Università degli Studi di PerugiaUniversità degli Studi di PerugiaUniversità degli Studi di PerugiaUniversità degli Studi di Perugia

Cattedra diCattedra di

Malattie Apparato RespiratorioMalattie Apparato Respiratorio

Cattedra diCattedra di

Malattie Apparato RespiratorioMalattie Apparato Respiratorio

Broncopneumopatia Cronica Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO)Ostruttiva (BPCO)

Broncopneumopatia Cronica Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva (BPCO)Ostruttiva (BPCO)

L. CasaliL. CasaliL. CasaliL. Casali

Definizione

�La BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva ( BPCO ) è unamalattia respiratoria cronica prevenibile e trattabileassociata a significativi effetti e comorbidità extrapolmonariche possono contribuire alla sua gravità

�Le alterazioni broncopolmonari sono costituite da una�Le alterazioni broncopolmonari sono costituite da una

ostruzione al flusso persistente ed evolutiva legata arimodellamento delle vie aeree periferiche ed enfisema

�L’ostruzione, il rimodellamento delle vie aeree periferiche el’enfisema sono dovuti ad una abnorme rispostainfiammatoria delle vie aeree, del parenchima polmonare esistemica all’inalazione di fumo di sigaretta o di altriinquinanti come polveri, gas, vapori irritanti e infezioniricorrenti

La presenza di un rapporto

FEV1/FVC inferiore a 0.70dimostrata da un esame spirometrico eseguito dopo

Definizione

dimostrata da un esame spirometrico eseguito dopola somministrazione di un broncodilatatore, è

criterio necessario per confermare il sospetto clinico di malattia

Age.na.s.// GOLD 2011

BRONCOPNEUMOPATIA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA CRONICA OSTRUTTIVA

(BPCO)(BPCO)

Fenotipi di malattiaFenotipi di malattia

La La bronchite cronicabronchite cronica è definita come la presenza di è definita come la presenza di tosse ed espettorato per almeno tre mesi all’anno per due tosse ed espettorato per almeno tre mesi all’anno per due

anni consecutivi.anni consecutivi.anni consecutivi.anni consecutivi.

L’L’ enfisema polmonareenfisema polmonareè definito come un anomalo è definito come un anomalo allargamento degli spazi aerei distali al bronchiolo allargamento degli spazi aerei distali al bronchiolo

terminale accompagnato da distruzione delle loro pareti, terminale accompagnato da distruzione delle loro pareti, in in assenzaassenza di evidenti segni di fibrosi.di evidenti segni di fibrosi.

LineeLinee--Guida 2004Guida 2004

2

BRONCHITE CRONICA

ENFISEMA

BRONCOPNEUMOPATIA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA CRONICA OSTRUTTIVA

(BPCO)(BPCO)

65

41 2 3

ASMA

OSTRUZIONE DELLE

VIE RESPIRATORIE

7

COPD Phenotypes (NEW)COPD Phenotypes (NEW)

ClinicalMucus HypersecretionFrequent Exacerbations

PhysiologicRapid declinerBD-responsivenessHyperrresponsiveness

Friedlander et alATS 2009

Frequent ExacerbationsDyspneaNon-smokers

HyperrresponsivenessHypercapneicPoor exercise toleranceHyperinflationLow DLCOPulmonary hypertension

RadiologicEmphysemaAirways disease

Systemic Effects of COPD:

Target OrgansLung Infections

Lung Cancer

Weight loss

Muscle weakness

Osteoporosis

Angina

Acute

coronary

Syndro

mes

Diabetes

Metabolic syndrome

Osteoporosis

Depression

Systemic

Inflammation

Oxidatitive Stress DepressionPeptic ulceration/reflux

Depression

From W MacNee

Classificazione spirometrica di gravitàdella BPCO

Comorbidità della BPCO: altamente prevalenti e clinicamente importanti

La BPCO si associa frequentemente con altre malattie croniche, definite comorbidità

Le comorbidità possono essere classificate come:1) con-causali 1) con-causali (malattie che condividono fattori di rischio, es. fumo ed età, con la BPCO)2) complicanti (effetti sistemici della BPCO)3) concomitanti(malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO)

Tuttavia, la distinzione tra categorie non sempre è agevole.

Da Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41 mod.

�� Le malattie dell’apparato respiratorio Le malattie dell’apparato respiratorio rappresentano la rappresentano la terzaterzacausa di morte in Italia.causa di morte in Italia.

�� Le BPCO rappresentano ilLe BPCO rappresentano il5050--55% delle morti per 55% delle morti per

�� Le malattie dell’apparato respiratorio Le malattie dell’apparato respiratorio rappresentano la rappresentano la terzaterzacausa di morte in Italia.causa di morte in Italia.

�� Le BPCO rappresentano ilLe BPCO rappresentano il5050--55% delle morti per 55% delle morti per

malattie dell’apparato respiratoriomalattie dell’apparato respiratorio..

�� La mortalità interessaLa mortalità interessa le fasce di età più avanzatele fasce di età più avanzatee maggiormente i maschi rispetto alle femmine.e maggiormente i maschi rispetto alle femmine.

malattie dell’apparato respiratoriomalattie dell’apparato respiratorio..

�� La mortalità interessaLa mortalità interessa le fasce di età più avanzatele fasce di età più avanzatee maggiormente i maschi rispetto alle femmine.e maggiormente i maschi rispetto alle femmine.

2.02.0

2.52.5

3.03.0Coronaro-

patieInfarto Altre

MalattieCV

BPCO Tutte lealtre cause

Proporzione della frequenza del 1965

VARIAZIONE PERCENTUALE DELLA MORTALITÀ AGGIUSTATA PER

L’ETÀ IN U.S.A.

00

0.50.5

1.51.5

1.01.0

2.02.0

1965 1965 -- 19981998 1965 1965 -- 19981998 1965 1965 -- 19981998 1965 1965 -- 19981998 1965 1965 -- 19981998

-59% -64% -35% +163% -7%

BPCO: FATTORI DI RISCHIOBPCO: FATTORI DI RISCHIO

FATTORI LEGATI ALL’OSPITE:FATTORI LEGATI ALL’OSPITE:geni (ad esempio, deficit di ageni (ad esempio, deficit di a11 antitripsina)antitripsina)iperreattività bronchialeiperreattività bronchialecrescita del polmonecrescita del polmone

FATTORI LEGATI ALL’AMBIENTE:FATTORI LEGATI ALL’AMBIENTE:fumo di sigarettafumo di sigarettafattori professionalifattori professionaliinquinamento esterno e domesticoinquinamento esterno e domesticoinfezioniinfezionistato sociostato socio--economicoeconomico

IlIl fumofumo didi sigarettasigarettaèè ilil fattorefattore didirischiorischio piùpiù importanteimportante eded èèresponsabileresponsabile deldel 9090%% deidei casicasi didiBPCOBPCO..

BPCO: FATTORI DI RISCHIOBPCO: FATTORI DI RISCHIO

BPCOBPCO..

II fumatorifumatori hannohanno unun declinodeclino annuoannuo delladella funzionalitàfunzionalitàrespiratoriarespiratoria maggioremaggiore rispettorispetto aa quelloquello deidei nonnon fumatorifumatori..

IlIl rischiorischio didi mortemorte perper unun fumatorefumatore èè superioresuperiore aa quelloquellodidi unun nonnon fumatorefumatore eded èè proporzionaleproporzionale alal numeronumero didisigarettesigarette fumatefumate..

Smoking and lung function declineSmoking and lung function decline

50

75

100F

EV

FE

V11

Never smoked or not Never smoked or not susceptible to smokesusceptible to smoke

Smoked regularly Smoked regularly and susceptible and susceptible to smoketo smoke Stopped at Stopped at

0

25

50

25 50 75

FE

VF

EV

Age (years)Age (years)

DisabilityDisability

DeathDeath

to smoketo smoke Stopped at Stopped at 45 years45 years

Stopped at Stopped at 65 years65 years

Fletcher and Peto, BMJ 1977, 1, 1645Fletcher and Peto, BMJ 1977, 1, 1645--16481648

Natural History of Chronic Airflow Obstruction

Adapted from Fletcher and Peto, Burrows

Particelle e gas Particelle e gas nocivinocivi

Infiammazione polmonare

Fattori legati all’ospite

polmonare

BPCO

Stress ossidativo Proteasi

Meccanismi diMeccanismi diriparazioneriparazione

COPD Is a Disease Characterised by Inflammation

Cigarette smoke

Epithelial cells

Reproduced from The Lancet, Vol 364, Barnes PJ & Hansel TT, "Prospects for new drugs for chronic obstructive pulmonary disease", pp985-96. Copyright © 2004, with permission from Elsevier.

CD8+ Tc cell

Emphysema

Proteases

Mucus hypersecretion

Macrophage/Dendritic cell

NeutrophilMonocyte

Fibroblast

Obstructive bronchiolitis

Fibrosis

Particelle e gas Particelle e gas nocivinocivi

Infiammazione polmonare

Fattori legati all’ospite

AntiAnti--ossidantiossidanti polmonare

BPCO

Stress ossidativo Proteasi

Meccanismi diMeccanismi diriparazioneriparazione

Particelle e gas Particelle e gas nocivinocivi

Infiammazione polmonare

Fattori legati all’ospite

AntiAnti--ossidantiossidanti AntiAnti--proteasiproteasipolmonare

BPCO

Stress ossidativo Proteasi

Meccanismi diMeccanismi diriparazioneriparazione

Alveolar Macrophages in COPD

↓ Phagocytosis

Cigarette smokeWood smoke

↑ Numbers↑ SecretionSteroid resistance

NO

ROSONOO-

↓ HDAC↓ Steroid ↓ Phagocytosis

ElastolysisMMP-9, MMP-12

Cathepsins K, L, S

Emphysema

↓ Steroid response

Monocytes

MCP-1GRO-α

Neutrophils

LTB4IL-8

GRO-α

CD8+ Cells

IP-10Mig

I-TAC

Barnes PJ. J COPD. 2004;1:59-70. Copyright © 2004 from "Alveolar Macrophages as Orchestrators of COPD" by Barnes. Reproduced by permission of Taylor & Francis Group, LLC., www.taylorandfrancis.com

BPCO: PATOGENESIBPCO: PATOGENESI

INFIAMMAZIONEINFIAMMAZIONE

Patologia piccole vie aereePatologia piccole vie aereeInfiammazione bronchialeInfiammazione bronchiale

Rimodellamento bronchialeRimodellamento bronchiale

Distruzione parenchimaleDistruzione parenchimalePerdita attacchi alveolariPerdita attacchi alveolariRiduzione tono elasticoRiduzione tono elastico

RIDUZIONE DEL RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREOFLUSSO AEREO

Infiammazione e rimodellamento Infiammazione e rimodellamento Restringimento del lumeRestringimento del lume

Pressione di ritorno elasticoPressione di ritorno elastico

Riduzione della pressione Riduzione della pressione di ritorno elasticodi ritorno elastico

(ENFISEMA)(ENFISEMA) (BRONCHITE)(BRONCHITE)

PARENCHIMAPARENCHIMA VIE AEREE PERIFERICHEVIE AEREE PERIFERICHE

Flusso =Flusso =ResistenzeResistenze

Infiammazione e distruzioneInfiammazione e distruzionePerdita attacchi alveolariPerdita attacchi alveolari

Aumento delle resistenzeAumento delle resistenze

Limitazione al Flusso Limitazione al Flusso AereoAereo

αααα1- antitripsina (1)αααα1- antitripsina (1)Glicoproteina di fase acuta sentetizzata prevalentemente dal fegato

Inibisce numerose proteasi seriche soprattutto l’elastasi neutrofila

Gene che la codifica nel cromosoma 14Gene che la codifica nel cromosoma 14>70 varianti alleliche divise in 4 gruppi:

a) Normali (150-350 mg/dl)b) Carentic) Disfunzionali (proteina funzionalmente anomala)d) Nulle (livelli indosabili)

αααα1- antitripsina (2)αααα1- antitripsina (2)Il fenotipo deriva dall’espressione indipendente dei 2

alleli parentali. La q. totale deriva dalla loro combinazione

L’allele più comune è quello M (90% degli Europei)

L’allele difettivo è quello Z (codifica per il 16% della

Il fenotipo deriva dall’espressione indipendente dei 2 alleli parentali. La q. totale deriva dalla loro combinazione

L’allele più comune è quello M (90% degli Europei)

L’allele difettivo è quello Z (codifica per il 16% della L’allele difettivo è quello Z (codifica per il 16% della proteina che è funzionalmente scadente)

Soggetti M-Z producono valori che sono il 57% del normale. Valori protettivi anche di 80 mg/dl (35% del normale)

Fumo di sigaretta ed inquinamento sono necessari a superare lo schermo antiproteasico

L’allele difettivo è quello Z (codifica per il 16% della proteina che è funzionalmente scadente)

Soggetti M-Z producono valori che sono il 57% del normale. Valori protettivi anche di 80 mg/dl (35% del normale)

Fumo di sigaretta ed inquinamento sono necessari a superare lo schermo antiproteasico

Polmone di fumatore

Polmonenormale

Enfisema

Bronco normale Bronchite

Mucus Plugging Obstructs Small Airways in COPD

Normal COPD

Reproduced from The Lancet, Vol 364, Hogg JC. "Pathophysiology of airflow limitation in chronic obstructive pulmonary disease,” pp709-721. Copyright © 2004, with permission from Elsevier.

Mucus Plug

Calco delle unità aeree terminali nel polmone normale (A), in caso di enfisema centroacinare (B) e

in caso di enfisema panlobulare (C)

Calco delle unità aeree terminali nel polmone normale (A), in caso di enfisema centroacinare (B) e

in caso di enfisema panlobulare (C)

BPCOBPCO

EffettoEffetto delladella BPCOBPCO suisuimuscolimuscoli respiratorirespiratori

AumentoAumento deldel caricocarico impostoimpostoAumentoAumento deldel caricocarico impostoimposto(iperinflazione)(iperinflazione)

SviluppoSviluppo didi fibrefibre tipotipo II(fatica(fatica--resistenti)resistenti)

EffettoEffetto delladella BPCOBPCO suisui muscolimuscolilocomotorilocomotori

RidottaRidotta efficienzaefficienza meccanicameccanica(decondizionamento)(decondizionamento)

RidottaRidotta efficienzaefficienza biochimicabiochimica(ipossia,(ipossia, ossidazione)ossidazione)

SviluppoSviluppo didi fibrefibre tipotipo IIII

BPCO: DIAGNOSIBPCO: DIAGNOSI

-CLINICA :

Analisi di SEGNI eSINTOMIAnalisi di SEGNI eSINTOMI

-STRUMENTALE :

Valutazione delle funzioni respiratorie

SmallSmall--airwayairway--obstructive and emphysema obstructive and emphysema

phenotypes of airflow limitation in COPDphenotypes of airflow limitation in COPD

SINTOMI:

• Dispnea da sforzo

REPERTI OBIETTIVI

SINTOMISINTOMI::

•• TosseTosse produttivaproduttiva

•• EspettoratoEspettorato abbondanteabbondante

•• Dispnea,Dispnea,ancheancheaa riposoriposo

BurrowsBurrows etet alal.. LancetLancet 19661966

REPERTI OBIETTIVI

• Aspetto astenico

• Tachipnea

• Torace a botte

• Basi polmonari ipomobili

• Iperfonesi plessica

• Riduzione del rumore respiratorio

• Respirazione a labbra socchiuse

•• Dispnea,Dispnea,ancheancheaa riposoriposo

REPERTIREPERTI OBIETTIVIOBIETTIVI

•• AspettoAspetto pletoricopletorico

•• EdemiEdemi artiarti inferioriinferiori

•• CianosiCianosi

•• ScompensoScompenso cuorecuore destrodestro

•• RumoriRumori aggiuntiaggiunti all’ascoltazioneall’ascoltazione

BPCO: DIAGNOSIBPCO: DIAGNOSI

SINTOMISINTOMITosseTosse

EscreatoEscreato+/+/-- DispneaDispnea

FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIOFumo di sigarettaFumo di sigaretta

Fattori professionaliFattori professionaliInquinanti atmosfericiInquinanti atmosferici

++

SPIROMETRIASPIROMETRIA(Gold Standard)(Gold Standard)

BPCO: DIAGNOSIBPCO: DIAGNOSI

LaLa spirometriaspirometria èè l’esamel’esame piùpiù standardizzato,standardizzato,riproducibileriproducibile eded obiettivoobiettivo disponibiledisponibile perper misuraremisurarelala limitazionelimitazione alal flussoflusso aereoaereo;; èè ilil goldgold standardstandardnellanelladiagnosidiagnosieenelnel monitoraggiomonitoraggio delladella BPCOBPCO..diagnosidiagnosieenelnel monitoraggiomonitoraggio delladella BPCOBPCO..

UnUn rapportorapporto VEMS/CVF<VEMS/CVF<7070%% eded ununVEMSVEMS<<8080%% deldel teoricoteorico dopodopo inalazioneinalazione didi ununbroncodilatatorebroncodilatatore confermanoconfermano unauna limitazionelimitazione deldelflussoflusso aereoaereo nonnon completamentecompletamente reversibilereversibile..

BPCO: DIAGNOSIBPCO: DIAGNOSISPIROMETRIASPIROMETRIA

00

11

LitriLitri

FEV1 FVC FEV1/FVCFEV1 FVC FEV1/FVCNormaleNormale 4.1504.150 5.2005.200 80%80%BPCOBPCO 2.3502.350 3.9003.900 60%60%

55

11

22

33

44

11 22 33 44 55 66

FVCFVC

FVCFVC

BPCOBPCO

NORMALENORMALE

secondisecondi

� SpirometriaSpirometriaTest di reversibilità con broncodilatatoreTest di reversibilità con broncodilatatoreTest di diffusione (DLCO)Test di diffusione (DLCO)

�� Emogasanalisi arteriosa Emogasanalisi arteriosa

BPCO: DIAGNOSI BPCO: DIAGNOSI STRUMENTALESTRUMENTALE

�� Emogasanalisi arteriosa Emogasanalisi arteriosa �� Esami ematochimici (emocromo)Esami ematochimici (emocromo)�� Rx Torace Rx Torace �� TAC ad alta risoluzioneTAC ad alta risoluzione�� ECG ECG �� EcocardiografiaEcocardiografia�� Test del cammino o test da sforzoTest del cammino o test da sforzo�� PolisonnografiaPolisonnografia

BODEBODE

The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea and exercisecapacity index in COPD

Celli BR, Cote CG, Marin JM, Casanova C, Montes de Oca M, Mendez RA, PintoPlata V andCabral HJ

N Engl J Med 2004; 350: 1005-12

Valutazione e monitoraggio

Ulteriori indagini

� Pulsossimetria (SaO2) : per misurare la desaturazione arteriosaa riposo, sotto sforzo e nel sonno, e per selezionare i pazientiin cui è indicata l’emogasanalisi arteriosa.

� Emogasanalisi arteriosa: per diagnosticare l’insufficienzarespiratoriae/ol’ipercapniaquandoHbSaO2 < a95-96%respiratoriae/ol’ipercapniaquandoHbSaO2 < a95-96%

� Test da sforzo al cicloergometro per valutare la tolleranza all’esercizio fisico e ladisabilità in previsione di una riabilitazione respiratoria

� Test di valutazione della forza dei muscoli respiratori:Pressione respiratorie massimali, Pressione transdiaframmatica etc.

� Polisonnografia (in pazienti con sintomi suggestivi diapnee notturne, ipossiemia oinsufficienza cardiacadx non motivati dalla gravità della BPCO).

Asma bronchialeAsma bronchiale

Scompenso cardiacoScompenso cardiaco

Principali diagnosi differenzialiPrincipali diagnosi differenziali

BronchiectasiBronchiectasiee

BronchiolitBronchiolitii

RiacutizzazioniDefinizione

La riacutizzazione è definita come un peggioramento dellasintomatologia tale da comportare una modificazione dellaterapia

Peggioramento dei sintomi • tosse• tosse

• dispnea

• variazioni qualitative e/o quantitative dell’espettorato

Criteri accessori• variazione es. obiettivo polmonare

• febbre

• edemi declivi

RiacutizzazioniCaratteristiche

• Aumento dell’infiammazione delle vie aeree

Eziologia

Parte delle riacutizzazioni della BPCO ha eziologia sconosciuta.Le infezionisembranotuttaviaavereun ruolosignificativo.Le infezionisembranotuttaviaavereun ruolosignificativo.

• Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi.

• I batteri più frequentemente riscontrati sono:H. influenzae, S. pneumoniae,M.catarrhalis.

• Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di riacutizzazioni.

• L’ inquinamento atmosferico (biossido di azoto, particolato (PM10), biossido dizolfo, ozono) può essere causa di riacutizzazione.

AIRFLOW

AIRWAY INFLAMMATION

SYMPTOMS

PATHOGENESIS OF COPD EXACERBATIONS

Increased mucusAirway wall thickening and oedemaBronchoconstriction

Airflow limitationV/Q mismatchHyperinflation

DyspneaCoughSputum

GOLD Classification and Comorbidity

0 At Risk

I Mild

II Moderate

III Severe

IV Very Severe

§ Normal Spirometry

§ Respiratory Symptoms (Cough, Sputum)

• FEV1/FVC <70%

• FEV1 ≥ 80%

• FEV1 /FVC <70%

• 50% ≥ FEV1< 80%

• FEV1 /FVC < 70%

• 30% ≥ FEV1< 50%

• FEV1 /FVC <70%• FEV1 < 30%

or presence of chronicrespiratory failure or right heart failure

*GOLD Guidelines. GOLD Guidelines. Am J Respir Crit Care MedAm J Respir Crit Care Med. 2004;163:1256. 2004;163:1256--1276.1276.

heart failure

Avoidance of risk factor(s); influenza vaccination

Add short-acting bronchodilators* when needed

Add regular Rx with≥1 long-acting bronchodilator.* Add rehabilitation

Add ICS if repeated exacerbations†

Consider O2 and surgery

ASTENSIONE ASSOLUTA DAL FUMO!!!!

BPCO: BPCO: TRATTAMENTOTRATTAMENTO

OBIETTIVI� Prevenire la progressione della malattia

� Migliorare i sintomi

� Migliorare la tolleranza allo sforzo� Migliorare la tolleranza allo sforzo

� Migliorare lo stato di salute

� Prevenire e curare le riacutizzazioni

� Prevenire e trattare le complicanze

� Ridurre la mortalità

� Minimizzare gli effetti collaterali della terapia

Calverley P. & al Lancet 2003Calverley P. & al Lancet 2003