Uykuda Solunum Bozukluklarında Pulmoner Hipertansiyon

Doç. Dr.Sadık ARDIÇ

Acıbadem Ankara Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Uyku Bozuklukları Kliniği

TTD 16.Yıllık Kongresi 3-7 Nisan 2013

Maritim Pine Beach Kongre Merkezi/ Belek -Antalya

Sunum Planı

1. Uykuda Solunum Bozuklukları

2. Uykunun solunuma etkisi,uyku ve solunum

3. Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması

4. OUAS ve Pulmoner hipertansiyon

5. Overlap Sendromu

6. Obesite Hipoventilasyon Sendromu

7. Hipoksi ve sistemik inflamasyonun etyolojik etkisi.

8. Pulmoner Hipertansiyon ve Uykuda Solunum Bozukluklarında Mekanizma

9. Uykuda Solunum Bozuklukları ve PHT tedavi

International Classification of Sleep Disorders-2 (ICSD-2)

o 1.İnsomnialar,

o 2. Uykuda Solunum Bozuklukları,o 3. Solunumsal hastalıklara bağlı olmayan

hipersomniler,

o 4. Uykunun Sirkadian Ritm bozuklukları,

o 5. Parasomniler,

o 6. Uykuya bağlı hareket bozuklukları,

o 7. İzole semptomlar,Görünüş olarak normal varyantlar ve çözümlenemeyen konular,

o 8. Diğer uyku hastalıkları.

International Classification of Sleep Disorders-2 (ICSD- 2).

o I. Uykuda solunum bozuklukları;o A. Santral uyku apne sendromu:o 1. Primer sentral uyku apne sendromu,o 2. Tıbbı sorunlara bağlı diğer sentral uyku apneler;o a. Cheyne Stokes Solunumu,o b. Yüksekliğe bağlı peryodik solunum,o c. Bir medikal soruna bağlı Sentral uyku apne (a ve b dışı),o 3. İlaç ve Madde Bağımlılığına bağlı Sentral Uyku Apne sendromuo 4. İlaç ve Madde Bağımlılığına bağlı diğer uykuya bağlı solunum

hastalıkları,o 5. İnfant primer uyku apnesi

o B. Obstruktif Uyku Apne Sendromu:o 1. Erişkin obstruktif uyku apne sendromuo 2. Çoçukluk obstruktif uyku apne sendromu

Uykuya Bağlı Hipovent.ve Hipok. Sendromlar

o 1. Uykuya Bağlı İdiopatik Non-Obstruktif Hipoventilasyon,

o 2. Konjenital Sentral Alveolar Hipoventilasyon Sendromu,

o Tıbbı durumların neden olduğu UB Hipovent. / Hipok.

o 3. Akciğer parankim ve Vaskuler patolojilere UB Hipovent./ Hipok.

o 4. Alt Solunum Yolları Obstruksiyonunun neden olduğu UBHipov/Hipok.

o 5. Nörömuskuler ve Göğüs Duvarı Hast.Bağlı UB Hipovent./ Hipok.

Uyku ve Solunum

o Uykuda solunum yavaşlar (hipoventilasyon),o Hava yolu direnci artar,o Bronş sisteminde sekresyon birikir, o REM de kaslar atonik ve solunum kontrolu

düzensizdir,o Ventilasyon /Perfüzyon anormalliği olur,o Fonksiyonel residuel kapasite(FRC) azalır,o Sonuçta Hipoksi ve Hiperkapni gelişir

o Duran-Contolla J.et all. Arch Bronconeumol. 2010;46 Suppl 3:2-10. Epub 2010 Jun 20

Uykunun Solunuma Etkisio Ventilasyon;o NREM de %5-10, o REM de %40 azalır, o ÜSY direnç artışı vardır.

o AKG ında;o PaO2 3-10 mmHg azalır,

o SaO2 % 1-2 azalır,

o PaCO2 2-8 mmHg kadar artar,

Uykunun Solunuma Etkisi

o Solunum Hızı ve Ritmi;1. NREM Evre 1-2’de düzensiz,

(CSR gözlenebilir)2. NREM Evre 3 ’te çok düzenlidir.3. REM’de düzensizleşir, yüzeyelleşir.

Uykunun Solunuma Etkisi

o Hipoksi ve hiperkapniye solunum yanıtı (Kemosensitivite) uykuda azalır.

o Metabolizma hızı gece uykuda azalır,

o FRC uykuda azalır;

o Arousal yanıtı azalır.o PaCO2’de 6-15 mmHg’lık artış olması,o SaO2’nin %75’e düşmesi arousal oluşturur.

Uykuda Oksijen Desatürasyonuo Normal erişkinlerde

o Uykudaki oksijen desatürasyonu %1-2 kadardır,

o OUAS’tao REM’de daha da derinleşen ‘’testere dişi’’ patern

denilen solunum şekli,

o KOAH’ta o NREM döneminde % 3-5’lik dalgalanmalar,o REM döneminde % 10-50’ye varan düşüşler

(‘’spike patern’’),

USB ve Pulmoner Hipertansiyon

o Solunum sistemi normalde, sağladığı oksijenin

% 0,5-2 kullanır.

o USB de, solunum iş yükü artar.

o Örneğin OHS de solunum sistemi,sağladığı oksijenin %15 ni kullanır.

o Pulmoner Hipertansiyon riskini artırır.

o Mokhlesi B.Respiratory Care2010;55:1347-1362o Niijima M et all.Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1766-1772

Pulmoner Hipertansiyon Sınıflaması

o Grup 1. Pulmoner veno oklusif hastalık/ Pulmoner kapiller hemangiomatozis,

o Grup2.Sol kalbe bağlı pulmoner hipertansiyon,

o Grup3.Akciğer hastalıkları ve Hipoksiye bağlı PHT

o Grup4. Kronik tromboembolik olaya bağlı PHT

o Grup5. Çoklu mekanizmalar ve bilinmeyen nedenlere bağlı pulmoner hipertansiyon.

o Galie N et all.European Heart Journal 2009;30: 2493-2537

USBde Pulmoner Hipertansiyon

o OUAS PHT ilişkisi 1956’da tanımlanmış

o Uykuda Solunum Bozukluklarında PHT;

o USB Prevalans % 17- 53

o Orta-ağır OUAS’da % 55

o Roux F.,et all.American Journal of medicine 2000;108:396-402o Galie N et all.European Heart Journal 2009;30: 2493-2537o Houtchens J.et all.Pulmonary Medicine 2011; 2011;13

16

Pulmoner Hipertansiyon

o Sağ kalp yetmezliğine yol açan PHT % 10-15 hastada,

o Çoğu ağır OUAS’lı, overlap sendromlu ya da obezite-hipoventilasyon sendromlu

o Hafif dereceli OUAS’lılar da kalıcı PHT

görülmüyor

17

Pulmoner Hipertansiyon

o OUAS tedavisi ile PHT ve sağ kalp yetmezliği tablosu gerileyebilir,

o Son dönem USB İrreversibl sağ kalp yetmezliği ve Kor pulmonaleye neden olur.

OUAS da Pulmoner Hipertansiyon

o PHT ile kronik obstüriktif akciğer hastalığı hipoksemi ve hiperkapni arasında ciddi bir ilişki gösterilmiş.

o OUAS ın PHT gelişiminde minor rol oynadığı bu bulgulara dayandırılarak ileri sürülmüştür.

o Chaouat A, Weitzenblum E, Krieger J, Oswald M, Kessler R. Chest 1996 ;109:380-86

OUAS da Pulmoner Hipertansiyon

o OUAS da kronik obstruktif akciğer hastalığı (KOAH) olmaksızın orta derecede PHT gelişebileceği vurgulanmış.

o Bu sonuçlar ışığında OUAS, PHT gelişiminde bağımsız risk faktörü olduğu savlanmış.

o Sanner BM, Doberauer C, Konermann M, Sturm A, Zidek W.Arch Intern Med 1997;157:2483-7

OUAS da Pulmoner Hipertansiyon

o PHT lu grupta gündüz arteriyal CO2 basıncı yüksek saptanmış.

o PaO2 azalırken, PHT un artması nedeniyle aralarında ters ilişki varlığı bildirilmiş.

o Çalışmada, OUAS lı olgularda KOAH olmaksızın PHT varlığı vurgulanmış.

o Bady E, Achkar A, Pascal S, Orvoen-Frija E, Laaban J-P. Thorax 2000 ; 55: 934-939

OUAS da Pulmoner Hipertansiyon

o Gündüz Orta şiddette PHT varlığı, orta ve ağır OUAS lu grupda görülen sık komplikasyon olduğu,

o Bu klinik tablonun kalp ve akciğer hastalığı olmaksızın geliştiği gösterilmiş.

o OUA da gündüz PHT ın temel mekanizmasının;o Hipoksik vasokonstriksyon,

o Hipoksiye bağlı endotelial fonksiyon bozukluğu

o Vaskuler remodoling olduğu bildirilmiş.o Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. AJRCCM 2002;165(2):152-58

Overlap Sendromu

o Overlap sendromu ,OUAS ve Akciğer hastalıklarının birlikte görüldüğü klinik durumdur (KOAH, Astım, Kistik fibrozis, IPF).

Sanders MH, Sleep and SDB in adults with predominantly mild OAD. AJRCCM2003;167:7–14.

Epidemiyoloji (Overlap)

o *Erişkin erkekte, overlap sendromu prevalansını % 1 dir

o **AHI > 5 ve FEV1/FVC < % 70 olan grupta prevalans % 3 dolayında bildirilmiş,

o KOAH ve OUAS arasındaki etkileşimi sağlayan çok sayıda faktör olup, bunlardan BMI ve sigara içilmesi önemlidir.

*Sanders MH, Sleep and SDB in adults with predominantly mild OAD. AJRCCM2003;167:7–14.** Bednarek M,et all . Respiration 2005;72:142–149.

Hasta Sayıları Normal KOAH

Olası OUAS

KOAH+ Olası OUAS

Erkek

<40 276 81.9 5.1 0.4 0.4

40-59 444 66.4 16.7 4.3 2.0

60-+ 342 56.1 32.2 2.9 2.6

Total 1062 67.1 18.6 2.8 1.8

Kadın

<40 395 83.5 4.1 2.3 0

40-59 526 77.8 6.5 4.9 0.6

60-+ 216 67.1 14.4 7.4 0.5

Toplam 1137 77.7 7.1 4.5 0.4

Yaş,Cins ve Hastalık gruplarına göre yüzde Prevalans değerleri

Ardıç S et al.Turkish Journal of Geriatri 2012;15 (2)142-150

Overlap Sendromunda Patofizyoloji

o Overlap sendromunda nokturnal oksijen desatürasyonu (NOD), KOAH ve OUAS ayrı ayrı tek başına olduğundan çok daha fazladır.

Sanders MH, AJRCCM2003;167:7–14.

Overlap Sendromu, Hipoksi-Aterosikleroz

o Hipoksi aterosiklerozda önemli rol oynaro Anjiogenezi sitimule eder;

o Adaptif hipoksi responsif transkripsiyon faktörü,

o Hipoksi İnducible Faktör-1(HIF-1) aracılığı ile yapar.

o Metabolik ihtiyaç artar ve hipoksiyi artırarak neden olur.

o Sluimer JC, Daemen MJ. Novel concepts in atherogenesis: angiogenesis and hypoxia

in atherosclerosis. J Pathol 2009;218:7–29.

Overlap Sendromu, Hipoksi-Aterosikleroz

o Kronik intermitan hipoksi ve yüksek yağlı diyet aterosiklerozu kolaylaştırır.

o Oysa sadece devamlı hipoksi ve yüksek yağlı diyet aterosiklerozu etkilemez.

o Bu bulgular, Overlap Sendromundaki intermitan hipoksi-reperfüzyon, KOAH ve OUAS daki aterosiklerozu açıklayabilir.

o Savransky V, et all.Chronic intermittent hypoxia induces atherosclerosis.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:1290–1297.

Overlap Sendromu ve Sistemik İnflamasyon

o Hiperkapni ve hiperkapnik asidoz antiinflamatuar etki gösterir.

o Proinflamatuvar inhibisyonu NF-kB de yapar,

o TNF-α düzeyini azaltır,

o Pro ve antiinflamatuar sitokin salınımını baskılar.

o Bu bulgular inflamatuvar yanıtta hipoksi ve hiperkapninin etkileşiminin kompleks olduğunu göstermektedir.

o Takeshita K, et all. Am J Respir Cell Mol Biol 2003;29:124–132.

o Laffey JG, et all AJRCCM. 2000;162:2287–2294.

o Kimura D, et all.Crit Care Med 2008;36:2823–2827.

Overlap Sendromu(KOAH+OUAS) Sistemik İnflamasyon Belirteçleri

o CRP, o IL-6o NF-kB, o TNF-αo IL-8 dir. o Oksidatif Stress (SOR)o Dolaşımdaki

Inflamatuar Hücreler(Lökosit, lenf. ve monositler)

o Her iki hastalık, bu inflamatuar

yolaklar aracılığı ile birbirini kötüleştirir.

OHS ve Pulmoner Hipertansiyon

o ÜSY direnci otururken ve sırt üstü yatarken artar.

o Hipoventilasyon vardır.o OHS de FRC düşüktür.o Gündüz hiperkapnisine neden olur.o Hipoksi ve hiperkapniye santral sinir sistemi

yanıtı bozulmuştur.o Leptin direnci gelişir. Leptin ve obesite artar.o Mokhlesi B.Respiratory Care2010;55:1347-1362

OHS ve Pulmoner Hipertansiyon

o OHS solunum kasları üzerine yük bindirir, solunum iş yükünü üç kaç artırır.

o OHS de solunum sistemi, sağladığı oksijenin % 15 ni kullanır(Normalde % 0,5-2)

o Pulmoner Hipertansiyon riskini artırır.o Mokhlesi B.Respiratory Care2010;55:1347-1362o Niijima M et all.Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1766-1772

ATP

AMP

Adenosine

Inosine

Hipoksantin

O2

İskemik / ReperfüzyonDoku Hasarlanması

KsantinDehidrogenaz

KsantinOksidaz

Urik asit + O2 + H2O2

Fe,Cusalınımı

OH.

SH grup oksidasyonuve Ca+2 proteaz sitimulasyonu

İskemiPeryodu

ReperfüzyonPeryodu

McCord.NEJM 1985

Hypoxia

HIF-1a stabilizasyon

HIF-1a/b

DNA binding to consensus element

Induction ofVEGF gene iNOS and HO-1 EPO gen

(Angiogenesis) (Vasodilation)

(Erythropoiesis)

ROS

Ksantine Oksidaz Mitokondriyal Disfonksiyon Homosistein

Transkripsiyon Faktörleri Aktivasyonu

Monosit Aktivasyonu

Lenfosit Aktivasyonu

Endotel Hücresi Aktivasyonu

Adezyon Moleküli Expression

Monosit,Lenfosit / Endotel Adezyonu

Endotel Fonksiyon Bozukluğu

Damar Hastalığı

Intermitant Hipoksi

Sleep Med Rev2003 7:35-51

•VEGF•Endotelin-1•Eritropoetin•HSP70•Glikolitik enzimler

Lipoprotein Oksidasyon

HIF- I

Bratisl Lek Listy2003: 104:167-173

Obstirüktif Uyku Apne Sendromu

OksidatifStres

CarbonylStres

Sistemikve Pulmoner

Hipertansiyon

Hipoksi

İskemi/ReperfuzyonHasarlanması

EndoteliyalFonksiyon Bozuk

İskemik KV Hastalık

Aterosikleroz

Kardiyo-VaskulerKomplikasyonlar

Walter T. McNicholas.AJRCCM,2009;180: 692-700

OUAS

İntermitan HipoksiUyku bölünmesi

Sistemik İnflamasyon

Oksidatif Stres

Sempatik Ekzitasyon Endoteliyal

fonksiyon kaybı

Metabolik Regülasyon Bozulmasıİnsulin direnciDislipidemi

Kardiyovaskuler Hastalık

Hipertansiyon(PAH ve Sistemik)

Koroner Arter Hastalığı,Kardiyak Aritmi

Serebrovaskuler Hastalık

Walter T. McNicholas.AJRCCM,2009;180: 692-700

KOAH OUAS

Adipose Doku

Sigara içmek

Sigara içmekAdipose Doku

Hipoksi

Oksidatif

Stress TNF-αIL-8

CRP, IL-6

Endotel Fonksiyon KaybıAterosiklik

PlakKardiyovaskule

r Hastalık

OUASAsfiksi Tekrarlayan

Arousal

HipoksiHiperkapniAsidoz

Otonom Sinir Aktivasyonu

RekürrenUyku Bölünmesi

Hipotalomo-Hipofizer Testikuler Fonk. Kaybı

Eritropoez

Aterogenez Sist.VazoKonstrüksiyon

Pulm.VazoKonstrüksiyon

BradikardiKardiyak İskemi

Azalmış Libido

Polisitemi VaskulerHastalık

Sistemik Hipertansiyon

PulmonerHipertansiyon

Kardiyak AritmiAni ölüm

GAUHKognitifDisfonksiyon

OUAS nun Klinik Sonuçları

Adegunsoye A,Ramachandran S.Pulmonary Medicine 2012,AID 273591

Obstruktif Uyku

Apne

o Hipoksi

o Reoksijenasyon

o Göğüs içi basınç

değişiklikleri

o Hiperkapni

o Arousallar

Ara Mekanizmalaro Sempatik aktivasyon

o Vazokonstruksiyon,o Taşikardi,o Katekolamin artışıo Kardiyovaskuler

değişkenliğin bozulmasıo İnflamasyono Endotel fonksiyon

bozulmasıo Vaskuler oksidatif

stresso Hiperkoagulobiteo Bozulmuş metabolizma

o Obesiteo Leptin rezistansıo İnsulin Rezistansı

PHT

Adegunsoye A.et al.Pulmonary Medicine 2012,AID 273591

USB de PH da Tedavi

o CPAP tedavisinden sonra PAP ın düştüğü,

o Pulmoner rezistans ve pulmoner yatağın duyarlılığının azaldığı gösterilmiş.

o Bunun pulmoner endotelial fonksiyonun düzelmesine bağlı olduğu bildirilmiş.

Sajkov D, Wang T, Saunders NA, Bune AJ, Mcevoy RD. AJRCCM 2002;165(2):152-

58

USB de PHT da Tedavi

o Uykuda solunum bozukluğuna bağlı gelişen PHT da tedavide Non İnvasiv Mekanik Ventilasyon seçeneklerinin olumlu sonuç verdiği bilinmektedir.

o USB türüne göre uygun Non İnvasiv Mekanik Ventilasyon modu seçilmelidir.

o Pulmoner damarlarda remodolingin oturmadığı hastalarda tedaviye yanıt çok iyidir.

OUAS SUAS CSS UHHS

Obstrüktif Uyku Apne

Sendromu

Santral Uyku Apne

Sendronu

Cheyne-StokesSolunumu Uyku ile ilişkili

hipoventilasyon/

hipoksemikSendromlar

Uykuda Solunum Bozukluklarında Tedavi (NIMV)

BiPAP S/T,T, PC,AVAPS

BiPAP(S/ T,ASV)BiPAP (S/T)CPAP, Oto CPAP,

BiPAP(S)