16

Praca oryginalna

Vol. 4/2005 Nr 2(11)

Endokrynologia PediatrycznaPediatric Endocrinology

Vol. 4/2005, Nr 2(11) 17

Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem

The liver function and leucocytosis in children with Graves disease during metimazol treatment1Iwona Beń-Skowronek, 2Anna Michalak, 2Magdalena Kwiatosz, 2Edyta Zielonka, 2Iwona Tomczak, 2Patrycja Lachowska , 1Leszek Szewczyk

1 Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Lublinie2 Studenckie Koło Naukowe przy Klinice Pediatrii Endokrynologii i Neurologii Akademii Medycznej w Lublinie

Adres do korespondencji: dr Iwona Beń-Skowronek, Klinika Endokrynologii i Neurologii Dziecięcej, 20-093 Lublin, ul. Chodźki 2

Słowa kluczowe: metimazol, wątroba, leukocytozaKey words: Metimazole, liver, leucocytosis

Metimazol jest lekiem tyreostatycznym, który może mieć negatywny wpływ na funkcję wątroby, szpiku kostnego, układu kostno-stawowego i innych narządów. Celem pracy jest ocena parametrów biochemicznych czynności wątroby i liczby krwinek białych u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Graves-Basedowa. Materiał i metody: Badaniami objęto 50 dzieci w wieku 10–18 lat z klinicznymi i laboratoryjnymi objawami nadczynności tarczycy. U każdego pacjenta oznaczono przed leczeniem poziom przeciwciał przeciwtarczycowych: przeciw receptorowi dla TSH, przeciw TPO i przeciw TG. Oznaczenia poziomów TSH, fT4, bilirubiny, AlAT, ASPAT oraz morfologię krwi z rozmazem białokrwinkowym powtarzano co miesiąc w czasie kuracji. Obserwacje prowadzono przez 2 lata. Wyniki: Wartości enzymów wątrobowych przez cały czas leczenia były w granicach normy. Niewielki wzrost poziomów bilirubiny obserwowano u 22% dzieci już przed leczeniem. U 5% dzieci, u których stosowano metimazol, obserwowano tendencję wzrostową poziomu bilirubiny w późniejszych etapach leczenia. U dzieci z podwyższonym poziomem bilirubiny przed leczeniem występowała tendencja do utrzymywania się wyższych poziomów bilirubiny w trakcie terapii. Wartości AlAT, ASPAT, bilirubiny i cholesterolu nie były skorelowane z nasileniem tyreotoksykozy, wielkością dawki metimazolu ani z czasem trwania leczenia. Leukocytoza i granulocytoza nie odbiegały od wartości referencyjnych dla dzieci. Wnioski: Stosowane u dzieci dawki lecznicze metimazolu nie miały statystycznie istotnego wpływu na poziom transaminaz i bilirubiny. Wyższe średnie wartości bilirubiny przed włączeniem leczenia tyreostatycznego sugerują, być może, wpływ mechanizmów autoimmunologicznych, niezwiązanych z podawaniem leku, na funkcje wątroby. Częste kontrole czynności wątroby i morfologii krwi w trakcie leczenia nadczynności tarczycy zapewniają bezpieczne stosowanie tyreostatyków u dzieci.

Metimazol is a thyreostatic drug, which can have a negative influence on a liver function, bone marrow, osteoarticular system and on other organs. The aim of our study is to estimate biochemical parameters of a liver

STRESZCZENIE/ABSTRACT

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4217

18

Praca oryginalna

19

Wstęp

Metimazol jest lekiem tyreostatycznym z gru-py tionamidów, którego mechanizm działania pole-ga na hamowaniu utleniania jodków do jodu i blo-kowaniu jodowania tyreoglobuliny. Ponadto hamu-je on syntezę monojodotyrozyny (MIT) i dijodoty-rozyny (DIT) oraz sprzęganie MIT i DIT do trijo-dotyroniny i syntezę tyroksyny [1–3]. Hamowanie produkcji i wydzielania hormonów tarczycy po-woduje zwiększenie wydzielania TSH przez przy-sadkę, co w konsekwencji ma wpływ na powięk-szenie objętości gruczołu tarczowego. Metimazol wpływa również na przebieg reakcji autoimmuno-logicznych w chorobie Gravesa-Basedowa. Pod-czas leczenia obniża się poziom przeciwciał prze-ciw receptorowi dla TSH, przeciw tyreoglobuli-

nie i peroksydazie tarczycowej [2, 3]. Równocze-śnie zmniejsza się liczba limfocytów naciekają-cych gruczoł tarczowy, normalizuje się liczebność subpopulacji limfocytów pomocniczych (CD4) i supresorowych/cytotoksycznych (CD8), prowadząc do obniżenia stosunku CD4/CD8, oraz zmniejsza się do wartości prawidłowych liczebność subpopu-lacji limfocytów B CD5+ [4–6]. Powoduje to wy-gaszanie komórkowych i humoralnych reakcji auto-immunologicznych [3–7]. Leczenie metimazolem prowadzi do supresji syntezy interleukiny 6 (IL6), interleukiny 2 (IL2) oraz przeciwciał przez limfo-cyty oraz prostaglandyn przez tyreocyty [3, 8–10].Działania niepożądane po stosowania metimazolu występują rzadko u 0,1–1% pacjentów (tab. I), przy czym częstość występowania jest większa u pacjen-tów przyjmujących duże dawki leku i leczonych

function and leucocytosis in children treated with metimazol due to Graves-Basedow disease. Materials and methods: The investigation covered 50 children in the age between 10–18 years old with clinical and laboratory symptoms of hyperthyroidism. Before the treatment in every child were determined: the level of antithyroid antibodies, the antibodies against TSH-receptor, the antibodies against TPO, the antibodies against TG. The determinations of the levels of TSH, fT4, bilirubin, ALAT, ASPAT and the blood cells count were repeated every month during the treatment. The research was conducted for 2 years. The results: The levels of liver enzymes were at the normal range during the whole time of treatment. The average highest bilirubin levels were observed in 22% of children already before the beginning of treatment. In 5% of children, who were treated with metimazol, the tendency to increase in bilirubin levels during later periods of therapy, was observed. In children with higher bilirubin levels before treatment, there was a tendency to maintain higher bilirubin levels during the therapy. The levels of ALAT, ASPAT, bilirubin were not corelated with an intensification of thyreotoxicosis, the dose of metimazol, or period of treatment. The leucocytosis was in normal ranges. Conclusions: The therapeutic doses of metimazol used in children did not have any statistically significant influence on the levels of transaminases and bilirubin. The higher average levels of bilirubin before therapy suggest the influence of autoimmunological factors, not corelated with the treating with metamizol, on the liver function. The often controls of the liver function and blood cells count during the therapy of hyperthyroidism can assure, that the using of thyreostatic drugs in children is safe.

Ciężkie Częste Rzadkie

– Agranulocytoza (0,1–0,6%)– Anemia aplastyczna (< 0,2%)– Trombocytopenia (< 0,2)– Pancytopenia (< 0,2%)

– wysypki skórne o typie rash– świąd skóry– zawroty głowy– przejściowa leukopenia– przejściowy wzrost poziomów enzymów wątrobowych– rozwój wola

– gorączka– bóle stawów– rhinitis/conjunctivitis– biegunka i objawy dyspeptyczne– żółtaczka cholestatyczna – żółtaczka toksyczna– łysienie– hipoglikemia spowodowana wytwarzaniem przeciwciał przeciwinsulinowych– ciężka postać zapalenia naczyń, LSS, zespół Leyella– miopatia– zespół nerczycowy– utrata smaku i węchu.

Tabela I. Opisywane działania niepożądane metimazolu [2, 3, 11–14]Table I. Described side effects of methimazole

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4218

18

Praca oryginalna

19

przez długi czas [2, 3,11–14]. Standardy leczenia nadczynności tarczycy u dzieci przewidują stoso-wanie metimazolu 2–5 lat , czasem dłużej [1–3]. Ryzyko wystąpienia opisywanych rzadko powi-kłań można zmniejszyć monitorując stan pacjenta oraz wykonując badania laboratoryjne: morfologię krwi i badania biochemiczne przed rozpoczęciem terapii i w trakcie leczenia.

Cel pracy Celem pracy była ocena możliwości wystąpie-nia działań niepożądanych metimazolu na podsta-wie para metrów biochemicznych czynności wątro-by oraz morfologii krwi u dzieci leczonych metima-zolem z powodu choroby Gravesa-Basedowa.

Materiał i metody Badania prospektywne dotyczą 50 dzieci (45 dziewcząt i 5 chłopców) w wieku 10–18 lat leczo-nych w Klinice Endokrynologii i Neurologii Dzie-cięcej DSK w Lublinie z powodu choroby Grave-sa-Basedowa. U każdego dziecka w chwili rozpoznania wy-stępowały objawy kliniczne nadczynności tarczy-cy: tachykardia, duża amplituda ciśnienia tętnicze-go, wole II lub III stopnia ze szmerem przepływu, nadpobudliwość nerwowa, drobnofaliste drżenia mięśniowe. U niektórych dzieci – wytrzeszcz ga-łek ocznych. Przed leczeniem u każdego pacjenta pobierano krew i oznaczono poziom TSH, wolnej tyroksyny (fT4), całkowitej trójjodotyroniny (TT3) (met. ABBOTT), poziom przeciwciał przeciwtar-

czycowych: przeciw receptorom dla TSH (metodą RIA – BRAHMS), przeciw TPO (metodą ELISA DIALAB) oraz przeciw TG (metodą ELISA DIA-LAB). Dzieci leczono metimazolem (Metizol) w daw-ce początkowej 0,5–0,8 mg/kg masy ciała/dobę (20–40 mg/dobę w zależności od masy ciała dziec-ka). Dawkę tę w chwili uzyskania prawidłowych wartości hormonów tarczycy (po 2–4 tygodniach) redukowano stopniowo do dawki podtrzymują-cej 0,1 mg/kg masy ciała/dobę ( nie mniej niż 5 mg/dobę). Lek w tej dawce podawano przez okres 2 lat, dołączając niewielkie dawki L-tyroksyny, gdy TSH przekraczało górne zakresy wartości referen-cyjnych. Obserwacje prowadzono przez 2 lata, kontrolując co miesiąc we krwi obwodowej po-ziom TSH, fT4, bilirubiny, transaminazy alanino-wej i asparaginianowej, a także morfologię krwi z określeniem leukocytozy i płytek krwi oraz roz-mazu białokrwinkowego. Z grupy badanej wyklu-czono dzieci ze stwierdzonymi wcześniej choroba-mi wątroby. Pacjenci oprócz metimazolu nie przyj-mowali innych leków, które mogłyby mieć działa-nie hepatotoksyczne.

Wyniki

Poziomy transaminazy asparaginianowej u większości dzieci pozostawały w zakresie wartości referencyjnych [ASAT 5–49 IU/l]. U 10% dzie-ci (5 dzieci) notowano przynajmniej raz w trakcie okresu obserwacji wartości ASAT powyżej normy – 43–70 IU/l. U czworga dzieci (8%) po raz pierw-szy wzrost poziomu transaminazy asparaginiano-

Beń-Skowronek I. i inni – Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem

Miesiąc leczenia 1 2 3 4 5 6 12 18 24

ASAT[IU/l]

średnia 24 26 25 23 23 22 22 21 21

SD 8 10 12 9 8 5 7 7 6

ALAT[IU/l]

średnia 23 23 20 19 18 15 14 16 24

SD 12 13 12 12 7 6 6 6 6

Bilirubina[mg/dl]

średnia 0,86 0,66 0,71 0,75 0,73 0,70 0,81 0,79 0,73

SD 0,40 0,34 0,31 0,32 0,31 0,23 0,33 0,37 0,32

Leukocytozaśrednia 6479 6672 6399 6624 6623 7003 6671 5841 5368

SD 1801 1925 2126 1893 1840 2106 2088 1316 2449

Tabela II. Parametry biochemiczne czynności wątroby i leukocytoza u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Gravesa--BasedowaTable II. Biochemical parameters of a liver function in children treated with methimazole due to Graves’ disease

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4219

20

Praca oryginalna

21

wej wystąpił w ciągu pierwszych trzech miesię-cy leczenia, w czasie podawania wyższych dawek początkowych metizolu, w tym u jednego z dzie-ci poprzedzał leczenie. U jednego z nich utrzymy-wał się przez 3 miesiące, aby po zastosowaniu da-wek podtrzymujących samoistnie powrócić do nor-my. U jednego z obserwowanych pacjentów po-

ziom transaminazy asparaginianowej wzrósł w ósmym miesiącu leczenia – w trakcie podawania dawek podtrzymujących metizolu, po miesiącu był w granicach wartości referencyjnych, aby ponow-nie wzrastać w 10 i 20 miesiącu – poziomy ASAT w tym przypadku nie przekraczały dwóch odchyleń standardowych od średniej (tab. II, ryc. 1).

Rycina 2. Aminotransferaza alaninowa u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolemFigure 2. The alanin aminotransferase in children with Graves’disease during methimazole treatment

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23

Rycina 1. Aminotransferaza asparaginianowa u dzieci leczonych metizolem z powodu choroby Gravesa-BasedowaFigure 1. The aspartate aminotransferase in children with Graves’disease during methimazole therapy

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4220

20

Praca oryginalna

21

Poziomy transaminazy alaninowej w surowicy krwi były podwyższone u 5 dzieci (10%) w cza-sie pierwszych czterech miesięcy leczenia meti-zolem – były to wartości 59–79 IU/l przy zakresie normy 5–46 IU/l. W następnych miesiącach – gdy obniżono dawki metizolu do dawek podtrzymują-cych – poziomy ALAT u wszystkich dzieci mieści-ły się w granicach normy. Tylko u jednego z pa-cjentów zarejestrowano jednoczasowy wzrost war-tości ASAT i ALAT na początku leczenia (tab. II, ryc. 2).

Podwyższone wartości bilirubiny całkowitej nie-co powyżej 1 mg/dl obserwowano przed rozpoczę-ciem leczenia u 26% dzieci. Po wdrożeniu terapii metizolem w ciągu pierwszych 4 miesięcy podwyż-szone poziomy bilirubiny występowały u 10–15% pacjentów, a w następnych miesiącach leczenia ty-reostatycznego u 5% pacjentów. Wzrost poziomów bilirubiny dotyczył tych samych pacjentów w ciągu całego okresu obserwacji, tzn. u dzieci, które pre-zentowały podwyższony poziom bilirubiny przed leczeniem, utrzymywały się też podwyższone po-

Rycina 3. Poziomy bilirubiny u dzieci leczonych metimazolem z powodu choroby Gravesa-BasedowaFigure 3. The bilirubin levels in children with Graves’disease during methimazole therapy

Rycina 4. Leukocytoza u dzieci z chorobą Graves-Basedowa leczonych metimazolemFigure 4. Leucocytosis in children with Graves’disease diuring methimazole treatment

Beń-Skowronek I. i inni – Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4221

22

Praca oryginalna

23

ziomy bilirubiny w trakcie podawania metimazolu. Maksymalne wartości poziomu bilirubiny nie prze-kraczały 2,5 mg% (tab. II, ryc. 3). Wartości ALAT, ASPAT i bilirubiny nie były skorelowane z nasileniem tyreotoksykozy, wielko-ścią dawki metimazolu ani czasem trwania lecze-nia. Istotną statystycznie korelację (wsp. korelacji 0,73 przy p < 0,01) stwierdzano w czasie pierw-szych 2 miesięcy leczenia pomiędzy poziomami bi-lirubiny a poziomami przeciwciał przeciwtarczyco-wych, zwłaszcza TPO Ab. U żadnego z dzieci nie obserwowano trwałego uszkodzenia wątroby. We wszystkich przypadkach, w których obserwowano wzrost poziomu transaminaz lub bilirubiny, ozna-czano markery immunologiczne wirusowego za-palenia wątroby, uzyskując wartości prawidłowe. Wykonywano też badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej, nie stwierdzając odchyleń od normy. U 8% dzieci zaobserwowano niewielkie, przej-ściowe obniżenie liczby leukocytów w początko-wym okresie leczenia (tab. II, ryc. 4), przy czym proporcje granulocytów, limfocytów i monocytów pozostawały w granicach normy.

Dyskusja Wątroba jest gruczołem wydzielania zewnętrz-nego odpowiedzialnym za metabolizm wielu le-ków. Jej czynność i stan można określać na pod-stawie analizy enzymów wskaźnikowych, takich jak aminotransferazy alaninowa i asparaginianowa, gammaglutamylotranspeptydaza, produkowanych przez hepatocyty białek: albumin, fibrynogenu, transferryny, wydzielanej do krwi bilirubiny oraz cholesterolu. Metizol stosowany w leczeniu tyre-otoksykozy w chorobie Gravesa-Basedowa jest metabolizowany w wątrobie. W związku z tym w trakcie leczenia można się spodziewać wystąpienia objawów jej uszkodzenia. Oceniając wpływ lecze-nia tyreostatycznego na wątrobę należy wziąć pod uwagę, że często jeszcze przed rozpoczęciem le-czenia sama nadczynność tarczycy i procesy auto-immunologiczne, które prowadzą do rozwoju cho-roby Gravesa-Basedowa, mogą spowodować zabu-rzenia funkcji watroby o podłożu autoimmunolo-gicznym [19]. Same reakcje autoimmunologiczne prowadzące do tyreotoksykozy wywołują nieswo-iste zmiany w testach biochemicznych i funkcji wą-troby. Najczęściej są to zmiany o charakterze cho-lestazy wewnątrzwątrobowej i łagodny wzrost po-ziomów enzymów wątrobowych. Tłumaczy to ob-serwowany przez nas niewielki wzrost poziomów

bilirubiny w stanie tyreotoksykozy przed wdroże-niem tyreostatyku [19, 20], który może świadczyć o wpływie krążących przeciwciał, interleukin, komó-rek immunologicznie kompetentnych na czynność wątroby w zakresie wydzielania żółci. W piśmien-nictwie opisywane są przypadki cholestatycznego zapalenia wątroby w przebiegu leczenia tionami-dami. W bioptatach wątroby stwierdzano wówczas depozyty żółci w hepatocytach i kanalikach żółcio-wych, bez obecności nacieków komórkowych [19, 20, 22]. W naszym materiale nie stwierdzono ani jednego przypadku żółtaczki cholestatycznej. Nie-znacznie podwyższone poziomy bilirubiny, któ-re stwierdzano u 5% pacjentów w czasie 2-letniej obserwacji, mogą świadczyć o tym, że dotyczyło to dzieci predysponowanych do wystąpienia zmian cholestatycznych. Odnotowane najwyższe poziomy bilirubiny przed rozpoczęciem leczenia metimazo-lem świadczą, że u tych dzieci istotną rolę mogą odgrywać procesy autoimmunologiczne, towarzy-szące rozwojowi choroby Gravesa-Basedowa, lub być może jest to reakcja autoimmunologiczna albo reakcja nadwrażliwości rozwijająca się niezależnie [15]. Odsetek dzieci z podwyższonymi poziomami bilirubiny był najwyższy na początku leczenia, gdy stosowano najwyższe dawki metizolu, a zmniejszał się w miarę redukowania dawek leku. Nie stwier-dzono jednak statystycznie istotnych korelacji po-między wielkością dawki metizolu a poziomami bi-lirubiny, co również jest prawdopodobnie związa-ne z indywidualną predyspozycją do rozwoju cho-lestazy wewnątrzwątrobowej. Istotna statystycznie korelacja stwierdzana w pierwszych miesiącach le-czenia pomiędzy poziomami bilirubiny a pozioma-mi przeciwciał przeciwtarczycowych, zwłaszcza TPO Ab, potwierdza przypuszczenie o istotnym wpływie parametrów immunologicznych. Wyda-je się, że podawanie metimazolu powodowało nie-znaczny wzrost transaminazy alaninowej i aspara-ginianowej u 10% pacjentów w początkowej fazie leczenia. Wydzielanie cholesterolu przez hepatocy-ty zależało głównie od poziomu hormonów tarczy-cy, czynność hepatocytów nie była tu zaburzona przez podawanie metizolu

Wnioski 1. Na podstawie wyników badania stwierdzo-no, że stosowane u dzieci dawki lecznicze metima-zolu nie miały istotnego statystycznie wpływu na poziom transaminaz, bilirubiny oraz liczby leuko-cytów. 2. Wyższe średnie wartości bilirubiny przed

Endokrynol. Ped., 4/2005;2(11):17-23

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4222

22

Praca oryginalna

23

włączeniem leczenia tyreostatycznego mogą suge-rować wpływ mechanizmów autoimmunologicz-nych na funkcje wątroby, niezwiązanych z poda-waniem leku. 3. Częste kontrole czynności wątro-

by oraz morfologii krwi, wskazującej na czynność szpiku w trakcie leczenia nadczynności tarczycy, zapewniają bezpieczne stosowanie tyreostatyków u dzieci.

[1] Franklyn J.A.: The management of hyperthyroidism. N. Engl. J. Med., 1994:330, 1731–1738[2] Jastrzębska H.: Leki stosowane w leczeniu nadczynności tarczycy. [w:] Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Red.

Gietka-Czernel M., Jastrzębska H., Ośrodek Informacji Naukowej „Polfa” Warszawa 2000, 120–128.[3] Weetman A.P.: Graves’disease. [w:] Diseases of the thyroid. Red. Wheeler M.H.,Lazarus J.H., Chapman and Hall Medical

1994, 171–192.[4] Beń-Skowronek I. Szewczyk L., Walter-Croneck B.: The increase of thyroid autoantybodies and CD5+ B cells in children with

Graves’disease. Horm. Res., 1998:50, suppl. 3, 64.[5] Beń-Skowronek I., Walter-Croneck B., Szewczyk L.: Thyroid autoantibodies and lymphocytes subsets in children with AITD.

Ann. Diagn. Paed. Pathol., 1997:2, 26. [6] Beń Skowronek I., Walter-Croneck B., Szewczyk L.: Analysis of thyroid autoantybodies and lymphocytes subsets at girls with

hyperthyroidism. J. Endocrinol. Invest., 1997:20, suppl. 5, 31.[7] Afeltra A., Ferri G.M. et al.: CD5 B cells in autoimmune and non immune – mediated thyroid dysfunctions. Endocr.-Res., 1997:

23, 1–2, 81–94.[8] Bossowski A., Urban M. et al.: Ocena stężenia interleukiny 6 (IL6) i jej receptora (sIL-6R) u dzieci i młodzieży w przebiegu

choroby Gravesa-Basedowa. Endokrynol. Diabetol. i Choroby Metab. Wieku Rozw., 1999:5, 2, 85–93.[9] Weetman A.P., Bright-Tomas R., Freeman M.: Regulation of interleukin 6 release by human thyrocytes. J. Endocrinol., 1990:

127, 357–362.[10] Weetman A.P., Tandon N., Morgan B.P.: Antithyroid drugs and release of inflammatory mediators by complement-attacked

thyroid cells. Lancet, 1992:340, 12–17.[11] Hoermann R.: Hyperthyreose. [w:] Schilddruesenkrankheiten. Red. Hoermann R., Blackwell Wissenschafts–Verlag, Berlin–

Wien 1997, 18–43.[12] Chiovato L., Santini F., Pinchera A.: The management of thyrotoxicosis. Thyroid international, 1995:2, 3–17.[13] Pawlikowski M.: Leki tyreostatyczne. [w:] Leczenie hormonami i pochodnymi hormonów, PZWL, Warszawa 1996, 94.[14] Ziora K., Oświęcimska J., Broll-Waśka K.: Zespół Lyella u 12-letniej dziewczynki. End. Ped., 2003:2, 3, 61–68.[15] Schwab G.P., Wetcher G.J., Vogl W., Redmond E.: Methimazole – induced cholestatic liver injury, mimicking sclerosing

cholangitis. Langenbecks Arch. Chir., 1996:381, 225–227.[16] Undas A., Dreger B., Skałuba Z., Musiał J.: Aplazja szpiku i uszkodzenie wątroby wywołane metimazolem. Pol. Arch. Med.

Wewn., 1998:99, 493.[17] Fisher G.M., Nayer H.R., Miller A.: Methimazole-Induced Jaundice. JAMA, 1973:223, 9, 1028–1029.[18] Świder G., Grzywa M., Zuzak Z.: Ciężka niedokrwistość aplastyczna jako powikłanie leczenia metizolem. Wiadomości

Lekarskie, 1996:49, 7–12, 136–139.[19] Arab D.M., Malatjalian D.A., Rittmaster R.S.: Severe Cholestatic Jaundice in Uncomplicated Hyperthyroidism Treated with

Methimazole. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995:80, 4, 1083–1085.[20] Ozenirler S. et al.: Propylthiouracil-induced hepatic damage. Ann. Pharmacother., 1996:30, 9, 960–963.[21] Shigemasa C. et al.: Side effects of antithyroid drugs. Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi, 1983:20, 59, 8, 1160–1167.[22] Murry G., Fisher M.D, Herman R. et al.: Methimazole – induced jaundice. JAMA, 1973:9, 233, 1028–1030.

PIŚMIENNICTWO/REFERENCES

Beń-Skowronek I. i inni – Czynność wątroby i leukocytoza u dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych metimazolem

Endokrynologia_11.indd 2005-07-05, 22:4223