VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN: PROTEÍNA C ...

UNIVERSIDAD CATÓLICA DE VALENCIA.

SAN VICENTE MÁRTIR

VALOR DE LOS MARCADORES DE INFLAMACIÓN:

PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E

INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA

INFLAMATORIA SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO

MULTIORGÁNICO.

TESIS DOCTORAL PRESENTADA POR: Dª. Eloína Bienvenida Casanoves

Laparra.

Dr. D. Constantino Tormo Calandín.

Dr. D. Vicente Miguel Bayarri.

2014.

II

Dr. D. Constantino Tormo Calandín, director. Profesor asociado de las facultades de

Medicina-Odontología y Fisioterapia-Podología, de la Universidad Católica de Valencia.

Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, codirector. Médico adjunto del servicio de Medicina

Intensiva del Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia.

CERTIFICAN:

Que la presente tesis doctoral titulada VALOR DE LOS MARCADORES DE

INFLAMACIÓN: PROTEÍNA C REACTIVA, PROCALCITONINA E

INTERLEUCINA-6, EN EL SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA

SISTÉMICA, SEPSIS Y FALLO MULTIORGÁNICO, ha sido realizada por Dª Eloína

Bienvenida Casanoves Laparra bajo nuestra dirección, en el Programa de Doctorado de

Medicina Clínica, para la obtención del título de Doctor por la Universidad Católica de

Valencia San Vicente Mártir.

Para que así conste a los efectos legales oportunos, se presenta esta tesis doctoral y

se extiende la presente certificación en Valencia a 10 de Junio de 2014.

Fdo.: Constantino Tormo Calandín. Fdo.: Vicente Miguel Bayarri.

III

A mi madre, por su sacrificio y

entrega ilimitada.

A mi marido, sin su apoyo incondicional

nada de esto sería posible. Nunca podré

agradecerte todo lo que me das a diario.

IV

AGRADECIMIENTOS:

Al Dr. D. Constantino Tormo Calandin, profesor de la Universidad de Medicina

Católica de Valencia, Jefe del servicio de Medicina Intensiva del Hospital Dr. Peset de

Valencia y director de esta tesis, por ser una persona entrañable y accesible, por ser

trabajador incansable y un entusiasta nato de la medicina, por su apoyo, confianza, rigor

científico, y por su amistad.

Al Dr. D. Vicente Miguel Bayarri, adjunto del servicio de Medicina Intensiva, del

Hospital Dr. Peset de Valencia y Co-director de esta tesis, gracias por la confianza

depositada en mi, por su entusiasmo y por haber sido la persona que me inició en la

investigación, sin su ayuda este trabajo no hubiese sido posible. Sus animos me han

alentado para sacar fuerzas en los momentos de debilidad, su positividad ante las

adversidades, sus consejos y su crítica constructiva me han ayudado a llevar a cabo este

proyecto.

Al Dr. D. Daniel Bautista Rentero, adjunto del servicio de Medicina Preventiva del

Hospital Dr. Peset, que dirigió el análisis estadístico de los datos de esta tesis, sin cuya

colaboración desinteresada no hubiese sido posible este trabajo.

A mis padres, gracias por apoyarnos y sacrificaros por mi y por mis hermanos en

todo momento para que tengamos un futuro mejor. Nunca dudéis que nuestros éxitos son

también los vuestros. Os quiero y os adoro.

A todos los miembros del Serviciod de Medicina Intensiva del Hospital

Universitario Dr. Peset de Valencia.

A mis actuales compañeros de trabajo de la Unidad de Medicina Intensiva del

Hospital Arnau de Vilanova de Valencia.

V

Gracias a todos los pacientes incluidos en este estudio, porque su sufrimiento hace

que nos esforcemos permanentemente en mejorar su atención y porque, sin su

conformidad, nada de esto hubiese sido posible.

VI

LISTADO DE ABREVIATURAS:

-APACHE II: Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation II.

-a.C: antes de Cristo.

-d.C: después de Cristo.

-BGN: Bacterias Gram-Negativos.

-BGP: Bacterias Gram-Positivos.

-CARS: Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria Compensa

-CID: Coagulación Intravascular Diseminada.

-dL: decilitro.

-d: día.

-EE.UU: Estados Unidos.

-ELISA: Enzyme Linked Immunosorbent Assay

-E: Especificidad.

-FiO2: Fracción inspiratoria de oxigeno.

-FMO: Fallo multiorgánico.

-FRA: Fracaso renal agudo.

-GC: Grupo Control.

-GSC: Glasgow Coma Score.

-GM-CSF: Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos.

-INF-γ: Interferon γ.

-IL: Interleucina.

-Ing.: Ingreso.

-IMA: Infarto Agudo de Miocardio.

-IPM: Índice individual de probabilidad de mortalidad.

-kDa: Kilodaltons.

-Kg: Kilogramos.

-LOD: Logistic Organ Dysfunction.

-LPS: Lipopolisacárido.

-LNK: Linfocitos natural Killer.

-LIF: Factor Inhibidor de la Leucemia.

-L: Litro.

-Log.: Logaritmizado.

-MODS: Multiple Organ Dysfunction Score.

VII

-MIF: Factor Inhibidor Migración del Macrófago.

-M: Médico.

-mL: mililitros.

-mg: miligramos.

-ng: nanogramos

-OSM: Oncostatina M.

-PCR: Proteína C Reactiva.

-PCT: Procalcitonina.

-PaO2: Presión parcial arterial de oxigeno.

-PaCO2: Presión parcial arterial de dióxido de carbono

-PMN: Leucocitos polimorfonucleares.

-PAF: Factor Activador Plaquetario.

-PAI: Inhibidor del Activador del Plasminógeno.

-pg: picogramos.

-p.o: punto de corte óptimo.

-Q: Quirúrgico.

-REA: unidad de reanimación.

-RIA: Radio-Inmuno ensayo.

-SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica.

-SOFA: Sepsis-related Organ Failure Assesment.

-RR: Riesgo Relativo.

-SDMO: Síndrome de Disfunción Multiorgánica.

-SDRA: Síndrome de Distress Respiratorio Agudo.

-SG: Sepsis Grave.

-SS: Shock Séptico.

-S: Sensibilidad.

-SUH: Servicio de Urgencias Hospitalarias.

-TNF: Factor de Necrosis Tumoral.

-TREM-1:Estimulador de células mieloides.

-TGF-β: Transforming Growth Factor-β.

-UCI: Unidad de Cuidados Intensivos.

-VIH. Virus de la Inmunodeficienica Humano.

-VMI: Ventilación mecánica invasiva.

VIII

ÍNDICE GENERAL.

1.-INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………….1

1.1. Epidemiología……………………………………………………………......2

2.- MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado actual del tema………………….....5

2.1. Historia……………………………….………………………………………6

2.2. Generalidades………………………………………………………………..7

2.3. Sepsis: Definiciones y términos relacionados……………………………..10

2.3.1. Infección…………………………………………………………...12

2.3.2. Bacteriemia………………………………………………………..12

2.3.3. Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS)…………13

2.3.4. Sepsis………………………………………………………………16

2.3.5. Sepsis grave y shock séptico……………………………………...17

2.4. Respuesta inmunológica a la sepsis………………………………………..21

2.4.1. Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas…………….22

2.4.1.1. Citocinas proinflamatorias............................................. 24

2.4.1.2. Citocinas antiinflamatorias.............................................28

3.- MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS..........................................................33

3.1. Procalcitonina..................................................................................................35

3.2. Proteína C reactiva.........................................................................................37

3.3. Interleucina-6..................................................................................................38

3.4. Factor de Necrosis Tumoral……..................................................................39

3.5. Estimulador de células mieloides…..............................................................39

3.6. Ácido Láctico..................................................................................................39

4.- ESCORES DE GRAVEDAD....................................................................................42

4.1. Acute Physiology and Chronic Healht Evaluation System........................45

4.2. Sepsis-related Organ Failure Assessment.……………………………......48

5.- HIPÓTESIS Y OBJETIVOS………………………………………………………50

IX

6.- METODOLOGÍA: Material y Métodos…………………………………………..53

6.1. Tipo de estudio y población………………………………………………..54

6.2. Criterios de inclusión y exclusión…………………………………………54

6.3. Población del estudio………………………………………………………55

6.4. Procedimiento y desarrollo del estudio ………………………………......55

6.5. Confidencialidad y protección de datos…………………………………..56

6.6. Tamaño muestral…………………………………………………………..56

6.7. Variables a estudio..………………………………………………………..57

6.8. Obtención de muestras y procesamiento…………………………………58

6.9. Análisis estadístico…………………………………………………………59

6.9.1. Descriptivo……………………………………………………......59

6.9.2. Univariante…………………………………………………….....60

6.9.3. Multivariante: Nuevo escore pronóstico de mortalidad…….....61

7.- RESULTADOS…………………………………..………………………………….65

7.1. Análisis descriptivo…………………………………………………………69

7.1.1. Tamaño muestral y sexo de la población total…………….…….69

7.1.2. Procedencia de la población total del estudio……………….…..69

7.1.3. SIRS observado en la población total...……………….………....70

7.1.4. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o

quirúrgica…………………………………………………………….…..70

7.1.5. Número de criterios de SIRS…………………………………..…71

7.1.6. SIRS de causa infecciosa y no infecciosa……………………..….71

7.1.7. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis

grave y shock séptico……………………………………………….…….71

7.1.8. Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo…………….......……..72

7.1.9. Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva………........72

7.1.10. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos..........................73

7.1.11. Número de fallos orgánicos por paciente....................................73

7.1.12. Pacientes con SIRS y mortalidad…………………………….…74

7.1.13. Diagnósticos de la población total……………………………....74

X

7.2. Comparación de las variables cualitativas……………………………...78

7.2.1. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo

de FMO………………………………………….………………………...78

7.2.2. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de

FMO……………………………………………………….........................78

7.2.3. Comparación entre el grado de sepsis y el desarrollo de

FMO…………………………………………………………...………......79

7.2.4. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la

mortalidadobservada………………………………………...…………...79

7.2.5. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad

observada……………………………………………………...…………..80

7.2.6. Comparación entre el grado de sepsis y la mortalidad

observada……………………………………………………….................80

7.2.7. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y

la mortalidad observada en pacientes con SIRS ……………………….81

7.3. Comparación variables cuantitativas……………………………………82

7.3.1. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al

tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin

SIRS…………………………………………………………………….82

7.3.2. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y

séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y

Quirúrgicos ……………………………………………………………84

7.3.3. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer

y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de

etiología no infecciosa e infecciosa……………………………..….….86


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que

desarrollaron FMO y los que no….......................................................88

7.3.5. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer

y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS

supervivientes y fallecidos …………………………………………....90

XI


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y

Shock Séptico ……………………………………………………..…...92

7.4. Análisis Multivariante ……………………………………………..…….94

7.4.1. Regresión logística entre las variables independiente edad,

APACHE II, SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la

variable dependiente categórica dicotómica sepsis …………............94

7.4.2. Regresión logística entre las variables independientes edad,


variable dependiente categórica dicotómica fallo multiorgánico

…………………………………………………………………………..95

7.4.3. Regresión logística entre las variables independientes,

APACHE II, IL-6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable

dependiente categórica dicotómica mortalidad ……………………..96

7.5. Ecuación de regresión logística e índice de probabilidad de

mortalidad………………………………………………………………….….98

7.6. Curvas ROC…………………………………………………………..…100

7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II,

Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente

categórica de tipo dicotómico mortalidad en los pacientes con SIRS

al tercer día de estancia en la UCI ………………………………….100

7.6.2. Análisis del índice individual de probabilidad de mortalidad

(IPM) en la población de pacientes con SIRS, con expresión de su

curva ROC ………………………………………………………...…105

7.7. Análisis de la mortalidad………………………………………….…… 108

7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 días…………………….…108

7.7.1.1. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios

de SIRS………………………………………………..………108

XII

7.7.1.2. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en

relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-

analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de estancia

en UCI……………………………………………………..…..109

7.7.1.3. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en

relación al punto de corte óptimo de la variable analítica

Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en

UCI……………………………………………………….…...110


relación al punto de corte óptimo de la variable analítica IL-6

(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI………..111

7.7.2. Análisis de la mortalidad al año…………………………........113

7.7.2.1. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS….…..113

7.7.2.2. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en



en UCI……………………………….………………….……..113



Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en

UCI…………………………………………………….….…...114



(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en

UCI…………………………………………………………….115

7.8. Validación de la fórmula del índice individual de mortalidad (IPM) en

una nueva cohorte de pacientes ………………………………..…………...117

8.- DISCUSIÓN………………………………………………………….………….122

8.1. Introducción……………………………………………………………..124

8.2. Análisis metodológico…………………………………………….……..125

8.3. Características de la población del estudio…………………………....126

XIII

8.4. Variables cualitativas…………………………………………….……..128

8.5. Variables cuantitativas, discusión por subgrupos clínicos……….…..129

8.5.1. SIRS y no SIRS…………………………….………………….129

8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico……………...129

8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa………………....129

8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO…………………….……..130

8.5.5. SIRS en supervivientes y fallecidos …………………….……131

8.5.6. Sepsis grave y shock séptico………………………………..…131

8.6. Variables cuantitativas, discusión individualizada…………………....131

8.6.1 APACHE II……………………………………………..............131

8.6.2. SOFA ..........................................................................................131

8.6.3. PCT ............................................................................................132

8.6.4. PCR ............................................................................................132

8.6.5. Lactato .......................................................................................133

8.6.6. IL-6 .............................................................................................133

8.7. Análisis multivariante………………………………………………..…134

8.7.1. Explicativo de sepsis…………………………………………..134

8.7.2. Explicativo de fallo multiorgánico ……………………….….135

8.7.3. Explicativo de mortalidad…………………………................136

8.8. Ecuación de regresión logística………………………………………...138

8.9. Índice individual de probabilidad de mortalidad………………….…139

8.10. Mortalidad y supervivencia a medio y largo plazo………………….140

8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días…………………….…140

8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses………………….….141

8.11. Validación del índice individual de probabilidad de mortalidad…..142

8.12. Limitaciones del estudio ………………………………………….…..143

8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio……………………..143

8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional…143

8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis……...............144

8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad……144

8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de

mortalidad…………………………………………………………...144

8.12.6. Limitaciones por la complejidad de establecer predicciones

individuales …………………………………………………………145

XIV

8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio…………..….145

9.- CONCLUSIONES………………………………………………………….…...146

10.- ANEXOS………………………………………………………………….…….148

11.- BIBLIOGRAFIA…………………………………………………….………..158

XV

ÍNDICE DE TABLAS I.- Definiciones de sepsis y términos relacionados………………………….………..11

II.- Diagnósticos del grupo control……………………………………………...…....74

III.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica, agrupados

por aparatos…………………………………………………………………….……..75

IV.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica……...76

V.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO……..78

VI.- Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO……………....79

VII.- Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO………………79

VIII.- Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observad...80

IX.- Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada………........80

X.- Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada……………..81

XI.- Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad

observada en pacientes con SIRS……………………………………………….…….81

XII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de estancia

en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS………………………………..……..83

XIII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y Quirúrgicos…………………..85

XIV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología no infecciosa e infecciosa

(sepsis)………………………………………………………………………………...87

XV.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y los que no….....89

XVI.- Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercero y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes en pacientes con SIRS supervivientes y fallecido….91

XVII.- Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercero y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico………………….93

XVIII.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,

SOFA, IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de

tipo dicotómico sepsis………………………………………………………………...95

XIX.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,


tipo dicotómico fallo multiorgánico…………………………………………………..96

XVI

XX.- Regresión logística entre las variables independientes, APACHE II, IL-6

logaritmizada., PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico,

mortalidad……………………………………………………………………………..97

XXI.- Variables más significativas en la ecuación de regresión logística de los

pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, sus coeficientes β, estadístico

de Wald, significación y cálculo de la Odds ratio con los intervalos de confianza al

95%................................................................................................................................99

XXII.- Área bajo la curva ROC, intervalo de confianza al 95%, error típico y nivel de

significación de las variables dependientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada,

de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, con respecto a la variable

categórica de tipo dicotómico: Mortalidad……………………………………….….102

XXIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo de las variables

independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS

al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente categórica de

tipo dicotómico, mortalidad………………………………………………………....102

XXIV.- Comparación entre la puntuación de APACHE II de los pacientes con SIRS al

tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 15.5 puntos y la mortalidad

observada…………………………………………………………………………….103

XXV.- Comparación entre la tasa de Lactato de los pacientes con SIRS al tercer día de

estancia en UCI mayor o menor de 1.45 mMol/L y la mortalidad observada……....103

XXVI. Comparación entre la tasa de IL-6 de los pacientes con SIRS al tercer día de

estancia en UCI mayor o menor de 106.34 pg/mL y la mortalidad observada……...103

XXVII.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de

Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenido con la ecuación de regresión logística,

con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con

SIRS…………………………………………………………………………………106

XXVIII.- Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de

Probabilidad de Mortalidad (IPM), obtenida con la ecuación de regresión logística,

con respecto a la probabilidad de mortalidad en la población de pacientes con

SIRS………………………………………………………………………………....107

XXIX.- Comparación valor del Índice individual de Mortalidad (IPM) de los pacientes

con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 0.35 y la mortalidad

observada…………………………………………………………………………….107

XVII

XXX.- Supervivencia de los pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en diferentes

estadios evolutivos: intra-UCI, 28 días y al año……………………………………..108

XXXI.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS…………...108

XXXII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de corte

óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día de

estancia en UCI……………………………………...………………………………109

XXXIII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia

en UCI…………………………………………………………………..…………...111

XXXIV.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable analítica IL-6 log. (106.34 pg/mL) en el tercer día de

estancia en UCI……………………………………………………………….……..112

XXXV.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS…………………………...…113

XXXVI.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte

óptimo (15.5 puntos) de la variable clínico-analítica APACHE II en el tercer día de

estancia en UCI…………………………………………………………………..….113

XXXVII.- Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo (1.45 mMol/L) de la variable analítica Lactato en el tercer día de estancia

en UCI…………………………………………………………………………….....115

XXXVIII.- Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de corte

óptimo (106.34 pg/mL) de la variable analítica IL-6 log. en el tercer día de estancia en

UCI……………………………………………………………………………..…...116

XXXIX.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica,

agrupados por aparatos, en la nueva cohorte de pacientes……………………….....118

XL.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica, en la

nueva cohorte de pacientes……………………………………………………….....119

XLI.- Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual de

Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculado con una nueva cohorte de pacientes con

SIRS al tercer día de estancia en la UCI……………………………...……………..121

XLII.-Sensibilidad, Especificidad y punto de corte óptimo, del Índice individual de

Probabilidad (IPM), calculado en una nueva cohorte de pacientes con SIRS al tercer

día de estancia en la UCI…………………………………………………………....121

XVIII

ÍNDICE DE FIGURAS 1.- Fisiopatología de la sepsis…………………………………………………...……..9

2.- Relación entre SIRS, infección, sepsis y sepsis severa……………………………14

3.- Cinética de algunas citocinas y algunos reactantes de fase aguda en voluntarios

sanos……………………………………………………………………………...…...41

4.- Tamaño muestral y sexo de la población total……………………………..….......69

5.- Procedencia de la población total del estudio………………………………..…....69

6.- SIRS observado en la población total………………………………………..…....70

7.- Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica……….70

8.- Número de criterios de SIRS………………………………………………….......71

9.- SIRS de causa infecciosa, y no infecciosa……………………………………..….71

10.-SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock

séptico…………………………………………………………………………..……..71

11.- Pacientes con SIRS y desarrollo de fracaso renal agudo……………………...…72

12.- Pacientes con SIRS que necesitaron ventilación mecánica invasiva………….....72

13.- Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos…………………………….…...73

14.- Número de fallos orgánicos por pacientes…………………………………….....73

15.- Mortalidad en la población de pacientes con SIRS………………………..….…74

16.- Curvas ROC de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, de las

variables independientes: APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la

variable dependiente categórica de tipo dicotómico mortalidad……………….........101

17.- Análisis comparativo entre las tres curvas ROC, pertenecientes a las variables

independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes con SIRS

al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente de tipo

dicotómico, mortalidad………………………………………………………..…..…104

18.- Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la

cohorte de pacientes con SIRS, obtenida con las variables más significativas

(APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) al tercer día de estancia en la

UCI…………………………………………………………………………………..106

19.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los 28

días, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5

puntos)…………………………………………………………………………….....110

XIX


días, en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45

mMol/L)……………………………………………………………………………..111


días, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34

pg/mL)………………………………………………………………………..……...112

22.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en

relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5

puntos)…………………………………………………………………………….....114

23.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año en

relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L)……………115

24.- Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año, en

relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL)…………...…116

25.- Curva ROC de fórmula del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad

(IPM) con nueva cohorte de pacientes con criterios de SIRS al tercer día de estancia en

UCI…………………………………………………………………………………..120

XX

ÍNDICE DE ANEXOS

I.- Escore APACHE II.................................................................................................149

II.- Escore SOFA………………………………………………………………….....150

III.- Formulario del consentimiento informado del estudio.……………………...…151

IV.- Hoja protocolo marcadores de inflamación y variables clínicas…………...…..156

1

I. INTRODUCCIÓN

1.1 Epidemiología.

2

1.- INTRODUCCIÓN.

La sepsis es la principal causa de muerte en unidades de cuidados intensivos no

coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados1.

Requiere un diagnóstico rápido y un tratamiento precoz, debido a la elevada mortalidad

que presenta en sus distintos estadios, en el shock séptico el 45 %; en la sepsis grave el

29 % y en la sepsis el 16 %2. De tal manera que puede encuadrarse dentro del grupo de

enfermedades tiempo-dependientes, como el infarto agudo de miocardio o el

traumatismo grave, entendiendo como tales aquellas en las que el retraso diagnóstico o

terapéutico influye negativamente en la evolución del proceso.

1.1. EPIDEMIOLOGÍA.

Actualmente se puede considerar a la sepsis como una enfermedad emergente.

La sepsis y las secuelas derivadas de ella constituyen una de las principales causas de

muerte en las unidades de cuidados intensivos (UCI). Su prevalencia creciente y su

elevada mortalidad la convierten en un problema sociosanitario de primer orden. Se

estima que la incidencia de sepsis severa se encuentra entre 50 a 100 casos por 100.000

individuos en naciones industrializadas3. La sepsis representa hoy la enfermedad más

prevalente en las unidades de cuidados intensivos (UCI) con una tasa de mortalidad

muy elevada, estimándose en unos 97 casos/100.000 habitantes/ año de sepsis grave

(aunque los casos totales de sepsis representan unos 333 casos/100.000 habitantes/

año)4. El 29% de las sepsis se transformarán en «graves» y el 9% en «shock séptico».

Más de la mitad de los casos diagnosticados de sepsis grave se atienden fuera de

las UCI 4, 5. Así, de forma global se pueden estimar unos 45.000 casos de sepsis grave al

año en España, de los que fallecen unos 13.0001. En el mundo se producen unos

18.000.000 casos/ año con 1.400 muertos/día. La mortalidad global de la sepsis grave se

cifra en el 28%, teniendo en cuenta los pacientes que también proceden de otras áreas

del hospital incluyendo los servicios de Urgencias Hospitalarios (SUH)2,4 y en el 35-

54% si lo centramos en pacientes de las UCI 2, 6.

Estas cifras de mortalidad son muy superiores a las de enfermedades como el

infarto agudo de miocardio (IAM) o el ictus. De hecho comparativamente mueren más

personas de sepsis que de cáncer de mama o de colon.

3

El coste económico por episodio de sepsis se ha estimado en unos 10.000 euros,

siendo muy superior al coste del IAM7.

El incremento en el número de enfermos con sepsis es secundario a una mayor

expectativa de vida, al empleo con más frecuencia de quimioterapia, radioterapia e

inmunosupresión y a la cada vez mayor incidencia y prevalencia de enfermedades que

condicionan inmunodepresión como la diabetes mellitus e insuficiencia renal8, 9.

La rapidez con la que afrontemos el problema y consigamos un diagnóstico de

sospecha o confirmación lo más precoz posible y la aplicación de las medidas de

tratamiento iniciales de «resucitación» serán determinantes para el pronóstico inmediato

y posterior del paciente séptico10, 11.

En resumen la sepsis es:

1. Un proceso que cursa con una elevada mortalidad.

2. El diagnóstico de la sepsis grave es difícil y, por tanto, es uno de los escollos

para iniciar un tratamiento precoz, por lo que es necesario elevar el índice de

sospecha y utilizar herramientas que la puedan definir.

3. La categorización de la gravedad de los pacientes sépticos es la base para la

toma de decisiones diagnóstico-terapéuticas.

4. Los retrasos en la administración de antibióticos o en la estabilización

hemodinámica, en los casos en que esté indicada, son piezas fundamentales

donde habría que hacer un especial hincapié.

5. El manejo de las formas de sepsis grave debe realizarse mediante consenso de un

grupo multidisciplinar, donde el médico de cuidados intensivos constituya el

núcleo básico asistencial e investigador.

6. La integración de la sepsis en una vía clínica permitiría la evaluación y

seguimiento de indicadores de calidad asistencial.

La utilización de marcadores de inflamación en la sepsis es una herramienta

imprescindible en el diagnóstico y monitorización, en el tratamiento de la sepsis. Se han

introducido en los ultimos años entre los criterios diagnósticos de sepsis, la proteína C

reactiva (PCR) y la procalcitonina (PCT)12 .

4

La presente tesis tiene como hipótesis de trabajo la elaboración de un nuevo índice

pronóstico de gravedad, que se aplicará a los pacientes con criterios de síndrome de

respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), para poder identificar a los pacientes más

graves y con riesgo de desarrollo de sepsis, con la finalidad de reducir la mortalidad en

la sepsis a través de la realización de un diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y

proporcional a la gravedad de la misma.

Para ello analizaremos los niveles de procalcitonina (PCT), proteína C reactiva

(PCR) e interleucina-6 (IL-6), junto con otro paramétro analítico de hipoperfusión, el

Lactato, e índices pronósticos: Acute Phisiology and Chornic Health Evolution

(APACHE II) y Sepsis Related Organ Failure Assesment (SOFA) en pacientes con

criterios de SIRS, diferenciar cuál de ellos es de causa infecciosa con el fin de

identificar aquellos pacientes con riesgo vital, evaluar el pronóstico y valorar la

monitorización de los marcadores de inflamación en la sepsis como predictores de

mortalidad.

Creemos que este trabajo aportará datos para identificar el comportamiento de los

marcadores de inflamación en la sepsis en una población especifica de pacientes,

realizaremos un índice pronóstico de mortalidad en pacientes con SIRS basado en el

análisis de regresión logística múltiple, dando un paso más en los modelos predictivos

de mortalidad en los pacientes con SIRS de causa infecciosa.

5

II. MARCO TEÓRICO: Antecedentes y estado

actual del tema.

2.1 Historia.

2.2 Generalidades.

2.3 Sepsis: Definiciones y términos relacionados.

2.3.1 Infección.

2.3.2 Bacteriemia.

2.3.3 Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.

2.3.4 Sepsis.

2.3.5 Sepsis grave y shock séptico.

2.4 Respuesta inmunológica a la sepsis.

2.4.1 Mediadores de la repuesta inflamatoria: Citocinas.

2.4.1.1 Citocinas proinflamatorias.

2.4.1.2 Citocinas antiinflamatorias.

6

2.- ANTECEDENTES Y ESTADO ACTUAL DEL TEMA:

2.1. HISTORIA

La sepsis del griego, “sepsis”, podredumbre, acompaña al hombre desde sus

orígenes; la peste, la fiebre tifoidea, la gangrena, la peritonitis y las infecciones

puerperales, entre otras, desencadenan procesos como sepsis, las cuales muestran un

enfrentamiento de orígenes remotos entre bacterias invasoras y organismos

pluricelulares.

Las manifestaciones clínicas de las sepsis son conocidas desde la época de

Hipócrates (460-377 a.C), que introdujo la expresión de “putrefacción de la herida” y

recomendó el uso de vino o agua para lavar las heridas. Posteriormente Avicena (980-

1037 d.C) relacionó este estado con la fiebre, pero hasta el siglo XVIII estas

manifestaciones clínicas no se relacionaron con las enfermedades infecciosas.

Posteriormente, las investigaciones clínicas se orientaron hacia la búsqueda de

microorganismos piógenos (productores de pus) y/o sus productores de toxinas. Sólo

hasta 1920, no se indagó sobre el papel del huésped dentro del contexto de la infección,

exploraciones, que en el periodo de 1950 a 1970 permitieron determinar que en el

modelo infeccioso intervenían elementos bacterianos como por ejemplo, la endotoxina

(LPS).

La década de 1980 destacó por los hallazgos de algunos mediadores patogénicos

endógenos fundamentales, en especial, las citocinas y los metabolitos derivados del

ácido araquidónico. Lewis Thomas popularizó la teoría de que “es la respuesta del

huésped la que provoca la enfermedad”, lo que se tradujo en el inicio de una línea de

investigación clínica y experimental basada en las interacciones del microorganismo

con la respuesta inmunitaria del huésped. Este concepto fue recogido por Roger Bone13,

cuando definió la respuesta inmunitaria sistémica (SIRS) y los conceptos de “sepsis” y

sepsis grave”.

El descubrimiento de que los mediadores inflamatorios y no sólo los

microorganismos invasores desempeñan un papel importante en la sepsis ha abierto una

puerta a la investigación de los mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y, por

tanto, a su mejor diagnóstico y tratamiento. Históricamente se creía que el estado de

sepsis obedecía única y exclusivamente a una hiperactivación del sistema inmunitario,

que se traducía en una cascada inflamatoria secundaria a un insulto, ya fuera infeccioso

7

o no. Sin embargo, actualmente se sabe que esta hiperactivación del sistema inmunitario

no explica la mortalidad global. Parece que, superada esta primera fase, los pacientes

con sepsis entrarían en una fase de inmunosupresión, con la activación de señales

intracelulares que produciría un estado de “parálisis inmunitaria”. Paralelamente a estos

efectos en el sistema inmunitario, hoy en día se conoce que existen otros sistemas

biológicos, además del inmunitario, que participan activamente en la enfermedad, como

son la coagulación y el sistema nervioso autónomo14. Algunas de estas modificaciones

humorales y citológicas que se producen son mensurables y cuantificables, y por ello su

aplicación en la práctica clínica habitual es de ayuda en el diagnóstico y tratamiento de

la infección.

Las diferentes respuestas del organismo a las infecciones, la corta vida media de

algunos marcadores, la existencia de factores inhibidores de estas sustancias o el alto

coste que conlleva su análisis, son algunos de los factores que han hecho que muchas de

estas moléculas no hayan pasado del plano de la investigación clínica o hayan tenido

una pobre implantación en la práctica clínica diaria.

2.2. GENERALIDADES.

La sepsis y sus complicaciones representan uno de los mayores desafíos de la

medicina. Además de ser promotora de morbilidad elevada, constituye también, la causa

más frecuente de muerte en unidades de cuidados intensivos de los EE.UU.1, así como

también, de muchos países15.

La sepsis es la respuesta inflamatoria sistémica secundaria a la infección, y es

subsiguiente, a una compleja respuesta del huésped a esta condición en la que interactúa

el endotelio vascular, la respuesta inmune y el sistema de coagulación, que de no

revertir, evolucionan a disfunción multiorgánica16.

La fisiopatología de esta condición constituye un tema ampliamente analizado y

discutido, además de estar sometido a constantes y nuevas evidencias que la plantean

como una respuesta estereotipada del huésped, donde su reacción determina la

evolución y mortalidad, y no la magnitud de la infección ni el tipo de está17.

Se conoce que el síndrome de sepsis se genera cuando las bacterias y otros

microorganismos causantes de un foco infeccioso, liberan exotoxinas o constituyentes

bacterianos en el medio ambiente local o sistémico del huésped. Estos productos

8

estimulan la generación de citocinas proinflamatorias tanto a nivel local como

sistémico, las cuales ejercen efectos múltiples, como son la estimulación de la

producción y liberación de otros mediadores, desencadenando el denominado síndrome

de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) como consecuencia de la infección.

La siguiente fase en la respuesta de las citocinas a la infección es contraria a su

actividad proinflamatoria causando el síndrome de respuesta antiinflamatoria

compensatoria (CARS).

Por lo tanto el sistema de las citocinas en la sepsis da lugar a citocinas

inflamatorias, citocinas antiinflamatorias e inhibidores de las citocinas. Es precisamente

el balance entre esas citocinas en períodos diferentes de tiempo, lo que determina las

diferentes manifestaciones clínicas y el desenlace exitoso o fatal en la sepsis18.

El objetivo de esta respuesta proinflamatoria, mayoritariamente originada en el

lugar de la infección, es el de facilitar la llegada de leucocitos polimorfonucleares

(PMN) y otras células proinflamatorias para que ejerzan su función defensora. Cuando

la infección es severa, los mediadores proinflamatorios son también medibles en el

torrente circulatorio. Diversos estudios han demostrado una buena correlación entre

concentraciones de citocinas proinflamatorias, la severidad de la infección y su

pronóstico19 (Figura 1).

9

Injuria –Sepsis

Activación mecanismos de defensa huésped

SIRS

Mediadores humorales Mediadores celulares

(Citocinas) (Monocito-macrófago, neutrófilo)

Proinflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-8, IL-6)

Antiinflamatorias (IL-4, IL-10)

CARS

Equilibrio SIRS-CARS

SI NO

Homeostasis Persistencia respuesta inflamatoria

Daño generalizado célula endotelial

Recuperación progresiva Daño miocárdico

Fallo circulatorio

SHOCK

FMO

Figura 1. Fisiopatología de la sepsis.

- SIRS: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica.

- CARS: Síndrome de Respuesta Antitinflamatoria Compensadora.

- TNF-: Factor de Necrosis tumoral alfa.

- IL: Interleucina.

- FMO: Fallo Multiorgánico ó Múltiples de Órganos.

10

2.3. SEPSIS: Definiciones y términos relacionados.

Durante décadas se emplearon conceptos que generaban confusión (septicemia,

síndrome séptico, shock séptico) como sinónimos de sepsis y dificultaron el avance en

su investigación, lo que suponía un freno en la posibilidad de validación de resultados y

por lo tanto de avances en la terapéutica. Por este motivo en 1992 y en base a los

conceptos del Dr.Roger C. Bone sobre las diferentes fases de la respuesta inflamatoria

sistémica, el American Collage of Chest Physiciansy la Society of Critical Care

Medicine patrocinaron una Conferencia de Consenso que sirvió para unificar las

definiciones y conceptos entre los que incluyeron el síndrome de respuesta inflamatoria

sistémica (SIRS), la sepsis, la sepsis grave, el shock séptico, y el síndrome de

disfunción orgánica, siendo su objetivo fundamental el de mejorar la capacidad de

diagnosticar y tratar la sepsis (Tabla I).

Posteriormente en 2001 estas definiciones fueron revisadas en la Conferencia

Internacional de Definiciones de la Sepsis12 donde se examinaron los conceptos y

definiciones de la sepsis de acuerdo a su adecuación a los nuevos avances. Se formaron

subgrupos de trabajo para evaluar la rentabilidad diagnóstica de signos y síntomas,

marcadores celulares, citocinas, datos microbiológicos y parámetros de coagulación, en

esta conferencia no se encontró ninguna prueba que apoyara un cambio de definiciones

de sepsis, pero si se constató la mayor importancia del uso de biomarcadores para el

diagnóstico precoz de sepsis. Esta lista de signos y síntomas fue posteriormente

adaptada en 2004 por el Healthcare Improvement, lo que ha dado valor a las

investigaciones epidemiológicas, a la unificación de la terminología, a la comparación

de diferentes hospitales entre si y al conocimiento real de la incidencia del problema.

Se reconoce actualmente como sepsis, la respuesta inmunológica del huésped

ante una infección.

Muchos de los enfermos con sepsis evolucionan hacia el síndrome de disfunción

multiorgánica, definido como un síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una

disfunción progresiva, pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas,

inducida por diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. A medida que aumenta el

número de órganos disfuncionantes, se eleva también la mortalidad del proceso

11

Tabla I. Definiciones de sepsis y términos relacionados.

IINNFFEECCCCIIÓÓNN:: Fenómeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria ante

la presencia de microorganismos, o por la invasión de los tejidos estériles del cuerpo por

estos microbios.

BBAACCTTEERRIIEEMMIIAA:: Presencia de bacterias viables en la sangre.

SSÍÍNNDDRROOMMEE DDEE RREESSPPUUEESSTTAA IINNFFLLAAMMAATTOORRIIAA SSIISSTTÉÉMMIICCAA ((SSIIRRSS)):: Respuesta

inflamatoria sistémica a variados estímulos clínicos graves. La respuesta se manifiesta

por 2 o más signos de los siguientes criterios:

Temperatura > 38º C (fiebre) ó < 36º C (hipotermia).

Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto (taquicardia).

Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones /minuto, o PaCO2 < 32 mmHg.

Leucocitos en sangre > 12.000 células/l ó < 4000 células/l ó > 10% de formas

inmaduras de polimorfonucleares.

SSEEPPSSIISS:: Respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos o más de las anteriores

condiciones. Deben representar una alteración aguda respecto a la basal en ausencia de

otras causas que las justifiquen (SIRS + diagnóstico de infección).

SSEEPPSSIISS GGRRAAVVEE:: Sepsis asociada a disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión.

La hipotensión y las alteraciones de la perfusión pueden incluir, pero no están limitadas,

a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental.

SSHHOOCCKK SSÉÉPPTTIICCOO:: Sepsis con hipotensión, a pesar de una adecuada restitución de

líquidos, asociados a alteraciones de la perfusión que pueden incluir, pero no están

limitadas a acidosis láctica, oliguria o alteración del estado mental. Los pacientes con

tratamiento inotrópico o vasopresor pueden no estar hipotensos en el momento en el que

se les miden las alteraciones de la perfusión.

12

SSÍÍNNDDRROOMMEE DDEE DDIISSFFUUNNCCIIÓÓNN MMUULLTTIIOORRGGÁÁNNIICCAA ((SSDDMMOO)):: Presencia de

alteraciones de la función orgánica en un paciente con enfermedad aguda, que es

incapaz de mantener su homeostasis sin ayuda.

Members of the American College of Chest Physicians / Society of Critical Care Medicine Consensus

Conference Comitee.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative

therapies in sepsis. Crit Care Med. 1992; 20: 864-74.

2.3.1. INFECCIÓN.

Fenómeno microbiológico caracterizado por la respuesta inflamatoria frente a la

agresión microbiana, o la invasión de los tejidos del huésped normalmente estériles, por

microorganismos.

Las infecciones bacterianas son generalmente más virulentas, e inducen más

frecuentemente una sepsis grave que las infecciones fúngicas o víricas, las cuales

provocarán una reacción sistémica grave más habitualmente en pacientes debilitados o

inmunodeprimidos. El tipo de bacteria es de menor importancia, así aunque inicialmente

la endotoxina, o lipopolisacarido (LPS) de membrana, de las bacterias gram-negativos

(BGN) se reconoció como un potente activador de la respuesta séptica con un patrón

hemodinámica determinado, actualmente sabemos que las exotoxinas de las bacterias

gram-positivas (BGP) pueden generar una respuesta séptica muy similar20.

2.3.2. BACTERIEMIA.

Es la presencia de bacterias viables en la sangre, y aunque no constituye un

requerimiento para el diagnóstico de sepsis, un 50% de los pacientes con sepsis grave

tienen bacteriemia documentada21, a pesar de que se ha descrito que la incidencia de

shock hemodinámico es mayor cuando la bacteriemia esta presente, otros estudios no

encuentran esta asociación22. Este hecho podría explicarse porque muchos pacientes

desarrollan infecciones graves mientras reciben un tratamiento antibiótico que

13

negativiza el cultivo en sangre. El término “septicemia” se refiere a la asociación de

sepsis y bacteriemia, pero se ha venido empleando de forma que inducía a confusión, y

actualmente está en desuso.

La bacteriemia es una complicación grave de las infecciones bacterianas, con

importantes implicaciones pronósticas, que se presentan en general en pacientes

hospitalizados.

2.3.3. SÍNDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SIRS).

La respuesta inflamatoria generalizada, inducida por la infección, no es

específica y puede observarse en ausencia de ésta. Por ello se ha propuesto el término de

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, para describir este proceso inflamatorio

independientemente de su causa (Figura 2).

Las causas no infecciosas responsables de SIRS incluyen: grandes quemados,

pancreatitis graves, traumatismos severos, isquemia, shock hemorrágico, lesiones

inmunológicas y otras. Se han descrito diferencias importantes en la activación de la

cascada inflamatoria/inmunológica en función de la noxa desencadenante, por ejemplo

los radicales libres de oxígeno parecen jugar un papel más importante en el traumatismo

con isquemia-reperfusión, y las proteasas lo juegan en la pancreatitis grave23.

14

Causas de SIRS. Adaptado de: Bone R et al. Chest. 1992; 101:1644-55 y Opal SM et al.

Crit Care Med. 2000; 28:381-2.

Figura 2. Relación entre SIRS, Infección, Sepsis y sepsis grave.

Como he comentado anteriormente cualquier noxa externa (incluyendo

infección, trauma, etc), origina como respuesta, la activación de mecanismos

inmunológicos de defensa, en un intento de limitar los daños y restablecer la

homeostasis. El conjunto de estos mecanismos constituye lo que se conoce con el

nombre de Síndrome de respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS), provocando la

activación de una respuesta inflamatoria, mediado por una gran variedad de agentes

intermediarios, mediadores humorales y celulares. Esta respuesta es inmediata,

generalizada y a distancia.

El SIRS es muy sensible para predecir sepsis grave, pero resulta muy poco

específico. Pittet et al24 encuentran que el SIRS tiene una sensibilidad del 100%, pero

una especificidad del 14% para predecir sepsis; otros autores no encontraron diferencias

pronosticas entre pacientes con y sin SIRS25 .

15

Bone describe tres fases en el desarrollo de SIRS26:

Fase 1, como respuesta a la agresión, se liberan localmente citocinas destinadas

a la curación de heridas y el reclutamiento de células del sistema inmunitario, los

niveles bajos in situ tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es

fundamental para controlar y eliminar los microorganismos.

Fase 2, si la agresión es de suficiente magnitud se desarrolla y caracteriza por la

liberación hacia la circulación de pequeñas cantidades de citocinas que

amplifican la respuesta local. De manera, que el TNF-, IL-1 y la IL-6 aparecen

en la circulación, se reclutan macrófagos y plaquetas.

En esta etapa se presentan los signos clínicos y de laboratorio, que ponen de

manifiesto la activación de la cascada inflamatoria (SIRS). Pueden aparecer

síntomas sistémicos como fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas

relacionadas con el estrés, además en el hígado se sintetizarán los reactantes de

fase aguda, tales como la proteína C reactiva y el fibrinógeno. Esta respuesta de

fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de

antagonistas endógenos (receptores solubles TNF, antagonistas del receptor de

IL-1, Il-4 e IL-10), con propiedades antiinflamatorias. Esta situación persiste

hasta que ocurre la reparación tisular o curación de la herida, la infección se

resuelve la homeostasis se restaura. Pero en ocasiones, esta homeostasis no se

resuelve evolucionando a la siguiente fase.

Fase 3, también denominada reacción sistémica masica, donde el estímulo de

numerosas citocinas activan numerosos mediadores humorales e inflamatorios

que disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema

reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de

órganos distantes al sitio del daño inicial. Estos cambios fisiopatológicos

explicarían la mayoría de los síntomas que aparecen en la sepsis27.

Este mismo autor, describe una fase 4 en los pacientes que sobreviven a la reacción

sistémica masiva. En estos pacientes los mecanismos antiinflamatorios han sido capaces

de controlar la inflamación, pero esta reacción compensadora puede ser excesiva,

16

apareciendo la inmunosupresión28. Ese síndrome explica la incrementada

susceptibilidad a las infecciones en pacientes quemados graves, hemorragias graves,

politraumatismos y pancreatitis aguda grave.

Clínicamente confirmamos que un paciente está desarrollando un SIRS cuando

cumple dos ó más de los siguientes criterios12:

1) Frecuencia cardiaca > 90 latidos/minuto

2) Temperatura >38º C o < 36º C

3) Frecuencia respiratoria > 20 respiraciones/minuto o niveles de PaCO2 < 32

mmHg

4) Recuento leucocitario > 12000/mm3 o < 4000/mm3 ó más del 10 % de formas

inmaduras en la fórmula leucocitaria

La Conferencia de consenso del 2001 estableció que lo más importante en la sepsis

es el diagnóstico precoz en las etapas iniciales de la respuesta inflamatoria a la

infección, por lo que es prioritario identificar síntomas y signos que sugieran la

sospecha de sepsis12, 29.

Ninguno de los signos relatados con anterioridad (SIRS) son específicos de sepsis y

el diagnóstico microbiológico, puede tardar incluso días. Sin embargo de no iniciar un

tratamiento enérgico (fluidoterapia, drogas vasoactivas y antibioterapia empírica), el

riesgo de desarrollar FMO y por tanto del fallecimiento del paciente, es alto30.

Más del 66% de los pacientes de una UCI general reúnen criterios de SIRS y si se

trata de una UCI quirúrgica puede llegar a más del 80%. También se ha comprobado

una correlación positiva entre el aumento en el número de criterios de SIRS y una

mayor mortalidad31, 32.

2.3.4. SEPSIS.

Es la respuesta sistémica a la infección, manifestada por dos más de las

condiciones descritas anteriormente. Debe representar una alteración aguda respecto a la

basal en ausencia de otras causas que la justifiquen.

17

Sepsis es un término médico muy antiguo, que deriva del griego “σεπσιν”, que

significa putrefacción; durante muchos años se ha considerado sinónimo de infección,

dado al papel preponderante atribuido al microorganismo en la sepsis. Hoy

reconocemos la sepsis como la respuesta inmunológica del huésped a la agresión

microbiana, más que el efecto directo del microorganismo agresor. Esta respuesta

sistémica está constituida por una serie de signos clínicos, hematológicos, bioquímicos e

inflamatorios23.

Utilizando las nuevas definiciones, la incidencia de sepsis en pacientes de UCI

oscila entre 4.5 y el 49%, según las diferentes series publicadas24, 25, 31.

Aunque los signos clínicos de sepsis constituyen una larga lista (fiebre, hipotermia,

taquicardia, taquipnea, etc.), ninguno de estos signos es sensible ni especifico,

especialmente en los pacientes críticos.

2.3.5. SEPSIS GRAVE Y SHOCK SÉPTICO.

La sepsis y sus complicaciones representan un continuum de severidad clínico y

fisipatológico. La infección, como indicador del evento, puede evolucionar a sepsis con

disfunción orgánica y shock séptico. El grado de severidad parece afectar de modo

independiente al pronóstico.

Pittet et al24 describen una incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en

la UCI quirúrgica del 49%, 16% y 7% respectivamente. Rangel et al31 encuentran que la

incidencia de sepsis, sepsis grave y shock séptico en pacientes de UCI, es

respectivamente del 26%, 18% y 4%. Salvo et al25 confirman que los términos sepsis,

sepsis grave y shock séptico identifican a una serie de pacientes con un riesgo de muerte

que se incrementa de forma progresiva.

Aunque la comparación de los datos de unas series a otras es difícil, se estima

que la mortalidad en la sepsis no complicada está alrededor del 15-20%, en la sepsis

grave del 30-40%, y en el shock séptico del 50-60%. Estos estudios demuestran que la

historia natural de la respuesta inflamatoria a la infección es una progresión desde el

SIRS hasta el shock séptico.

El “síndrome séptico” es un término acuñado por Roger Bone, para definir la

asociación de sepsis con alteración de la perfusión y/o función orgánica. Para muchos

autores esta terminología es claramente redundante, ya que sepsis en sí misma ya es un

18

síndrome clínico. Además sería poco homogénea ya que incluye a pacientes con sepsis

grave, shock séptico y fracaso multiorgánico, con y sin shock, por todo ello,

actualmente se denomina:

Sepsis Grave (SG) sepsis que se asocia a disfunción de órganos, hipoperfusión o

hipotensión en el contexto de una sepsis. Presentará, entre otros, alguno de los

siguientes signos33:

o Hipotensión arterial (presión arterial sistólica < 90 mmHg o una reducción > 40

mmHg a partir de los valores basales, en ausencia de otras causas de

hipotensión.

o Hiperlactatemia o acidosis láctica (Lactato > 2 mmol/L).

o Oliguria (diuresis < 0.5 ml/Kg/h durante al menos 2 horas)

o Alteración aguda del nivel de conciencia.

Shock Séptico (SS) sepsis con hipotensión refractaria a fluidoterapia junto con

signos de hipoperfusión o disfunción orgánica. Los pacientes que reciben fármacos

inotrópicos o vasopresores pueden no estar hipotensos a pesar de presentar

anomalías de perfusión33.

2.2.6. SÍNDROME DE DISFUNCIÓN MULTIORGÁNICA (SDMO).

Síndrome clínico caracterizado por el desarrollo de una disfunción progresiva,

pero potencialmente reversible, de dos o más órganos o sistemas, inducida por

diferentes insultos agudos, incluida la sepsis. Se prefiere el término disfunción, de

naturaleza dinámica, al concepto de fallo o fracaso, que sería la presencia o ausencia del

mismo; la disfunción multiorgánica es un proceso más que un evento33 .

El conocimiento actual de la fisiopatología del SDMO es muy limitado, ya que

concurren distintos factores en su aparición como:

-Una infección descontrolada.

-Persistencia de hipoxia tisular.

-Translocación bacteriana intestinal, etc.

19

Se han descrito dos tipos de SDMO, uno primario referido a la disfunción

orgánica que ocurre inmediatamente después de un insulto agudo a la homeostasis y

como una consecuencia directa del mismo, más frecuente en la población pediátrica;

mientras que el SDMO secundario se desarrolla más tardíamente y ocurre como

resultado de la respuesta del huésped al proceso patológico primario33, más frecuente en

la población adulta, suele ocurrir en la población de pacientes críticos al tercer día de

ingreso en UCI.

Ejemplos de SDMO primario sería una contusión pulmonar o la coagulopatía

postransfusional, mientras el síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA) y la

coagulopatía asociada a una peritonitis, serían ejemplos del SDMO secundario.

Se exige la afectación de 2 o más órganos para establecer el diagnóstico,

existiendo en la actualidad gran cantidad de escalas, clasificaciones o índices que nos

permiten valorar el estado del paciente con SDMO. Este suele debutar con disfunción

pulmonar, y si persiste la agresión se desarrollará el fracaso de otros órganos como

renal, hemodinámico, hematológico, hepático y neurológico.

Existen una gran cantidad de factores de riesgo que predisponen al desarrollo

del SDMO como son:

-Edad superior a 65 años.

-Enfermedades crónicas subyacentes, que reduzcan la reserva funcional de los

órganos predisponiéndolos a la disfunción con situaciones de mínimo estrés,

como enfermedad renal con uremia, enfermedad respiratoria crónica (obstructiva

o restrictiva), insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad hepática, etc.

-Severidad de la lesión primaria y duración de esta.

-Tiempo transcurrido entre la lesión y el inicio del tratamiento.

-Deficiencias inmunitaria: Diabetes mellitus, enolismo crónico, malnutrición

neoplasia, tratamiento crónico esteroideo, tratamiento quimioterapico, infección

crónica VIH.

-Proceso infeccioso persistente con SIRS.

-Predisposición genética.

-Coagulopatía previa.

20

Las manifestaciones clínicas del SDMO pueden ser:

-Disfunción cardiovascular: la hipotensión arterial es el signo clínico fundamental del

shock séptico. Pueden estar presentes signos de hipoperfusión tisular en ausencia de

hipotensión significativa.

El patrón hemodinámica del shock séptico se caracteriza por taquicardia, gasto cardiaco

elevado y descenso de las resistencias vasculares sistémicas; un efecto depresor de la

contractilidad miocárdica asociado a un gasto cardíaco bajo, se puede observar en

pacientes con evolución desfavorable. La acidosis láctica y el metabolismo anaerobio en

pacientes con shock séptico, medido por los niveles de ácido láctico, se correlacionan

con el desarrollo de disfunción multiorgánica y con la mortalidad.

-Disfunción respiratoria: la insuficiencia respiratoria inicial suele presentarse como

disnea, taquipnea e hiperventilación con alcalosis respiratoria; en los casos más graves

se desarrolla un síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA), caracterizado por

alteraciones en la microcirculación pulmonar que llevan a un aumento de la

permeabilidad capilar, con edema alveolar y lesión del surfactante alveolar, que

condiciona finalmente hipoxemia grave y necesidad de ventilación mecánica. Los

parámetros utilizados para valorar esta disfunción son la relación PaO2/FiO2, así como

la necesidad de ventilación mecánica.

-Disfunción renal: la oliguria es uno de los signos precoces en el shock séptico, como

respuesta inicial compensadora a la hipotensión arterial. La persistencia del shock

conduce a la necrosis tubular aguda, siendo el mecanismo inicial de disfunción la

hipoperfusión renal, y también se ha descrito la acción causal de diferentes mediadores

inflamatorios. Aunque la mayoría de insuficiencias renales agudas son oligúricas, el

tratamiento precoz puede convertirlas en poliúricas. Para valorar la disfunción de este

órgano se emplean el volumen de diuresis, y los niveles de creatinina sérica y urinaria.

-Disfunción neurológica: puede manifestarse como desorientación, agitación, confusión

o letargia, siendo los signos focales y las convulsiones poco frecuentes. En la

patogénesis de la encefalopatía séptica se han implicado a diferentes factores como la

hipoperfusión cerebral, la hipoxemia, la diselectrolitemia, la presencia de falsos

neurotransmisores o los efectos directos de algunos mediadores inflamatorios. La

21

valoración del grado de disfunción neurológica se mide con la escala de Glasgow Coma

Score (GSC), aunque en la práctica, la necesidad de sedación de estos pacientes

dificulta dicha evaluación.

-Disfunción hepática: su aparición en el transcurso de la sepsis es más tardía, y puede

manifestarse desde una mínima elevación de enzimas hepáticas e ictericia, hasta una

insuficiencia hepática aguda franca. La hiperbilirrubinemia suele ser a expensas de la

bilirrubina conjugada, y el patrón analítico es de colestasis intrahepática. Su patogénesis

es multifactorial, incluyendo mecanismos como la isquemia hepática, lesión directa por

endotoxinas, mediadores inflamatorios y toxicidad por fármacos entre otros.

-Disfunción hematológica: la sepsis es la principal causa de coagulación intravascular

diseminada (CID), caracterizada por trombosis, fibrinolisis y coagulopatía de consumo,

jugando un papel importante en el desarrollo de SDMO. La trombocitopenia aislada es

un signo frecuente y precoz de sepsis, empleándose como marcador de disfunción

multiorgánica. Entre las causas de la trombocitopenia en la sepsis, se han descrito la

coagulopatía de consumo, la lesión directa por endotoxinas, la inhibición de la

trombopoyesis, y el daño plaquetario inmunológico, habiéndose detectado elevados

niveles de Ig G asociados a las plaquetas en pacientes sépticos con trombocitopenia34, 35.

La aparición del SDMO ha hecho evolucionar y avanzar en las medidas de

soporte de los pacientes ingresados en UCI. Actualmente se le considera la causa

principal de los fallecimientos entre pacientes ingresados en unidades de críticos, siendo

el responsable del 50-80% de todas las muertes. Su incidencia oscila entre el 10% y el

40% de los pacientes de UCI, según las series36 . La mortalidad del SDMO es muy

elevada, oscilando entre el 30% y el 100%, estando relacionada con el número de

órganos disfuncionantes, la gravedad y duración del fallo orgánico, aproximándose al

90-100% cuando disfuncionan tres o más órganos37.

2.4. RESPUESTA INMUNOLÓGICA EN LA SEPSIS.

La respuesta inmunológica en la sepsis, es una reacción normal y necesaria para

combatir la infección. Inicialmente se hacía especial énfasis en la respuesta de los

22

mediadores proinflamatorios involucrados en propagar esta respuesta, sin embargo,

actualmente se ha definido la respuesta inmunológica de la sepsis, como un proceso en

el que intervienen unos mediadores proinflamatorios y otros antiinflamatorios. Todos

estos mediadores actúan juntos para producir una respuesta final séptica, que puede ser

diferente en los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad.

En la respuesta inmunológica de la sepsis, los mediadores pro y

antiinflamatorios tienen papeles beneficiosos que ejercer, pero ambos pueden ser

potencialmente dañinos para el paciente. Esta respuesta inmunológica compleja y

variada, puede ser excesiva, en términos de liberación de mediadores, o inadecuada, o

disregulada, como ocurre en la respuesta celular ante estímulos activadores que suele

estar francamente disminuida en pacientes críticamente enfermos32.

Progresión de la respuesta inmune: Un microorganismo invasor, ya sea bacteriano,

vírico o fúngico, es detectado por los sistemas de defensa del organismo, produciéndose

una liberación local de mediadores proinflamatorios, en un intento de eliminar la

infección, y de promover la restauración de los tejidos dañados. Posteriormente, se

liberan los mediadores antiinflamatorios para controlar la inflamación y restaurar un

balance pro/antiinflamatorio. El grado y duración de la respuesta inmune varía, y

algunos pacientes presentan más dificultades para restaurar dicho balance (homeostasis

inmunológica) que otros, con el potencial daño tisular, disfunción orgánica y muerte.

No todos los pacientes con un insulto infeccioso grave desarrollarán shock séptico o

fracaso multiorgánico; el por qué algunos pacientes desarrollan una respuesta sistémica

excesiva y persistente, y otros no lo hacen, es aún incierto, pero puede ser debido a

procesos subyacentes a la enfermedad, como factores genéticos que afecten a la

situación inmune, mecanismos inmunoreguladores como la tolerancia a la endotoxina, o

la cantidad y/o cualidad del insulto infeccioso38.

2.4.1. MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA: CITOCINAS.

Las citocinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son

pequeñas moléculas cuya función principal es intervenir en la transmisión de señales

(información) de una célula a otra; diferenciándose de las hormonas en que son

producidas por varios tipos de células más que por órganos específicos, desempeñan un

papel poco importante en la homeostasis normal, a menudo son inducidas en respuesta a

23

estímulos externos que frecuentemente ejercen efectos autocrinos y paracrinos. Se unen

a receptores específicos de sus células diana, provocando en estas células

modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios como por

ejemplo, liberación de otras citocinas, óxido nítrico, o metabólitos del ácido

araquidónico (prostaglandinas y leucotrienos). Su efecto se ejerce fundamentalmente

sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino).

La producción de citocinas, está iniciada por la fagocitosis, la adhesión de los

microbios a la superficie celular. La mayoría de las citocinas son segregadas por más de

una estirpe celular. Las citocinas además estimulan o inhiben la secreción de sí mismas

o de otras.

Las estirpes celulares secretoras de la mayoría de las citocinas no ligadas a la

respuesta inmunitaria especifica son cuatro: los monocitos/macrófagos, los linfocitos

natural killer (LNK), los linfocitos T portadores del receptor antigénico y las células

endoteliales. Los fagocitos mononucleares son productores de citocinas

proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e INF-). Las células endoteliales producen IL-1, TNF-α

e IL-6 en respuesta a la presencia de TNF-α, IL-1, y al polisacárido de la pared de las

bacterias. El efecto de las células endoteliales es importante debido a su número y

localización en el interior del torrente circulatorio. Además, producen IL-8 que es un

importante factor quimiotáctico para los leucocitos polimorfonucleares39.

Las principales citocinas proinflamatorias son el TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 y los

interferones, la infección es el mayor estímulo para su producción por la acción de las

moléculas bacterianas como la endotóxina (LPS), que son reconocidas por las células

del sistema inmune; aunque otros estímulos no infecciosos pueden de igual manera

inducir su síntesis y liberación desencadenando la reacción inflamatoria.

Por tanto las citocinas conforman un sistema de modulación de respuestas

proinflamatorias y antiinflamatorias de tal forma que regulan la respuesta del huésped a

la sepsis. No obstante, queda por determinar la función o funciones de buena parte de

ellas así como la ambivalencia dependiendo de las condiciones del medio donde se está

desarrollando el proceso inflamatorio.

24

2.4.1.1. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS

La sepsis es la respuesta inflamatoria del organismo a la infección, la producción

de citocinas es un requerimiento para iniciar el proceso infeccioso; su producción

exacerbada durante la inflamación grave, puede contribuir a la aparición de fatales

consecuencias. La capacidad de la IL-1 y del factor de necrosis tumoral TNF-α para

inducir la generación de mediadores inflamatorios, contribuye a sus propiedades

inflamatorias; así la IL-1 y el TNF-α, activan las vías de la fosfolipasa y

cliclooxigenasa, produciendo la liberación de prostaglandinas, tromboxano,

leucotrienos, y factor activador plaquetario (PAF).

Otros mediadores producidos por células diana en repuesta a IL-1 y TNF- , son

los radicales libres (superóxido, óxido nítrico, y enzimas proteolíticos). Otras citocinas

incluyendo quimocinas tales como IL-8, o algunas derivadas de las células T, también

están involucradas en la cascada de las citocinas proinflamatorias, que obtenidas por

recombinación genética, imitan algunos de los parámetros clínicos observados en el

paciente séptico; la administración de anticuerpos anticitocinas, previene en modelos

animales de sepsis, algunos de sus efectos deletéreos40.

Factor de Necrosis Tumoral- (TNF-)

El TNF-, también llamado “caquectina”, es una proteína de 17 kDa constituida

por 3 polipéptidos que forman un trímero compacto. Se produce fundamentalmente por

monocitos y macrófagos en respuesta a determinados estímulos como la endotoxina.

Otras células, como linfocitos, neutrófilos y células endoteliales, aunque en menor

cantidad, también lo pueden secretar41.

La toxicidad del TNF- incluye, inestabilidad hemodinámica, fiebre, diarrea,

acidosis metabólica, síndrome de fuga capilar, coagulación intravascular diseminada,

hipoglucemia, inducción de un estado catabólico, neurotoxicidad, caquexia, alteraciones

renales y hematológicas, disfunción pulmonar aguda, todos ellos, fenómenos asociados

con el síndrome séptico y la génesis del SDMO. Estos efectos los produce a través del

estímulo de diferentes células diana. Induce la producción de citocinas por parte del

monocito, activa las células endoteliales produciendo un estado procoagulante mediante

la inducción del factor de necrosis tisular, regulación de la trombomodulina y

25

producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI); incrementa la adhesión

de los neutrófilos al endotelio mediante la producción de moléculas de adhesión

(ICAM-1, ELAM-1); degranula al macrófago liberando radicales libres e induce la

producción de IL-1 e IL-6 en las células endoteliales40.

Aunque estos datos indican que el TNF- juega un papel importante en el

proceso inflamatorio, no está claro que sea un mediador imprescindible, ya que en un

modelo animal deficiente en TNF-, la mortalidad inducida por la endotoxina, resulto

similar a la de los animales control42.

En la práctica clínica es una determinación cara y no se encuentra al alcance de la

mayoría de los laboratorios.

Interleucina-1

Es una proteína de 17 kDa, constituida por 2 polipéptidos, la IL-1 y la IL-1.

La mayor parte de la IL-1 se encuentra a nivel citosólico, funcionando como

mensajero autocrino y yuxtacrino. La IL-1 es secretada al exterior, siendo el tipo

predominante de IL-1 que se encuentra circulando en diferentes patologías. Sintetizada

fundamentalmente por monocitos, aunque también la producen los neutrófilos,

linfocitos y células endoteliales. Existen dos tipos de receptores de IL-1 en la superficie

celular; el tipo 1 (IL-1R1) presente en las células T y en los fibroblastos, y el receptor

tipo 2 (IL-1R2). El IL-1R1 sería responsable de la traducción de casi todos los efectos

celulares de la IL-143.

Sus efectos biológicos son muy similares a los del TNF-, actuando de forma

sinérgica con esta citocina. Actúa como factor quimiotáctico de neutrófilos, monocitos y

linfocitos, a través de la inducción de diferentes quimiocinas como la IL-8, modulando

moléculas de adhesión, e induciendo la producción de factor activador de las plaquetas

(PAF)40.

Algunos autores han reconocido la IL-1 como un importante mediador en el

shock séptico44, siendo el responsable de la aparición de fiebre e hipotensión45. Sin

embargo, en pacientes con SIRS no se han detectado niveles elevados de esta citocina si

lo comparamos con otras que también intervienen en la cadena inflamatoria, por lo que

actualmente carecen de importancia en la práctica clínica, por su escaso valor

pronóstico46, 47.

26

Interleucina-6

Es una glicoproteína de 30 kDa producida por diferentes tipos de células

incluyendo fibroblastos, monocitos, linfocitos y células endoteliales. Actúa sobre las

células diana a través de un receptor dimérico específico de carácter proteico. Durante

mucho tiempo se le ha considerado como una citocina proinflamatoria, ya que es

secretada en grandes cantidades tras el TNF y la IL-1, después de la inducción con

endotoxinas o durante infecciones agudas. Participa en la síntesis de reactantes de fase

aguda en el hígado, interviene en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción

de inmunoglobulinas; activa a los linfocitos T y modula la hematopoyesis; además

puede activar la coagulación; su inyección experimental no reproduce un estado

sistémico similar a la sepsis48. SE la considera una proteina ambivalente como veremos

más adelante.

Interleucina-8

Es una proteína de bajo peso molecular secretada por diferentes estirpes

celulares, como fibroblastos, células endoteliales, monocitos y polimorfonucleares. El

LPS, la IL-1 y el TNF, son los principales inductores de su síntesis. Actúa como factor

quimiotáctico y activador neutrofílico, amplificando la respuesta inflamatoria a nivel

local. Su administración experimental no produce las manifestaciones típicas de un

estado séptico.

Durante la sepsis, se detectan niveles elevados de IL-8 en el espacio

intravascular, no solo como una citocina libre, sino también en una forma asociada a las

células. Se ha postulado que la presencia de IL-8 en el espacio vascular puede ser un

mecanismo para limitar la acumulación de neutrófilos en focos extracelulares40.

Interferón Gamma (IFN- )

Es una proteína producida de forma natural por el sistema inmunitario, por los

linfocitos T activados. Participa en la regulación de la respuesta inmune e inflamatoria.

Sus efectos incluyen taquicardia, mialgias, leucopenia y debilidad. Su sinergia con las

acciones dañinas del LPS han sido claramente definidas: el INF- aumentó la

27

mortalidad inducida por el LPS, y también aumentó los niveles de TNF- circulante

inducidos por el LPS. Consecuentemente, anticuerpos anti-TNF- resultaron protectores

frente a la mortalidad inducida por LPS y por Escherichia coli de manera

experimental49.

Interleucina-12

Es una citocina proinflamatoria producida en los macrófagos, monocitos y otras

células presentadoras de antígenos. Entre los efectos adversos de la IL-12, se han

reportado la esplenomegalia, leucopenia, anemia y mielodepresión. Estos efectos

parecen depender del INT-, ya que no se han comprobado experimentalmente en

ratones deficientes en el receptor del IFN-. La hepatomegalia se asocia a una

infiltración de macrófagos y células natural Killer (NK) activadas. En contraste, el

edema pulmonar y el infiltrado intersticial por macrófagos generado por la inyección de

IL-12 ha demostrado ser independiente del INF-50.

Factor inhibidor de la migración del macrófago (MIF)

Investigaciones sobre factores derivados de la pituitaria resultaron en el

redescubrimiento de una citocina ya conocida, el factor inhibidor de la migración del

macrófago (MIF). La inyección de MIF junto con una dosis letal 40 de LPS aumentaba

de forma significativa la mortalidad; asimismo, estudios con anticuerpos anti-MIF

protegieron al 100% de los animales del estudio contra una dosis letal 50 de LPS. Se ha

descrito, que el MIF actúa contrarregulando los efectos inhibitorios de los

glucocorticoides en la producción de citoquinas inflamatorias. Se ha demostrado que el

MIF se expresa de forma constitutiva en muchos tejidos, incluyendo pulmón, hígado,

riñón, bazo, glándula suprarrenal, y piel. Ya que existe como una citocina preformada

que es rápidamente liberada tras la inoculación de LPS51.

28

Factor inhibidor de la leucemia (LIF) y Oncostatina M (OSM)

Ambos pertenecen a la superfamilia de la IL-6, con la que comparten la cadena

gp130 del receptor. El LIF está involucrado en la patogénesis de la inflamación y del

síndrome séptico52.Se produce tras la activación del LPS y TNF, y puede por sí mismo

inducir la liberación de otras citoquinas, incluyendo la IL-1, Il-6 e IL-8. Los niveles

plasmáticos de LIF y OSM, se encuentran elevados en pacientes sépticos.

2.4.1.2. CITOCINAS ANTIINFLAMATORIAS.

Existen evidencias de estudios realizados en animales y humanos, que apoya el

concepto de que la sepsis está causada por una respuesta proinflamatoria incontrolada.

Durante la pasada década, se realizaron unos 20 ensayos clínicos en fases II y III de

agentes antiinflamatorios, no corticoideos. Estos estudios con terapias basadas en

anticuerpos monoclonales contra el TNF, receptores solubles del TNF, antagonistas del

receptor de la IL-1, bradiquinina, PAF y prostaglandinas, han obtenido resultados

desesperanzadores. Entre las posibles causas del fracaso se incluyen la falta de actividad

de los agentes empleados, el diseño inapropiado del ensayo, el timing en su uso, el

hecho de que bloquear a sólo una molécula no sea suficiente, por lo que se cuestiona la

hipótesis fundamentada sólo en la fase proinflamatoria53.

Durante el curso de la sepsis, los pacientes también desarrollan una respuesta

antiinflamatoria, denominada como Síndrome de Respuesta Antiinflamatoria

Compensatoria (CARS). Diferentes estudios han demostrado que los monocitos de los

pacientes sépticos, se vuelven hiporespondedores en la fase post-aguda del shock

séptico. Estas observaciones dan soporte al concepto de que esta respuesta

antiinflamatoria puede desactivar a los monocitos, y llevar a un estado de

inmunoparálisis54.

Establecer una dicotomía entre citocinas pro y antiinflamatorias pueda ser

demasiado simplista, ya que muchas citocinas pueden ejercer ambas acciones. Las

citocinas antiinflamatorias son aquellas moléculas que inhiben la producción de las

citocinas proinflamatorias TNF e IL-155.

29

Interleucina-4 (IL-4)

Es una citocina de 18 kDa producida por las células T activadas, por los

mastocitos y basófilos. El gen de la IL-4 está localizado en el cromosoma humano 5. La

proteína madura consta de 129 aminoácidos. Como la mayoría de las citocinas, la IL-4

actúa sobre una variedad de células que expresan un receptor de alta afinidad para ella,

el IL-4R. Este receptor es un heterodímero formado por una cadena de 140 kDa que

se une específicamente a su ligando, y una cadena de señalización , también llamada

cadena común (c), que es compartida con otras citocinas como IL-2 e IL-7. La

actividad de la IL-4 es fundamentalmente antiinflamatoria, suprimiendo la producción

de diferentes moléculas proinflamatorias, incluyendo TNF-, IL-1 y metaloproteasas.

Aunque también tiene alguna función como componente de la fase tardía de la reacción

inflamatoria, favoreciendo el desarrollo de linfocitos CD4+ T helper, estimulando

precursores hematopoyéticos, y ejerciendo efectos estimuladores en células que

contribuyen a la inflamación, como los macrófagos, células endoteliales y

fibroblastos56.


Como se ha comentado previamente la IL-6 se ha venido considerando una

citoquina proinflamatoria, hasta que estudios recientes, han asociado sus actividades con

un control negativo de la inflamación. Así, se ha descrito que la IL-6 induce la

liberación de IL-1ra y de receptores solubles del TNF. La IL-6 inhibe la síntesis de IL-1

y de TNF, inducida por el LPS, y es el mayor inductor de la repuesta de fase aguda con

potencial antiinflamatorio. Su más potente actividad antiinflamatoria, está unida a su

capacidad para inducir la liberación de proteínas de fase aguda. Resulta interesante el

hecho de que el IL-1ra ha sido recientemente identificado como un producto de los

hepatocitos, cuya producción está regulada por las proteínas de fase aguda. La proteína

C reactiva, la 1-antitripsina, y la 1-glicoproteina, inducen la IL-1ra. Se ha

demostrado que estas proteínas de fase aguda pueden limitar el proceso inflamatorio,

proteger contra la endotoxina del meningococo e incluso inhibir la respuesta letal al

TNF. Todos estos resultados pueden explicar, porqué la IL-6 ha demostrado ser

30

protectora en modelos de infección y de shock séptico. Experimentos realizados en

ratones deficientes en IL-6, o en ratones tratados con anticuerpos anti-IL-6 o con IL-6

recombinante, han mostrado que la IL-6 es necesaria para curar infecciones causadas

por Escherichia coli, Sreptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes o

Mycobacterium tuberculosis. Por todo esto, se ha reconsiderado a la IL-6 como una

citocina fundamentalmente antiinflamatoria57.

Diferentes autores han demostrado que los niveles de IL-6 circulantes se

correlacionan con la severidad de la sepsis, pudiendo incluso predecir la supervivencia.

Aunque tradicionalmente se ha considerado a la IL-6 como una citocina

proinflamatoria, la mayoría de sus acciones están relacionadas con un control negativo

de la infección, es por tanto un mediador ambivalente, considerados por unos durante

mucho tiempo como citocina proinflamatoria, y clasificado por otros como

antiinflamatoria, aunque probablemente comparta ambas actividades o bien, como

piensan otros, no sea un mediador directo sino un mediador de inflamación sistémica y

que refleje solamente los efectos netos de la producción previa de TNF e IL-1, o bien

que la IL-6 sea proinflamatoria sólo en presencia de otras citocinas.

Sus valores muestran buena correlación con la extensión y severidad de la

respuesta inmune58 y se ha identificado como buen indicador pronóstico en los

pacientes que desarrollan sepsis abdominal severa58, algunos estudios han encontrado

una relación directa de los niveles de IL-6 con el desarrollo de shock, SDMO y de

mortalidad59, 60.


La IL-10 es producida por linfocitos T, monocitos/macrófagos y células B. Esta

interleucina posee importantes propiedades inmunosupresoras, aunque también algún

efecto inmunoestimulador. Fundamentalmente, la IL-10 es una potente molécula

antiinflamatoria, que suprime la respuesta inmune mediada por células e inhibe la

proliferación de células T dependiente del macrófago y la producción de citocinas por

parte del marcrófago activado, neutrófilo y células natural Killer. La IL-10 inhibe la

mayoría de citocinas involucradas en la respuesta inmune, incluyendo TNF, IL.1, IL-6,

IL-8, IL-12, GM-CSF, G-CSF, proteína inflamatoria del macrófago (MIP)-1, MIP-1,

IL-2, IL-3 e INF-; es el prototipo de molécula antiinflamatoria. El mecanismo preciso

31

de su acción antiinflamatoria está aún poco definido, habiéndose propuesto mecanismos

transcripcionales y post-transcripcionales55.


Es una interleucina descrita recientemente, de la familia de la IL-4, producida

por las células T activadas (células CD4+ y CD8+), actúan sobre células B y sobre

monocitos. La IL-13 comparte muchas de las actividades biológicas con la IL-4, siendo

generalmente menos potente que ella61.

Antagonistas del receptor de la IL-1 (IL-1ra)

El IL-1ra es el tercer miembro de la familia de la IL-1. Mientras la IL-1 y la

IL-1 son antagonistas, el IL1ra es un antagonista específico de su receptor.

Desafortunadamente, dos grandes ensayos clínicos en fase III de IL-1ra llevados

a cabo en pacientes con shock séptico, no han confirmado la reducción de la mortalidad

dosis-dependiente observada en uno de los estudios en fase II62.

Transforminng Growth Factors-Beta (TGF-)

Esta familia de citocinas está compuesta de cinco isoformas, de las que tres, las

TGF-1, TGF-2 y TGF-3, se expresan en mamíferos. Macrófagos, linfocitos T y B,

células endoteliales, plaquetas, fibroblastos, astrocitos, osteoblastos y osteoclastos, son

fuentes celulares de los TGF-. Estas, regulan el crecimiento y diferenciación de

diferentes tipos celulares, juegan un importante papel en la inflamación, en la respuesta

inmune y en la reparación tisular. El TGF- se caracteriza por ejercer ambas acciones,

proinflamatoria e inmunosupresora, promoviendo la respuesta inmune e inflamatoria a

nivel tisular, mientras actúa como inmunosupresor a nivel sistémico. Es liberada como

respuesta a la lesión tisular y a la inflamación, estimula la quimiotaxis de los leucocitos,

mastocitos y fibroblastos e induce la producción de mediadores proinflamatorios63.

32

Receptores solubles del TNF

Como hemos visto, el TNF es uno de los pivotes de la respuesta inflamatoria. Su

actividad biológica está mediada a través de dos receptores presentes en las células

diana, el RNF-R1 y el RNF-R2. Ambos receptores solubles son inhibidores naturales

del TNF que poseen dos funciones. Por un lado, su liberación desde la membrana

celular, provoca que estas células se hallen desensiblizadas transitoriamente; por otro

lado, estos receptores solubles se unen al TNF circulante. Por las dos vías referidas se

produce una inhibición de la actividad biológica inflamatoria del TNF. Su actividad

puede tener efecto deletéreo, ya que pueden prolongar la actividad del TNF,

permitiendo al complejo TNF-receptor disociarse tardíamente, en el curso de la

enfermedad64.

33

III. MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS.

3.1 Procalcitonina (PCT).

3.2 Proteína C reactiva (PCR).

3.3 Interleucina-6 (IL-6).

3.4 Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α).

3.5 Estimulador de células mieloides (TREM-1).

3.6 Ácido Láctico (Lactato).

34

3.- MARCADORES BIOLÓGICOS DE SEPSIS.

El retraso en la instauración de un tratamiento adecuado de las infecciones y de

la sepsis se asocia a una mayor mortalidad. Por ello, es crucial establecer un diagnóstico

precoz en este contexto. Los signos clínicos y las pruebas convencionales de laboratorio

no suelen ser predictivos de la presencia de sepsis, se han investigado muchas pruebas

de laboratorio buscando marcadores biológicos, que puedan servir como indicadores

fiables de infección grave y sepsis.

Un marcador en la sepsis solo es útil si añade certeza al juicio clínico e

idealmente debería cubrir las siguientes expectativas65.

a) Acortar el tiempo y aumentar la calidad del diagnóstico.

b) Facilitar la diferenciación entre causas infecciosas y no infecciosas de

inflamación y la disfunción de órganos asociadas.

c) Permitir la diferenciación entre infecciones virales y bacterianas.

d) Reflejar la eficacia del tratamiento antimicrobiano y las otras medidas de soporte

de manera más exacta que los signos clínicos y de laboratorio convencionales.

El valor diagnóstico y pronóstico de los marcadores biológicos de inflamación,

deberían diferenciar los procesos infecciosos de los que no lo son, para iniciar un plan

terapéutico adecuado65, 66. Estos marcadores tratan de predecir la presencia o severidad

de un proceso patológico o enfermedad, al identificar a pacientes que tengan la

enfermedad cuantificando su severidad e incluso midiendo la respuesta a la terapia al

determinar cómo está respondiendo el paciente67, 68.

Una revisión reciente69 sobre biomarcadores en la sepsis ha puesto de manifiesto

que existen más de 170 moléculas, evaluadas como biomarcadores en diferentes

ensayos (18 en estudios experimentales, 101 en estudios clínicos y 58 en ensayos

mixtos), de las 170 moléculas, 34 han sido valoradas para el diagnóstico de sepsis. Pero

la heterogeneidad en el inicio de la sepsis, el foco inicial y la respuesta innata, son

responsables de la gran variabilidad interindividual a la respuesta de una infección, y

hace más difícil la interpretación de la función que tienen algunas moléculas en el

organismo.

35

Los marcadores biológicos de sepsis que más importancia tienen en la práctica

clínica son:

Procalcitonina (PCT).

Proteína C Reactiva (PCR).

Interleucina 6 (IL-6).

Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α).

Estimulador de células mieloides (TREM-1).

Ácido Láctico (Lactato).

3.1 Procalcitonina (PCT):

Precursor polipeptídico de la calcitonina formada por 116 aminoácidos, con

masa molecular de 13 kD, prohormona de la calcitonina producida principalmente por

la glándula tiroides y las células neuroendocrinas del pulmón (células de Kultschitzky),

codificada por el gen Cal-1, esta proteína sufre sucesivos clivajes en las células

neuroendocrinas del tiroides, pulmón y páncreas hasta formar distintas moléculas;

calcitonina (32 aminoácidos), katalcina (21 aa) y un fragmento N-terminal denominado

aminoprocalcitonina (57 aminoácidos)70. Se ha considerado que las citocinas y las

endotoxinas liberadas en los procesos bacterianos inhiben el paso final de procalcitonina

a calcitonina, hecho que origina que este aumente específicamente. El mecanismo

fisiopatológico de la PCT es desconocido, pero podría actuar como mediador que

perpetúe e incremente la respuesta inflamatoria71 , siendo los sitios más probables de

producción durante la inflamación, las células neuroendocrinas del pulmón y el

intestino. La presencia de niveles elevados en pacientes sépticos está documentada

desde 1993.

Los niveles de PCT se incrementan en 3-4 horas con un pico alrededor de las 6

horas, su vida media se encuentra entre las 25-30 horas72. La PCT plasmática se

determina por una técnica de inmunoluminometria.

En múltiples ensayos, la detección de PCT se confirma como marcador de sepsis

en infección bacteriana. En infecciones bacterianas graves con repercusión sistémica,

sobre todo las que cursan con shock séptico, se puede encontrar la PCT íntegra en

plasma, por lo que se cree que puede tener un origen extratiroideo (macrófagos y

36

monocitos de diferentes órganos como el hígado y células neurocrinas del pulmón e

intestino), ya que incluso en pacientes tiroidectomizados con sepsis grave se encuentran

cifras de PCT significativamente elevadas en plasma73, 74.

Hay que tener en cuenta que existen sin embargo, diversas condiciones que

elevan los niveles de PCT en ausencia de infección activa: cirugía mayor, traumatismos,

neonatos o shock cardiogénico prolongado. Pese a sus limitaciones resulta útil para

distinguir entre causas infecciosas y no infecciosas causantes de SIRS y para distinguir

entre infecciones bacterianas y víricas.

Algunos autores opinan que se comporta como una proteína de fase aguda, al

igual que otros reactantes como la proteína C Reactiva (PCR)75.

La PCT es un marcador útil en el diagnóstico precoz y ayuda a la diferenciación

de las situaciones de SIRS, sepsis y shock séptico65, 76, 77, 78.

Los valores normales de PCT en individuos sanos están por debajo 0.5 ng/ml,

aunque hay que tener en cuenta que dichos niveles no excluyen infección, debido a que

las infecciones localizadas (sin síntomas sistémicos) pueden estar asociadas a dichos

niveles reducidos. Además si la medición de PCT se efectúa muy tempranamente, al

inicio de la infección bacteriana (usualmente menor a 6 horas), estos valores pueden

todavía estar bajos, por este motivo la PCT debe evaluarse nuevamente dentro de las 6 a

24 horas siguientes.

Si los niveles detectados superan los 10 ng/ml, probablemente nos encontramos

ante una infección bacteriana grave, sepsis grave o shock séptico79, 80. En el SDMO

pueden hallarse valores entre 10-1000 ng/mL81. En situaciones de SIRS no atribuibles a

infección bacteriana los valores oscilan entre 0.5-2 ng/mL tal como sucede en

politraumatizados y quemados graves82. En infecciones víricas incluso los valores

pueden estar por debajo de 0.5 ng/mL83.

En el caso de la pancreatitis severa puede ser útil para detectar la posibilidad de

desarrollo de FMO84, 85 y sobre todo poder diferenciar las pancreatitis infectadas de las

no infectadas, de manera que valores superiores a 1.8 ng/mL son sugestivos de necrosis

infectada con una sensibilidad y especificidad mayor del 90%86.

En los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, con circulación extracorpórea,

puede elevarse la PCT, sobre todo en aquellos que desarrollan SDMO. Si en el

postoperatorio se desarrolla una infección, los valores pueden ser superiores a 10

ng/mL87, 88.

37

La PCT puede ser útil como marcador predictivo de mortalidad en el paciente

crítico con sepsis grave89, estando correlacionado con índices de gravedad como el

APACHE II y el SOFA90.

En infecciones severas pediátricas, la PCT ha demostrado ser un marcador

diagnóstico más fiable que la PCR91, 92.

Al parecer la PCT está más aumentada en infecciones bacterianas causadas por

gérmenes Gram negativos que en las causadas por Gram positivos93.

El seguimiento de la PCT para valorar la duración del tratamiento antibiótico en

la neumonía adquirida en la comunidad, sepsis y shock séptico, se comprueba que

disminuye la duración del tratamiento y el número de días de estancia hospitalaria, sin

aumentar el fracaso terapéutico, el riesgo de efectos secundarios relacionados con el

antibiótico ni el aumento del fracaso multiorgánico en la sepsis o shock séptico94, 95.

Por lo tanto determinaciones rutinarias de PCT como herramienta diagnóstica y

de monitorización pueden mejorar el manejo y razonablemente mejorar la supervivencia

de los pacientes con sepsis grave y shock séptico96. Cuando la evolución de la PCT

muestra una disminución lenta o normalización después de 48 horas de ingreso se

relaciona con un mejor pronóstico97 y puede indicar el inicio de la desescalada

terapéutica98.

Así pues la PCT parece ser uno de los mejores indicadores de sepsis de origen

bacteriano, siendo un marcador útil de severidad de la infección99, 100.

3.2 Proteína C reactiva (PCR):

Es una proteína de fase aguda, liberada en los hepatocitos tras la estimulación de

la IL-6 e IL-8 en respuesta a cualquier tipo de inflamación aguda, incluyendo

infecciones víricas, bacterianas localizadas y otros procesos inflamatorios, y está

involucrada en diferentes funciones inmunológicas, aunque tambien puede ser

sintetizada por otras células como los macrófagos alveolares, tiene un peso molecular de

23 kDa101.

La principal función biológica de la PCR viene determinada por su capacidad de

reconocer agentes infecciosos y células dañadas, y mediar su eliminación a través del

reclutamiento del sistema del complemento. Su vida media corta (19 horas

aproximadamente) hacen de ella una herramienta útil en la monitorización del

seguimiento de la respuesta inflamatoria, infección y de la adecuada terapia antibiótica.

38

Sus niveles plasmáticos están determinados exclusivamente por su índice de

síntesis, reflejando pues sus valores la presencia y la magnitud de la enfermedad102.

Los valores normales se encuentran por debajo de 10 mg/L103 (pequeños

incrementos pueden darse con factores externos como la edad, la raza, el sexo, el estado

hormonal en la menstruación, el ejercicio, el estado nutricional).

Cualquier proceso inflamatorio puede producir elevación plasmática de la PCR,

incluido la infección104,de ahí que su sensibilidad y especificidad para la sepsis sea

menor que la PCT105, 106, 107.

Puede ser útil para el control evolutivo del SIRS108 y según algunos autores es

muy útil para diferenciar la sepsis de los pacientes con SIRS de etiología no

infecciosa109.

Los valores aislados de PCR pueden ser útiles dentro de un contexto clínico

adecuado en el diagnóstico de sepsis; sin embargo en la práctica clínica su mayor

utilidad está relacionada con mediciones seriadas con el fin de monitorizar la respuesta

terapéutica del paciente y no sus mediciones aisladas103.

Destacar que las pruebas de laboratorio para la PCR están disponibles en

cualquier laboratorio hospitalario y son menos costosas que las mediciones de citocinas.

3.3 Interleucina-6 (IL-6):

Es una glicoproteína producida por diferentes tipos de células incluyendo

monocitos, linfocitos, fibroblastos y células endoteliales, con peso molecular de 22-29

kDa. Su liberación principal en plasma es inducida por la interleucina-1 (IL-1). Sus

funciones son muy variadas: actúa de forma sinérgica con la IL-1; es un pirógeno

endógeno; actúa a nivel de la hipófisis estimulando la producción de ACTH; interviene

en la diferenciación de los linfocitos B y en la producción de inmunoglobulinas; activa

los linfocitos T y modula la hematopoyesis; finalmente es responsable de inducir la

síntesis de proteínas de fase aguda en el hígado (entre ellas la PCR)110. Aunque como

otras citocinas la IL-6 tiene características pro y antiinflamatorias, los estudios más

recientes confieren a esta citocina básicamente un papel antiinflamatorio. Se produce

tan precoz como 2-4 horas después del inicio de la respuesta inflamatoria, por tanto

forma parte de la cascada de citocinas de la respuesta inflamatoria en el SIRS;

mostrando sus valores una buena correlación con la extensión y severidad de la

39

respuesta inmune111. En pacientes con sepsis abdominal severa, ha mostrado ser un

buen indicador pronóstico112.

Algunos estudios han encontrado una relación directa de los niveles de IL-6 con

el shock y la mortalidad113, 114. También se ha encontrado una correlación importante

entre la IL-6 y la mortalidad en pacientes con sepsis severa y FMO115.

3.4 Factor de Necrosis Tumoral (TNF):

Es una citocina proinflamatoria que se libera al plasma después de la activación

de los macrófagos, acelera la producción de los polimorfonucleares, y la producción de

otras citoquinas; aumenta la permeabilidad capilar, activa la cascada de la coagulación y

el sistema del complemento. Actúa por tanto como disparador del complejo sistema de

defensa ante la agresión bacteriana. A pesar de su importancia clínica para algunos

autores, los niveles plasmáticos de TNF no se correlacionan con la gravedad del

proceso116, mientras que otros consideran que su determinación puede ser útil117. Su

determinación es costosa y no está al alcance de la mayoría de los laboratorios

hospitalarios.

3.5 TRIGGERING RECEPTOR EXPRESSED ON MYELOID CELLS (TREM-1):

Es una molécula de superficie de las células, miembro de la familia de las

superinmunoglobulinas, que se expresa en los neutrófilos y monocitos, y dispara la

secreción de citocinas proinflamatorias como respuesta a las infecciones bacterianas y

fúngicas118, 119. Al parecer se correlaciona bien con la severidad de la sepsis120. Su

determinación está al alcance de muy pocos laboratorios aunque los resultados iniciales

indican que puede ser en el futuro un marcador de inflamación muy sensible y

específico de sepsis.

3.6 Ácido Láctico (LACTATO):

El ácido láctico es el metabolito final que se obtiene en la glicólisis anaerobia

por la acción de la enzima deshidrogenasa láctica (LDH) a partir del ácido pirúvico. La

concentración de lactato está directamente relacionado con la disponibilidad de oxigeno

a la célula. Se produce fundamentalmente en músculo, hematíes y otros órganos como

40

el intestino. Se metaboliza en el hígado. En condiciones de hipoxia severa las células

hepáticas también pueden producirlo121.

Su valor normal en el torrente circulatorio es de 0.5 a 1.5 mmol/L en estado de

reposo, pero puede aumentar significativamente durante el ejercicio122.

Es el marcador de hipoperfusión por excelencia. Aumentos en el lactato sérico

indican progresión a la disfunción de órganos (sepsis severa), asociado a aumento en la

tasa de mortalidad del 35 al 70%67. La hiperlactacidemia se considera marcador de

sepsis grave en tanto en cuanto refleja mala perfusión tisular. Numerosos estudios han

establecido la utilización del lactato como marcador diagnóstico, pronóstico y

terapéutico de la hipoxia tisular en el shock.

Los pacientes sépticos que presentan tempranamente valores elevados de lactato,

sobre todo valores mayores de 4 mmol/L, tienen peor pronóstico vital. Un paciente con

sepsis severa e hipoperfusión (lactato > 4 mmol/L) se considera en shock séptico, sin

que sean necesarios los criterios de hipotensión arterial. Hay evidencias suficientes de

que los pacientes con sepsis normotensivas y con acidosis láctica significativa deben

recibir antibióticos de forma temprana, monitorización hemodinámica y resucitación

adecuada123. La biocinética del lactato también se emplea como marcador pronóstico en

la sepsis, ayudando a valorar la respuesta terapéutica en el shock; así las elevaciones

persistentes de lactato más de 24 horas se han asociado con tasas de mortalidad de hasta

89%124.

El “lactime” definido como el tiempo en que el lactato está elevado por encima

de 2 mmol/L, un objetivo en la reanimación sería minimizar el “lactime”, puesto que la

ausencia del aclaramiento del lactato en sangre se ha comprobado que es un predictor

independiente de mortalidad125.

También se señala en la bibliografía médica que la determinación de lactato es

una medida infrautilizada125. En la Figura 3 se representa la cinética de las citocinas (IL-

6, IL-10 y TNF-) y los reactantes de fase aguda (PCT y PCR) en voluntarios sanos.

41

Figura 3. Cinética de algunas citocinas y reactantes de fase aguda en voluntarios sanos.

- IL: Interleucina.

- TNF: Factor de Necrosis Tumoral.

- PCT: Procalcitonina.

- PCR: Proteína C Reactiva.

42

IV. ESCORES DE GRAVEDAD

4.1 Acute Physiology and Chronic Health Evaluation System [APACHE].

4.2 Sepsis-related Organ Failure Assessment [SOFA].

43

4.- ESCORES DE GRAVEDAD.

La actividad médica diaria tiene un importante componente de incertidumbre

tanto en el diagnóstico, como en la respuesta a las terapéuticas, e igualmente respecto al

pronóstico. Esto se complica especialmente para definir los estratos de gravedad, por la

cantidad de factores que influyen en la buena o mala evolución de los enfermos, pero es

absolutamente imprescindible definir niveles de gravedad si queremos hacer una

medicina basada en la evidencia científica.

Surgen por lo tanto las escalas de gravedad para estratificar en función del riesgo

vital, comparar grupos de enfermos, valorar las respuestas a los diferentes tratamientos

en función del riesgo vital, estableciendo controles de calidad asistencial (comparación

de mortalidad predicha con la real), que empleamos como herramientas de gestión y

para constatar la confianza en los ensayos multicéntricos. Son herramientas por tanto,

imprescindibles, de uso rutinario en las Unidades de Cuidados Intensivos que dan valor

al trabajo diario.

Las escalas de gravedad o también llamados escores de gravedad son sistemas

de puntuación que podrían en un momento dado de la evolución de la enfermedad

proporcionar estimaciones pronosticas objetivas126, 127.

Tienen como objetivos:

1) Describir el estado de un paciente crítico.

2) Estratificar a los pacientes en grupos para ensayos clínicos.

3) Predecir mortalidad hospitalaria de un grupo de pacientes de características

similares.

4) Comparar la evolución de grupos de pacientes de diferentes UCIs.

5) Calcular el coste-efectividad de la estancia en UCI.

6) Predecir la evolución individual en la UCI.

Existen diferentes modelos de escores de gravedad, dependiendo su aplicación

de cada equipo médico y la familiaridad que se tenga con su manejo, así como el tipo de

patología de que se trate:

- T.R.I.S.S. (Trauma injury Score System).

- T.I.S.S. (Terapeutic Intervention Scoring System).

- M.P.M. (Mortality Prediction Model).

44

- A.P.A.C.H.E. (II y III) (Acute Physiology and Chronic Health

Evaluation).

- S.A.P.S. II (Simplified Acute Physiology Score).

Estos índices permiten calcular la mortalidad estandarizada, es decir, el índice

entre la mortalidad observada y la calculada por el índice correspondiente.

El Síndrome de Disfunción Multiorgánica (SDMO) y Fallo Multiorgánico (FMO)

Constituye la principal causa de muerte en la UCI, por el desarrollo de una

disfunción de dos ó más sistemas orgánicos tras una agresión aguda de cualquier

etiología sobre la homeostasis sistémica128.

Se puede considerar que el SDMO es un estadio final del SIRS129. Si el daño o

injuria inicial es lo suficientemente grave se ponen en marcha los mediadores

proinflamatorios (inflamación sistémica masiva) y posteriormente los antiinflamatorios

(CARS). Del equilibrio de estas dos reacciones (MARS) dependerá la recuperación de

la homeostasis del organismo130.

Existen diversas clasificaciones ó índices para valorar el estado de SDMO,

según el grado de disfunción de los distintos órganos o sistemas, tales como:

respiratorio, renal, cardiovascular, neurológico, hepático y hematológico.

1. Índice de Marshall.

2. Logistic Organ Dysfunction System (LODS).

3. Clasificación ó Índice SOFA (Sepsis-relatedOrganFailureAssessment): este

índice tiene en cuenta el fracaso orgánico como proceso dinámico y además

tiene en cuenta la administración de soporte inotropo y respiratorio. Se ha

observado que según aumenta la puntuación SOFA durante la estancia en la

UCI, la mortalidad también aumenta.

Estos índices permiten una aproximación más concreta ya que se refieren a un

síndrome determinado, aunque su etiología pueda ser múltiple.

45

4.1. Acute Physiology and Chronic Health Evaluation system [APACHE] I

Aunque no es específica para la sepsis, el score Acute Physiology and Chronic

Health Evaluation system [APACHE]131 es la más conocida y extendida. Es sencilla de

calcular a partir de datos disponibles en la práctica clínica y permite proporcionar una

información de gravedad de la enfermedad en el momento que se le atiende al paciente

por primera vez. Está constituido por dos partes:

Una primera engloba una puntuación fisiológica que representará el grado de

enfermedad aguda, utilizando 34 variables de uno o más de los 8 sistemas orgánicos

principales:

1. Cardiovascular: 7 variables (frecuencia cardiaca, presión arterial media, presión

venosa central, evidencia de infarto agudo de miocárdio, presencia de arritmias,

láctato sérico y pH sanguíneo).

2. Respiratorio: 3 variables (frecuencia respiratoria espontánea, A-a DO2, PaO2).

3. Renal: 3 variables (diuresis diaria, BUN sérico creatinina sérica).

4. Gastrointestinal: 6 variables (bilirrubina, amilasa, albúmina, fosfatasas alcalinas,

GOT y anergia a pruebas de estimulación cutánea).

5. Hematológico: 4 variables (hematócrito, plaquetas, leucocitos y tiempo de

protrombina).

6. Séptico: 4 Variables (temperatura rectal, hemocultivos positivos, cultivos

positivos para hongos y cultivos positivos de LCR).

7. Metabólico: 6 variables (glucosa, calcio, sodio, potasio, bicarbonato y

osmolaridad plasmática).

8. Neurológico: 1 variable (Glasgow Coma Score).

Estas 34 variables son evaluadas al ingreso en UCI, o como máximo durante las

primeras 32 horas tras el ingreso en UCI y puntuadas de 0 a 4 en función de la

desviación de los valores normales.

Aquellos pacientes con infarto agudo de miocardio o quemaduras graves quedan

excluidos dado que presentan su propio sistema de clasificación.

46

Todas las medidas se valoran por una escala de 1 a 5, tomando el peor valor

obtenido en las primeras 24 horas de admisión en UCI. De tal manera que aquellos

pacientes con 31 o más tienen un 70% de posibilidades de fallecer en el hospital.

En la segunda parte se evalúa la salud previa del paciente, mediante al cual se

clasifica al paciente en una de las cuatro clases (de la A a la D).

A. Buena salud previa sin limitación funcional.

B. Leve a moderada limitación de la actividad, debida a problemas de salud

crónicos.

C. Restricción seria pero no incapacitante de la actividad, producida por problemas

crónicos de salud.

D. Restricción grave de la actividad por la enfermedad, incluyendo a los pacientes

encamados o ingresados en instituciones sanitarias.

Tomadas ambas escalas, APACHE permite predecir probabilidades pronosticas:

Puntos APACHE Mortalidad hospitalaria %

0-5 2.3 %

6-10 4.3 %

11-15 8.6 %

16-20 16.4 %

21-25 28.6 %

26-30 56.4 %

> 31 70 %

47

Relación entre el estado de salud previo del paciente y su resultado:

Estado de salud previo

al ingreso

Probabilidad de muerte en

UCI

Probabilidad de

muerte en el hospital

A 7.3 % 12 %

B 5.9 % 12 %

C 10.5 % 16.5 %

D 11.7 % 25 %

Posteriormente han existido numerosas revisiones y validaciones del sistema

APACHE en la práctica clínica, siendo el APACHE II modificada por Knaus132

(ANEXO I), es la más usada internacionalmente, habitualmente usado para ensayos

multicéntricos y comparación de datos entre diferentes Unidades de Cuidados

Intensivos. Es mucho más simple que el APACHE, reduciéndose el número de variables

inicial, a 12 variables fisiológicas, más la edad y el estado de salud previo o

comorbilidad previa, dando como resultado 14 variables con una puntuación total entre

0 y 71. Una de las variables modificadas fue la urea por creatinina, que se cuantifica

como doble si el fracaso renal es agudo.

Este modelo predictivo tiene gran aceptación a nivel mundial ya que su ecuación

de probabilidad (por regresión logística múltiple) ha sido ampliamente validado, por

otros investigadores en diversos estudios de pacientes ingresados tanto en Unidades de

Cuidados Intensivos133, 134, 135, 136, como en pacientes post-quirúrgicos y Unidades de

Reanimación137, 138, 139.

La puntuación media de los pacientes que sobreviven habitualmente presenta un

rango entre 9-15, mientras que los pacientes que fallecen tienen puntuaciones superiores

a 19-25 puntos.

Todos los índices y escalas tienen imperfecciones; de estas unas de las más

llamativas es la escasa fiabilidad en los pacientes que tienen largas estancias en UCI,

aunque los datos que se recogen son lógicamente objetivos, sin embargo los datos

plasmados por los diferentes especialistas pueden variar entre UCIs, incluso entre

diferentes miembros de una misma unidad y ello por una interpretación errónea de los

parámetros solicitados.

48

Existen actualmente versiones más modernas de ambos scores, el APACHE

III140 es una modificación del APACHE II que consiste en 18 variables fisiológicas

además de la valoración del estado de salud previo, aun así no ha conseguido mejorar

como herramienta de manejo diario a su predecesor, a pesar de subsanar algunos

defectos, como considerar el origen de los ingresos y ello probablemente por no ser un

soporte informático de libre acceso.

4.2. Sepsis-related Organ Failure Assessment [SOFA]

El grupo de trabajo de problemas relacionados con la sepsis de la Sociedad

Europea de Cuidados Intensivos tras una reunión de expertos y consenso entre ellos,

publicó en 1996 la Escala de seguimiento de fallo multiorgánico relacionado con sepsis

conocida como SOFA141 [Sepsis-related Organ Failure Assessment] (ANEXO II), que

pretendía describir una secuencia de complicaciones, pero con unas características que

les diferenciaban de otros sistemas de valoración de fallo multiorgánico: permite el

seguimiento diario de la función de cada órgano evaluado, valora la morbilidad,

establece rangos intermedios entre la normalidad y el “fracaso orgánico total”, y se basa

en datos extraíbles de la rutina diaria en UCI, lo que aporta sencillez en los cálculos y

facilita su seguimiento. Aunque no era su objetivo inicial posteriormente se ha

confirmado como predictor de mortalidad142 y además extrapolable apacientes críticos

no sépticos. Así la mortalidad observada es directamente proporcional a la puntuación

obtenida; en las puntuaciones máximas SOFA obtenidas durante la estancia en UCI

superiores a 15, la mortalidad esperada es superior al 90%, con una sensibilidad del

30.7%, una especificidad del 98.9%143.

Los órganos o sistemas valorados por la Escala SOFA son 6: aparato

respiratorio, hematológico, hepático, hemodinámico, neurológico y renal. Todos los

órganos son puntuados entre 0 y 4 en función de su variación respecto a la normalidad,

los cuatro niveles de afectación y puntuaciones diarias globales que oscilan entre un la

mínimo de 0 puntos, hasta un máximo de 24. Considerándose disfunción cuando los

valores obtenidos difieren escasamente de la normalidad (puntos 1-2), mientras que se

considera fracaso orgánico cuando alcanzan la máxima puntuación (puntos 3-4), o

cuando la variación de la normalidad es significativa o cuando se requieren medidas de

soporte artificial mecánica o farmacológico para su control.

49

La aplicación evolutiva del SOFA permite hacer un seguimiento de la afectación

orgánica del paciente y valorar la respuesta a las medidas terapéuticas instauradas143, 144.

Se puede concluir que cuando valoramos la gravedad mediante las escalas

anteriores podemos predecir con bastante fiabilidad la mortalidad global dada su buena

capacidad predictiva.

Posiblemente el futuro pasará por la integración de datos con los que

actualmente estamos menos familiarizados, pero que a buen seguro ayudarán a entender

mejor por qué unos pacientes evolucionan a la curación mientras que otros fallecen; en

este sentido el Sistema PIRO (Predisposición-Infección-Respuesta-Disfunción

Orgánica) da luz a está problemática y considera variables como la predisposición

genética, la infección desde el punto de vista del germen (inóculo), la respuesta

inflamatoria, y el número de órganos que fallan; tratando de abordar la complejidad del

proceso séptico lejos de ideas simplistas que posiblemente se alejen bastante de la

realidad.

50

V. HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS

51

5.-HIPÓTESIS DE TRABAJO Y OBJETIVOS.

HIPOTESIS DE TRABAJO

De acuerdo con la literatura consultada, tal y como hemos expuesto en la

introducción, la determinación de los marcadores de inflamación (PCT, PCR, Lactato e

IL-6) reflejan el estado inflamatorio de un paciente.

Se hipotetiza sobre la posibilidad de que la combinación de todos estos

marcadores en estudios multivariantes alcance una mayor sensibilidad y especificidad,

que cada uno de ellos por separado.

La respuesta de estos mediadores de inflamación va a depender de la causa que

origine la misma, dando un perfil diferente en la respuesta inflamatoria si esta es de

causa infecciosa o no.

La intensidad de la respuesta de estos marcadores se relacionará con la gravedad

del proceso, con el desarrollo de fallo multiorgánico, y/o en último extremo con la

mortalidad.

Dada la elevada mortalidad observada en pacientes críticos con SIRS,

proponemos como hipótesis la elaboración de un índice pronóstico de mortalidad, que

complementando los clásicos escores de gravedad y marcadores pronósticos ahora

existentes, sea capaz de aumentar la sensibilidad y la especificidad en el pronóstico de

estos pacientes.

En base a esta hipótesis, nos planteamos los siguientes objetivos:

OBJETIVOS

1.- Objetivo general:

Analizar la capacidad pronostica en pacientes con SIRS del siguiente conjunto

de marcadores de inflamación: PCT, PCR, Lactato e IL-6, comparándolos con otros

índices de gravedad como el APACHE II y el SOFA.

52

2.- Objetivos específicos:

2.1.- Comparar los marcadores de la inflamación (PCT, PCR, Lactato e IL-6)

en pacientes con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica entre un grupo de

pacientes ingresados en UCI con y sin SIRS.

2.2.- Determinar el valor pronóstico de los marcadores de inflamación (PCT,

PCR, Lactato e IL-6) en pacientes con SIRS que desarrollan fallo múltiple de órganos.

2.3.- Estudiar la supervivencia a corto plazo (28 días) y largo plazo (1 año), de

aquellas variables que resulten significativas en el análisis multivariante, aplicadas en la

fórmula de índice individual de probabilidad de mortalidad al tercer día en pacientes

con SIRS.

2.4.- Elaborar un nuevo índice pronóstico de mortalidad para los pacientes con

SIRS, ingresados en cuidados intensivos/reanimación, en base al análisis multivariante

de distintos biomarcadores (PCT, PCR, Lactato e IL-6) junto con escores de gravedad

(APACHE II y SOFA).

2.5. -Validar la fórmula del índice pronóstico individual de mortalidad (IPM) en

una nueva cohorte de pacientes con SIRS, para comprobar la exactitud de la misma.

53

VI. METODOLOGÍA: MATERIAL Y

MÉTODOS

6.1 Tipo de estudio y población.

6.2 Criterios de inclusión y exclusión.

6.3 Población del estudio.

6.4 Procedimiento y desarrollo del estudio.

6.5 Confidencialidad y protección de datos.

6.6 Tamaño muestral.

6.7 Variables a estudio.

6.8 Obtención de muestras y procesamiento.

6.9 Análisis estadístico.

6.10 Validación de la fórmula del Índice Pronóstico de Mortalidad.

54

6.- METODOLOGÍA: MATERIAL Y METODOS

6.1. TIPO DE ESTUDIO Y POBLACIÓN:

Estudio observacional, prospectivo, longitudinal, de una duración aproximada de

16 meses (Mayo 2010 a Septiembre 2011), con una cohorte de pacientes adultos críticos

ingresados en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI), así como en la Unidad de

Reanimación post-quirúrgica (REA) del Hospital Universitario Dr. Peset Aleixandre de

Valencia, hospital de 3º nivel con cobertura asistencial a una población aproximada de

410.000 habitantes, sin cirugía cardiaca, torácica ni neurocirugía.

6.2. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN:

6.2.1. Criterios de inclusión:

Se incluyeron todo tipo de pacientes críticos con patología médica aguda no

coronaria, así como post-operados de alto riesgo, en las primeras 24 horas de su ingreso

en UCI o REA, que cumpliesen 2 o más criterios de SIRS, y que tuvieran una estancia

igual o superior a 3 días. No hubo límite de edad para la inclusión de pacientes.

Para la inclusión en el estudio se pidió consentimiento informado (verbal y

escrito) cumplimentado por el paciente o en su defecto por su familiar más allegado o

representante legal (ANEXO III).

6.2.2. Criterios exclusión:

Se excluyeron los pacientes con edad inferior a 18 años, mujeres embarazadas,

pacientes con riesgo de fallecimiento inminente y con estancia inferior a 3 días en la

unidad (bien por éxitus o alta). También pacientes que reciban tratamiento

inmunosupresor (Lupus Eritematoso, enfermedad de Kawasaki, post-trasplantados

renales que ingresaron en UCI, etc) por la posibilidad de falsos positivos para la PCT144.

De igual manera se excluyeron pacientes con sospecha de patología vírica como causa

de ingreso en la UCI/REA (meningoencefalitis vírica, síndrome de Guillaim Barré, etc)

ya que la PCT no es un marcador diagnóstico para patología vírica.

El tratamiento con corticoides previo no fue causa de exclusión, como tampoco

lo fue el tratamiento con quimioterapia previo de enfermos neoplásicos, siempre que la

causa de ingreso en UCI fuese por sepsis.

55

6.3. POBLACIÓN DEL ESTUDIO:

Grupos de pacientes: Se constituyeron 2 grandes grupos pacientes médicos (M) y

pacientes quirúrgicos (Q).

En el grupo de patología médica estaban incluidos todo tipo de patología médica

aguda no coronaria (Neumonías, Meningitis bacterianas, Intoxicaciones agudas

voluntarias, Sepsis de cualquier etiología, Síndrome de Distress Respiratorio del adulto

de cualquier etiología, pancreatitis aguda, etc).

En el grupo de patología quirúrgica se incluyeron aquellos pacientes post-

operados de alto riesgo con 3 o más días de estancia en UCI/REA que desarrollen SIRS

o sepsis en cualquiera de sus estadios a lo largo de su evolución. Los politraumatizados

se incluyeron en este grupo; también las pancreatitis agudas que necesitaron cirugía.

Grupo de referencia o control:

Constituido por pacientes sin criterios de SIRS, que se incluyeron en las

primeras 24 horas tras su ingreso en la UCI o REA , en ninguno de ellos cumplía

criterios de SIRS ni evidencia clínica de infección. Aquellos pacientes que en los

siguientes 2 días, tras ser incluidos en el estudio, se sospechó o confirmó

SIRS/Infección fueron excluidos del estudio.

Ejemplos pacientes grupo control: pacientes post-quirúrgicos tras intervención

por tromboendarterectomias carotideas sin anestesia general, implantación de

marcapasos definitivo, estudios electrofisiológico, etc.

El grupo de referencia se empleó como el grupo control ante la ausencia de

individuos sanos.

6.4. PROCEDIMIENTO Y DESARROLLO DEL ESTUDIO:

Previo al inicio del estudio se realizó un proyecto de investigación, que fue

analizado por el comité Ético de Investigación Clínica del hospital para su aceptación,

una vez aceptado se comenzó el reclutamiento de pacientes.

Fue requisito imprescindible para la inclusión de los enfermos en el estudio, la

cumplimentación del consentimiento informado, por el paciente o por un familiar de

primer grado, en aquellos casos en que el enfermo fue incompetente.

56

La participación en este estudio por tanto fue voluntaria y la negativa a participar

no supuso la pérdida de beneficios o reducción de la calidad asistencial por parte del

personal sanitario ni de la institución.

El paciente tuvo derecho a retirarse de este estudio en cualquier momento sin

ninguna pérdida de los beneficios a los que tenia derecho. La retirada de este estudio,

por cualquier razón, no afectó a la calidad de la asistencia sanitaria.

6.5. CONFIDENCIALIDAD Y PROTECCIÓN DE DATOS:

Para la adquisición, tratamiento, almacenamiento y salvaguarda de los datos, se

tuvo en cuenta la Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, de protección de datos de

carácter personal, aplicándose las medidas de seguridad estipuladas en el Real Decreto

1720/2007, de 21 de Diciembre, por el que se aprueba el Reglamento de desarrollo de la

Ley Orgánica 15/1999, de 13 de Diciembre, de protección de datos de carácter personal,

siguiendo la directrices de la agencia de protección de datos, para los datos de carácter

personal usados en investigación.

6.6. TAMAÑO MUESTRAL:

Para establecer el tamaño muestral y el tiempo de estudio se inició una fase

piloto, para determinar la incidencia de la enfermedad.

El cálculo del tamaño muestral se realizó una vez empezado el estudio con los

primeros 40 pacientes, mediante la comparación de dos medias de la variable analítica

Procalcitonina (PCT) al ingreso de los pacientes que presentaban 2 ó más criterios de

SIRS y pacientes del grupo de referencia (que no desarrollaban SIRS), para alcanzar una

potencia del 80% y un nivel de significación 5% (p < 0.05) mediante un Test T-Student

bilateral para dos muestras independientes, sería necesario reclutar 136 pacientes en el

estudio.

57

6.7. VARIABLES DEL ESTUDIO:

A todos los pacientes incluidos en el grupo de estudio y a los incluidos en el grupo

control, se les aplicó de forma prospectiva un protocolo sistematizado de recogida de

datos, que se define a continuación:

a) Datos nominales.

Se recogieron los datos de filiación de cada paciente:

-Nombre y apellidos.

-Número de historia clínica del hospital.

b) Variables demográficas.

-Edad (años).

-Sexo (Mujer u Hombre).

-Estancia (días).

c) Variables clínicas.

-Cualitativas

. Desarrollo o no de SIRS y tipo (infeccioso o no).

. Número de criterios de SIRS (2 o más de 2).

. Grado de sepsis (sepsis, sepsis grave o shock séptico).

. Etiología del SIRS (infeccioso o no).

. Desarrollo o no de FMO/SDMO.

. SIRS según patología médica o quirúrgica.

. Número de órganos afectados (2 o más de 2).

. Ventilación mecánica invasiva (sí o no).

. Desarrollo de fracaso renal agudo (sí o no).

. Técnicas de depuración extrarrenal (sí o no)

. Mortalidad intraUCI /REA(sí o no).

. Mortalidad a los 28 días y al año (sí o no).

-Cuantitativas

. Puntuación según escala APACHE II.

. Puntuación según escala SOFA.

58

d) Variables analíticas.

-Procalcitonina (PCT).

-Proteína C Reactiva (PCR).

-Interleucina-6 (IL-6).

-Lactato sérico.

6.8. OBTENCIÓN DE MUESTRAS Y PROCESAMIENTO:

Tanto la determinación de las variables clínicas como las analíticas se

obtuvieron al ingreso (durante las primeras 24 horas), al 3º día y al 7º día de evolución.

Los resultados de todas estas variables se registrarán en unas hojas de protocolo

confeccionadas al efecto, para posteriormente poder elaborar una base de datos

(ANEXO IV).

Procesamiento:

Procesado de las muestras analíticas: Las muestras de sangre fueron procesadas

y analizadas en el laboratorio del propio hospital, guardándose en nevera a – 90ºC .

La PCT se determinó en plasma por tecnología TRACE (Time Resolved

Amplified Cryptate Emisión) en el analizador Kryptor PCT (Brahms), que mide la señal

emitida desde un inmunocomplejo con retardo en el tiempo. La base de la tecnología

TRACE es la transferencia de energía no radiante desde un donador (criptato) hasta un

receptor (proteína captadora de luz, XL, 665145). Se produce una intensificación de la

señal fluorescente del criptato, permitiendo la medida de dicha fluorescencia. La señal

medida es proporcional a la concentración del analito que se va a medir

(Procalcitonina). Los valores se dan en ng/ml, con la siguiente interpretación: menor de

0.5 ng/mL riesgo negativo de infección; de 0.5-2 ng/mL moderado riesgo de infección;

de 2-10 ng/mL alto riesgo de infección y mayor de 10 ng/mL positivo con casi total

seguridad infección146.

La Proteína C Reactiva (PCR) se determinó por metodología de reacción

antígeno-anticuerpo. La PCR en la muestra (suero y/o plasma) reacciona con un

anticuerpo anti-proteína C reactiva, el cual es absorbido sobre partículas de látex,

resultando una aglutinación de partículas. Esta aglutinación es detectada por un cambio

59

de absorbancia que es proporcional a la cantidad de PCR en la muestra. Los valores se

dan en mg/L con la siguiente interpretación de los resultados: menor de 0 mg/l riesgo

negativo de infección y mayor de 10 mg/L147, riesgo positivo con casi total seguridad de

infección.

La Interleucina 6 (IL-6) se analizó mediante técnica cuantitativa (INMULITE

2000 IL-6)148 en suero, plasma EDTA o en plasma heparinizado, siendo la referencia

L2K6P2 (Kits de 200 test). El principio del análisis es un ensayo inmunométrico

enzimático secuencial en fase sólida (ELISA) por quimioluminiscencia. Los valores se

dan en pg/mL, siendo sus valores normales en suero de 0 a 9.7 pg/mL.

Dada la importancia del Lactato sérico como marcador de gravedad en pacientes

críticos sobre todo en pacientes con shock séptico149, 150, se incluye esta variable que se

determinó en muestra de sangre arterial, mediante analizador Radiometer ABL-700151

cuyos valores de normalidad oscilan de 0.5-2.2 mmol/L.

6.9. ANÁLISIS ESTADÍSTICO:

Para realizar el análisis estadístico de los resultados, fue necesario procesarlos en

una base de datos de Microsoft Excel y, posteriormente, exportarlos al programa

estadístico Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) para Windows, versión

15.0 (Chicago, Illinois, USA).

6.9.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO: Se realizó un análisis descriptivo, según se muestra:

-Edad (para ello utilizamos el análisis de la mediana dada la dispersión de esta

variable en la cohorte de pacientes).

-Estancia (también aquí utilizamos la mediana por la misma razón).

-Sexo (Mujer u Hombre).

-Procedencia de los pacientes (Sala, quirófano o urgencias).

-Número y porcentaje de los diferentes grupos de pacientes (patología médica o

quirúrgica).

-Proporción de pacientes con SIRS.

-Número de criterios de SIRS, 2 o más de 2 criterios de SIRS.

-Proporción de pacientes con SIRS de origen infeccioso y no infeccioso.

60

-Grado de severidad de los pacientes con SIRS (sepsis, sepsis grave o shock

séptico).

-Número y proporción de pacientes que desarrollaron SDMO/FMO.

-Si el FMO fue de 2 órganos o más de 2 órganos.

-Número de pacientes que desarrollaron fracaso renal agudo y cuantos de ellos

recibieron técnicas de depuración extrarrenal.

-Número pacientes que necesitaron ventilación mecánica invasiva.

-Número de fallecidos y supervivientes.

-Diagnósticos agrupados de la cohorte total de pacientes.

En todos los contrastes de hipótesis realizados con técnicas estadísticas, se ha

aceptado la existencia de significación estadística para una confianza superior al 95%,

admitiendo un valor aleatorio inferior al 5% (p < 0.05).

6.9.2. ANALISIS UNIVARIANTE:

* Análisis de las variables cualitativas:

Empleamos tablas de contingencia para analizar la relación entre dos o más

variables, de naturaleza cualitativa, expresadas mediante una proporción, con la prueba

de Χ 2 de Pearson; expresando en las filas la variable independiente y en columnas la

variable considerada dependiente, realizando los siguientes análisis:

- Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada.

- Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.

- Comparación entre el estadio de sepsis y la mortalidad observada.

- Comparación entre el estadio de sepsis y el desarrollo de FMO.

- Comparación entre la etiología del SIRS (infeccioso o no) y la mortalidad

observada.

- Comparación entre la etiología del SIRS (infeccioso o no) y el desarrollo de

FMO.

- Comparación entre el número de órganos afectados por el FMO (2 o más de 2

órganos) y la mortalidad observada en pacientes con SIRS.

61

* Las variables cuantitativas se analizaron mediante el contraste de hipótesis sobre la

media para analizar la relación entre dos o más variables, realizando un análisis

univariante (A.U) con el Test T de Student ó Test U de Mann-Whitney cuando no se

puede efectuar el primero.

Por el Teorema central del límite se ha asumido en los análisis bivariados, que

cuando el tamaño muestral de cada grupo es suficientemente grande (mayor de 30), se

aproxima bien a la distribución normal de la muestra y por tanto se han utilizado

pruebas paramétricas, obteniendo la media y desviación estándar.

El análisis se efectuó al ingreso, 3º y 7º día de evolución; excepto entre los

pacientes del grupo control, ya que previsiblemente este grupo tan solo permaneció

dadas sus características unos 3 días en UCI/REA.

Dado que la variable IL-6 tenia resultados en algunos pacientes con cifras muy

elevadas (> 1000 pg/ml), con mucha dispersión de valores, para poder manejarla mejor

estadísticamente se logaritmizo para poder realizar tanto el análisis univariantes como el

multivariante.

Variables a Analizar

PCT SIRS / No SIRS

PCR SIRS infeccioso / No infeccioso

IL-6 log SIRS patología médica /Quirúrgica

Lactato Sepsis Grave / Shock séptico

APACHE II Supervivientes / Fallecidos

SOFA FMO / No FMO

6.9.3. ANALÍSIS MULTIVARIANTE:

Empleamos el análisis multivariante para determinar la contribución de varios

factores (factores de riesgo, variables explicativas o predictoras o variables

independientes) para predecir el resultado de una variable respuesta o variable

62

dependiente, que en nuestro estudio correspondió a una variable categórica, además el

análisis buscó las variables menos representativas para poder eliminarlas.

Dentro del análisis multivariante escogimos el modelo lineal de regresión

logística, modelo usado extensamente en las ciencias médicas y sociales, que analizando

un grupo de variables dependientes explicativas, es capaz de predecir el resultado de

una variable categórica dependiente, que en nuestro estudio fue de tipo dicotómico:

1) Variable dependiente (mortalidad): Variables independientes (edad, PCT

Si/No PCR, IL-6, Lactato, APACHE II y SOFA).

2) Variable dependiente (sepsis): Variables independientes (edad, PCT


3) Variable dependiente (FMO): Variables independientes (edad, PCT


La regresión logística calculó la Odds Ratio ajustada con todas las variables

independientes (Edad, APACHE II, SOFA, PCT, IL-6 log, PCR y Lactato), exponiendo

tan sólo los resultados que fueron estadísticamente significativos.

* Basándonos en el modelo de regresión logística multivariante paso a paso, que calcula

la magnitud de los coeficientes β y la Odds ratio (O.R) para cada variable, realizamos

una fórmula de probabilidad individual de la mortalidad en los pacientes con SIRS:

e ( α + β X )

P = --------------------

1+ e ( α + β X )

e = exponencial.

α = constante del último paso del análisis de regresión logística que puede ser positiva o

negativa.

63

β = coeficiente de regresión de cada variable (aparecerá en el último paso del análisis de

regresión logística).

X = valor de las variables más significativas que llegan al último paso en el análisis de

regresión logística.

El programa estadístico SPSS.15, calcula los coeficientes y la Odds ratio,

excluyendo automáticamente, las variables que no alcanzaron significación estadística.

* De las variables que fueron estadísticamente significativas en el análisis multivariante

(A.M) y para reafirmar la validez de la significación, se realizó una Curva ROC,

calculando su área bajo la curva, punto de corte óptimo (p.o.), Sensibilidad (S) y

Especificidad (1- E).

Para comparar las áreas bajo la curva de las variables significativas (APACHE

II, Lactato e IL-6 log), hemos empleado la prueba de homogeneidad de áreas de Ji-

cuadrado, mediante el programa estadístico EPIDAT versión 3.1.

Grafiamos las curvas ROC de las variables que resultaron significativas en el

análisis multivariante, al tercer día de estancia en la UCI y del índice individual de

probabilidad de mortalidad (IPM), calculando el área bajo la curva, el punto de corte

óptimo (p.o.), la sensibilidad (S), y la especificidad (E).

* Para conocer la probabilidad de supervivencia de los pacientes con SIRS, analizamos

su mortalidad a los 28 dias y al año, calculando el estimador no paramétrico de Kaplan-

Meier, con representación de sus curvas de supervivencia, y realizamos también tablas

de contingencia comparando mediante el test de Ji cuadrado cada una de las variables

clínico-analíticas (APACHE II, Lactato e IL-6) y la mortalidad de acuerdo con su punto

de corte óptimo.

64

6.10 VALIDACIÓN DE LA FÓRMULA DEL ÍNDICE PRONÓSTICO DE

MORTALIDAD.

Decidimos validar la fórmula del índice individual de mortalidad en una nueva

cohorte de pacientes (n: 61) con las mismas características, y cumpliéndose los mismos

criterios de inclusión y exclusión, utilizados para nuestro estudio.

La validez o validación de cualquier modelo predictivo es el grado en que las

predicciones coinciden con las observaciones, tienen dos componentes: la calibración

del modelo que compara el número predicho de eventos con el número observado de

individuos y se hace mediante el test estadístico de Lemeshow-Hosmer; y la

discriminación del modelo que evalúa el grado en que el modelo distingue entre

individuos en los que ocurre el evento y los que no; se realiza mediante el área bajo la

curva ROC.

65

VII. RESULTADOS

7.1. Análisis descriptivo.

7.1.1. Tamaño muestral y sexo de la población total.

7.1.2. Procedencia de la población total del estudio.

7.1.3. SIRS observado en la población total.

7.1.4. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o

quirúrgica.

7.1.5. Número de criterios de SIRS.

7.1.6. SIRS de causa infecciosa y no infecciosa.

7.1.7. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis

grave y shock séptico.

7.1.8. Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo.

7.1.9. Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva.

7.1.10. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos.

7.1.11. Número de fallos orgánicos por paciente.

7.1.12. Pacientes con SIRS y mortalidad.

7.1.13. Diagnósticos de la población total.

7.2. Comparación de las variables cualitativas.

7.2.1. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.

7.2.2. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de

FMO.

7.2.3. Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de

FMO.

7.2.4. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada.

7.2.5. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad

observada.

66

7.2.6. Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada.

7.2.7. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO

y la mortalidad observada en pacientes con SIRS.

7.3. Comparación variables cuantitativas.

7.3.1. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al

tercer día de estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS.


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos y

Quirúrgicos.


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología

no infecciosa e infecciosa (sepsis).


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que

desarrollaron FMO y los que no.

7.3.5. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer

y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes en pacientes con

SIRS supervivientes y fallecidos.


séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y

Shock Séptico.

7.4. Análisis Multivariante.



variable dependiente categórica dicotómica sepsis.



variable dependiente categórica dicotómica fallo multiorgánico.

67

7.4.3. Regresión logística entre las variables independientes,

APACHE II, IL-6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable

dependiente categórica dicotómica mortalidad.

7.5. Ecuación de regresión logística e índice de probabilidad de mortalidad.

7.6. Curvas ROC.

7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II,

Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dependiente

categórica de tipo dicotómico mortalidad en los pacientes con SIRS

al tercer día de estancia en la UCI.

7.6.2. Análisis del índice individual de probabilidad de mortalidad

(IPM) en la población de pacientes con SIRS, con expresión de su

curva ROC.

7.7. Análisis de la mortalidad.

7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 días.

7.7.1.1. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios

de SIRS.

7.7.1.2. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en



en UCI.



Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI.



(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI.

68

7.7.2. Análisis de la mortalidad al año.

7.7.2.1. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS.




en UCI.



Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia en UCI.



(106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en UCI.

7.8. Validación de la fórmula del índice individual de mortalidad (IPM) en

una nueva cohorte de pacientes.

69

7.- RESULTADOS:

7.1. ANÁLISIS DESCRIPTIVO.

7.1.1.- Tamaño muestral y sexo de la población total: La población total del estudio

estuvo constituida por 163 pacientes, fueron reclutados de forma consecutiva cuando

cumplían los criterios de inclusión y daban conformidad al consentimiento informado y

escrito.

Hubo 103 hombres (63%) y 60 mujeres (37%) (Figura 4), con una mediana de

edad de 65 años (rango de edad 18-94 años) y una estancia en la UCI/REA con mediana

de 5 días (rango de estancia 3-99 días).

Figura 4. Tamaño muestral y sexo (hombres/mujeres) de la población total.

7.1.2.- Procedencia de la población total: Del estudio de los 163 pacientes, 54 (33%)

procedieron de salas de hospitalización, 37 (23%) de Quirófano y el mayor número 72

(44%) procedió del servicio de Urgencias (Figura 5).

Figura 5. Procedencia de la población total del estudio.

70

7.1.3.- SIRS observado en la población total: De la población total desarrollaron SIRS

129 (79%), y no lo desarrollaron 34 (21%), (Figura 6).

Figura 6. SIRS observado en la población total.

7.1.4.- Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica: El

grupo con SIRS del estudio estuvo constituido por un total de 129 pacientes, de los que

80 (62%) fueron de procedencia médicos y 49 (38%) de procedencia quirúrgicos

(Figura 7).

Figura 7. Distribución de pacientes con SIRS según patología médica o quirúrgica.

7.1.5.- Número de criterios de SIRS: Del grupo con SIRS (129 pacientes), 35 (27%)

cumplieron sólo 2 criterios de SIRS y 94 (73 %) cumplieron más de 2 criterios de SIRS

(Figura 8).

71

Figura 8. Número de criterios de SIRS (2 criterios de SIRS o más de 2).

7.1.6.- SIRS de causa infecciosa y no infecciosa: Del grupo con SIRS (129 pacientes),

la gran mayoría, 97 pacientes (75%), lo fueron de causa infecciosa, y la minoría, 32

pacientes (25%), no tuvieron un origen infeccioso (Figura 9).

Figura 9. SIRS de causa infecciosa, y no infecciosa.

7.1.7.- SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock

séptico: De los 97 pacientes con SIRS de causa infecciosa, cumplieron criterios de

sepsis 3 (3%), de sepsis grave 32 (33%) y de shock séptico 62 (64%), (Figura 10).

Figura 10. SIRS de causa infecciosa. Niveles de gravedad: Sepsis, sepsis grave y shock

séptico.

72

7.1.8.- Pacientes con SIRS y fracaso renal agudo: De los 129 pacientes con SIRS, 55

(43%) desarrollaron un fracaso renal agudo (FRA) y 74 (57%) no lo presentaron (Figura

11).

Figura 11. Pacientes con SIRS y desarrollo fracaso renal agudo (FRA).

7.1.9.- Pacientes con SIRS y ventilación mecánica invasiva: De los 129 pacientes con

SIRS, 69 (53%) requirieron tratamiento con ventilación mecánica invasiva (VMI), por

presentar insuficiencia respiratoria aguda, y 60 (47%) no la requirieron (Figura 12).

Figura 12. Pacientes con SIRS que necesitaron ventilación mecánica invasiva.

7.1.10.- Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos: De los 129 pacientes con SIRS,

81 (63%), desarrollaron fallo múltiple de órganos (FMO), y 48 (37%) no lo

desarrollaron, (Figura 13).

73

Figura 13. Pacientes con SIRS y fallo múltiple de órganos.

7.1.11.- Número de fallo de órganos por pacientes: De los 81 pacientes que

desarrollaron FMO, en 30 (37%) el fallo fue de 2 órganos y en 51 (63%) de más de 2

órganos (Figura 14).

Figura 14. Número de fallos orgánicos por pacientes.

7.1.12.- Pacientes con SIRS y mortalidad: De los 129 pacientes con SIRS, 37 (29%),

fallecieron y 92 (71%) sobrevivieron, pudiendo ser dados de alta de la UCI/REA a salas

de hospitalización (Figura 15).

74

Figura 15. Mortalidad en la población de pacientes con SIRS.

7.1.13.- La población total está constituida por una cohorte de 163 pacientes, de los que

34 no presentaron SIRS (grupo control) y 129 si presentaron SIRS (grupo de estudio);

estos últimos pacientes fueron de procedencia médica (80) y quirúrgica (49);

expresando sus diagnósticos en las siguientes tablas:

Tabla II. Diagnósticos del grupo control (34 pacientes)

Tromboendarterectomias carotideas

(TEA)

19

Síndrome coronario agudo 12

Arritmias 3

75

Tabla III. Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica (80)

agrupados por aparatos:

-- Respiratorio (35):

Neumonía 31

Insuficiencia respiratoria en

enfermedad pulmonar

obstructiva (EPOC)

2

Hemorragia pulmonar 1

Tromboembolismo pulmonar 1

-- Abdominal (8):

Hemorragia digestiva alta

(HDA)

1

Pancreatitis aguda 4

Colitis Ulcerosa 1

Absceso hepático 1

Salmonelosis 1

-- Cardíaca (4):

Taponamiento cardiaco 1

Endocarditis bacteriana 3

-- Neurológico (10):

Delirium tremens 1

Accidente cerebrovascular

agudo

1

Meningo-encefalitis 7

Encefalopatía post-anóxica 1

76

-- Nefro-urológica (15):

Sepsis urinaria 14

Orquioepididimitis 1

-- Hematológicos (3):

Aplasia medular 1

Leucemia linfoblastica aguda 2

--Otros (5):

Shock séptico no filiado 4

Paludismo grave 1

Tabla IV. Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica (49):

Fístula esófago-mediastinica 1

Aborto séptico 1

Absceso retroperitoneal 1

Gangrena de Fournier 1

Dehiscencia de sutura 3

Duodenopancreatectomia por

neoplasia de páncreas

1

Esofaguectomia 3

Colecistitis/Colangitis 7

Perforación úlcus gástrico 1

Rotura esofágica 2

Perforación duodeno, sigma o

colon

6

Peritonitis secundaria 6

Diverticulitis perforada 1

Hernia inguinal 1

77

Infección de tejidos blandos 1

Trombosis mesentérica 2

Apendicitis aguda 1

Colectomias 4

Isquemia mesentérica 1

Oclusión intestinal 1

Aneurisma de aorta abdominal

roto

4

78

7.2. COMPARACIÓN DE LAS VARIABLES CUALITATIVAS.

Hemos empleado las tablas de contingencia para analizar la relación entre dos o

más variables, de naturaleza cualitativa, expresadas mediante una proporción, con la

prueba de Χ 2 de Pearson; presentando en las filas la variable independiente y en

columnas la variable considerada dependiente, así mismo hemos agrupado las mismas

variables cualitativas para comprobar su relación con la presentación del fallo

multiorgánico (FMO) o de la mortalidad, con los siguientes resultados:

7.2.1. – Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO:

Al comparar la relación entre el desarrollo de fallo multiorgánico (FMO) y el

número de pacientes que cumplieron dos o más de dos criterios de SIRS, encontramos

una asociación positiva, de manera que los pacientes que cumplían más de 2 criterios de

SIRS desarrollaban más FMO, p < 0.001 (Tabla V).

Tabla V. Comparación entre el número de criterios de SIRS y el desarrollo de FMO.

2 criterios SIRS Más 2 criterios SIRS TOTAL p

FMO NO 29 (82.9%) 19 (20.2%) 48

< 0.001 FMO SI 6 (17.1%) 75 (79.8%) 81

TOTAL 35 (100%) 94 (100%) 129

Test de Χ2

7.2.2. - Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO:

Al comparar la relación entre el desarrollo de FMO y la etiología del SIRS

(infeccioso o no), se observa que los pacientes con SIRS de etiología infecciosa (sepsis)

desarrollaban FMO con mayor frecuencia p: 0.003 (Tabla VI).

79

Tabla VI. Comparación entre la etiología del SIRS y el desarrollo de FMO.

SIRS no infeccioso SIRS de etiología infecciosa TOTAL p

FMO NO 17 (53.1%) 26 (33.6%) 43

0.003

FMO SI 15 (46.9%) 71 (66.4%) 86

TOTAL 32 (100%) 97 (100%) 129

Test de Χ2

7.2.3. – Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO:

Al comparar la relación entre el desarrollo de FMO y los niveles de gravedad

(sepsis severa y shock séptico) en los pacientes con SIRS de origen infeccioso,

encontramos una asociación positiva, de manera que los pacientes con shock séptico

desarrollaron FMO con mayor frecuencia con respecto los que desarrollaron sepsis

severa, p<0.001 (Tabla VII).

Tabla VII. Comparación entre el grado de la sepsis y el desarrollo de FMO.

Sepsis grave Shock séptico TOTAL p

FMO NO 19 (59.4%) 4 (6.5%) 23

< 0.001 FMO SI 13 (40.6%) 58 (93.5%) 71

TOTAL 35 (100%) 62 (100%) 94

Test de Χ2

7.2.4. – Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad observada:

Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI y el número de

pacientes que cumplieron dos o mas de dos criterios de SIRS, encontramos una

asociación positiva, de manera que los pacientes que cumplían más de 2 criterios de

SIRS presentaban mayor mortalidad, p < 0.001 (Tabla VIII).

80

Tabla VIII. Comparación entre el número de criterios de SIRS y la mortalidad

observada.

2 criterios SIRS Más 2 criterios SIRS TOTAL p

MORTALIDAD NO 34 (97.1%) 58 (61.7%) 92

< 0.001 MORTALIDAD SI 1 (2.9%) 36 (38.3%) 37

TOTAL 35 (100%) 94 (100%) 129

Test de Χ 2

7.2.5. – Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada:

Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI en los pacientes

afectos de SIRS según la etiología (infecciosa o no), se observaron que los pacientes

sépticos tenían mayor mortalidad que aquellos en los que el SIRS fue de etiología no

infecciosa p: 0.03 (Tabla IX).

Tabla IX. Comparación entre la etiología del SIRS y la mortalidad observada.

SIRS no

infeccioso

SIRS de etiología

infecciosa

TOTAL p

MORTALIDAD NO 26 (81%) 66 (68%) 92

0.03 MORTALIDAD SI 6 (19%) 31 (32%) 37

TOTAL 32 (100%) 97 (100%) 129

Test de Χ2

7.2.6. – Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada:

Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI y los niveles de

gravedad (sepsis grave y shock séptico) en los pacientes con SIRS de origen infeccioso,

encontramos una asociación positiva, de manera que los pacientes con Shock séptico

tenían mayor mortalidad que los pacientes con sepsis grave, p: 0.02 (Tabla X).

81

Tabla X. Comparación entre el grado de la sepsis y la mortalidad observada.

Sepsis grave Shock séptico TOTAL p

MORTALIDAD NO 26 (81.3%) 37 (59.7%) 63

0.02 MORTALIDAD SI 6 (18.8%) 25 (40.3%) 31

TOTAL 32 (100%) 62 (100%) 94

Test de Χ2

7.2.7. – Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad

observada en pacientes con SIRS:

Al comparar la relación entre la mortalidad observada en la UCI en los pacientes

con SIRS según el número de órganos afectados por el desarrollo de FMO (2 o más de 2

órganos) se observa que los pacientes con más de dos órganos afectados en el

desarrollo de FMO presentaban mayor mortalidad p < 0.001 (Tabla XI).

Tabla XI. Comparación entre el número de órganos afectados por FMO y la mortalidad

observada en pacientes con SIRS.

FMO de 2

órganos

FMO de más de 2

órganos

TOTAL p

MORTALIDAD NO 26 (86.7%) 20 (39.2%) 46

< 0.001 MORTALIDAD SI 4 (13.3%) 31 (60.8%) 35

TOTAL 30 (100%) 51 (100%) 81

Test de X2

82

7.3. COMPARACIÓN DE LAS VARIABLES CUANTITATIVAS.

Hemos empleamos el contraste de hipótesis sobre la media para analizar la

relación entre dos o más variables de naturaleza cuantitativa, con los siguientes

resultados:

7.3.1. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y tercer día de estancia en

la UCI entre pacientes con y sin SIRS.

Al comparar las diferencias de medias de las variables clínico-analíticas,

APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre las dos poblaciones

de pacientes con y sin SIRS (grupo control), tanto al ingreso como al tercer día de

estancia en la UCI, se observan diferencias estadísticamente significativas (p<0.001),

tanto en los escores de gravedad (APACHE II y SOFA), como en los marcadores de

inflamación (PCT, PCR e IL-6), como en el marcador biológico de hipoperfusión tisular

(lactato), todas ellas más elevadas en el grupo de SIRS.

El análisis comparativo entre los grupos: SIRS y control, no se pudo realizar al

7º día de estancia en la UCI, porque prácticamente todos los pacientes pertenecientes al

grupo control (no SIRS), se dieron de alta de la UCI antes de ese día (Tabla XII).

83

Tabla XII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso y al tercer día de

estancia en la UCI entre pacientes con SIRS y sin SIRS.

VARIABLE INGRESO 3º DIA

SIRS NO SIRS p

n=129 n=34

SIRS NO SIRS p

n= 129 n= 34

APACHE II 16.6±6.6 5.7±2.1 <0.001 12.9±7.1 5.1±1.7 <0.001

SOFA 8±3.4 1.2±1.3 <0.001 6.6±4.1 0.9±1.3 <0.001

PCT 31.5±52.2 0.12±0.26 <0.001 21.3±47.7 0.13±0.22 <0.001

PCR 250.3±116 26.4±47.1 <0.001 221±112.2 21.6± 42 <0.001

Lactato 2.9 ± 2.7 0.79± 0.24 <0.001 2 ± 2.6 0.68±0.14 <0.001

IL-6 log 5.2 ± 1.8 2.2± 0.9 <0.001 4.2 ± 1.9 2.1 ± 0.8 <0.001

Test T de Student (media y desviación Standard)

-APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

-SOFA: Sepsis Related Organ Failure Assessment.

-PCT: Procalcitonina en ng/mL.

-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L.

-Lactato sérico: en mMol/L.

-IL-6 log: Interleucina 6 (pg/mL) logaritmizada.

84

7.3.2. - Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de

estancia en UCI entre pacientes con SIRS médicos y quirúrgicos.


APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre pacientes con SIRS

con etiología médica o quirúrgica, tanto al ingreso, como al tercero y séptimo día de

estancia en la UCI, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y SOFA), que

muestran igualdad entre ambos grupos, excepto para el APACHE II, que fue mayor en

los pacientes médicos al ingreso con significación estadística (p 0.004); una PCT que no

mostró diferencias entre los pacientes médicos o quirúrgicos ningún día; una PCR que

mostró un comportamiento irregular, mayor en los pacientes del grupo médico al

ingreso (p 0.01) y mayor en el grupo de pacientes quirúrgicos el séptimo día (p 0.03);

un lactato que sólo mostró diferencias al séptimo día, mayor en los pacientes

quirúrgicos (p 0.04) y una IL-6 logaritmizada que sólo mostró diferencias el tercer día,

mayor en los pacientes quirúrgicos ( p 0.01)(Tabla XIII).

La disminución en el número de pacientes al séptimo día, es por altas o fallecidos.

85

Tabla XIII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS Médicos

(M) y Quirúrgicos (Q).

VARIABLE INGRESO 3º DIA 7º DIA

M Q p

n=80 n=49

M Q p

n=80 n=49

M Q p

n=45 n=27

APACHE II 17.9±6,6 14.5±6 0.004 13.2±7.5 12.4±6.5 0.54 12.4±6.7 12.6±6.1 0.88

SOFA 8.4±3.4 7.3±3.2 0.07 6.8±4.2 6.1±3.8 0.36 5.9±3.8 6.6±4 0.43

PCT 34.7±59.5 26.2±37.5 0.37 23±31.4 18.5±41.3 0.60 3.2±4.6 3.4±4.8 0.83

PCR 267.5±128.7 222.2±85.5 0.01 214.7±114.7 231.3±108.3 0.41 110.1±103.3 164.7±105.2 0.03

Lactato 2.8±2.6 3±2.7 0.61 2.1±3.1 1.8 ±1.4 0.48 1.2±0.8 1.9±1.6 0.04

IL-6 log 5±1.8 5.6±1.8 0.04 3.9±1.8 4.7±1.8 0.01 3.4±1.5 4.3±1.4 0.43


APACHE II: Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II






86


estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.


APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre los dos grupos de

pacientes con SIRS de etiología infecciosa (sepsis) y no infecciosa, tanto al ingreso,

como al tercero y séptimo día de estancia en la UCI, se observa un APACHE II mayor

en el grupo de sepsis al ingreso, tercer y séptimo día, pero sólo alcanzó significación

estadística al ingreso (p 0.01); un SOFA mayor en el grupo de sepsis en el ingreso,

tercer y séptimo día, pero que sólo alcanzó significación estadísticas al ingreso (p 0.001)

y al tercer día (p 0.02); una PCT mayor en el grupo de sepsis tanto al ingreso, tercer y

séptimo día, pero que sólo alcanzó significación estadística al ingreso y al tercer día (p

< 0.001); una PCR mayor en el grupo de sepsis en el ingreso, tercer y séptimo día, pero

que sólo alcanzó significación estadística al ingreso (p 0.003); un lactato mayor en el

grupo de sepsis, pero con significación estadística sólo al ingreso (p 0.03); y una IL-6

que aunque con tendencia a ser mayor en el grupo de sepsis, no mostró significación

estadística ni al ingreso, tercer o séptimo día (Tabla XIV).

La disminución en el número de pacientes al séptimo día, lo es por altas o

fallecidos.

87

Tabla XIV. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS de etiología

infecciosa (sepsis) y no infecciosa.









SEPSIS NO SEPSIS p

n=97 n=32

SEPSIS NO SEPSIS p

n=97 n=32

SEPSIS NO SEPSIS p

n=58 n=13

APACHE II 17.7±6.6 16.2±5.3 0.01 13.9±7.3 11±6.2 0.06 12.7±6.2 11.7±7.5 0.61

SOFA 8.7±3.1 6.3± 3 0.001 7.3±4 5.2±3.3 0.02 6.3±3.9 5.7±3.7 0.59

PCT 38.9±56.9 10.3±25.8 <0.001 27±53.7 5±9.3 <0.001 3.7±5 1.5±2.4 0.14

PCR 267.4±118.8 189.5±95.7 0.003 234.7±113.5 185±101.6 0.05 135±106.7 118±112 0.62

Lactato 3.3±3 1.9±1.5 0.03 2.2±2.8 1.6±1.6 0.32 1.4±0.91 2±2.2 0.40

IL-6 log 5.8±1.8 4.9±1.7 0.18 4.3±1.9 4.1±1.7 0.72 3.8±1.4 3.8±2 0.92

88


estancia en UCI entre pacientes con SIRS que desarrollaron fallo multiorgánico (FMO)

y los que no.



que desarrollaron FMO y los que no, se observan unos escores de gravedad (APACHE

II y SOFA), mayores en el grupo que desarrolla FMO, manteniéndose

significativamente elevados durante la evolución (p < 0.001); una PCT mayor en el

grupo de FMO, manteniéndose significativamente elevada durante la evolución (p <

0.001); una PCR mayor también en el grupo de FMO, pero con significación estadística

solo al ingreso y tercer día; un lactato mayor en el grupo de FMO que se mantiene

significativamente elevado durante la evolución (p < 0.001); y una IL-6 logaritmizada

mayor en el grupo de FMO que mantiene significativamente elevada durante la

evolución, aunque con menor significación el séptimo día (Tabla XV).


fallecidos.

89

Tabla XV. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con SIRS que

desarrollaron FMO y los que no.


FMO NO FMO p

n=81 n=48

FMO NO FMO p

n=81 n=48

FMO NO FMO p

n=54 n=18

APACHE II 19.5±5.8 11.7±4.8 <0.001 15.9±6.9 7.8±4 <0.001 13.9±6.2 8.1±5.2 0.001

SOFA 9.7±2.7 5±2.3 <0.001 8.6±3.6 3.1±1.8 <0.001 7.3±3.7 2.6±1.3 <0.001

PCT 43.3±61.9 11.4±15.8 <0.001 31.6±57.8 4±5.6 <0.001 4.3±5.1 0.4±0.4 <0.001

PCR 272.2±122 213.3±95.2 0.005 247±114.7 177.3±93.5 0.001 140.3±112.7 103.2±83 0.14

Lactato 3.7±3.2 1.6±1 <0.001 2.6±3.1 0.9±0.3 <0.001 1.7±1.3 0.7±0.3 <0.001

IL-6 log 5.7±1.9 4.4±1.2 <0.001 4.6±2 3.4±1.2 <0.001 4±1.6 3±1.1 0.01








90

7.3.5. - Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer y séptimo día de

estancia en UCI, entre pacientes con SIRS supervivientes y fallecidos.



supervivientes y fallecidos, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y

SOFA), mayores en el grupo de fallecidos, que se mantienen significativamente

elevados tanto al ingreso, tercer y séptimo día (p < 0.001); una PCT mayor en el grupo

de fallecidos, pero sin significación estadística ningún día; una PCR con un

comportamiento irregular, siendo mayor al ingreso con significación estadística (p 0.03)

en los supervivientes y con tendencia a ser mayor en los fallecidos en el tercer y séptimo

día, con significación estadística el séptimo día (p < 0.001); un lactato mayor en el

grupo de fallecidos con significación estadística al ingreso (p 0.004), tercer (p <0.001) y

séptimo día (p 0.005); y una IL-6 logaritmizada mayor en el grupo de fallecidos, que se

mantiene significativamente elevada los tres días (p < 0.001) (Tabla XVI).


fallecidos.

91

Tabla XVI. Comparación de variables clínico-evolutivas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes en pacientes con

SIRS supervivientes y fallecidos.


Fallecidos Supervivientes p

n=37 n=92


n=37 n=92


n=22 n=50

APACHE II 21.5±6.3 14.6±5.7 <0.001 19.6±7 10.2±5.2 <0.001 18.1±6.2 10±4.7 <0.001

SOFA 10 ± 3.2 7.2 ± 3.1 <0.001 10 ± 3.7 5.2±3.3 <0.001 9.3 ±3.6 4.7±3.1 <0.001

PCT 36 ± 71.6 29.6 ±42.4 0.53 33.9±59.4 16.3±41.5 0.10 3.8 ± 5.1 3.1 ± 4.5 0.57

PCR 216.3±99.4 264±119.8 0.03 249.6±115.6 209.6±109.3 0.06 206.7±117 96.8±82.3 <0.001

Lactato 4.3 ± 3.9 2.3 ± 1.8 0.004 3.3 ± 2.6 1.4 ± 2.3 <0.001 2.4± 1.8 1.1 ±0.47 0.005

IL-6 log 6.3 ± 1.9 4.8± 1.5 <0.001 5.9 ± 1.7 3.5 ± 1.4 <0.001 5± 1.45 3.2 ± 1.2 <0.001

Test T Student (media y desviación Standard)







92


estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave y Shock Séptico.


APACHE II, SOFA, PCT, PCR, Lactato e IL-6 logaritmizada entre los pacientes con

sepsis grave (SG) y shock séptico (SS), tanto al ingreso, como al tercero y séptimo día

de estancia en la UCI, se observan unos escores de gravedad (APACHE II y SOFA)

mayores en el grupo de shock séptico durante toda su evolución, excepto para el

APACHE II que aunque elevado, no mostró significación en el séptimo día; una PCT

también mayor en el grupo de shock séptico, manteniéndose significativamente elevado

durante la evolución (p < 0.001); una PCR con tendencia a ser mayor en el grupo de

shock séptico, pero sin significación estadística ; un lactato con igual comportamiento

que la PCR; y una IL-6 logaritmizada que no mostró diferencias entre ambos grupos

(SS y SG); excepto en el tercer día de estancia que es mayor alcanzando significación

estadística en el grupo de shock séptico (p 0.01) (Tabla XVII).


fallecidos.

El grupo de pacientes con SIRS de origen infeccioso (sepsis) estuvo constituido

por 97 pacientes, pero dado el escaso número de pacientes con sepsis no complicada

que ingresan en la UCI (n: 3), para el análisis precedente (comparativa entre pacientes

con sepsis grave y shock séptico), fueron excluidos.

93

Tabla XVII. Comparación de variables clínico-analíticas al ingreso, tercer y séptimo día de estancia en UCI entre pacientes con Sepsis Grave

(SG) y Shock Séptico (SS).


SS SG p

n=62 n=32

SS SG p

n=62 n=32

SS SG p

n=40 n=18

APACHE II 20±6.2 13.6±5.3 <0.001 16.2±7.2 10.3±5.6 <0.001 13.6±6.2 10.9±5.9 0.13

SOFA 10±2.8 7±2.3 <0.001 8.7±4 5.1±2.9 <0.001 7.1±4 4.6±3.2 0.02

PCT 51.3±65.9 18±25.2 0.001 38.2±64 7.5±13 0.001 4.9±5.6 1.1±1.2 <0.001

PCR 280.9±126.9 239.3±101.9 0.11 253.8±111.8 209.2±111.1 0.07 127.6±104.8 151.5±112 0.43

Lactato 3.6±3 2.8±3 0.26 2.2±2 2.1±4.1 0.82 1.5±1 1.1±0.5 0.12

IL-6 log 5±1.7 5.7±1.8 0.08 4.7±1.8 3.6±1.9 0.01 3.8±1.4 3.7±1.5 0.81








94

7.4. ANÁLISIS MULTIVARIANTE.

Empleamos el análisis multivariante para determinar la contribución de varios

factores (factores de riesgo, variables explicativas o predictoras o variables

independientes) para predecir el resultado de una variable respuesta o variable

dependiente, que en nuestro estudio correspondió a una variable categórica de tipo

dictotómico, además el análisis buscó las variables menos representativas, para poder

eliminarlas.

Dentro del análisis multivariante escogimos el modelo lineal de regresión

logística, que permitió realizar el análisis de regresión para estimar la influencia de un

grupo de variables independientes sobre la variable dependiente, de tipo categórica

dicotómica. La regresión logística calculó la Odds Ratio (OR) ajustada con todas las

variables independientes (Edad, APACHE II, SOFA, PCT, IL-6 log, PCR y Lactato),

exponemos a continuación sólo los resultados de las variables independientes, que

fueron estadísticamente significativos en la población de pacientes con SIRS (n: 129).

7.4.1.- Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, SOFA,

IL-6 logaritmizada, PCT, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica dicotómica,

sepsis.

En el análisis multivariante con la variable dependiente sepsis e independientes

edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato, calculando la Odds Ratio

(O.R.) ajustada; y expresando sólo los resultados de las variables que fueron

significativas con sus intervalos de confianza al 95%; observamos que, con respecto a la

sepsis, el escore SOFA, PCT y PCR alcanzaron significación al ingreso y tercer día; y

no alcanzó significación estadística ninguna variable explicativa al séptimo día;

correspondiendo la mayor O.R. (1.29) al SOFA al ingreso (Tabla XVIII).

95

Variable dependiente:

SEPSIS (Si / No)

Tabla XVIII. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,


tipo dicotómico sepsis.

-O.R.: Odds Ratio.

-I.C. 95%: Intervalo de confianza al 95%.

-p: Probabilidad.






fallo multiorgánico.

En el análisis multivariante con la variable dependiente fallo multiorgánico

(FMO) e independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato,

calculando la Odds Ratio (O.R) ajustada; y expresando sólo los resultados de las

variables que fueron significativas con sus intervalos de confianza al 95%; observamos

que con respecto al desarrollo de FMO, el escore SOFA alcanzó significación al

ingreso, tercero y séptimo día; la PCR fue significativa sólo al ingreso, y la PCT sólo el

séptimo día; el lactato fue significativo al tercer y séptimo día; la edad mostró

significación al tercer día; correspondiendo la mayor O. R (6.5) al Lactato el séptimo

día (Tabla XIX).

EVOLUCIÓN Variables significativas O.R. I.C. 95% p

Ingreso SOFA

PCT

PCR

1.29

1.03

1.0

1.09-1.52

0.99-1.06

1-1.01

0.002

0.05

0.01

3º día SOFA

PCT

PCR

1.20

1.06

1.0

1.04-1.44

0.99-1.14

1.0-1.02

0.01

0.05

0.05

7º día No variables

significativas

96


FMO (Si / No)

Tabla XIX. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II,


tipo dicotómico fallo multiorgánico.

-O.R.: Odds Ratio.


-p: Probabilidad.





-FMO: Fallo multiorgánico.



mortalidad.

En el análisis multivariante con la variable dependiente mortalidad e

independientes edad, APACHE II, SOFA, IL-6 log, PCT, PCR y Lactato, calculando la

Odds Ratio (O.R) ajustada, y expresando sólo los resultados de las variables que fueron

significativas con intervalos de confianza del 95%; observamos que, con respecto a la

mortalidad, el escore APACHE II alcanzó significación al ingreso y tercer día; la IL-6

logaritmizada fue significativa los tres días; la PCR sólo fue significativa al ingreso y el

EVOLUCION Variables

significativas

O.R. I.C. al 95% p

Ingreso SOFA

PCR

2.0

1.0

1.5-2.8

1-1.01

<0.001

0.03

3º día Edad

SOFA

Lactato

1.04

1.99

1.32

1-1.09

1.4-2.7

1.2-9

0.04

<0.001

0.008

7º día SOFA

PCT

Lactato

2.1

4.9

6.5

1.17-3.9

1.3-18.7

1.8-22.4

0.01

0.01

0.02

97


MORTALIDAD (Si / No)

Lactato al tercer día; correspondiendo la mayor O.R (3.0) a la IL-6 logaritmizada al

tercer día (Tabla XX).

Tabla XX. Regresión logística entre las variables independientes edad, APACHE II, IL-

6 logaritmizada, PCR, Lactato y la variable dependiente categórica de tipo dicotómico,

mortalidad.

-O.R.: Odds Ratio.


-p: Probabilidad.


-PCR: Proteína C Reactiva en mg/L



Evolución Variables

significativas

O.R. I.C. 95% p

Ingreso APACHE II

IL-6 log

PCR

1.2

1.8

0.99

1.40-1.45

1.28-2.57

0.98-0.99

<0.001

0.001

0.003

3º día APACHE II

Lactato

IL-6 log

1.2

1.4

3.0

1.10-1.39

1.10-1.82

1.8-5.1

<0.001

0.007

<0.001

7º día APACHE II

IL-6 log

1.2

2.3

1.07-1.50

1.17-4.8

0.06

0.01

98

7.5. ECUACIÓN DE REGRESIÓN LOGÍSTICA E ÍNDICE DE PROBABILIDAD DE

MORTALIDAD.

El análisis multivariante explicativo de mortalidad mostró su mejor significación

al tercer día de estancia de los pacientes afectos de SIRS en la unidad de cuidados

intensivos (Tabla XX), por lo que empleamos el modelo de regresión logística

multivariante paso a paso, con todas las variables explicativas en ese tercer día, tratando

de obtener un índice individual de probabilidad de mortalidad, observando que las

variables:

- APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada obtuvieron significación

estadística en el último paso (4), con un estadístico de Wald superior

a 4 y una Odds Ratio superior a 1.0 en todas ellas.

- Mientras que la variable PCT, que también alcanza el último paso, sin

embargo no obtiene significación estadística y presenta un

estadístico de Wald inferior a 4 y una Odds Ratio inferior a 1.0

(Tabla XXI).

Así pues la fórmula de Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM)

para los pacientes con SIRS, construida con las variables de más peso en la ecuación de

regresión logística en su tercer día de evolución, queda de la siguiente manera:

exp [ (0.215 x APACHE II 3d) +(0.35 x Lactato 3d)+(1.11 x IL-6 log 3d )- 9.56 ]

IPM =

1+exp[ (0.215 x APACHE II 3d) +(0.35 x Lactato 3d)+(1.11 x IL-6 log 3d)- 9.56]

99

Tabla XXI. Variables más significativas en la ecuación de regresión logística de los

pacientes con SIRS (n:129) al tercer día de estancia en la UCI, sus coeficientes β,

estadístico de Wald, significación y cálculo de la Odds ratio con los intervalos de

confianza al 95%.

-B: Coeficiente β.

-E.T: Error estándard ó típico de β.

-Wald: Estadístico de Wald, debe de ser > 4 para considerarlo significativo.

-gl: Grados de libertad.

-sig: Valor de p.

-O.R: Odds ratio.

-IC 95%: Intervalo de confianza al 95%.

VARIABLES B =β E.T. Wald gl Sig. O.R.

I.C. 95,0% para EXP(B)

Inferior Superior Paso 1(a)

Edad -0.010 0.022 0.229 1 0.633 0.990 0.948 1.033 APACHE II 3d

0.248 0.093 7.074 1 0.008 1.282 1.067 1.539

SOFA 3d -0.047 0.150 0.097 1 0.756 0.954 0.712 1.280 PCT 3d -0.009 0.006 2.018 1 0.155 0.991 0.978 1.003 PCR 3d -0.004 0.003 1.203 1 0.273 0.996 0.990 1.003 Lactat 3d 0.368 0.134 7.534 1 0.006 1.445 1.111 1.879 IL6LOG_3D 1.269 0.322 15.501 1 0.000 3.558 1.892 6.693 Constante -8.890 2.042 18.958 1 0.000 0.000

Paso 2(a)

Edad -0.008 0.021 0.157 1 0.692 0.992 0.953 1.033 APACHE II 3d

0.228 0.067 11.584 1 0.001 1.257 1.102 1.433

PCT 3d -0.010 0.006 2.609 1 0.106 0.990 0.979 1.002 PCR 3d -0.004 0.003 1.143 1 0.285 0.996 0.990 1.003 Lactat3d 0.357 0.129 7.673 1 0.006 1.429 1.110 1.840 IL6LOG_3D 1.236 0.298 17.180 1 0.000 3.441 1.918 6.174 Constante -8.939 2.043 19.137 1 0.000 0.000

Paso 3(a)

APACHE II 3d

0.221 0.064 11.803 1 0.001 1.248 1.100 1.416

PCT 3d -0.009 0.006 2.465 1 0.116 0.991 0.979 1.002 PCR 3d -0.003 0.003 1.088 1 0.297 0.997 0.990 1.003 Lactat3d 0.358 0.129 7.688 1 0.006 1.430 1.111 1.842 IL6LOG_3D 1.232 0.297 17.250 1 0.000 3.429 1.917 6.133 Constante -9.360 1.768 28.034 1 0.000 0.000

Paso 4(a)

APACHE II 3d

0.215 0.061 12.399 1 0.000 1.239 1.100 1.397

PCT 3d -0.010 0.006 2.690 1 0.101 0.990 0.978 1.002 Lactat3d 0.350 0.129 7.384 1 0.007 1.419 1.103 1.827 IL6LOG_3D 1.115 0.266 17.548 1 0.000 3.050 1.810 5.139 Constante -9.561 1.753 29.741 1 0.000 0.000

100

7.6. CURVAS ROC..

Grafiamos a continuación las curvas ROC de las variables que resultaron

significativas en el análisis multivariante, al tercer día de estancia en la unidad de

cuidados intensivos y del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM),

calculando el área bajo la curva (AUC), el punto de corte óptimo (p.o.), la sensibilidad

(S), y la especificidad (E).

7.6.1. Curvas ROC de las variables independientes APACHE II, Lactato e IL-6

logaritmizada, con respecto a la variable dependiente categórica dicotómica mortalidad,

en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.

Con las variables independientes que resultaron más significativas en el análisis

multivariante de regresión logística, expresadas con anterioridad, se constituyen las

curvas ROC de la Figura 16, calculando el área bajo la curva, con su intervalo de

confianza al 95% (Tabla XXII). Así mismo se calculan la sensibilidad, especificidad y

punto de corte óptimo de cada una de las tres variables (Tabla XXIII), observando:

-Que las tres curvas ROC (una de cada variable), están claramente desplazadas hacia

la esquina superior izquierda, dejando un área bajo la curva muy amplia, Figura 16.

-Que el área bajo la curva en las tres variables, supera claramente el valor de 0.8,

siendo éste máximo en la variable IL-6 logaritmizada (0.878) Tabla XXII.

-Que la capacidad del modelo para predecir el evento mortalidad con respecto a cada

variable es muy elevada, de acuerdo con Sensibilidad y Especificidad próximas al 80%

en cada variable, y siendo la mejor capacidad clasificatoria para la IL-6 con una

Sensibilidad (verdaderos positivos) del 83.7% y una Especificidad (verdaderos

negativos) del 84.6% (Tabla XXIII). Como es natural el punto óptimo de corte para el

evento mortalidad Si/No, varia de acuerdo con la propia naturaleza de cada variable,

siendo de 15.5 para el APACHE II, de 1.45 mMol/L para el Lactato y de 106.34 pg/mL

para la IL-6, todas ellas seleccionadas al tercer día de estancia del paciente con SIRS en

la UCI.

101

Para comprobar la capacidad discriminatoria del punto de corte de la IL-6

(106.34 pg/mL), mencionada más arriba, con respecto a los pacientes que sobrevivieron

o fallecieron, se construye una tabla de contingencia de doble entrada (Tabla XXIV),

comprobando con la prueba de X2 de Pearson, una asociación positiva, de manera que

los pacientes con una IL-6 > 106.34 pg/mL al tercer día de estancia en la UCI

presentaban una mayor mortalidad 87.3% vs 16.2% en los pacientes con una IL-6

menor de 106.34 pg/mL (p < 0.001).

1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0

Sens

ibili

dad

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

IL6LOG_3º díaLactato 3º díaApache II 3º día

Procedencia de la curva

Curva ROC DIA 3º

Figura 16. Curvas ROC de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI,

de las variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto

a la variable dependiente categórica dicotómica mortalidad.

102

Tabla XXII. Área bajo la curva ROC, intervalo de confianza al 95%, error típico y nivel

de significación de las variables dependientes: APACHE II, Lactato e IL-6

logaritmizada, de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, con respecto a

la variable categórica de tipo dicotómico: Mortalidad.

Variables

resultado de

contraste

Área bajo la

curva

Intervalo de confianza al 95%

Límite inferior Límite inferior

APACHE II

3º día

0.854 0.783 0.926

Lactato 3º día 0.842 0.760 0.923

IL-6 Log 3º día 0.878 0.807 0.949

Tabla XXIII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o) de las

variables independientes, APACHE II, lactato e IL-6, de los pacientes con SIRS al

tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente categórica de

tipo dicotómico, mortalidad.

APACHE II 3º día Sensibilidad (S)

72.9%

Especificidad (E)

86.8%

Punto de corte optimo (p.o.)

15.5

Lactato 3º día Sensibilidad (S)

83.7%

Especificidad (E)

78%


1.45 mMol/L

IL-6 3º día Sensibilidad (S)

83.7%

Especificidad (E)

84.6%


106.34 pg/mL

103

Tabla XXIV. Comparación entre la puntuación de APACHE II de los pacientes con

SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de 15.5 puntos y la mortalidad

observada.

MORTALIDAD

APACHE II > 15.5

APACHE II < 15.5

TOTAL

P

SI 80 (89%) 12 (31%) 92

< 0.001 NO 10 (11%) 27 (69%) 37

TOTAL: 90 (100%) 39 (100%) 129

Test X2

Tabla XXV. Comparación entre la tasa de Lactato de los pacientes con SIRS al tercer

día de estancia en UCI mayor o menor de 1.45 mMol/L y la mortalidad observada.

MORTALIDAD

Lactato > 1.45 mMol/L

Lactato < 1.45mMol/L

TOTAL

P

SI 72 (92.3%) 20 (39%) 92

< 0.001 NO 6 (7.7%) 31 (61%) 37

TOTAL: 78 (100%) 51 (100%) 129

Test X2

Tabla XXVI. Comparación entre la tasa de IL-6 de los pacientes con SIRS al tercer día

de estancia en UCI mayor o menor de 106.34 pg/mL y la mortalidad observada.

MORTALIDAD

IL-6 > 106.34 pg/mL.

IL-6 < 106.34 pg/mL

TOTAL

P

SI 77 (83.7%) 6 (16.2%) 83

< 0.001 NO 15 (16.3%) 31 (83.8%) 46

TOTAL: 92 (100%) 37 (100%) 129

Test X2

104

Así mismo el análisis comparativo entre las tres áreas de las curvas ROC de los

pacientes con SIRS, al tercer día de estancia en la UCI, de las variables independientes

APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable dicotómica

mortalidad, no mostró diferencias estadisticamente significativas entre ellas (p 0.229),

Figura 17.

(p=0.229)

Figura 17. Análisis comparativo entre las tres curvas ROC, pertenecientes a las

variables independientes, APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada, de los pacientes

con SIRS al tercer día de estancia en la UCI, con respecto a la variable dependiente de

tipo dicotómico, mortalidad.

105

7.6.2 Análisis del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la

población de pacientes con SIRS, con expresión de su curva ROC.

Para comprobar la bondad en el poder discriminatorio del Índice individual de

Probabilidad de Mortalidad (IPM) obtenida mediante regresión logística multivariante

paso a paso, hemos calculado el IPM en cada individuo de la cohorte de pacientes con

SIRS (n: 129) en el tercer día de su evolución, del presente estudio, observando:

- Que la curva ROC está claramente desplazada hacia la esquina superior izquierda,

dejando una aérea bajo la curva muy amplia, Figura 18.

- Que el área bajo la curva alcanza el valor de 0.927, estando dentro del intervalo de

confianza del 95%. Tabla XXVII.

- Que la capacidad del modelo para predecir el evento mortalidad, con respecto al

Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), es muy elevado, con una

Sensibilidad (verdaderos positivos) del 83% y una Especificidad (verdaderos negativos)

del 89%, con un punto de corte óptimo para el evento mortalidad (Si/No) de 0.35. Tabla

XXVIII.

106

1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0

Sens

ibili

dad

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Curva ROC predicción de mortalidad al 3º día

Figura 18. Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) en la

cohorte de pacientes con SIRS (n: 129), obtenida con las variables más significativas

(APACHE II, lactato e IL-6 logaritmizada) al tercer día de estancia en la UCI.

Tabla XXVII. Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual

de Probabilidad de Mortalidad (IPM), en la población de pacientes con SIRS.

Área bajo la

curva



0.927

0.876

0.978

107

Tabla XXVIII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o), del

Índice individual de Probabilidad (IPM), en la población de pacientes con SIRS.

IPM 3º día

Sensibilidad (S)

83%

Especificidad (E)

89%

Punto de corte óptimo

0.35

Tabla XXIX. Comparación valor del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad

(IPM) de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en UCI, mayor o menor de

0.35 y la mortalidad observada.

MORTALIDAD

IPM > 0.35

IPM < 0.35

TOTAL

P

SI 32 (76.2%) 6 (6.9%) 38

< 0.001 NO 10 (23.8%) 81 (93.1%) 91

TOTAL: 42 (100%) 87 (100%) 129

Test X2

108

7.7. ANÁLISIS DE LA MORTALIDAD.

Analizamos la mortalidad a los 28 días y al año en relación a los puntos de corte

óptimo de las variables clínico-analíticas de la ecuación de regresión logística

(APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) de los pacientes con SIRS, al tercer día de

estancia en UCI, calculando el estimador no paramétrico de Kaplan-Meier y

representando sus curvas de supervivencia tal. Así y todo, para dar mayor información

presentamos a continuación una tabla con la mortalidad observada de toda la población

de pacientes con SIRS (n: 129), a lo largo de su evolución, Tabla XXX.

Tabla XXX. Supervivencia de los pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en

diferentes estadios evolutivos, intra-UCI, 28 días y al año.

MORTALIDAD

INTRA-UCI

28 DÍAS

AÑO

Superviventes 92 (71.3%) 86 (66.7%) 72 (55.8%) Fallecidos 37 (28.7%) 43 (33.3%) 57 (44.2%) TOTAL 129 (100%) 129 (100%) 129 (100%)

7.7.1. Análisis de la mortalidad a los 28 dias.

De los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la UCI (n: 129), la

mortalidad a los 28 días fue la siguiente: fallecieron 43 pacientes y sobrevivieron 86.

Tabla XXXI. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con criterios de SIRS ingresados

en la UCI.

Frecuencia Porcentaje

Supervivientes 86 66,7%

Fallecidos 43 33,3%

Total 129 100%

109

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II,

de 15.5 puntos, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la

UCI presentaron una puntuación inferior a ese punto de corte, alcanzaron una

supervivencia a los 28 días del 87.2% (75 de 86), claramente mayor que la alcanzada

por los pacientes con SIRS, con una puntuación superior a 15.5 al tercer día de estancia

en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 12.8% (11 de 86), y una probabilidad

estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXII, Figura 19.

Tabla XXXII. Mortalidad a los 28 días de los pacientes SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día

de estancia en UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

P

APACHE II < 15.5

75 (87.2%) 14 (32.5%) 89 < 0.001 APACHE II

> 15.5 11 (12.8%) 29 (67.5%) 40

TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129

Test de X2

110

30,0025,0020,0015,0010,005,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

> 15,5< 15,5

Apache II 3ºdía

Funciones de supervivencia

Días

Figura 19. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS a los

28 días, en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5

puntos).

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica Lactato, de

1.45 mMol/L, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la

UCI presentaron unos niveles plasmáticos inferiores a ese punto de corte, alcanzaron

una supervivencia a los 28 días del 86% (74 de 86), claramente mayor que la alcanzada

por los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 1.45 mMol/L al tercer día de

estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 14% (12 de 86), y una

probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIII, Figura 20.

111

Tabla XXXIII. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto

de corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de

estancia en UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

P

Lactato < 1.45 mMol/L 74 (86%) 12 (27.9%) 86 0.001

Lactato > 1.45 mMol/L 12 (14%) 31 (72.1%) 43

TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129

Test de X2

30,0025,0020,0015,0010,005,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

>1,45 <1,45

lactato 3ºdía


Días


28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L).

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica IL-6, de

106.34 pg/mL, se observa en los pacientes con SIRS que al tercer día de estancia en la


una supervivencia a los 28 días del 84.8% (73 de 86), claramente mayor que la

alcanzada por los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 106.34 pg/mL al

112

tercer día de estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 15.2% (13 de 86), y

una probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIV, Figura 21.

Tabla XXXIV. Mortalidad a los 28 días de los pacientes con SIRS, en relación al punto

de corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia

en UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

P

IL-6 < 106.34 pg/mL 73 (84.8%) 11 (25.5%) 84 < 0.001 IL-6 > 106.34 pg/mL 13 (15.2%) 32 (74.5%) 45

TOTAL 86 (100%) 43 (100%) 129

Test de X2

30,0025,0020,0015,0010,005,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

> 106,34< 106,34

IL 6-3 ºdia 106,34


Días


28 días, en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL).

113

7.7.2. Análisis de la mortalidad al año.

De los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la UCI (n: 129), la

mortalidad al año fue la siguiente: fallecieron 57 pacientes y sobrevivieron 72.

Tabla XXXV. Mortalidad al año de los pacientes con criterios de SIRS ingresados en la

UCI.

Frecuencia Porcentaje

Supervivientes 72 55,8%

Fallecidos 57 44,2%

Total 129 100%

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II,

de 15.5 puntos, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la

UCI presentaron una puntuación inferior a ese punto de corte, alcanzaron una

supervivencia al año del 73.3% (66 de 90), claramente mayor que la alcanzada por los

pacientes con SIRS, con una puntuación superior a 15.5 al tercer día de estancia en la

UCI, con una supervivencia tan sólo del 15.4% (6 de 39), y una probabilidad estadística

muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVI, Figura 22.

Tabla XXXVI. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) en el tercer día

de estancia en UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

P

APACHE II < 15.5

66 (91.6%) 24 (42.1%) 90 <0.001 APACHE II

> 15.5 6 (8.4%) 33 (57.9%) 39

TOTAL 72 (100%) 57 (100%) 129

Test de X2

114

500,00400,00300,00200,00100,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

> 15,5< 15,5

apache3 ºdia


Tiempo final (días)

Figura 22. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año,

en relación al corte óptimo de la variable clínico-analítica APACHE II (15.5 puntos) 3º

día.

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica Lactato, de

1.45 mMol/L, se observa en los pacientes con SIRS, que al tercer día de estancia en la


una supervivencia al año del 70.5% (55 de 72), claramente mayor que la alcanzada por

los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 1.45 mMol/L al tercer día de

estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 33.3% ( 17 de 72), y una

probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVII, Figura 23.

115

Tabla XXXVII. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable analítica Lactato (1.45 mMol/L) en el tercer día de estancia

en UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

p

Lactato < 1.45 mMol/L 55 (76.4%) 23 (40.4) 78 <0.001

Lactato > 1.45 mMol/L 17 (23.6%) 34 (59.6%) 51

TOTAL 72 (100%) 57 (100%) 129

Test de X2

500,00400,00300,00200,00100,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

> 1,45< 1,45

lactato 3º dìa



Figura 23. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año

en relación al corte óptimo (1.45 mMol/L) de la variable analítica Lactato.

En relación al punto de corte óptimo de la variable clínico-analítica IL-6, de

106.34 pg/mL, se observa en los pacientes con SIRS que al tercer día de estancia en la


una supervivencia al año del 73.5% (61 de 83), claramente mayor que la alcanzada por

116

los pacientes con SIRS, con unos niveles superiores a 106.34 pg/mL al tercer día de

estancia en la UCI, con una supervivencia tan sólo del 21.7% (10 de 46), y una

probabilidad estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXVIII, Figura 24.

Tabla XXXVIII. Mortalidad al año de los pacientes con SIRS, en relación al punto de

corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL) en el tercer día de estancia en

UCI.

VARIABLE

SUPERVIVIENTES

FALLECIDOS

TOTAL

p

IL-6 < 106.34 pg/mL 61 (86%) 22 (38%) 83 <0.001

IL-6 > 106.34 pg/mL 10 (14%) 36 (62%) 46 TOTAL 71 (100%) 58 (100%) 129

Test X2

500,00400,00300,00200,00100,000,00

Supe

rviv

enci

a ac

umul

ada

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

> 106,34< 106,34

IL-6 3ºdía



Figura 24. Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, de los pacientes con SIRS al año,

en relación al corte óptimo de la variable analítica IL-6 (106.34 pg/mL).

117

7.8. VALIDACIÓN DE LA FÓRMULA DEL INDICE INDIVIDUAL DE

MORTALIDAD EN UNA NUEVA COHORTE DE PACIENTES.

La validación del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM) se

realizó en una nueva cohorte de pacientes con SIRS (n: 61) con las mismas

características, y cumpliéndose los mismos criterios de inclusión y exclusión, utilizados

para nuestro estudio precedente de pacientes críticos.

La calibración del modelo se hizo mediante el test de probabilidad de Hosmer-

Lemeshow dando como resultado p: 0.71 confirmando su buena calibración (p > 0.05),

tal y como se expresa en material y métodos.

> Las características de la población de validación de la formula del índice individual de

mortalidad fueron las siguientes:

- Todos los pacientes cumplieron 2 ó mas criterios de SIRS.

- La edad de los pacientes expresada en mediana fue de 66 años, con un rango de 18-81

años.

- La estancia tuvo una mediana de 7 días y un rango de 3-64 días.

- La población estuvo constituida por 39 hombres (63.9%) y 22 mujeres (36.1%).

- La procedencia de los 61 pacientes del servicio de Urgencias 23 (37.7%), sala de

hospitalización 23 (37.7%) y de quirófano 15 (24.6%).

- De los 61 pacientes, 38 pacientes (62.3%) pertenecieron al grupo de patología médica

aguda no coronaria, y 23 (37.7%) fueron post operados tanto de cirugía urgente como

programada.

- De los 61 pacientes todos con SIRS, 38 (62.3%) fueron SIRS de etiología no

infecciosa y 23 (37.7%). pacientes con SIRS de etiología infecciosa.

- Entre los pacientes con SIRS de causa infecciosa (23); cumplieron criterios de sepsis 3

(13.1%), sepsis grave 9 (39.1%) y de shock séptico 11 (47.8%).

- Desarrollaron fracaso renal agudo: 15 pacientes (24,6%) y no lo desarrollaron

46 (75,4%).

- Desarrollaron fallo multiorgánico 16 pacientes (26.2%).

- La mortalidad a los 28 días fue de 22 pacientes (36.1%).

118

- Los diagnósticos más frecuentes fueron:

Tabla XXXIX.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia médica,

agrupados por aparatos, en la nueva cohorte de pacientes (38).

-- Respiratorio (10):

Neumonía 9

Tromboembolismo pulmonar 1

-- Abdominal (5):

Pancreatitis aguda grave 5

-- Cardíaca (5):

Insuficiencia cardiaca 2

Edema agudo de pulmón 2

Endocarditis bacteriana 1

-- Neurológico (8):

Delirium tremens 1


agudo isquémico

1


agudo hemorrágico

3

Encefalopatía post-anóxica 2

Meningo-encefalitis 1

119

-- Nefro-urológica (3):

Sepsis urinaria 2

Hematoma perirenal 1

--Otros (5):

Shock séptico no filiado 1

Intoxicación 2

Sepsis grave por catéter 1

Shock mixto 1

Tabla XL.- Diagnósticos del grupo de pacientes con SIRS de procedencia quirúrgica, en

la nueva cohorte de pacientes (23).

Atonia uterina 1

Úlcera sacra infectada 1

Gangrena de Fournier 1

Dehiscencia de sutura 1

Pancreatitis aguda grave

infectada

1

Nefrectomia 2

Perforación úlcus gástrico 2

Perforación duodeno, sigma o

colon

3

Peritonitis secundaria 3

Aneurisma de aorta

abdominal roto

5

Politraumatismo 1

Colectomias 1

Esofaguectomia 1

120

Las determinaciones clínico-analíticas se obtuvieron al tercer día de estancia en

la UCI, para comprobar la validez del poder discriminativo del Índice individual de

Probabilidad de Mortalidad (IPM) obtenido en la población SIRS del estudio inicial, lo

hemos aplicado en una nueva cohorte de pacientes con SIRS ingresados en la UCI, en la

que hemos empleado los mismos criterios de selección exlusión, calculando las

variables clínico-analíticas y el IPM de idéntica manera, observando:

- Que la curva ROC está claramente desplazada hacia la esquina superior izquierda,

dejando un área bajo la curva muy amplia, Figura 25.

- Que el área bajo la curva alcanza el valor de 0.87, estando dentro del intervalo de

confianza del 95% (0764-0.976), Tabla XLI.

- Que la capacidad para predecir la mortalidad es muy elevada, con una sensibilidad

(verdaderos positivos) del 81.3% y una especificidad (verdaderos negativos) del 89%,

con un punto de corte óptimo para la mortalidad de 0.18, Tabla XLII.

1 - Especificidad1,00,80,60,40,20,0

Sens

ibili

dad

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Curva ROC en cohorte nueva de pacientes con SIRS

Figura 25. Curva ROC del Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM)

calculada con una nueva cohorte de pacientes con criterios de SIRS al tercer día de

estancia en la UCI.

121

TABLA XLI. Área bajo la curva e intervalos de confianza al 95% del Índice individual

de Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculados con una nueva cohorte de pacientes (n:

61) con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.

Área bajo la

curva



0.87

0.764

0.976

TABLA XLII. Sensibilidad (S), Especificidad (E) y punto de corte óptimo (p.o), del

Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM), calculados en una nueva

cohorte de pacientes (n: 61) con SIRS al tercer día de estancia en la UCI.

IPM nueva cohorte

Sensibilidad (S)

81.3%

Especificidad (E)

89%

Punto de corte óptimo

0.18

122

VIII. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS

8.1. Introducción.

8.2. Análisis metodológico.

8.3. Características de la población del estudio.

8.4. Variables cualitativas.

8.5. Variables cuantitativas, discusión por subgrupos clínicos.

8.5.1. SIRS y no SIRS.

8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico.

8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.

8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO.

8.5.5. SIRS en supervivientes y fallecidos.

8.5.6. Sepsis grave y shock séptico.

8.6. Variables cuantitativas, discusión individualizada.

8.6.1 APACHE II.

8.6.2. SOFA.

8.6.3. PCT.

8.6.4. PCR.

8.6.5. Lactato.

8.6.6. IL-6.

8.7. Análisis multivariante.

8.7.1. Explicativo de sepsis.

8.7.2. Explicativo de fallo multiorgánico.

8.7.3. Explicativo de mortalidad.

8.8. Ecuación de regresión logística.

8.9. Índice individual de probabilidad de mortalidad.

8.10. Mortalidad y supervivencia a medio y largo plazo.

8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días.

8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses.

8.11. Validación del índice individual de probabilidad de mortalidad.

123

8.12. Limitaciones del estudio.

8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio.

8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional.

8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis.

8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad.

8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de

mortalidad.

8.12.6. Limitaciones por la complejidad de establecer predicciones

individuales.

8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio.

124

8.1. INTRODUCCIÓN.

La fisiopatología de la sepsis es muy compleja, implica como hemos visto

muchos mediadores de inflamación, pero también otros mecanismos fisiopatológicos;

coagulación, complemento, activación del sistema de contacto, la inflamación y la

apoptosis, todos están involucrados en el proceso séptico.

Por otro lado la naturaleza sistémica de la sepsis y el gran número de tipos de

células, tejidos y órganos implicados amplían el número de candidatos de

biomarcadores potenciales, en comparación con otros procesos de enfermedad que

implican órganos individuales o más localizados.

Es interesante observar que la mayor parte de los biomarcadores se han

estudiado en la clínica y no de forma experimental; esto es debido a la dificultad de

crear un modelo animal experimental, que refleje con precisión todos los aspectos de la

sepsis humana y los problemas con las diferencias entre especies.

Como la respuesta a la sepsis varía con el tiempo, el periodo de tiempo exacto

durante el cual cualquier biomarcador específico puede ser útil varía también, esto

dificulta su evaluación de forma fiable en modelos experimentales.

Además como no hay un “patrón oro” para el diagnóstico de la sepsis, la

eficacia de un biomarcador necesita ser analizado con los métodos actuales utilizados

para diagnosticar y controlar la sepsis en la práctica clínica diaria, es decir, combinando

los signos clínicos y de laboratorio disponibles.

Así pues, el papel de los marcadores de inflamación en el diagnóstico de la

sepsis, así como la severidad del SIRS ha sido ya estudiado pero con resultados dispares

e incluso contradictorios según los diferentes autores152, 153. Ello probablemente es

debido al reducido tamaño muestral de los diferentes estudios, a la variabilidad en los

indicadores analizados, pero sobre todo a diferentes enfoques de estudio.

En nuestro trabajo de investigación hemos estudiado, diferentes marcadores de

inflamación (PCT, IL-6 y PCR), analizando su valor en el diagnóstico de sepsis; su

valor pronóstico de mortalidad durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos,

así como el valor predictivo de FMO, comparándolos con otros marcadores ó índices de

gravedad como son el APACHE II, SOFA y otro biomarcador de hipoperfusión tisular,

como es el Lactato sérico.

Sin embargo el valor añadido que proponemos en el presente estudio

observacional, como trataremos de demostrar más adelante, consiste en la elaboración

125

de un nuevo índice pronóstico de mortalidad, que combinando marcadores bioquímico y

escores clínicos de gravedad, sea capaz de aumentar la sensibilidad y la especificidad en

el pronóstico de los pacientes sépticos.

8.2. ANÁLISIS METODOLÓGICO.

En el presente estudio observacional prospectivo, longitudinal con una duración de

16 meses en la inclusión de pacientes, se emplearon escrupulosamente todos los

aspectos de un ensayo clínico; a saber:

Tipo de estudio.

Criterios de inclusión.

Criterios de exclusión.

Características de la población.

Tamaño muestral.

Variables del estudio.

Obtención de muestras y procesamiento.

Análisis estadístico.

Confidencialidad y protección de datos.

Consentimiento informado.

Habiendo sido necesaria la aprobación del proyecto de investigación por el Comité

de ética de Investigación Clínica del hospital, previo a la inclusión de pacientes.

Aunque el objetivo del estudio fué analizar una población de pacientes que

presentaron SIRS, en el correspondiente análisis comparativo tuvimos que emplear

como grupo control, a aquellos pacientes también ingresados en una unidad de cuidados

intensivos (UCI) o reanimación (REA), con características similares al grupo de estudio,

pero que no presentaron SIRS ni al ingreso ni evolutivamente, y todo ello por la clara

imposibilidad ético-asistencial de contar con un grupo de individuos sanos ingresados

en la UCI o REA, y sometidos a los mismos procedimientos diagnósticos que el grupo

de pacientes.

126

8.3. CARACTERISTICAS DE LA POBLACION DEL ESTUDIO.

La muestra de pacientes de nuestro estudio, supone una muestra representativa

de las diversas patologías que ingresan en una unidad de cuidados intensivos o de

reanimación, con un tamaño muestral suficiente e incluso mayor del proyectado

inicialmente en material y métodos.

La edad de nuestra población expresada en mediana fue de 65 años, con un

rango amplio entre 18-94 años, según algunos autores la incidencia de la sepsis varía

enormemente según la edad del paciente: desde 1 caso/1.000 a los 35 años, hasta

27/1.000 en mayores de 85 años154, sin embargo otros autores han demostrado que la

edad no es un predictor real de mortalidad155, 156, estando el pronóstico más relacionado

con la severidad de la enfermedad157, ya que los mayores que sobreviven se ha visto que

tiene mejor pronóstico que los jóvenes158.

La distribución por sexos de los pacientes fue de 103 (63%) hombres y 60 (37%)

mujeres, Figura 4.

La estancia tuvo un rango entre 3 y 99 días, con una mediana de 5 días.

La procedencia de los pacientes fue 72 (44%) del Servicio de Urgencias, 54

(33%) de diferentes salas de hospitalización y 37 (23%) de quirófano, Figura 5.

De la población total de 163 pacientes desarrollaron SIRS 129 (79%), y no lo

desarrollaron 34 (21%) pacientes que constituyerón el grupo control, Figura 6.

Centrándonos en el grupo con SIRS de 129 pacientes, 80 (62%) presentaron

patología médica y 49 (38%) patología quirúrgica, Figura 7.

Cumplieron sólo 2 criterios de SIRS 35 (27%) y más de dos criterios de SIRS 94 (73%),

Figura 8.

La gran mayoría del grupo de SIRS lo fue de causa infecciosa 97 (75%)

pacientes y 32 (25%) de causa no infecciosa, Figura 9.

Entre los 97 pacientes con SIRS de causa infecciosa, 3 (3%) cumplieron criterios

de sepsis, 32 (33%) de sepsis grave y 62 (64%) evolucionó a shock séptico, cumpliendo

las características de una población de pacientes críticamente enfermos, Figura 10.

Uno de los estudios más completo publicado hasta la fecha sobre el significado

del SRIS y los estadios precoces de los síndromes sépticos es el de Rangel-Frausto y

col. en 1995 31; realizado en tres UCI y tres plantas de hospitalización normal de un

hospital universitario, evaluaron la incidencia de SIRS, sepsis y shock séptico durante

un periodo de 9 meses, encontrando que presentaban dos o mas criterios de SIRS un

127

tercio de los ingresados en planta, y hasta un 80% de los ingresados en UCI. Casi la

mitad de los pacientes con SRIS presentaron algún síndrome séptico, que se distribuyó

de la siguiente forma: 26% sepsis, 18% sepsis grave, y 4% shock séptico. La mortalidad

aumentó con cada estadio: SRIS 7%, sepsis 16%, sepsis grave 20%, shock séptico 46%.

El estudio también sirvió para documentar la progresión entre los estadios de la sepsis:

el riesgo de desarrollar sepsis fue mayor cuantos más criterios SRIS se encontraban

presentes (32%, 36% y 45% con 2, 3 y 4 criterios SRIS, respectivamente); el 64% de los

pacientes con sepsis desarrollaron sepsis grave, una mediana de solo un día después de

la sepsis, y el 23% de los pacientes con sepsis grave desarrollaron shock séptico. El

número de criterios SRIS influyó en la aparición de disfunción de órganos, y el 27% de

los pacientes con cuatro criterios SRIS desarrollaron shock.

Estos hallazgos son similares a nuestros resultados, reflejando una población de

pacientes críticos de gravedad elevada ingresados en una UCI/REA.

Profundizando en la caracterización en la gravedad de esta población,

encontramos que de los 97 pacientes con SIRS, 55 (43%) desarrollaron un fracaso renal

agudo, 69 pacientes (53%) requirieron tratamiento con ventilación mecánica invasiva

por insuficiencia respiratoria aguda, Figura 11 y 12.

De los 129 pacientes con SIRS, 81 (63%) desarrollaron fallo multiorgánico,

siendo en 30 (37%) de 2 órganos y en 51 (63%) de más de 2 órganos, Figura 13 y 14, lo

que describe la gravedad funcional de esta población de estudio y caracteriza la

mortalidad observada en la UCI/REA, ya que de los 129 pacientes con SIRS, 37 (29%)

fallecieron y 92 (71%) sobrevivieron y fueron dados de alta, Figura 15. Hay que reseñar

que en el grupo control no se dio ningún caso de fallo multiorgánico, ni de

fallecimiento. Estos datos concuerdan con los diferentes estudios publicados2, 6.

Finalmente la caracterización diagnóstica más pormenorizada de la población

con SIRS, es la siguiente:

- Grupo control compuesto por 34 pacientes, de los que 19 (56%)

fueron tromboendarterectomias carotideas, 12 (35%) presentaron

síndromes coronarios y en 3 (9%) su diagnóstico fue la presentación

de arritmias (Tabla II).

- Grupo de pacientes con SIRS de patología médica, compuesto por 80

pacientes, de los que 35 (44%) presentaron patología respiratoria; 8

(10%) abdominal; 4 (5%) cardiaca; 10 (12%) neurológica; 15 (19%)

128

nefro-urológica; 3 (4%) hematológica y en 5 (6%) otros diagnósticos

(Tabla III).

- Grupo de pacientes con SIRS de patología quirúrgica, compuesto por

49 pacientes con diagnósticos muy variados (Tabla IV).

8.4. VARIABLES CUALITATIVAS.

Desde la perspectiva del clínico, las variables cualitativas son las primeras que le

ponen en alerta sobre la evolución del proceso; y en el caso de la sepsis el diagnóstico

precoz, así como la estratificación de la gravedad es fundamental para optimizar el

tratamiento y hacer el seguimiento de los pacientes más graves. Para ello, es esencial en

la práctica clínica diaria, disponer de herramientas accesibles y rápidas que permitan al

médico hacer una valoración de la gravedad del paciente lo más precisa posible, y en

concreto el desarrollo de fallo multiorgánico (FMO) o la posibilidad de muerte.

En nuestros resultados se objetiva claramente que el SIRS aumenta

considerablemente todas las variables clínicas en relación a los pacientes que no

desarrollaron SIRS, ello es esperable y confirma los resultados encontrados por otros

autores70, 84.

El desarrollo de fracaso múltiple de órganos se relacionó con el mayor número

de criterios de SIRS, con su etiología infecciosa y sobre todo con la mayor gravedad de

la sepsis de manera que en nuestro estudio identificamos, que el 93.5% de los pacientes

con shock séptico desarrollaron FMO, frente al 40.6% de los pacientes con sepsis grave

(Tabla VII).

La mortalidad observada en la UCI se relacionó con el mayor número de

criterios de SIRS31, 32, con su etiología infecciosa y con la mayor gravedad de la sepsis,

aunque esta asociación presentó menor significación estadística, si fué muy relevante

clinicamente, de manera que el 40.3% de los pacientes con shock séptico fallecieron,

frente al 18.8% de los pacientes con sepsis grave (Tabla X), estos resultados son

similares a los encontrados por otros autores24, 25, 31.

La asociación entre un mayor número de órganos afectados en el FMO, con la

mortalidad es muy elevada, de manera que el 60.8% de los pacientes con más de dos

órganos en fallo orgánico fallecieron, frente al 13.3% de los pacientes con 2 órganos en

fallo orgánico, que sobrevivieron (Tabla XI).

129

Estos hallazgos revelan la importancia en el análisis de las variables cualitativas

(SIRS, etiología, gravedad de la sepsis, desarrollo de FMO), para establecer un

pronóstico no sólo de disfunción orgánica, sino también de pronóstico vital.

Estos datos concuerdan parcialmente con los encontrados por otros autores159.

8.5. VARIABLES CUANTITATIVAS: Discusión por sugrupos clínicos.

8.5.1. SIRS y no SIRS.

La diferencia de las variables clínico-analíticas (APACHE II, SOFA, PCT, PCR

Lactato e IL-6 logaritmizada) entre los pacientes ingresados en la UCI con y sin SIRS

fué tan manifiesta, no sólo al ingreso, si no también evolutivamente (3º día de estancia

en la UCI), que claramente identifica dos poblaciones completamente diferentes desde

el punto de vista de la inflamación, al estar estos marcadores muy elevados en el grupo

de pacientes con síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, y ser practicamente

normales en el grupo control, no afecto de ese síndrome (Tabla XII)15, 25, 31, 32.

8.5.2. SIRS de origen médico y de origen quirúrgico.

Aunque se han observado algunas diferencias estadísticamente significativas, de

las variables clínico-analíticas estudiadas, entre las poblaciones de pacientes con

síndrome de respuesta inflamatoria sistémica de causa médica y quirúrgica, la realidad

es que han sido mínimas, aleatorias y desde luego sin significación clínica, por lo que

podriamos estar hablando de una única población desde el punto de vista de la

inflamación24, 25, 31, 32..

Por otro lado parece observarse una tendencia a la mejoría (disminución), de las

variables clínico-analíticas estudiadas evolutivamente y de manera similar en ambos

grupos de pacientes con SIRS médicos ó quirúrgicos (Tabla XIII).

8.5.3. SIRS de etiología infecciosa y no infecciosa.

Las variables clínico-analíticas estudiadas están claramente elevadas al ingreso y

evolutivamente tanto en el grupo de causa infecciosa (sepsis), como en el grupo de

causa no infecciosa (no sepsis), y aunque la tendencia es a mostrar una elevación mayor

en el grupo de sepsis, la significación estadística es aleatoria y sólo parece mostrar más

consistencia con la PCT76-80, varias veces mayor en el grupo de sepsis al ingreso y tercer

día (p < 0.001), significación que desaparece al 7º día, ya que se normalizan sus valores.

130

Por otro lado parece observarse una tendencia a la mejoría (disminución), de las

variables clínico-analíticas estudiadas evolutivamente y de manera similar en ambos

grupos de pacientes con SIRS de etiología infecciosa o no infecciosa (Tabla XIV).

De acuerdo con la Conferencia de Consenso de 199213 el SIRS y la sepsis se

definen en base a los mismos criterios, distinguiéndose ambas situaciones, únicamente,

por el tipo de desencadenante, infeccioso o no, que provoca su aparición, tanto la

presencia de infección o la presencia de una respuesta inflamatoria sistémica

inespecifica, son criterios de mayor gravedad31, 32 y se consideran asociados a un peor

resultado final con frecuencia asociados al fallecimiento del paciente, por el contrario, el

estudio italiano de Salvo et al25 comprobaron la existencia de una mortalidad similar

entre ambos grupos de pacientes en los que aceptó la existencia o no de SIRS, con

independencia de la presencia de fenómenos infecciosos.

Datos similares al estudio de R. Reig32 donde el número de criterios de SIRS fue

estadisticamente más elevado en el grupo de pacientes en los que se aceptó la presencia

de infección, sin embargo la tasa de mortalidad de los pacientes infectados o no, en los

que se aceptó la presencia de SIRS, no mostró diferencias estadísticamente

significativas, y en cambio cuando se comparan las tasas de mortalidad de los pacientes

en los que no se aceptó la presencia de SIRS, si se halló una mayor mortalidad en el

grupo de pacientes infectados, también comprobarón que la presencia de infección no se

asoció a mayor intensidad de disfunción/fracaso multiorgánico, comprobarón que la

mortalidad de los pacientes con SIRS es más elevada que en los pacientes en los que no

se detecta el síndrome, datos que coinciden con nuestros resultados.

8.5.4. SIRS con y sin desarrollo de FMO.

Las variables clínico-analíticas estudiadas han mostrado un claro empeoramiento

(elevación muy significativa), en el grupo de pacientes con SIRS que desarrollaron

FMO con respecto al grupo que no desarolló FMO, y aunque en ambos grupos se

muestra una tendencia evolutiva a mejorar (disminución), la diferencia se mantiene

evolutivamente, al permanecer más elevadas en el grupo de pacientes que desarrollan

FMO.

Por otro lado parece congruente que la mayor significación estadistica se alcance

con aquellas variables clínico-analíticas que reflejan una disfunción orgánica, tal como

son los sistemas de puntuación APACHE II, SOFA y el Lactato; pero también se

mantuvieron elevados los niveles de PCT e IL-6 logaritmizada (Tabla XV).

131

8.5.5. SIRS en supervivientes y en fallecidos.

Las variables clínico-analíticas estudiadas muestran un peor comportamiento

(mayor elevación) en el grupo de pacientes con SIRS que fallecieron con respecto al

grupo de pacientes que sobrevivieron; mostrando una mayor consistencia en las

variables que reflejan disfunción orgánica, tal como son los sistemas de puntuación

APACHE II y SOFA, que se mantuvieron elevados, sin tendencia a mejorar y con alta

significación estadística (p < 0.001), en los tres niveles estudiados (ingreso, 3º y 7º día),

de los pacientes que no sobrevivieron. En este análisis la variable analítica IL-6

logaritmizada muestra también una gran solidez estadística (p < 0.001), también más

elevada en los pacientes que no sobrevivieron y en los tres dias analizados, sin mostrar

tendencia a normalizarse (Tabla XVI), datos similares a otros autores, donde se confiere

a la IL-6 valor pronóstico, severidad del SIRS y su evolución58, 60, 99, 112, 114, 115.

8.5.6. Sepsis grave y shock séptico.

De las variables clínico-analíticas estudiadas, sólo mostraron fortaleza

estadistica entre los pacientes que desarrollaron shock séptico y los que desarrollaron

sepsis grave, los sistemas de puntuación APACHE II y sobre todo SOFA, más elevados

siempre en el grupo de shock séptico y sin tendencia a mejorar evolutivamente. De las

variables analíticas estudiadas, sólo la evolución de la PCT mostró una potencia similar,

siempre más elevada en el grupo de shock séptico, aunque con clara tendencia a

normalizarse el 7º día en ambos grupos (sepsis grave y shock séptico) (Tabla XVII).

8.6. VARIABLES CUANTITATIVAS: Discusión individualizada.

8.6.1. APACHE II.

El escore APACHE II, se mantiene evolutivamente muy elevado en los

subgrupos de pacientes con SIRS y FMO, SIRS y fallecidos, SIRS y shock séptico,

excepto en el séptimo día de este último subgrupo (Tabla XV, XVI y XVII), lo que

traduce un buen análisis del deterioro funcional y del pronóstico vital de estos

subgrupos de pacientes.

8.6.2. SOFA.

El escore SOFA, muestra una tendencia similar al APACHE II, aunque con

mayor potencia, al ser también significativamente mayor en el séptimo día del subgrupo

132

de pacientes con shock séptico (Tabla XV, XVI y XVII), lo que traduce un mejor ajuste

a los pacientes con SIRS de causa infecciosa por su especifico diseño.

8.6.3. PCT.

El biomarcador PCT es también muy potente al mantenerse evolutivamente muy

elevado en los subgrupos de pacientes con SIRS y FMO, SIRS y Shock séptico (Tablas

XV y XVII); sin embargo no mostró ninguna significación en el subgrupo de pacientes

con SIRS supervivientes o no (Tabla XVI), lo que traduce su excelencia como marcador

de inflamación74,76, 83, 87, 97, 100, 107,160 y su nulo poder discriminativo de pronóstico vital,

no coincidiendo estos ultimos datos con otros autores71, 72 que si le confieren valor

pronóstico de mortalidad.

Sin embargo, aun cuando la PCT se ha definido como un indicador útil en SIRS,

sepsis y otras infecciones, también puede estar elevadas en situaciones clínicas de

origen no infeccioso e incluso puede permanecer baja en algunos procesos infecciosos,

por lo que no puede considerarse un indicador específico de infección1.

8.6.4. PCR.

El biomarcador PCR mostró un comportamiento más irregular que el anterior,

alcanzando significación al ingreso y tercer día, y no en el séptimo día, en el subgrupo

de SIRS con y sin FMO, manteniéndose muy elevados en ambos subgrupos (Tabla XV),

al igual que en el subgrupo de pacientes con sepsis grave o shock séptico, donde sin

haber diferencias estadísticamente significativas entre ambos, si se muestra muy

elevado en los dos (Tabla XVII), lo que traduce una síntesis continuada de esta

interleucina en los pacientes con SIRS. Tampoco mostró una capacidad discriminativa

del pronóstico vital, pues aunque en el subgrupo de pacientes con SIRS supervivientes y

fallecidos, muestra evolutivamente alguna diferencia estadísticamente significativa, ésta

es irregular, no parece significativa desde el punto de vista clínico, y está claramente

elevada en ambos subgrupos (Tabla XVI). Como es sabido la PCR se produce en el

hígado, básicamente tras el estímulo de la interleucina-6, en respuesta a cualquier tipo

de inflamación, a pesar de ser parte de la respuesta inespecifica de la inflamación, hay

estudios que la consideran valida para el control evolutivo del SIRS108, o para el

diagnóstico precoz de sepsis101-105, 109., datos que difieren de nuestros resultados, ya que

no presenta valor diagnóstico de sepsis.

133

8.6.5. Lactato.

El biomarcador lactato está evolutivamente elevado en el grupo de pacientes con

sepsis y FMO, sepsis y fallecidos (Tablas XV y XVI), lo que traduce un mayor grado de

hipoperfusión tisular, no mostrando diferencias en el subgrupo de pacientes con sepsis

grave o shock séptico, al mantenerse elevado en ambos al ingreso, tercero y séptimo día

(Tabla XVII), pero con tendencia a la normalización en los pacientes sépticos lo que

traduce una mejora evolutiva en la hipoperfusión tisular, probablemente como expresión

de la respuesta al tratamiento instaurado (Tablas XV y XVI) y al aclaramiento

(descenso) del lactato124 , diferentes estudios149, 150 han mostrado resultados similares,

mayor elevación o no aclaramiento del lactato con mayor desarrollo de fracaso orgánico

y mortalidad.

8.6.6. IL-6.

El biomarcador IL-6 logaritmizado se mostró evolutivamente más elevado en el

subgrupo de pacientes con SIRS que desarrollaron FMO y en el de pacientes con SIRS

que fallecieron (Tabla XV y XVI), lo que le confiere no sólo un valor discriminativo

con respecto a la disfunción orgánica, si no también con respecto al pronóstico vital58, 60,

99, 112, 114, 115, sin embargo no mostró claras diferencias evolutivas en el subgrupo de

pacientes con sepsis grave o shock séptico, ya que se mantuvo elevado en ambos grupos

(Tabla XVII).

En resumen, consideradas individualmente tanto los escores de gravedad como

los marcadores biológicos de sepsis, muestran diferencias para asignar un paciente

determinado, bien a un nivel de gravedad, de disfunción orgánica o de pronóstico vital.

134

8.7. ANÁLISIS MULTIVARIANTE.

8.7.1. Análisis multivariante explicativo de sepsis.

El análisis de la contribución de siete variables explicativas de la variable

dependiente sepsis, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad (SOFA), y

dos marcadores biológicos de sepsis (PCT y PCR), tanto al ingreso, como al tercer día

de estancia en la UCI; no alcanzaron significación las cuatro variables explicativas

restantes (edad, APACHE II, IL-6 y Lactato). Estos hallazgos parecen responder a:

- SOFA, muestra una evidente relación entre la existencia de sepsis, y el escore de

gravedad precisamente desarrollado para identificar la disfunción o fallo orgánico

relacionado con la sepsis, con una Odds Ratio (O.R.) mayor de 1.2 el primer y

tercer día, sin significación al séptimo día (Tabla XVIII), probablemente por su

tendencia a mejorar, pasando de fallo a sólo disfunción orgánica (Tabla XIV).

- PCT y PCR, proteínas de fase aguda con elevación y pico precoz en la sepsis,

mostrando una O.R. alrededor de 1.0 el primer y tercer día, sin significación el

séptimo día (Tabla XVIII). Numerosos estudios han demostrado que los valores de

PCR se elevan en la sepsis, pero su papel para el diagnóstico es menos

convincente101-105. Dicho marcador biológico es accesible, permite medir la

severidad de la inflamación y la evolución, pero tiene menor capacidad para

discriminar entre sepsis y SIRS no infeccioso cuando se compara con la PCT107,

161, 162. Dos metaanálisis favorecen el uso rutinario de la PCT para el diagnóstico

de sepsis, mientras que otros dos lo desalientan160, 163, 164, 165.

El resto de las variables (edad, APACHE II, IL-6 y Lactato), que no alcanzaron

significación para explicar la variable dependiente sepsis, parece ser debido a:

- Edad, creemos que por su carácter aleatorio, aunque hay estudios que indican que

la incidencia de la sepsis varía enormemente según la edad del paciente: desde 1

caso/1.000 a los 35 años, hasta 27/1.000 en mayores de 85 años154.

- APACHE II, porque aunque es un escore de gravedad, no es especifico para el

paciente séptico y también muestra una tendencia a disminuir, partiendo de

valores no excesivamente elevados (Tabla XIV).

135

- IL-6, forma parte de la cascada de citocinas de la respuesta inflamatoria con

elevación precoz como corresponde a las proteínas de fase aguda, pero quizás más

mantenida en el tiempo (Tabla XIV).

- Lactato, es un excelente marcador de la perfusión tisular, expresando el paso de un

metabolismo aeróbico de la glucosa a anaeróbico; por ello podría estar más en

relación con la disfunción orgánica, que con la sepsis propiamente dicha.

8.7.2. Análisis multivariante explicativo de fallo multiorgánico.


dependiente fallo multiorgánico, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad

(SOFA), dos marcadores biológicos de sepsis (PCT y PCR), un marcador de

hipoperfusión tisular (Lactato), y de la variable edad, en diferentes días evolutivos; no

alcanzando significación las dos variables explicativas restantes (SOFA e IL-6). Estos

hallazgos parecen responder a:

- SOFA, muestra una evidente relación entre la existencia de fallo multiorgánico y

el escore de gravedad en los tres días analizados (ingreso, tercer y séptimo día),

con una O.R. alrededor de 2 (Tablas XV y XIX), tal como era esperable ya que

este escore fue diseñado para valorar la disfunción orgánica.

- PCT, sólo muestra significación al séptimo día, con una O.R. de 4.9, por lo que

además de parecer un marcador precoz de sepsis, podría ser también un marcador

predictivo de gravedad71, 72, por la persistencia de su elevación en el shock séptico

al séptimo día de evolución (Tablas XV y XIX).

- PCR, sólo muestra significación al primer día, con una O.R. 1, lo que parece

mostrar la precocidad e intensidad de su evolución, con tendencia a disminuir

evolutivamente (Tablas XV y XIX).

- Lactato, sólo muestra significación en el tercer y séptimo día, aunque en este

último con una O.R. de 6.5, lo que parece mostrar su gran carácter de marcador de

la perfusión tisular, que se encontraría más comprometido en aquellos pacientes

más graves, y que evolutivamente desarrollan fallo multiorgánico en relación al

shock séptico149, 150 (Tablas XVI, XVII y XIX).

- Edad, sólo muestra significación al tercer día, con una O.R. próxima a la unidad,

lo que probablemente expresa una mayor tendencia a desarrollar fallo

multiorgánico en pacientes añosos, o la aleatoriedad de esta variable.

136

El resto de las variables (APACHE II e IL- 6), que no alcanzaron significación para

explicar la variable dependiente fallo multiorgánico, parece ser debido a:

- APACHE II, que aunque es un escore de gravedad, no es especifico para el

paciente séptico, mostrando una tendencia a disminuir evolutivamente (Tabla

XIV).

- IL-6, claramente no ha mostrado carácter predictivo para el desarrollo o no de

fallo multiorgánico, probablemente en parte por su tendencia a mantenerse

elevado evolutivamente (Tabla XV).

8.7.3. Análisis multivariante explicativo de mortalidad.


dependiente mortalidad, muestra con claridad el peso de un escore de gravedad

(APACHE II), una citocina de la respuesta inflamatoria (IL-6), un marcador biológico

de sepsis (PCR), y un marcador de hipoperfusión tisular (Lactato); no alcanzando

significación las tres variables explicativas restantes (edad, SOFA y PCT). Estos

hallazgos parecen responder a:

- APACHE II, muestra una evidente relación entre la mortalidad y el escore de

gravedad en los tres dias analizados (ingreso, tercer y séptimo día), con una O.R

de 1.2, aunque en el séptimo día no alcanzó significación, probablemente por su

tendencia a mantenerse elevado (Tablas XVI y XX), por lo que parece ser util

como marcador predictivo de mortalidad en el paciente crítico con sepsis grave.

- IL-6, muestra una potente relación explicativa con la mortalidad, con significación

estadística en los tres días analizados (ingreso, tercer y séptimo día), con una O.R.

máxima de 3 al tercer día (Tabla XX), mostrando una clara elevación en pacientes

con sepsis-shock séptico (Tabla XVII) y pacientes sépticos que fallecen (Tabla

XVI); lo que confiere potencia predictiva con la gravedad y mortalidad de los

pacientes sépticos58, 60, 99, 112, 114, 115,166.

- PCR, sólo muestra significación al ingreso, con una O.R. próxima a la unidad, lo

que parece mostrar la precocidad e intensidad de su elevación con escaso valor

predictivo de mortalidad (Tablas XVI y XX).

- Lactato, sólo muestra significación al tercer día, con una O.R. de 1.4, que aunque

es un buen marcador de perfusión tisular y permanece más elevado en los

137

pacientes sépticos que fallecen (Tabla XVI), no parece mantener carácter

predictivo de mortalidad en nuestra cohorte de pacientes (Tabla XX),

posiblemente debido a un aclaramiento del lactato124, 167 tras una resucitación y

tratamiento adecuado. Valores inicales muy altos con poco aclaramiento temprano

son un reflejo del daño tisular hipóxico y su desenlace desfavorable149, 150, 168, 169,

170.

El resto de las variables (edad, SOFA y PCT), que no alcanzaron significación para

explicar la variable dependiente mortalidad, parece ser debido a:

- Edad, coincidiendo nuestros resultados con diferentes autores que demostraron

que la mayor edad no es un predictor real de mortalidad155, 156, estando el

pronóstico más relacionado con la severidad de la enfermedad157, e incluso que

los mayores que sobreviven tienen mejor pronóstico que los jóvenes158. Más que

la edad como dato numérico se deberían tener en cuenta las comorbilidades, la

severidad de la enfermedad, el estado funcional previo del paciente, ya que los

datos de calidad de vida y/o dependencia de los pacientes, parece ser que

influyen directamente en el pronóstico y por lo tanto en la mortalidad171.

- SOFA, aunque se ha mostrado como un buen escore para explicar la existencia

de sepsis (Tabla XIV), y un excelente escore para explicar el desarrollo de fallo

multiorgánico (Tabla XV), claramente no muestra carácter predictivo en la

mortalidad relacionada con la sepsis (Tabla XX), y ello probablemente por su

propio diseño, con variables fisiopatológicas que explican la progresión de

disfunción a fallo multiorgánico en el paciente séptico.

- PCT, proteína de fase aguda muy potente en la explicación de la sepsis (Tabla

XIV) e incluso del fallo multiorgánico (Tabla XV), pero que carece de todo

valor explicativo de la mortalidad ligada a la sepsis (Tabla XX).

138

8.8. ECUACIÓN DE REGRESIÓN LOGÍSTICA Y CURVAS ROC DE LOS

PACIENTES CON SIRS AL TERCER DÍA DE ESTANCIA EN UCI.

El análisis de las variables más significativas en la ecuación de regresión

logística de los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI mostró, un

APACHE II con una Odds Ratio 1.2 (IC 95% 1.10-1.39) con una p < 0.001, el Lactato

una Odds Ratio 1.4 (IC 95% 1.1-1.82) con una p 0.007, la IL-6 logaritmizada una Odds

Ratio 3.0 (IC 95% 1.8-5.1) con una p < 0.001, ya que fueron las variables que

obtuvieron significación estadística en el ultimo paso, con una Odds Ratio todas ellas

mayor 1. Una vez listadas todas esas variables que resultaron ser significativas en la

regresión logística múltiple paso a paso, a continuación se constituyó el escore de riesgo

(IPM), basado en la magnitud de los coeficientes β de la ecuación, el estadístico de

Wald y la Odds Ratio. Tabla XXI.

Pese a que en el análisis de regresión logística se introdujo la variable edad,

como predictor de mortalidad independiente, este no fue estadísticamente significativo,

en nuestra serie, aunque otros autores si que consideran la edad como factor

independiente de mortalidad172. Así y todo, no olvidemos que el escore APACHE II133,

dentro de las variables clínico-analíticas que lo componen, tiene presente la edad, por

tanto de forma indirecta si lo hemos tenido en cuenta en nuestra fórmula.

El análisis de las curvas ROC de las variables independientes APACHE II,

Lactato e IL-6 logaritmizada, con respecto a la variable independiente categórica de tipo

dicotómico mortalidad, en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI,

con el cálculo del área bajo la curva con sus intervalos de confianza, el punto de corte

óptimo, la sensibilidad y especificidad muestra la bondad en la elección de las variables

clínico-analíticas (APACHE II, Lactato e IL-6 logaritmizada) y la elección cronológica

de su determinación (tercer día de estancia en la UCI), con resultados sorprendentes por

su alta significación, con áreas bajo la curva superiores a 0.8, con sensibilidad y

especificidad próximas al 80%, siendo estás máximas con la IL-6 logaritmizada (S

83.7%; E 84.6%). Tablas XXII y XXIII, Figura 16.

Esta última variable (IL-6) es capaz de discriminar aisladamente con una alta

significación estadística (p < 0.001), entre pacientes con SIRS que sobreviven o no, a

través de su punto de corte óptimo (mayor o menor a 106.34 pg/mL). Tabla XXVI.

139

Finalmente, como era de esperar, no se observaron diferencias estadisticamente

significativas entre las curvas ROC de las variables mencionadas (APACHE II, Lactato

e IL-6 logaritmizada). Figura 17.

8.9. ÍNDICE INDIVIDUAL DE PROBABILIDAD DE MORTALIDAD

Uno de los objetivos de nuestro estudio fue elaborar un índice individual de

probabilidad de mortalidad, combinando parámetros clínicos y analíticos en los

pacientes con SIRS, que calculamos al tercer día de evolución en la unidad de cuidados

intensivos, ya que fue este el día en que se obtuvieron mejores resultados tras realizar el

análisis multivariante de regresión logística con variable dependiente mortalidad.

Así pues calculamos el Índice individual de Probabilidad de Mortalidad (IPM),

en cada individuo de la cohorte de pacientes con SIRS, el modelo de riesgo tuvo una

precisión medida por el área bajo la curva ROC de 0.92 (IC 95% 0.87-0.97), teniendo

por lo tanto, muy buena capacidad discriminativa, Tabla XXVII, Figura 18.

El escore de IPM mostró una sensibilidad (verdaderos positivos) del 83%, una

especificidad (verdaderos negativos) del 89%, con un punto de corte óptimo de 0.35,

niveles no descritos en la literatura científica, Tabla XXVIII.

Otros autores han propuestos formulas similares, incluyendo la procalcitonina

como marcador pronóstico de mortalidad173, 174 que en nuestro modelo no ha sido

significativo de mortalidad, pero si de infección. La importancia de identificar pacientes

con elevado riesgo de morir como consecuencia de la injuria séptica, a través del IPM

permitirá reconocer los enfermos que podrían requerir monitorización precoz o

intervenciones de mayor complejidad para reducir su mortalidad. En otras palabras, los

potenciales resultados de esta investigación pueden constituir un elemento para

optimizar el cuidado de los pacientes críticos con SIRS.

Es interesante comentar que los índices de predicción de mortalidad pueden ser

instrumentos de inestimable ayuda para el médico, pero empleando siempre el

razonamiento lógico y el sentido común175, 176.

Estos resultados podrían en un futuro, permitir utilizar este escore como herramienta

que ayude al clínico a reconocer aquellos pacientes con mayor riego de fallecer a corto-

medio plazo durante su estancia hospitalaria.

140

8.10. MORTALIDAD Y SUPERVIVENCIA A CORTO Y LARGO PLAZO.

En nuestro estudio la mortalidad global observado fue de 22.7% (37 de 163), por

lo tanto con una supervivencia de 77.3% (126 de 163); pero si excluimos al grupo

control (no SIRS) la mortalidad intraUCI fue de 28.7% (37 de 129), por lo tanto con una

supervivencia del 71.3% (92 de 129), cifras comparables con las descritas por otros

autores2, 6.

La alta mortalidad de esta entidad refleja la importancia de determinar qué

factores se encuentran asociados a un mayor riesgo de muerte, así como qué parámetros

clínico-analíticos pueden predecir la misma, por ello realizamos un análisis de la

mortalidad a los 28 días y al año en relación a los puntos de corte óptimo de las

variables clínico-analíticas de la ecuación de regresión logística (APACHE II, Lactato e

IL-6 logaritmizada) de los pacientes con SIRS, al tercer día de estancia en UCI.

Los pacientes que presentaron criterios de SIRS la mortalidad a los 28 días fue

del 33.3% (43 de 129), siendo por lo tanto su supervivencia del 66.7% (86 de 129).

Tabla XXXVIII.

Los pacientes que presentaron criterios de SIRS la mortalidad al año fue del

44.2% (57 de 129), siendo por lo tanto su supervivencia del 55.8% (72 de 129). Tabla

XXXVIII.

8.10.1. Supervivencia a corto plazo: 28 días.

La relación entre la variable clínico-analítica APACHE II y mortalidad ha sido

puesta de manifiesto en numerosos estudios131,132, 177, 178, de manera que a mayor

puntuación alcanzada, mayor es la mortalidad independientemente del proceso

nosológico de base. En nuestro estudio de pacientes con SIRS, creemos comprobar

fehacientemente no sólo esta relación (a mayor puntuación menor supervivencia), si no

el momento idóneo para calcular el APACHE II (tercer día de estancia en la UCI) y su

punto de corte óptimo (15.5 puntos), y todo ello con una probabilidad estadística muy

significativa (p < 0.001). Tabla XXXI, Figura 19.

Los niveles de Lactato en sangre se han relacionado con su valor como marcador

de hipoperfusión tisular y su progresión a sepsis severa a medida que aumentaba su

valor124, 149, 150, 166-169, sobre todo con valores superiores a 4 mMol/L179, y cuando estos

valores elevados persisten en sangre más de 24 horas, se asocia con una mortalidad más

141

elevada de hasta el 89%125. En nuestro estudio de pacientes con SIRS creemos

comprobar fehacientemente una relación entre los niveles de lactato en sangre con su

punto de corte óptimo (1.45 mMol/L) al tercer día de estancia en la UCI, y la

supervivencia a los 28 dias, claramente mayor en aquellos pacientes con niveles

inferiores al punto de corte, con una probabilidad estadística muy significativa (p <

0.001). Tabla XXXII, Figura 20.

La IL-6 al formar parte de la cascada de citocinas de respuesta inflamatoria en el

SIRS tiene una buena relación con la severidad de la respuesta inmune112 y la gravedad

del cuadro clínico113-115, de tal manera que a mayor respuesta mayor incidencia del

shock, fallo multiorgánico y mortalidad en sepsis severa116. Sin embargo creemos que

ningún autor ha mostrado ésta estrecha relación entre los niveles plasmáticos

determinados en los pacientes con SIRS al tercer día de estancia en la UCI y su punto de

corte óptimo (106.34 pg/mL) con la supervivencia, claramente mayor a los 28 dias en

los pacientes que exhiben niveles inferiores a ese punto de corte, con una probabilidad

estadística muy significativa (p < 0.001). Tabla XXXIII, Figura 21.

Ante estos resultados podemos concluir que las tres variables (APACHE II,

Lactato e IL-6) son predictoras de mortalidad a los 28 dias, cada una medidas con su

punto de corte óptimo al tercer día de estancia en la UCI de los pacientes con SIRS.

8.10.2. Supervivencia a largo plazo: 12 meses.

En el presente estudio, la mortalidad, como era previsible, aumenta con el

transcurso del tiempo, por lo que esta se eleva de un 33.3 % (43 de 129), a los 28 días

de su ingreso en la UCI, hasta un 44.2% (57 de 129) al año.

Sin embargo el análisis estadístico mediante tablas de contingencia de cada una

de las tres variables analizadas (APACHE II, Lactato e IL-6), muestran diferencias

estadísticamente muy significativas (p<0.001), de cada una de ellas, en el mismo

sentido que mostraban con el análisis de la mortalidad-supervivencia a los 28 días de

ingreso en la UCI, es decir que:

-Con respecto al escore APACHE II, aquellos pacientes que al tercer día de estancia en

la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (15.5), presentaron una mortalidad

al año mayor que los que estuvieron por debajo.

142

-Con respecto al nivel de láctico en sangre, aquellos pacientes que al tercer día de

estancia en la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (1.45 mMol/L),

presentaron una mortalidad al año mayor que los que estuvieron por debajo.

-Con respecto al nivel de IL-6 logaritmizada en sangre, aquellos pacientes que al tercer

día de estancia en la UCI mostraron un nivel superior al punto de corte (106.34 pg/mL),

presentaron una mortalidad al año mayor que los que estuvieron por debajo.

Así mismo, y de manera también similar a lo observado con la mortalidad-

supervivencia a los 28 días, las curvas de Kaplan-Meier muestran un comportamiento

totalmente distinto de estas mismas variables al año, con una supervivencia clara y

estadísticamente superior en los pacientes con SIRS que al tercer día de su estancia en la

UCI mostraron un escore de APACHE II inferior al punto de corte y unos niveles en

sangre de Lactato e IL-6 inferiores también al punto de corte.

Esta capacidad predictiva de mortalidad-supervivencia de cada una de las

variables analizadas, no está reflejada en la literatura científica, muestra la potencia del

Índice individual de Predicción de la Mortalidad descrito con anterioridad, aunque

también podría deberse su potencia estadística a la gran divergencia que se observa

entre ambas poblaciones (supervivientes y fallecidos), en su evolución desde el tercer

día de estancia en la UCI, su supervivencia intra UCI, a los 28 días de su ingreso y al

año del alta (Tabla XXX).

8.11. VALIDACIÓN DEL ÍNDICE INDIVIDUAL DE PROBABILIDAD DE

MORTALIDAD.

Actualmente las escalas que valoran en conjunto la gravedad de los pacientes

ingresados en Medicina Intensiva, y su pronóstico de muerte adolecen de su dificultad

para ser aplicadas en un individuo concreto. Decidimos validar la fórmula del índice

individual de mortalidad en otra cohorte de pacientes distinta pero con los mismos

criterios de inclusión y exclusión que en nuestro estudio inicial, así como con el mismo

procesamiento y recogida de las muestras.

La discriminación del modelo desarrollado en este estudio de acuerdo con la

curva ROC fue de 0.87 (IC 95% 0.76-0.97), con una sensibilidad (verdaderos positivos)

del 81%, una especificidad (verdaderos negativos) 89% y un punto de corte 0.18, lo que

indica una buena discriminación del modelo. Tablas XLI, XLII, Figura 25.

143

Comparado con los datos obtenidos previamente en nuestra cohorte que mostró

un área bajo la curva ROC de 0.92 (IC 95% 0.87-0.97), con una sensibilidad

(verdaderos positivos) del 83%, una especificidad (verdaderos negativos) 89% y un

punto de corte 0.35. Tablas XXVII y XXVIII, Figura 18, no encontramos diferencias

estadisticamente significativas entre ambas curvas ROC.

El modelo de riesgo de mortalidad mostró en ambos casos una buena capacidad

discriminativa con áreas bajos la curva mayores a 0.80, y en ambos cohortes se observa

que el índice individual de probabilidad de mortaldiad (IPM) presentó una elevada

sensibilidad y especificidad.

Por ello creemos aportar con este índice individual de probabilidad de

mortalidad (IPM), un pequeño avance en la predicción del riesgo de muerte más

individualizado y concreto con puntos de corte obtenidos con las variables clínico-

analíticas calculads al tercer día de estancia en la UCI de pacientes con SIRS.

8.12. LIMITACIONES DEL ESTUDIO.

8.12.1. Limitaciones por el diseño del estudio.

Los estudios epidemiológicos sobre la sepsis son necesarios para conocer la

naturaleza de la enfermedad, su incidencia, y sus determinantes pronósticos. El diseño

más adecuado de dichos estudios sería el estudio analítico observacional longitudinal

multicéntrico y prospectivo, basándose en la población, y no en series de pacientes

ingresados en un centro hospitalario o una unidad de hospitalización concreta, que

limita las conclusiones del presente estudio. Los estudios epidemiológicos, que incluyen

muestras no seleccionadas de enfermos reales, ofrecen información epidemiológica más

fidedigna que los ensayos clínicos aleatorios, que están diseñados con criterios de

inclusión y exclusión muy restrictivos y tratando de evaluar la relación causa-efecto; los

datos que se extraen de los estudios de cohortes o casos y controles podría ofrecer una

visión más amplia del proceso estudiado.

8.12.2. Limitaciones por la selección de la muestra poblacional.

Nuestro estudio de tipo analítico observacional, longitudinal, prospectivo de

cohortes esta constituido por pacientes ingresados en la unidad de cuidados intensivos y

reanimación; pese a ser una muestra real y representativa, el grupo control fue pequeño

y no en sujetos sanos, por la imposibilidad ético-asistencial de contar con un grupo de

144

individuos sanos ingresados en la unidad de cuidados intensivos o reanimación y

sometidos a los mismos procedimientos diagnósticos que en el grupo de estudio.

8.12.3. Limitaciones por la complejidad de la sepsis.

En los estudios sobre marcadores pronósticos, otra limitación a tener en cuenta

es la complejidad de cada patología, lo que contribuye a que el uso de un único

marcador para estimar pronóstico no sea suficiente. En este sentido, la determinación de

varios marcadores que reflejen distintos mecanismo fisiopatológicos de la enfermedad

puede ser importante, las nuevas ideas de futuro es el uso de “paneles de marcadores”,

ya que pueden mejorar la toma de decisiones y optimizar los datos obtenidos en el

examen clínico.

El valor diagnóstico y pronóstico de los biomarcadores puede depender del

momento de medida y de la frecuencia, así como del proceso subyacente.

8.12.4. Limitaciones por la infraestimación de la mortalidad.

La mortalidad de la sepsis grave es muy dependiente de factores relacionados

con el paciente individual, por lo que la mortalidad atribuible puede ser mucho más baja

que la mortalidad bruta observada, cuestión importante a la hora de diseñar los ensayos

clínicos y calcular el tamaño muestral necesario en tratamientos para la sepsis, que

habrían tenido en muchos casos baja potencia estadística por no tener en cuenta este

hecho.

Una reflexión paralela sería que, al afectar a individuos con otras enfermedades

de base, la sepsis grave sería responsable de parte de la mortalidad habitualmente

atribuida a estas enfermedades. Por ejemplo, recientemente se ha señalado que la sepsis

grave causa casi el 10% de todas las muertes en enfermos con cáncer180; esta realidad no

quedaría adecuadamente reflejada en las estadísticas de mortalidad.

8.12.5. Limitaciones por el empleo de los índices pronósticos de mortalidad.

Los índices pronósticos son herramientas estadísticas desarrolladas a partir de

datos obtenidos de otras muestras de pacientes que pueden inferirse por factores no

controlados, como las propias características de los pacientes o la disponibilidad de

recursos. Consideramos que el índice individual de probabilidad de mortalidad podría

ser un índice practico a la hora del manejo rutinario en la unidad de cuidados

intensivos, ya que el escore APACHE II suele ser de uso habitual en las unidades de

145

cuidados intensivos, así como la medición del lactato sérico, sin embargo no está tan

extendido el uso de interleucina 6, lo que comportaría un coste adicional.

8.12.6. Limitaciones por la dificultad de establecer predicciones individuales.

Como he comentado antes, tenemos que tener en cuenta la gran limitación que

las predicciones individuales tienen, y el gran camino que es necesario recorrer para que

puedan ser mejoradas. Mientras tanto el clínico debe ser consciente del hecho de que las

cifras de mortalidad predicha por los sistemas de predicción de mortalidad

habitualmente utilizados posiblemente infraestimen el riesgo real de fallecer en los

pacientes, ya que tenemos que tener en cuenta que son múltiples los factores que

muestran relación con la mortalidad y que la inclusión de gran parte de ellos mejoraría

la capacidad predictiva de los índices, pero iría complicando la labor necesaria para su

cálculo, haciendo bastante dificultosa está tarea, de ahí la preferencia por utilizar

información que se recoge de modo rutinario o que es fácil de recabar. Es necesario

seleccionar de forma cuidadosa las variables que se añaden a los índices pronósticos, en

función de la información que les aporta y del trabajo y lo dificultoso que resulte su

recogida.

Con la mejora continua del cuidado médico, es posible que el modelo pierda la

calibración. Esa pérdida deberá ser compensada recalibrando el índice de riesgo de

mortalidad con el uso de datos más recientes a partir de nuevas cohortes de pacientes,

por lo tanto serán necesarios otros trabajos en diferentes cohortes hospitalarias que

puedan profundizar en estos resultados.

8.12.7. Limitaciones por las conclusiones del estudio, con muestra escasa pero

significativa y no multicéntrico.

Según nuestros hallazgos, sería razonable plantear la introducción de esté nuevo

índice individual de probabilidad de mortalidad para estimar el pronóstico de los

pacientes críticos, aunque claramente se necesitaría realizar estudios multicéntricos más

amplios para establecer y buscar puntos de corte óptimos en cada situación patológica.

146

XI. CONCLUSIONES

147

9. CONCLUSIONES:

Después de desarrollar nuestro trabajo, podemos concluir:

1. Los pacientes que desarrollan SIRS presentan mayores alteraciones de los

marcadores de inflamación que los que no lo desarrollan.

2. Los pacientes que desarrollan SIRS de causa infecciosa presentan mayores

alteraciones de los marcadores de inflamación que los SIRS de causa no

infecciosa.

3. La proteína C reactiva y la procalcitonina son marcadores de inflamación sin

valor pronóstico de mortalidad en pacientes con SIRS medidos al tercer día

de evolución.

4. La interleucina-6 no es un marcador diagnóstico de sepsis.

5. La procalcitonina y la interleucina-6 no tienen valor predictivo de fallo

multiorgánico.

6. El lactato y la interleucina-6 tienen un valor pronóstico de mortalidad en

pacientes con SIRS medidos al tercer día de evolución.

7. El escore APACHE II, tiene un valor pronóstico de mortalidad en pacientes

con SIRS calculado al tercer día de evolución.

8. Proponemos una fórmula para calcular la predicción de mortalidad

individual, basada en la combinación de dos biomarcadores y un escore

pronóstico mediante el análisis de regresión logística, aplicable en el tercer

día de evolución de los pacientes con SIRS.

9. El escore APACHE II, lactato y la interleucina-6, son significativos para

predecir la supervivencia a corto plazo (28 días) y largo plazo (1 año).

10. La validación de la fórmula del índice pronóstico individual de mortalidad

(IPM) en una nueva cohorte de pacientes con SIRS, ha permitido comprobar

la exactitud de la misma.

148

X. ANEXOS

149

ANEXO I

SCORE APACHE II

150

ANEXO II

SCORE SOFA

151

ANEXO III

FORMULARIO DEL CONSENTIMIENTO INFORMADO DEL ESTUDIO

“Valor de los marcadores de inflamación: proteína C reactiva, procalcitonina e

inteleucina 6, en el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y fallo

multiorgánico”.

INVESTIGADORES:

Eloína Bienvenida Casanoves Laparra. Residente en Medicina Intensiva del

hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.

Dr. Vicente Miguel Bayarri. Adjunto del Servicio de Medicina Intensiva del

Hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.

Dr. Constantino Tormo Calandin. Jefe del Servicio de Medicina Intensiva del

Hospital Universitario Dr. Peset. C/ Av. Gaspar Aguilar, 90. CP 46017 Valencia.

1.- INTRODUCCIÓN.

Se le ha invitado a participar en un estudio de investigación. Antes de que acepte

participar en este estudio, es importante que lea y entienda la siguiente explicación

sobre el estudio de investigación propuesto. En este formulario de consentimiento se

describen el propósito, los procedimientos, los beneficios, los riesgos, las molestias y

las precauciones del estudio. Este formulario de consentimiento puede contener palabras

que no entienda. No dude en solicitar al médico o al personal del estudio que le

expliquen las palabras o la información que no entienda. Puede quedarse para usted una

copia sin firmar de este formulario de consentimiento informado para reflexionar sobre

él o comentarlo con sus familiares y amigos antes de tomar una decisión.

Este estudio ha sido aprobado por el comité ético del Hospital. Dadas las

características del estudio, los pacientes pueden encontrarse en condiciones de que no

permitan firmar el consentimiento ellos mismos (sedación, necesidad ventilación

mecánica, gravedad de la patología, etc.), por lo que se solicita el consentimiento para la

participación en el mismo a su representante legal, pariente más cercano o en su defecto

un médico imparcial, hasta que el paciente recupere el nivel de consciencia. A partir de

152

ese momento el paciente puede revocar por si mismo el consentimiento para la

participación en el estudio.

Usted ha sido ingresado en el Servicio de Cuidados Intensivos (UCI) o en la

Unidad de Reanimación (REA) para someterse a control y tratamiento intensivo de la

patología que ha desencadenado un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica

(SIRS). Pretendemos identificar a los pacientes más graves y con riesgo de desarrollo de

sepsis, con la finalidad de reducir las complicaciones de la sepsis a través de la

realización de un diagnóstico precoz, tratamiento adecuado y proporcional a la gravedad

de la misma.

Ya que la sepsis por sus características de gravedad requiere un diagnóstico

rápido y un tratamiento precoz, la sepsis puede encuadrarse dentro del grupo de

enfermedades tiempo-dependientes, como el infarto agudo de miocardio o el

traumatismo grave, entendiendo como tales aquellas en las que el retraso diagnóstico o

terapéutico influye negativamente en la evolución del proceso.

La rapidez con la que afrontemos el problema y consigamos un diagnóstico de

sospecha o confirmación lo más precoz posible y la aplicación de las medidas de

tratamiento iniciales de «resucitación» serán determinantes para el pronóstico inmediato

y posterior del paciente séptico.

Por todo ello les proponemos participar en el siguiente estudio.

2.- OBJETIVOS DEL ESTUDIO.

Identificar el comportamiento y el valor (diagnóstico y pronóstico) de los

marcadores de inflamación procalcitonina (PCT), proteína C reactiva (PCR),

interleucina-6 (IL-6), junto con otro parámetro analítico de hipoperfusión el Lactato.

Realizar los escores pronósticos: Acute Phisiology and Chornic Health

Evolution (APACHE II) y Sepsis Related Organ Failure Assesment (SOFA) en los

pacientes con criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS),

diferenciar cuál de ellos es de causa infecciosa con el fin de identificar aquellos

pacientes con mayor riesgo vital.

Se pretende elaborar un nuevo índice pronóstico de gravedad, que aplicándose a

los pacientes con criterios de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS),

pueda identificar a los más graves, con riesgo de desarrollo de sepsis, con la finalidad de

reducir la mortalidad en la sepsis a través de la realización de un diagnóstico precoz,

tratamiento adecuado y proporcional a la severidad de la misma.

153

3.- DURACIÓN PREVISTA DE LA PARTICIPACIÓN DEL ESTUDIO.

La participación en el estudio, que es totalmente voluntaria, tendrá una duración

equivalente de un año, se recogerán datos clínico-analíticos en el ingreso, tercer y

séptimo día de evolución en UCI, se averiguara supervivencia a los 28 días y al año de

la inclusión del estudio.

4.- PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO.

Si acepta participar en este estudio, no se le extraerán más analíticas de las

necesarias, ya que se utilizarán los datos de las analíticas que por rutina diaria de la

unidad se solicitan para valorar la evolución y control de su proceso nosológico.

Durante el estudio, en el periodo de hospitalización, se recopilarán datos clínicos y

analíticos recogidas de su historial médico.

Se realizará un seguimiento de la supervivencia a los 28 días y al año, después

de la inclusión en el estudio, consistente en una entrevista médica, presencial o

telefónica.

Su participación en el estudio no modificara el tratamiento médico habitual.

5.- BENEFICIOS PREVISTOS DE LA PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO.

La información obtenida de este estudio, que es totalmente confidencial, podrá

ayudar a otros pacientes en el futuro.

Como se ha comentado la detección precoz de la sepsis, disminuye la evolución

a sepsis grave, shock séptico y progresión a fallo multiorgánico, y por lo tanto la

mortalidad.

6.- RIESGOS CONOCIDOS Y MOLESTIAS PREVISIBLES.

No se prevén complicaciones, riesgos ni molestias por participar en este estudio.

7.- DATOS DE CONTACTO EN CASO DE URGENCIA.

154

Si durante el estudio experimenta cualquier problema médico o tiene cualquier

duda, preocupación o queja sobre el estudio, contacte con cualquiera de los dos médicos

responsables de este estudio, indicado en la página 1 de este formulario.

8.- OTRA INFORMACIÓN DE INTERÉS.

La participación en el estudio no le supondrá ningún coste, pero tampoco

recibirá ninguna compensación económica. La participación en este estudio es

voluntaria. Puede decidir no participar o abandonar el estudio en cualquier momento sin

necesidad de indicar el motivo. Si decide retirarse del estudio, deberá informar al

médico del estudio inmediatamente. Su decisión no comportará ningún tipo de

penalización o de pérdida de prestaciones a las que usted tenga derecho. Si retira el

consentimiento durante el estudio, sólo utilizaremos los datos recogidos de su historial

médico hasta el momento de su retirada.

El procesamiento de la información médica recopilada en este estudio, esta

regulado por la normativa local e internacional de protección de datos y la

confidencialidad médica, y en concreto por lo dispuesto en la Ley Orgánica 15/1999 de

13 de diciembre, de protección de datos de carácter personal. La información médica

recopilada durante el estudio permitirá el análisis de los datos o la publicación de los

resultados con fines exclusivamente científicos. La estricta confidencialidad está

garantizada en todo momento, incluso en caso de que se publiquen los resultados del

estudio.

155

9.- FIRMAS.

Yo,………………………………………………………….. (Nombre y Apellidos)

Paciente ingresado en la UCI cama número…………….

Yo,…………………………………………... como representante legal del paciente

(Nombre del paciente) ………………………………………….

En calidad de……………………….. (Relación con el paciente).

He leído la información de este formulario de consentimiento informado. He

tenido la oportunidad de hacer preguntas y todas ellas se han contestado a mi entera

satisfacción. Acepto voluntariamente participar o que el paciente participe en este

estudio, pudiendo revocar este consentimiento cuando yo o el paciente lo consideremos,

sin tener que dar explicaciones y sin que esto repercuta en los cuidados médicos

posteriores.

He hablado con…………………………………………… (Nombre del investigador).

Por tanto doy mi conformidad para que ………………………………………………….

(Nombre del paciente) participe en el estudio.

Fecha: Firma del paciente. Firma del representante.

Revocación del consentimiento:

Nombre del paciente o representante legal:

Firma: Fecha:

156

ANEXO IV

HOJA PROTOCOLO MARCADORES DE INFLAMACIÓN Y VARIABLES CLINICAS.

NOMBRE (INICIALES): NÚMERO DE HISTORIA CLÍNICA:

Patología médica (SI/NO): Patología quirúrgica (SI/NO):

Grupo control (SI/NO):

SIRS (SI/NO): SIRS Infecciso (SI/NO).

Número de criterios de SIRS: Sepsis (SI/NO):

Sepsis Grave (SI/NO): Shock Séptico (SI/NO):

Procedencia: Diagnóstico:

Fecha de ingreso: Fecha alta UCI:

Edad (años): Sexo (Hombre/Mujer):

157

FMO (SI/NO): Número de órganos en FMO:

Ventilación mecánica invasiva (SI/NO): Fracaso renal agudo (SI/NO):

Exitus en UCI (SI/NO): Exitus en Sala (SI/NO):

Exitus a los 28 días (SI/NO): Exitus al año (SI/NO):

INGRESO 3 DÍA 7º DÍA

APACHE II

SOFA

PCT

PCR

LACTATO

INTERLEUCINA-6

158

XI. BIBLIOGRAFIA

159

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