowymi, zwłaszcza poddawanych chemioterapii, czy też po przeszczepieniu szpiku [50].

W przypadku wszystkich pacjentów z hiponatre-mią w przebiegu procesów patologicznych w OUN konieczne jest różnicowanie SIADH z zespołem mózgowej utraty soli [51,52]. Zagadnienie to zo-stanie omówione w dalszej części opracowania. U pacjentów, u których proces chorobowy obejmu-je okolicę podwzgórzowo-przysadkową, hiponatre-mia może być ponadto spowodowana niedoborem ACTH, prowadzącym do wtórnej niedoczynności

56


57


kory nadnerczy, przy czym klinicznie obie te sytu-acje mogą się różnić jedynie brakiem wzrostu na-tremii w warunkach ograniczenia podaży płynów w przypadku deficytu ACTH (w tej ostatniej sytu-acji konieczne jest zastosowanie w terapii glikokor-tykosteroidów) [53].

W piśmiennictwie znaleźć można opisy przypad-ków SIADH u niemowląt z ciężką postacią astmy oskrzelowej [54] oraz w przebiegu ciężkich zaka-żeń RSV wymagających hospitalizacji w OIT [55, 56]. Zwiększona sekrecja ADH w odpowiedzi na stymulację nieosmotyczną (wymioty, odwodnienie, hipoglikemia) u dzieci z ostrymi stanami zapalny-mi żołądka i jelit może być przyczyną hiponatremii w warunkach nieoptymalnego prowadzenia terapii płynowej [57]. Wykazano, że korzystne jest stoso-wanie w tych przypadkach izotonicznych, a nie hi-potonicznych roztworów NaCl [57].

W różnicowaniu przyczyn „ostrej” hiponatremii, zwłaszcza u nastolatków, trzeba uwzględnić moż-liwość indukowania nieadekwatnej sekrecji ADH przez 3,4-metylenodioksymetamfetaminę („Exta-sy”) [58, 59].

W patogenezie SIADH kluczowe znaczenie ma oczywiście nadmierna sekrecja wazopresyny, pro-wadząca do hiponatremii „z rozcieńczenia”. Docho-dzi do zwiększenia objętości zarówno przestrzeni ze-wnątrzkomórkowej, jak i wewnątrzkomórkowej, ale nie stwierdza się obrzęków ani wodobrzusza. Odpo-wiedzią na zatrzymanie wody jest zwiększenie sekre-cji peptydów natriuretycznych – ANP i BNP, których działanie jeszcze zwiększa utratę sodu i pogłębia hi-ponatremię [45].

Kryteria rozpoznania SIADH obejmują: hipo-natremię – stężenie sodu w surowicy poniżej 130 mmol/l [60] lub poniżej 135 mmol/l [45], obniżoną osmolalność surowicy – poniżej 280 mOsm/kg H2O [60] lub poniżej 275 mOsm/kg H2O [45], nieadke-watne zagęszczenie moczu (osmolalność powy-żej 100 mOsm/kg H2O) [45] oraz wydalanie sodu z moczem powyżej 40 mmol/l (przy normalnym spożyciu sodu) [61] lub powyżej 40 mmol/dobę [45], a także izowolemię (hipo- lub hiperwolemia wyklucza rozpoznanie SIADH) i prawidłową czyn-ność nadnerczy i tarczycy oraz wykluczenie niewy-dolności serca, nerek i/lub wątroby.

W terapii chorych z SIADH zasadnicze znacze-nie ma ograniczenie podaży płynów. Zalecane jest równocześnie zwiększenie podaży sodu. Przy wy-równywaniu hiponatremii przewlekłej (trwającej ponad 48 godzin) lub o nieznanym czasie trwa-nia należy pamiętać o zachodzących w tym czasie

przesunięciach substancji osmotycznie czynnych pomiędzy wnętrzem komórki a płynem zewnątrz-komórkowym i wynikającej z tego konieczności powolnego wyrównywania zaburzeń elektrolito-wych. Nagły wzrost osmolalności płynu zewnątrz-komórkowego (będący skutkiem zwiększenia osmo-lalności osocza) może prowadzić do odwodnienia komórek w mechanizmie wyrównywania osmo-lalności pomiędzy przestrzeniami płynowymi. Ma to szczególnie znaczenie w odniesieniu do komó-rek nerwowych, gdyż może prowadzić do wystąpie-nia zespołu osmotycznej demielinizacji mózgowej. Poza przetaczaniem roztworów NaCl istotne zna-czenie ma uzupełnianie wewnątrzkomórkowych nie-doborów potasu (w warunkach hiponatremii jony potasowe uległy przesunięciu do przestrzeni zewną-trzkomórkowej) [45]. Po wyrównaniu hiponatremii możliwe jest dołączenie do terapii furosemidu, któ-rego mechanizm działania moczopędnego polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego chlorków, a wtórnie także sodu i innych jonów (m.in. potasu, magnezu i wapnia) oraz wody w ramieniu wstępują-cym pętli Henlego, co w efekcie prowadzi do zwięk-szenia diurezy i natriurezy (dlatego też leku tego nie należy stosować u pacjentów z niewyrównaną hipo-natremią). U dzieci wystarczające może być wcze-śnie wdrożone ograniczenie podaży płynów.

Ostatnio w naszym ośrodku obserwowaliśmy przejściowe objawy SIADH u 7-letniego chłop-ca po niedoszczętnym wycięciu czaszkogardlaka, u którego po zabiegu całkowicie zachowana była funkcja przedniego płata przysadki i nie doszło do ubytków w polu widzenia. Bezpośrednio po zabie-gu otrzymywał standardowe ilości płynów, w tym wlewy izotonicznego NaCl. U pacjenta tego równo-legle z zastosowaniem ograniczenia podaży płynów do około 500 ml/dobę konieczne było krótkotrwa-łe podawanie deksametazonu z uwagi na wzmożo-ne ciśnienie śródczaszkowe. Przez kilka kolejnych tygodni pacjent wymagał jedynie restrykcji płyno-wych, gdyż w warunkach dowolnej podaży płynów ponownie obserwowano hiponatremię i obniżenie osmolalności osocza, którym towarzyszył przy-rost masy ciała. Zaburzenia te ustąpiły całkowicie w okresie dalszej obserwacji ambulatoryjnej.

Postępem w terapii chorych z SIADH jest nie-wątpliwie stosowanie waptanów – antagonistów V2R o wysokim powinowactwie do tego recep-tora, które uniemożliwiają przyłączanie do niego ADH. W sierpniu 2009 r. Komisja Europejska do-puściła do obrotu na terenie Unii Europejskiej wy-soce selektywnego antagonistę V2R – tolvaptan.

58


59


Z dostępnych informacji o leku wynika, że badania nad tym preparatem prowadzone były tylko u osób dorosłych. Autorom opracowania nie udało się rów-nież znaleźć doniesień na temat stosowania wapta-nów u dzieci.

Zespół utraty soli pochodzenia mózgowego (ang. cerebral salt wasting syndrome, CSW)

Zespół utraty soli pochodzenia mózgowego ob-serwowany jest u chorych, u których doszło do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, naj-częściej wskutek krwotoku wewnątrzczaszkowe-go, ale także w wyniku procesów nowotworowych i po zabiegach neurochirurgicznych [61]. Zaburze-nie to jest najprawdopodobniej następstwem utra-ty Na+ w wyniku działania peptydów natriuretycz-nych, z następczym odwodnieniem prowadzącym do zwiększenia sekrecji ADH (o ile uszkodzenie nie dotyczy struktur odpowiedzialnych za wytwa-rzanie, transport i wydzielanie ADH, co dodatko-wo komplikuje obraz kliniczny u tych chorych). U chorych stwierdza się odwodnienie, hiponatre-mię, zwiększoną diurezę i natriurezę oraz podwyż-szone stężenia w surowicy ANP (pierwotne zabu-rzenie) oraz ADH i aldosteronu (wtórne do hipo-wolemii i hiponatremii). Rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu współistnienia niskiej osmolalno-ści osocza i nieadekwatnie wysokiej osmolalności moczu (tj. stosunku osmolalności moczu do osmo-lalności surowicy powyżej 1), hiponatremii, utraty sodu z moczem powyżej 20 mmol/l, przy prawidło-wej wartości hematokrytu i prawidłowym stężeniu mocznika w surowicy [62]. Aktywność reninowa osocza jest zwykle – ale nie zawsze – podwyższo-na lub bliska granicy zakresu wartości referencyj-nych. W diagnostyce kluczowe znaczenie ma róż-nicowanie pomiędzy CSW a SIADH, zwłaszcza że

kliniczna i biochemiczna manifestacja obu tych zespołów może być wręcz jednakowa. Istnieją pew-ne wskaźniki biochemiczne pozwalające na ustale-nie rozpoznania, ale żaden z nich nie jest patogno-moniczny (p. tabela I). W niektórych przypadkach pomocne może być monitorowanie ośrodkowego ciśnienia żylnego, gdyż jedynym wskaźnikiem po-zwalającym na różnicowanie obu zespołów może być objętość płynu zewnątrzkomórkowego – obni-żona w przypadku CSW, a zwiększona u chorych z SIADH [62].

Według danych z piśmiennictwa CSW uważany jest za najczęstszą przyczynę hiponatremii u cho-rych po zabiegach neurochirurgicznych, jakkolwiek może współistnieć z CDI i wtedy poliuria wtórna do zwiększonej natriurezy może być mylnie inter-pretowana jako źle kontrolowana CDI, a wówczasdalsze zwiększenie dawki desmopresyny prowa-dzi do nasilenia hiponatremii [62, 63]. W przy-padku przedawkowania desmopresyny u pacjenta z CDI odstawienie leku prowadzi do wzrostu stęże-nia Na+ w surowicy, podczas gdy obecność hipona-tremii zwiększonej natriurezy u chorego z poliurią wskazuje na współistnienie CSW i CDI. Należy po-nadto wykluczyć inne przyczyny hipowolemii hipo-osmotycznej, jak: pozanerkowa utrata wody i sodu, tubulopatie, niedobór mineralokortykoidów, niewy-dolność krążenia, niewydolność wątroby, stosowa-nie leków moczopędnych [62].

Podstawowe znaczenie w terapii pacjentów z CSW ma uzupełnienie objętości wewnątrznaczy-niowej, przy czym konieczne jest wyrównanie nie-doboru zarówno sodu, jak i płynu pozakomórko-wego [62]. Należy przy tym unikać zbyt szybkiego wyrównywania stężenia sodu (zasada ta obowiązu-je w każdym przypadku hiponatremii, niezależnie od jej przyczyny). W części przypadków skutecz-ne okazało się stosowanie wysokich dawek fludro-kortyzonu [64]. Skuteczność takiego postępowa-nia udokumentowano u dzieci z CSW po wycięciu

Tabela I. Różnicowanie CSW i SIADH w oparciu o wyniki badań biochemicznych wg Albanese i wsp. [62]Table I. CSW and SIADH allodag to Albanese et al. [62]

CSW SIADH

Klirens kreatyniny = / � = / �

Mocznik w surowicy = / � = / �

Aktywność reninowa osocza = / � ��

Diureza = / � = / �

Masa ciała = / � = / �

58


59


guza wewnątrzczaszkowego [65] oraz w przebiegu gruźliczego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [66]. Nie wymaga szerszego uzasadniania, że sto-sowanie tej metody leczenia wiąże się z konieczno-ścią ścisłego monitorowania stężenia potasu w su-rowicy. Opisy przypadków CSW u dzieci są niezbyt liczne i na ogół odnoszą się do pacjentów z ostrymi bądź przewlekłymi chorobami dotyczącymi ośrod-kowego układu nerwowego. Jako ciekawostkę warto przytoczyć opis przypadku CSW u dziecka z krwiakiem w obrębie klatki piersiowej i szyi, po urazie głowy i klatki piersiowej [67].

Nerkopochodny zespół nieadekwatnejantydiurezy (ang. nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis, NSIAD)

W 2005 r. Feldman i wsp. [68] opisali dwa przy-padki niemowląt (chłopców) z objawami odpowia-dającymi rozpoznaniu SIADH, u których jednak w wielokrotnych oznaczeniach stwierdzano niewy-krywalne stężenia ADH. U pacjentów tych wykry-to mutacje genu V2R (zlokalizowanego na chro-mosomie X) w pozycji R137C i R137L (podczas gdy mutacja R137H stwierdzana jest u pacjentów z NDI). Mutacje te powodują konstytutywną akty-wację V2R, a w konsekwencji – zmniejszoną diu-rezę i hiponatremię. W 2008 r. Soule i wsp. [69] przedstawili przypadek 20-letniego, poza tym zdro-wego mężczyzny, u którego wystąpił epizod cięż-kiej, objawowej hiponatremii. Również u nie-go stwierdzono mutację punktową genu V2R (R137C). W rodzinie tego pacjenta ujawniono kil-ka przypadków osób dorosłych z okresową lub in-dukowaną podażą wody hiponatremią. Autorzy tej pracy postulują przeprowadzanie screeningu w kie-runku mutacji V2R u pacjentów z „idiopatycznym” SIADH. Natomiast w 2009 r. Gupta i wsp. [70] opi-sali rodzinne występowanie NSIAD u matki i syna (mutacja R137C), z oznaczalnymi stężeniami ADH w warunkach hiponatremii. Kobiety – nosicielki mutacji aktywującej V2R – są narażone na hipona-tremię w warunkach „normalnej” podaży płynów i z tego względu powinny ograniczać ich przyjmo-wanie. Najważniejszym wnioskiem z tej pracy wy-daje się stwierdzenie, że oznaczalne stężenie ADH u pacjenta z hiponatremią nie wyklucza NSIAD. Kolejną rodzinę, w której objawy choroby obser-wowano u dwu chłopców, ich matki i jej dwu sióstr,

przedstawili w 2010 r. Ranchin i wsp. [71]. W 2006 r. przedstawiono opis przypadków NSIAD u niemow-ląt [72], a w 2008 r. – u noworodka [73].

W opracowaniu poświęconym zagadnieniu NSIAD, które ukazało się w 2010 r., Rochdi i wsp. [74] podsumowali dotychczasowy stan wiedzy na temat mutacji genu V2R. Mutacje polegające na substytucji argininy w pozycji 137 przez histydy-nę (R137H) są przyczyną NDI, natomiast substy-tucja argininy przez cysteinę lub leucynę w tej sa-mej pozycji (R137C/L) odpowiada za wystąpienie NSIAD.

W terapii NSIAD zasadnicze znaczenie ma re-strykcja płynów. Postępowanie to nie jest jednak optymalne w przypadku niemowląt, gdyż może pro-wadzić do niedoborów energetycznych. Ze wzglę-du na konstytutywną aktywację V2R nieskuteczne byłoby stosowanie antagonistów ADH (np. wap-tanów). Według obecnego stanu wiedzy w lecze-niu NSIAD mogłyby natomiast – paradoksalnie – znaleźć zastosowanie analogi wazopresyny [74]. Mechanizm ich działania wykorzystuje zjawisko zmniejszenia gęstości V2R w cewkach zbiorczych w warunkach nadmiaru wazopresyny, które obser-wowane jest jako reakcja adaptacyjna u pacjentów z SIADH [45]. Promocja internalizacji zmutowane-go V2R przez wazopresynę i jej analogi prowadzi do zmniejszenia syntezy cAMP, który z kolei – jakwspomniano wcześniej – pośredniczy w pobudza-niu wbudowywania AQP2 do błony komórkowej. Efektem zmniejszenia liczby kanałów akwaporyno-wych jest ograniczenie zdolności do resorpcji wody w cewce nerkowej, a przez to ograniczenie zagęsz-czania i zwiększenie objętości wydalanego mo-czu [74]. Skuteczne w przypadku NSIAD, zarów-no u pacjentów dorosłych, jak i u dzieci, okazało się także doustne stosowanie preparatów moczni-ka [75,76]. Terapia ta wprowadzona była pierwot-nie jako jedna z metod postępowania u pacjentów z SIADH, a mechanizm działania mocznika pole-ga na pobudzaniu diurezy osmotycznej [77]. Poten-cjalnie korzystne wydaje się także zastosowanie fu-rosemidu, którego mechanizm działania polega na obniżeniu osmolalności w warstwie rdzennej ner-ki oraz wpływie na ekspresję AQP2 i jej rozmiesz-czenie w błonie szczytowej komórek cewek zbior-czych, jednak dotychczas nie były prowadzone badania nad możliwością jego zastosowania u cho-rych z NSIAD. Przy zastosowaniu tej terapii na-leżałoby mieć na uwadze ryzyko działań niepo-żądanych, zwłaszcza utraty soli, hipokaliemii i hiperkalciurii [76].

60


61


[1] Preston G.M., Agre P.: Isolation of the cDNA for erythrocyte integral membrane protein of 28 kilodaltons: member of an ancient channel family. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991:88, 11110-11114.

[2] Nielsen S., Smith B.L., Christensen E.I., Knepper M.A., Agre P.: CHIP28 water channels are localized in constitutively water-permeable segments of the nephron. J. Cell. Biol., 1993:120, 371-383.

[3] Jasiewicz M., Myśliwiec J.: Aktualny stan wiedzy o akwaporynach: implikacje kliniczne [Current knowledge on aquaporin water channels: clinical implications]. Endokrynol. Pol. – Pol. J. Endocrinol., 2006:57, 149-157.

[4] Verkman A.S., Mitra A.K.: Structure and function of aquaporin water channels. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2000:278, 13-28.[5] Stricker E.M., Verbalis J.G.: Water intake and body fluids. W: Squire LR [red.]. Fundamental Neuroscience. Elsevier, 2003, 1011-1030.[6] Hung W., Fitz C.R.: The primary empty-sella syndrome and diabetes insipidus in a child. Acta. Paediatr., 1992:81, 459-461.[7] Jones M., Drut R., Valencia M., Mijalovsky A.: Empty sella syndrome, panhypopituitarism, and diabetes insipidus. Fetal. Pediatr.

Pathol., 2005:24, 191-204.[8] Jaruratanasirikul S., Janjindamai S., Sriplung H., Patarakijvanich N., Vasiknanonte P.: Etiologies of central diabetes insipidus in

children: 15 years experience in Songklanagarind hospital, Thailand. J. Med. Assoc. Thai., 2002:85, 765-771.[9] Cacciari E., Zucchini S., Ambrosetto P., Tani G. et al.: Empty sella in children and adolescents with possible hypothalamic-pituitary

disorders. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:78, 767-771.[10] Maghnie M., Cosi G., Genovese E., Manca-Bitti M.L. et al.: Central diabetes insipidus in children and young adults. N. Engl. J. Med.,

2000:343, 998-1007.[11] Alonso G., Bergadá I., Heinrich J.J.: [Magnetic resonance imaging in central diabetes insipidus in children and adolescents. findings

at diagnosis and during follow-up]. An. Esp. Pediatr., 2000:53, 100-105.[12] Czernichow P., Garel C., Léger J.: Thickened pituitary stalk on magnetic resonance imaging in children with central diabetes

insipidus. Horm. Res., 2000:53 (Suppl 3), 61-64.[13] Di Dio G., Zanetta F., Zanetta S., Petri A., Bellone S., Bona G.: Polyuria and polydipsia in a 5 year-old child: diagnostic problems.

Minerva Pediatr., 2007:59, 813-816.[14] Broadbent V., Pritchard J.: Diabetes insipidus associated with Langerhans cell histiocytosis: is it reversible? Med. Pediatr. Oncol.,

1997:28, 289-293.[15] Modan-Moses D., Weintraub M., Meyerovitch J., Segal-Lieberman G., Bielora B.: Hypopituitarism in langerhans cell histiocytosis:

seven cases and literature review. J. Endocrinol. Invest., 2001:24, 612-617.[16] Dunger D.B., Broadbent V., Yeoman E., Seckl J.R. et al.: The frequency and natural history of diabetes insipidus in children with

Langerhans-cell histiocytosis. N. Engl. J. Med., 1989:321, 115711-115762.[17] Cemeroglu A.P., Blaivas M., Muraszko K.M., Robertson P.L., Vázquez D.M.: Lymphocytichypophysitis presenting with diabetes

insipidus in a 14-year-old girl: case report and review of the literature. Eur. J. Pediatr., 1997 Sep:156(9), 684-688.[18] Gellner V., Kurschel S., Scarpatetti M., Mokry M.: Lymphocytic hypophysitis in the pediatric population. Childs. Nerv. Syst., 2008:

24, 785-792.[19] Bettendorf M., Fehn M., Grulich-Henn J., Selle B. et al.: Lymphocytic hypophysitis with central diabetes insipidus and consequent

panhypopituitarism preceding a multifocal, intracranial germinoma in a prepubertal girl. Eur. J. Pediatr., 1999:158, 288-292.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

Podsumowanie

Przedstawiony przegląd zaburzeń związanych z nieprawidłowym wydzielaniem tylko jednego hor-monu (ADH) bądź nieprawidłową funkcją jednego z jego receptorów (V2R) pozwala uświadomić so-bie różnorodność mechanizmów zaangażowanych w regulację gospodarki wodnej, będących przyczy-ną zaburzeń sekrecji ADH, ale także uruchamianych „w odpowiedzi” na nieprawidłowe wydzielanie czy działanie ADH. Gospodarka wodna pozostaje w ści-słym związku z równowagą elektrolitową, zwłasz-cza sodowo-potasową, a konsekwencją nadmierne-go wydalania bądź zatrzymywania wody w ustroju jest – odpowiednio – hiper- lub hiponatremia. Na-tomiast zaburzenia dotyczące pierwotnie wydalania sodu (w przebiegu różnych stanów chorobowych,

w tym endokrynopatii) wpływają w efekcie na ho-meostazę wodną. Dodatkowo ADH pobudza wy-dzielanie ACTH za pośrednictwem V1bR, a także syntezę cewkowych kanałów sodowych EnaC, od-powiadających za resorpcję sodu z moczu pierwot-nego (głównym hormonem stymulującym synte-zę i egzocytozę tych kanałów jest aldosteron) [78]. Znajomość większości z omówionych zagadnień jest niezbędna w praktyce endokrynologa-pediatry (i każdego pediatry zajmującego się dziećmi z za-burzeniami gospodarki wodno-elektrolitowej), na-tomiast poszerzenie wiedzy na temat przedstawio-nych rzadkich jednostek chorobowych może pomóc w ukierunkowaniu diagnostyki „trudnych” przy-padków (i być może w ustalaniu tych rozpoznań także u naszych pacjentów).

60


61


[20] Fehn M., Bettendorf M., Lüdecke D.K., Sommer C., Saeger W.: Lymphocytic hypophysitis masking a suprasellar germinoma in a 12-year-old girl – a case report. Pituitary, 1999:1, 303-307.

[21] Mikami-Terao Y., Akiyama M., Yanagisawa T., Takahashi-Fujigasaki J. et al.: Lymphocytic hypophysitis with central diabetes insipidus and subsequent hypopituitarism masking a suprasellar germinoma in a 13-year-old girl. Childs. Nerv. Syst., 2006:22, 1338-1143.

[22] Nishiuchi T., Imachi H., Murao K., Fujiwara M. et al.: Suprasellar germinoma masquerading as lymphocytic hypophysitis associated with central diabetes insipidus, delayed sexual development, and subsequent hypopituitarism. Am. J. Med. Sci., 2010:339, 195-199.

[23] Ziora K., Lenarczyk A., Oświęcimska J., Piasecki L. et al.: Hipernatremia neurogenna u dzieci z holoprosencefalią – opis dwóch przypadków. Pediatr. Pol., 2007:82, 731-734.

[24] Knoers N.V., Van Os C.H.: Molecular and cellular defects in nephrogenic diabetes insipidus. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens, 1996:5, 353-358.

[25] Robben J.H., Knoers N.V., Deen P.M.: Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 2006:291, F257-F270.

[26] Morello J.P., Bichet D.G.: Nephrogenic diabetes insipidus. Annu. Rev. Physiol., 2001:63, 607-630.[27] Ishikawa S.E.: Nephrogenic diabetes insipidus associated with mutations of vasopressin V2 receptor and aquaporin-2. Nippon

Rinsho, 2002:60, 350-355.[28] Knoers N.V., Deen P.M.: Molecular and cellular defects in nephrogenic diabetes insipidus. Pediatr. Nephrol., 2001:16, 1146-1152.[29] Van Lieburg A.F., Knoers N.V., Monnens L.A.: Clinical presentation and follow-up of 30 patients with congenital nephrogenic diabetes

insipidus. J. Am. Soc. Nephrol., 1999:10, 1958-1964.[30] Al-Kandari S.R., Pandey T., Badawi M.H.: Intracranial calcification in central diabetes insipidus. Pediatr. Radiol., 2008:38, 101-103. [31] Smyczyńska J., Lewiński A., Hilczer M.: Późno rozpoznana wrodzona moczówka nefrogenna powikłana obecnością zwapnień

w ośrodkowym układzie nerwowym u dwóch braci – opis przypadków. Endokrynologia Pediatryczna, 2009:4(29), 79-85.[32] Crawford J.D., Kennedy G.C.: Chlorothiazid in diabetes insipidus. Nature., 1959:183, 891-892.[33] Kennedy G.C., Crawford J.D.: Treatment of diabetes insipidus with hydrochlorothiazide. Lancet., 1959:1, 866-867. [34] Januszewicz W., Heinemann H.O., Demartini F.E., Laragh J.H.: A clinical study of the effects of hydrochlorothiazide on the renal

excretion of electrolytes and free water. N. Engl. J. Med., 1959:261, 264-269.[35] Heinemann H.O., Demartini F.E., Laragh J.H.: The effect of chlorothiazide on renal excretion of electrolytes and free water. Am.

J. Med., 1959 Jun:26(6), 853-861.[36] Earley L.E., Orloff J.: The mechanism of antidiuresis associated with the administration of hydrochlorothiazide to patients with

vasopressin-resistant diabetes insipidus. J. Clin. Invest., 1962:41, 1988-1997.[37] Kim G.H., Lee J.W., Oh Y.K., Chang H.R., Joo K.W. et al.: Antidiuretic effect of hydrochlorothiazide in lithium-induced nephrogenic

diabetes insipidus is associated with upregulation of aquaporin-2, Na-Cl co-transporter, and epithelial sodium channel. J. Am. Soc. Nephrol., 2004:15, 2836-2843.

[38] Kirchlechner V., Koller D.Y., Seidl R., Waldhauser F.: Treatment of nephrogenic diabetes insipidus with hydrochlorothiazide and amiloride. Arch. Dis. Child., 1999:80, 548-552.

[39] Monn E.: Prostaglandin synthetase inhibitors in the treatment of nephrogenic diabetes insipidus. Acta. Paediatr. Scand., 1981:70, 39-42.

[40] Schulz A., Sangkuhl K., Lennert T., Wigger M. et al.: Aminoglycoside pretreatment partially restores the function of truncated V(2) vasopressin receptors found in patients with nephrogenic diabetes insipidus. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2002:87, 5247-5257.

[41] Morello J.P., Petäjä-Repo U.E., Bichet D.G., Bouvier M.: Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol Sci., 2000:21, 466-469.

[42] Bernier V., Morello J.P., Zarruk A., Debrand N., Salahpour A. et al.: Pharmacologic chaperones as a potential treatment for X-linked nephrogenic diabetes insipidus. J. Am. Soc. Nephrol., 2006:17, 232-243.

[43] Robben J.H., Kortenoeven M.L., Sze M., Yae C. et al.: Intracellular activation of vasopressin V2 receptor mutants in nephrogenic diabetes insipidus by nonpeptide agonists. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009:106, 12195-12200.

[44] Suga H., Nagasaki H., Kondo T.A., Okajima Y. et al.: Novel treatment for lithium induced nephrogenic diabetes insipidus rat model using the sendai-virus vector carrying aquaporin 2 gene. Endocrinology, 2008:149, 5803-5810.

[45] Witek P.: Postępy w rozpoznawaniu i leczeniu hiponatremii. Postępy Nauk Medycznych, 2008:2, 75-82.[46] Elisson D.H., Berl T.: The Syndrome of inappropriate antidiuresis. N. Engl. J. Med., 2007:356, 2064-2072.[47] Sklar C., Fertig A., David R.: Chronic syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone in childhood. Am. J. Dis. Child.,

1985:139, 733-735.[48] Sata A., Hizuka N., Kawamata T., Hori T., Takano K.: Hyponatremia after transsphenoidal surgery for hypothalamo-pituitary tumors.

Neuroendocrinology, 2006:83(2), 117-122.[49] Gonzales-Portillo G., Tomita T.: The syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone: an unusual presentation for

childhood craniopharyngioma: report of three cases. Neurosurgery, 1998:42, 917-921.[50] Lim Y.J., Park E.K., Koh H.C., Lee Y.H.: Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone as a leading cause of hyponatremia

in children who underwent chemotherapy or stem cell transplantation. Pediatr. Blood. Cancer, 2010 May:54(5), 734-737.

62


63

Banecka B. i inni: Hyperosmolar hyperglycemic state, at the moment of diagnosing type 1 diabetes, in a 12-year-old girl with infanitle cerebral palsy

[51] Palmer B.F.: Hyponatremia in patients with central nervous system disease: SIADH versus CSW. Trends. Endocrinol. Metab., 2003:14, 182-187.

[52] Rivkees S.A.: Differentiating appropriate antidiuretic hormone secretion, inappropriate antidiuretic hormone secretion and cerebral salt wasting: the common, uncommon, and misnamed. Curr. Opin. Pediatr., 2008:20, 448-452.

[53] Olchovsky D., Ezra D., Vered I., Hadani M., Shimon I.: Symptomatic hyponatremia as a presenting sign of hypothalamic-pituitary disease: a syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone (SIADH)-like glucocorticosteroid responsive condition. J. Endocrinol. Invest., 2005:28, 151-156.

[54] Khaldi F., Bahri R., Zouari S.: Acute severe asthma in infants. Study of 34 cases. Tunis Med., 2003:81, 715-720.[55] Rivers R.P., Forsling M.L., Olver R.P.: Inappropriate secretion of antidiuretic hormone in infants with respiratory infections. Arch. Dis.

Child., 1981:56, 358-363.[56] Van Steensel-Moll H.A., Van der Voort E., Bos A.P., Rothbarth P.H., Neijens H.J.: Respiratory syncytial virus infections in children

admitted to the intensive care unit. Pediatrie, 1989:44, 583-538.[57] Neville K.A., Verge C.F., Rosenberg A.R., O’Meara M.W., Walker J.L.: Isotonic is better than hypotonic saline for intravenous

rehydration of children with gastroenteritis: a prospective randomised study. Arch. Dis. Child., 2006:91, 226-232.[58] Hall A.P., Henry J.A.: Acute toxic effects of ‘Ecstasy’ (MDMA) and related compounds: overview of pathophysiology and clinical

management. Br. J. Anaesth, 2006:96, 678-685. [59] Farah R., Farah R.: Ecstasy (3,4-methylenedioxymethamphetamine) – induced inappropriate antidiuretic hormone secretion. Pediatr.

Emerg. Care., 2008:24, 615-617.[60] Kunert-Radek J., Zgliczyński W.: Choroby podwzgórza i przysadki. [w:] Choroby Wewnętrzne. [Red.] Szczeklik A., Medycyna

Praktyczna, Kraków 2005:1, 1003-1032.[61] Stawerska R., Zakrzewski K., Smyczyńska J., Polis L., Karasek M.: Zaburzenia endokrynologiczne u dzieci z nowotworami mózgu.

Klinika Pediatryczna, 2001:9, 238-244.[62] Albanese A., Hindmarsh P., Stanhope R.: Management of hyponatraemia in patients with acute cerebral insults. Arch. Dis. Child.,

2001:85, 246–251.[63] Sivakumar V., Rajshekhar V., Chandy M.: Management of neurosurgical patients with hyponatremia and natriuresis. Neurosurgery,

1994:34, 269-274.[64] Ishikawa S.E., Saito T., Kaneko K. et al.: Hyponatraemia responsive fludrocortisone acetate in elderly patients after head injury. Ann.

Intern. Med., 1987:106, 187-191.[65] Kinik S.T., Kandemir N., Baykan A., Akalan N., Yordam N.: Fludrocortisone treatment in a child with severe cerebral salt wasting.

Pediatr. Neurosurg., 2001, 216-219.[66] Sakarcan A., Bocchini J.: The role of fludrocortisone in a child with cerebral salt wasting. Pediatr. Nephrol., 1998:12, 769-771. [67] Simsek E., Dilli D., Yasitli U., Ozlem N., Bostanci I., Dallar Y.: Cerebral salt wasting in a child with cervicothoracic hematoma.

J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2008:21, 695-700.[68] Feldman B.J., Rosenthal S.M., Vargas G.A., Fenwick R.G. et al.: Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. N. Engl.

J. Med., 2005:352, 1884-1890.[69] Soule S., Florkowski C., Potter H., Pattison D. et al.: Intermittent severe, symptomatic hyponatraemia due to the nephrogenic

syndrome of inappropriate antidiuresis. Ann. Clin. Biochem., 2008:45, 520-523.[70] Gupta S., Cheetham T.D., Lambert H.J., Roberts C. et al.: Thirst perception and arginine vasopressin production in a kindred with an

activating mutation of the type 2 vasopressin receptor: the pathophysiology of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. Eur. J. Endocrinol., 2009:161, 503-508.

[71] Ranchin B., Boury-Jamot M., Blanchard G., Dubourg L. et al.: Familial nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: dissociation between aquaporin-2 and vasopressin excretion. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010:95, E37-43.

[72] Gitelman S.E., Feldman B.J., Rosenthal S.M.: Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: a novel disorder in water balance in pediatric patients. Am. J. Med., 2006:119 (Suppl 1), S54-58.

[73] Marcialis M.A., Faà V., Fanos V., Puddu M. et al.: Neonatal onset of nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. Pediatr. Nephrol., 2008:23, 2267-2271.

[74] Rochdi M.D., Vargas G.A., Carpentier E., Oligny-Longpré G. et al.: Functional characterization of vasopressin type 2 receptor substitutions (R137H/C/L) leading to nephrogenic diabetes insipidus and nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis: implications for treatments. Mol. Pharmacol, 2010:77, 836-845.

[75] Huang E., Feldman B.J., Schwartz D. et al.: Oral urea for the treatment of chronic syndrome of inappropriate antidiuresis in children. J. Pediatr., 2006:148, 128-131.

[76] Levtchenko E.N., Monnens L.A.: Nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis. Nephrol Dial. Transplant, 2010:25, 2839-2843.

[77] Decaux G., Genette F.: Urea for long-term treatment of syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 1981:283, 1081-1083.

[78] Snyder P.M.: The epithelial Na+ channel: cell surface insertion and retrieval in Na+ homeostasis and hypertension. Endocr. Rev., 2002:23, 258-275.

Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology · 48 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped.,...

Documents

Transcript of Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology · 48 Praca przeglądowa Endokrynol. Ped.,...