Uso de la heparina en poblaciones especiales

Ana Marco Rico

Hematología y HemoterapiaHospital General Universitario Alicante

HBPM (1)

• Ventajas HBPM frente a HNF�Seguridad�Eficacia�Biodisponibilidad�Menor monitorización�Respuesta anticoagulante persistente

HBPM (2)

• Las diversas moléculas de HBPM no son equivalentes�Distintas características fisicoquímicas y

biológicas

�No intercambiables entre sí

• Diferencias en indicaciones y posología

Tipo de heparina

AntiXa/IIa Biodisponibilidad

Pico de acción

Vida media

HNF 1:1 15-29% 40´-1´2h 45-60 min

HBPMBemiparinaTinzaparinaEnoxaparinaDalteparina

8:12,5:1,54:33:2

>90% 3-5h5,2h3h4h3-5h

Fondaparinux Inhibición selectiva anti-Xa

100% 3h 17h

Características generales de las heparinas y pentasacárido

Vías de eliminación de HBPM

• Enoxaparina y nadroparina ⇒⇒⇒⇒↑↑↑↑semivida tras dosis repetitivas en pacientes con IR�Existe una correlación lineal entre:

�↓ aclaramiento de creatinina�↑ niveles de actividad anti-Xa

• Tinzaparina: no correlación ni ↑↑↑↑ anti-Xa tras dosis repetitivas en pacientes con IR

� La diferencia podría deberse a un:– Mayor peso molecular– Doble vía de eliminación (Renal/RE)

Goudable et al. Nephron 1991; 59: 543-5Pautas et al. Drug Saf 2002; 25 (10): 725-33

Insuficiencia renal (1)

• Principal vía de eliminación de HBPM es la renal

• Prolongación vida media de HBPM• HNF⇒no ajuste de dosis• FG<30 ml/min⇒ajuste dosis HBPM• Datos limitados

• Monitorización anti-Xa: 3-4 horas tras HBPM

HBPM: estudios en IR

• Enoxaparina (40 mg/24 h-1 mg/kg/12 h)Cadroy Thromb Res 1991; Chow J Clin Pharmacol 2003.

• Nadroparina (171 UI/kg/24 h) Mismetti et al. Thromb Haemost 1998.

• Tinzaparina (4500 UI/24 h-175 UI/kg/24 h) Siguret et al. Thromb Haemost 2002 (n=30)Pautas et al. Drug Safety 2002. (n=200)Mahé et al. Thromb Haemost 2007. (comparativo vs enoxaparina, n=55)

Leizorovicz et al. Thromb Res 2011Siguret et al. J Thromb Haemost 2011. (n=87)

• Dalteparina (5000 UI/24 h–200 UI/Kg/24 h)Douketis et al. Arch Intern Med 2008.

Schmid et al. J Thromb Haemost 2009. • Bemiparina (3500UI/24h-115UI/kgr/24h)

Rico S et al. Thromb Res 2014

Seguimiento de laactividad anti-Xa

Insuficiencia renal (2)

• Dosis profilácticas• Enoxaparina 20 mg/24h si FG<30 ml/min• Tinzaparina y Dalteparina

�Monitorización clínica y biológica (anti-Xa) cuidadosa

�No ajuste posológico

• Bemiparina 2500 UI/24h si FG<30 ml/min

Bemiparina: si FG<30 ml/min: ajustar dosis al 75%

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perdido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derec ha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Ante cedente de fractura de clavícula derecha hace 2 meses. En TAC torácico de ingreso actual se observa una nódulo mal definido d e 3 cm de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.

En analítica del ingreso en UCI: FG: 25 ml/min, fun ción hepática normal, LDH:700, PCR:20 mg/dl, Hb:9.5 mg/dl, VCM:85 fl, Leucocitos 18.000/mm3 (90%N), Plaquetas :60.000/mm3

El paciente precisa HBPM

a) Enoxaparina 40 mg/24h

b) Enoxaparina 50 mg/12h, vigilar cifra de plaquetas. Si <50000, suspender HBPM.

c) Tinzaparina 10000 UI/24h, control anti-Xa. Vigilar cifra de plaquetas, si <50000, transfusión y HBPM misma dosis.

d) Bemiparina 10000 UI/24h. Vigilar cifra de plaquetas, si <30000, suspender HBPM.

CASO CLINICO: PREGUNTA 1

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perdido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derec ha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Ante cedente de fractura de clavícula derecha hace 2 meses. En TAC torácico de ingreso actual se observa una nódulo mal definido d e 3 cm de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.

En analítica del ingreso en UCI: FG: 25 ml/min, fun ción hepática normal, LDH:700, PCR:20 mg/dl, Hb:9.5 mg/dl, VCM:85 fl, Leucocitos 18.000/mm3 (90%N), Plaquetas :60.000/mm3

El paciente precisa HBPM

a) Enoxaparina 40 mg/24h

b) Enoxaparina 50 mg/12h, vigilar cifra de plaquetas. Si <50000, suspender HBPM.

c) Tinzaparina 10000 UI/24h, control anti-Xa. Vigilar cifra de plaquetas, si <50000, transfusión y HBPM misma dosis.

d) Bemiparina 10000 UI/24h. Vigilar cifra de plaquetas, si <30000, suspender HBPM.

CASO CLINICO: PREGUNTA 1

Edad avanzada

• Dosis profilácticas• Pequeños estudios prospectivos en pacientes>65 años

con IR• Bemiparina: no precisa ajuste• Enoxaparina (4000 UI/24h) vs tinzaparina (4500 UI/24h)1

�Tinzaparina⇒menor acumulación�No ↑hemorragia a dosis profilácticas

• Dalteparina2

�No acumulación significativa tras 6 días de profilaxis�No correlación entre niveles anti-Xa y sangrado1. Mahe et al. TH 20072. Tincani E. Haematologica 2006

Edad avanzada

• Dosis terapéuticas

• Estudio EXTRACT-TIMI25• Evalúa eficacia enoxaparina y HNF

• 17947 pacientes con SCASEST <75 años• 2532 pacientes con SCASEST >75 años

�Reducción de enoxaparina a 0,75 mg/kg/12h en ancianos con SCASEST mejora las complicaciones hemorrágicas

�No ajuste dosis otras HBPM

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Normal Mild Moderate Severe

Renal function

CL

(L/h

r)

n = 53

n = 59

n = 50

n = 17

n = 179 pts TVP

dosis = 175 IU/kg

CrCL < 30 mL/min = 22% descenso Cl anti-Xa

TINZAPARINA

Actividad Anti-Xa en ancianos

Fossler MJ et al. AJHP 2000; 35:P-496E.

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente d e fractura de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de in greso actual se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.

Iniciamos Tinzaparina 10.000 UI/24H. En analitica de control tiene FG: 25 ml/min, 80.000 plaquetas.

a) Anti-Xa:1.5. Mantenemos misma dosis de tinzaparina

b) Anti-Xa:1.5. Reducimos dosis de tinzaparina a 8000 UI/24H. Nuevo control anti-Xa en 2 días.

c) Anti-Xa:1.5. Suspendemos tinzaparina 3 días. Nuevo control anti-Xa entonces y valorar nueva pauta según resultados.

d) Como las plaquetas<100000, suspendemos tinzaparina. Reiniciaremos HBPM misma dosis cuando recupere plaquetas

CASO CLINICO: PREGUNTA 2

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente d e fractura de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de in greso actual se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbulo superior de pulmón derecho.

Iniciamos Tinzaparina 10.000 UI/24H. En analitica de control tiene FG: 25 ml/min, 80.000 plaquetas.

a) Anti-Xa:1.5. Mantenemos misma dosis de tinzaparina

b) Anti-Xa:1.5. Reducimos dosis de tinzaparina a 8000 UI/24H. Nuevo control anti-Xa en 2 días.

c) Anti-Xa:1.5. Suspendemos tinzaparina 3 días. Nuevo control anti-Xa entonces y valorar nueva pauta según resultados.

d) Como las plaquetas<100000, suspendemos tinzaparina. Reiniciaremos HBPM misma dosis cuando recupere plaquetas

CASO CLINICO: PREGUNTA 2

HBPM y obesidad

N=37, peso:101-165 kgr, tinzaparina:75 ó 175 UI/Kgr/24h

La dosificación de tinzaparina basada en el peso es apropiada en pacientes con pesos de hasta 165 kg.

N=28, IMC al menos de 35Enoxaparina ajustada al peso en dosis de 0,5 mg/kg/día es viable y produce niveles de anti-Xa dentro o cerca del intervalo de tromboprofilaxis.

Throm Haemost 2002; 87(5):817-823

Throm Res 2010; 125 (3): 220-223

HBPM y obesidad

La dosis de dalteparina de 7500 UI/24h es apropiada para la mayoría de los obesos mórbidos en tromboprofilaxis candidatos a cirugía bariátrica.

Baja incidencia de ETEV en ambos grupos, no ↓↓↓↓significativa a dosis altas

Obes Surg 2010; 20 (4): 487-491

Wien Klin Wochenschr2009; 125:454-458

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perd ido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho.La paciente presenta buena evolución clinica, es ex tubada. Sube a planta. Se confirma cáncer de pulmón con metástasis hepáticas, pendiente decisión terapéutica.

En analitica de control tiene FG: 40 ml/min, plaquetas: 80.000/mm3.

a) Inicio de ACODb) Inicio de AVKc) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24H mientras dure la QTP. Control anti-Xa. d) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24h mientras dure la QTP. No precisa control anti-Xa.

CASO CLINICO: PREGUNTA 3

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubada. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kg, dice que ha perd ido 5 kg en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas, recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho.La paciente presenta buena evolución clinica, es ex tubada. Sube a planta. Se confirma cáncer de pulmón con metástasis hepáticas, pendiente decisión terapéutica.

En analitica de control tiene FG: 40 ml/min, plaquetas: 80.000/mm3.

a) Inicio de ACODb) Inicio de AVKc) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24H mientras dure la QTP. Control anti-Xa.d) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24h mientras dure la QTP. No precisa control anti-Xa.

CASO CLINICO: PREGUNTA 3

Trombosis y cáncer

• Aproximadamente el 20% de pacientes con TVP idiopática padecen cáncer

• ETEV es la segunda causa de muerte en pacientes con cáncer

Prandoni et al. Blood 2002; 100:3484-3488.

Incidencia acumulada de ETEV en pacientes con cáncer

Recanalización de venas trombosadas con HBPM

Hull RD. Thromb Haemost 2013; 110: 14–22

¿Qué nos dicen las guías?

SITUACION ASCO NCCN ESMO ACCP SEOM

Tratamiento

Largo

Plazo

HBPM 6m

Indefinido

en cáncer

activo

HBPM

Indefinida en

cáncer activo

ó F. Riesgo

persistentes

HBPM 3-6m

Prolongada

en cáncer

activo.

HBPM 3-6

meses

Prolongada

en cáncer

activo.

HBPM

6

meses

Valora

r

Benef/

riesgos

Tratamiento ETEV en cáncer

Vitamin K antagonist (INR 2.0 to 3.0)

Control

Group LMWH

Dalteparin 200 IU/kg OD then ~150 IU/kg ODv

Innohep® 175 IU/kg ODLITEN=200

CANTHANOXN=146

Enoxaparin 1.5 mg/kg OD

CLOTN=672

5 – 7 days 1 month 3 months 6 months

CATCHN=900

Innohep® 175 IU/kg OD

Estudio mayor realizado en pacientes con cáncer y trombosis (n=900)

ESTUDIO CATCH

34 países

186 hospitales

Periodo de inclusión:31 Ago 2010 - 1 Nov 2013

Diseño Estudio CATCH

Pacientes con tumor activo y TVP sintomática

proximal y/o EPn=900;Randomizados1:1

Tinzaparina 175 Anti-Xa IU/kgUna vez/día

n=450

6 Meses30 días

Seguimiento

Warfarina –INR (2–3); tras tratamiento inicial con

Tinzaparina una vez al día durante 5–10 d

n=450

Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284

Diseño: Estudio PhIII. randomizado, multicéntrico, abierto.

� Estratificación: Tumor ( Metastásico , no Metastásico, Hematológico)Región geográfica: Canadá+Europa E/W,Asia, America del Sud)Historia previa de ETV ( si o no)

Estudio CATCH

Lee et al. BMC Cancer 2013; 13: 284

• ETEV sintomática

• Cáncer activo (sólido o hematológico)

Diagnosticado en los últimos 6 meses - o

Enfermedad metastásica, tumor localmente avanzado o recidivante - o

En tratamiento durante los últimos 6 meses - o

Pacientes con cáncer hematológico que no esté en remisión completa.

• ≥≥≥≥ 18 años

• ECOG 0, 1 o 2.

ECOG: Easter cooperative oncology group

• Esperanza de vida < 6 meses.• Carcinoma basocelular o cáncer

cutáneo no melanoma como único diagnóstico neoplásico.

• ClCr ≤20 ml/min.

• Antecedentes de TIH

• Anticoagulación durante más de 72 h antes de la pre-aleatorización

.• Tratamiento anticoagulante en el

momento de sufrir el TEV.

CRITERIOS INCLUSION CRITERIOS EXCLUSION

ETEV recurrente

0

2

4

6

10

12

Días post-randomización0 30 60 90 120 150 180

Pro

babi

lidad

ET

EV

rec

urre

nte

(%)

14

8

tinzaparina, 6.9% ( n= 31)

Reducción riesgo = 35%HR 0.65 (95% CI 0.41–1.03)

Wald’s test p = 0.07

Lee A. Annual Meeting Abstracts Blood 2014, Abstract LBA-2.

Warfarina 10%(n=45)

Eventos hemorrágicos

innohep ®

(n=449)warfarina(n=451)

Eventos hemorrágicosNúmero

de pacientes

%N

eventos

Número de

pacientes

%N

eventos

Sangrado mayor 13 2.9 17 12 2.7 12

Sangrado clínicamente relevante no mayor*

50 11.1 67 73 16.2 93

Sangrado leve 74 16.5 105 54 12.0 78

número de sangrados total 189 183

Número de pacientes 116 25.8 116 25.7

* diferencia estadísticamente significativa (p=0.027)

A.Lee. Annual Meeting Abstracts Blood 2014, Abstract LBA-2.

NEJM 2003; 349: 146-153.

ESTUDIO CLOT

NEJM 2003; 349: 146-153.

NEJM 2003; 349: 146-153.

Predictores de recurrencia

• La suspensión de la anticoagulación dependeráde “predictores de riesgo”

• Trombosis venosa residual

• Trombosis venosa previa• Dímero D• Localización cáncer y estadio

• Quimioterapia: Bevacizumab, EPO, cisplatino, lenalidomida, talidomida…

• Índice de masa corporal

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubado. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas , recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho .

La paciente ha completado la QTP, han pasado 4 mese s desde el diagnóstico. Se objetiva RP por pruebas de imagen. En eco doppler de control no se identifica TVP.

a) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24 horas mientras persista cáncer activo.

b) Como ha completado QTP y no se objetiva TVP por eco doppler, suspendemos tinzaparina. Vigilar factores de riesgo de trombosis.

c) Como no se objetiva TVP, suspendemos tinzaparina e iniciamos antiagregación con AAS 100 mg diarios.

d) Reinicio de AVK.

CASO CLINICO: PREGUNTA 4

Mujer 71 años, ingresado en UCI por shock séptico. Intubado. Precisa de aminas vasoactivas. Peso:50 kgr, dice que ha perdid o 5 kgr en 2 meses. Diagnosticado de TVP en EESS derecha hace 3 semanas , recibía anticoagulación oral con AVK. Antecedente de fractu ra de clavícula derecha hace 2 meses En TAC torácico de ingreso actu al se observa una nódulo mal definido de 3 cms de diámetro en lóbu lo superior de pulmón derecho .

La paciente ha completado la QTP, han pasado 4 mese s desde el diagnóstico. Se objetiva RP por pruebas de imagen. En eco doppler de control no se identifica TVP.

a) Mantenemos tinzaparina 8000 UI/24 horas mientras persista cáncer activo.

b) Como ha completado QTP y no se objetiva TVP por eco doppler, suspendemos tinzaparina. Vigilar factores de riesgo de trombosis.

c) Como no se objetiva TVP, suspendemos tinzaparina e iniciamos antiagregación con AAS 100 mg diarios.

d) Reinicio de AVK.

CASO CLINICO: PREGUNTA 4

Gracias por vuestra atención¡¡¡