UNIVERSIDADE POSITIVO

PATRICIA EDUARDA BISELLI

RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS

EM UNIDADE DE SAÚDE:

ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA

CURITIBA

2011

PATRICIA EDUARDA BISELLI

RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS

EM UNIDADE DE SAÚDE:

ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL PREVISTA

Dissertação apresentada como requisito parcial para a obtenção do título de Mestre do Mestrado Profissional em Gestão Ambiental da Universidade Positivo. Orientadora: Prof.a Dr.a Eliane Carvalho de Vasconcelos Coorientadora: Prof.a Dr.a Cintia Mara Ribas de Oliveira

CURITIBA

2011

FOLHA DE APROVAÇÃO

TÍTULO: “RISCO AMBIENTAL GERADO PELO USO DE ANTIBIÓTICOS EM

UNIDADE DE SAÚDE: ESTUDO DE CASO DA CONCENTRAÇÃO AMBIENTAL

PREVISTA”.

ESTA DISSERTAÇÃO FOI JULGADA ADEQUADA COMO REQUISITO PARCIAL

PARA OBTENÇÃO DO TÍTULO DE MESTRE EM GESTÃO AMBIENTAL (área de

concentração: gestão ambiental) PELO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM

GESTÃO AMBIENTAL DA UNIVERSIDADE POSITIVO – UP. A DISSERTAÇÃO FOI

APROVADA EM SUA FORMA FINAL EM SESSÃO PÚBLICA DE DEFESA, NO DIA 30 DE

JUNHO, PELA BANCA EXAMINADORA COMPOSTA PELOS SEGUINTES

PROFESSORES:

1) Profª Eliane Carvalho de Vasconcelos – Universidade Positivo (Presidente)

2) Profª Cintia Mara Ribas de Oliveira – Universidade Positivo (Co-Orientadora)

3) Profª Rosiane Guetter Mello Zibetti, examinador externo, Hospital Pequeno Príncipe

(Examinadora Externa);

4) Profª. Selma Aparecida Cubas, UP;

5) Prof. Julio Gomes, UP;

CURITIBA – PR, BRASIL

PROF. MAURÍCIO DZIEDZIC

COORDENADOR DO PROGRAMA DE MESTRADO E DOUTORADO EM GESTÃO AMBIENTAL – PGAMB -

UP

AGRADECIMENTOS

À Universidade Positivo e aos professores do Mestrado Profissional em Gestão

Ambiental a oportunidade de aprendizado, crescimento e ampliação de meus

conhecimentos no cuidado de pessoas e do planeta.

Aos doutores Ipojucam e Angelmar, pelo inestimável suporte e incentivo constantes,

e ao meu irmão Walther Jr. pelo apoio.

Aos funcionários do CEAG, Francis e Karen, pela disponibilidade de orientação nos

requisitos da Tecnologia de Informática.

À Equipe da Unidade de Saúde São José, na pessoa da enfermeira Angela

Hernandes David João, pela colaboração, atenção e carinho, que favoreceram o

desenvolvimento desta pesquisa.

Ao casal Adriana e Luiz pelo auxílio e apoio.

Às minhas filhas Ana Carolina, Juliane e Daniella, dádivas na minha vida, pelo amor

incondicional.

Especialmente à Daniella, que soube dividir o tempo entre ser mãe da Luiza, esposa

e filha, com todo o suporte de redação e diagramação deste e de todos os trabalhos.

Às minhas amigas, participantes do grande Círculo Feminino, pelo apoio, pela

cumplicidade, pela paciência, pela presença constante, pela compreensão e

sustentação nos momentos difíceis e pela alegria compartilhada de mais uma etapa

conquistada.

Ao Universo, que nos conduz ao aprendizado, trazendo os desafios a serem

superados.

RESUMO

Contaminantes emergentes têm sido reconhecidos como poluentes de águas

superficiais e de efluentes, principalmente os fármacos. Dentre estes, os antibióticos

se destacam, tanto por ser amplamente utilizados na medicina humana e veterinária,

quanto por possuírem características biológicas de persistência e bioacumulação

que desencadeiam alterações no ciclo de vida aquática e do solo. Esta pesquisa foi

realizada com o objetivo de contribuir para o reconhecimento e dimensionamento

desse problema. Procedeu-se a uma análise do risco ambiental gerado por

antibióticos prescritos e dispensados em uma Unidade de Saúde em Curitiba,

Estado do Paraná, durante os anos de 2006 a 2010. Foi avaliado o perfil

demográfico da população e das condições sanitárias básicas, foram levantadas as

classes e quantidades de antibióticos prescritos, que subsidiaram a avaliação do

volume excretado e o cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP). Dados da

Concentração Ambiental prevista onde Não se observam Efeitos (CAPNE) e de

remoção em sistema de tratamento de esgoto por lodo ativado e processo de

tratamento anaeróbico foram obtidos em literatura. O Quociente de Risco (QR) foi

obtido pela razão CAP/CAPNE. Dos doze antibióticos identificados, quatro

apresentaram exclusivamente alto risco (QR>1): amoxicilina, ampicilina,

benzilpenicilina, eritromicina. Sulfametoxazol teve alto risco em apenas um ano e

teve médio risco nos outros quatro anos. O metronidazol, trimetoprin e azitromicina

apresentaram risco médio (0,1<QR≤1). As cefalosporinas, cefalexina, cefuroxima e

ceftriaxona, mostraram baixo risco (0,01<QR≤0,1). Para a nitrofurantoina a CAP II

variou de 0,0597 a 0,1247 µg/L. O QR remoção anaeróbia foi alto risco para

amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina. Para as penicilinas (amoxicilina,

ampicilina, benzilpenicilina, eritromicina), o sulfametoxazol, metronidazol, trimetoprin,

azitromicina prescritos, encontrou-se médio e alto risco ambiental. Identificou-se que

a formação do médico interfere no QR e demonstrou-se que o padrão de prescrição

de antibióticos em US oferece risco ambiental. Estudos futuros quanto à prescrição,

tecnologias de remoção em ETEs, estudos de CAPNEs locais, conscientização dos

profissionais de saúde, bem como estabelecimento de políticas de regulação são

recomendados.

Palavras-chave: antibióticos, contaminantes emergentes, risco ambiental.

Abstract

Emergent contaminants have been recognized as pollutants of superficial water and

effluents, especially pharmaceuticals. Among these, antibiotics are the main ones, as

much for being widely used in the human and veterinary medicine, as for having

biological characteristics of persistence and bioaccumulation that unchain alterations

in the aquatic and soil life cycle.The aim of this research was to contribute for the

recognition and sizing of this problem. It was conducted and analysis of the

environmental risks generated by antibiotics prescribed and excreted in a Unit Health

in Curitiba, state of Paraná, from 2006 to 2010. The demographic profile of the

population and the basic sanitary conditions were evaluated, the classes and

amounts of prescribed antibiotics were raised, which subsidized the evaluation of the

excreted volume and the calculation of the Predict Environmental Concentration

(PEC). Data of the Predicted Environmental Concentration where no effects are

reported (PNEC) and of the removal in sewage system plants by activated sludge

and anaerobic treatment were obtained in literature. The Risk Quotient was

calculated (QR) by the PEC/PNEC ratio. Out of the twelve identified antibiotics, four

presented exclusively high risk (QR> 1): amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin and

erythromycina. The Sulfamethoxazole presented high risk in only one year and

presented medium risk in the others four years. Metronidazole, trimethoprim and

azithromycina presented medium risk (0,1<QR≤1). The cephalosporins, cephalexin,

cephuroxime and ceftriaxone presented low risk (0,01<QR≤0,1). For the

nitrofurantoin the PEC II varied between 0,0597 and 0,1247 µg/L. The RQ anaerobic

removal was high risk for amoxicillin, benzylpenicillin and erythromycin. For

penicillins (amoxicillin, ampicillin, benzylpenicillin, erythromycin), sulfamethoxazole,

metronidazole, trimethoprim and azithromycin administered, medium and high

environmental risk was found. It was identified that the doctor’s background

intervenes with the RQ and it was demonstrated that the pattern of antibiotic

prescriptions in US offers environmental risks. Future studies related to antibiotic

administration, removal technologies in sewage treatment plants, PNEC local

studies, awareness of the health professionals, as well as establishment of politics of

regulation are recommended.

Key words: antibiotics, emergent contaminants, environmental risk.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat 22

FIGURA 02 – Modelo de tomada de decisão do Health Canada 42

FIGURA 03 – Vista aérea do reservatório do rio Passaúna e da vila Augusta onde se

localiza a Unidade de Saúde (A) e área de preservação ambiental adjacente 50

FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de

2006 a 2010 74

FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina, benzil

penicilina e eritromicina 77

FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol e baixo

risco (trimetoprim) 78

FIGURA 07 – Massa (A) e QRLA (B) das cefalosporinas de 2006 a 2010 81

LISTA DE TABELAS

TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países 19

TABELA 02 – Concentrações de fármacos por indicação de uso encontradas no

meio ambiente, local e referência 23

TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1, ngL-1, EIC encontradas no

meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências 28

TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França

(2010) 30

TABELA 05 – Concentrações de CAPNE (µgL-1) e log Kow dos antibióticos

estudados encontrados em literatura 47

TABELA 06 – Concentrações de CAP I (µgL-1), CAP II (µgL-1) e Quociente de Risco

(QR) dos antibióticos estudados encontrados em literatura 48

TABELA 07 – Volume médio mensal de coleta de esgoto e número de economias

por categorias no Bairro Augusta (Período de 2006-2010) 51

TABELA 08 – Coleta de esgoto por média L/hab.dia da população estudada, nos

anos de 2006 a 2010 56

TABELA 09 – Massa (g) consumida dos antibióticos pesquisados por classes, da

população estudada de 3509 pessoas (Período de 2006 a 2010) 57

TABELA 10 – Valores de DMD e DDD (mg) dos antibióticos pesquisados 60

TABELA 11 – Resultados do Fator de Penetração% (Fpen%) e da Concentração

Ambiental Prevista em águas superficiais para a Fase I (CAP Iág.sup.) µgL-1 dos

antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José, para uma população de

3509 pessoas, nos anos de 2006 a 2010 61

TABELA 12 – Valores da média de excreção dos antibióticos pesquisados 64

TABELA 13 – Resultados do Fator de Penetração % excreção (Fpen%exc.) e da

Concentração Ambiental Prevista para excreção (CAP IIexc.) em µgL-1 dos

antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período 2006 – 2010) 66

TABELA 14 – Valores de remoção em ETEs dos antibióticos estudados e o processo

de tratamento 67

TABELA 15 – Resultados do Fator de Penetração % remoção por lodo ativado

(Fpen%rem.LA) e da Concentração Ambiental Prevista remoção Fase II (CAP IIrem.LA)

µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 -

2010) 68

TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental

Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.) µgL-1, Concentração Ambiental

Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL-1 e Quociente de Risco para

remoção por lodo ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde

São José (Período de 2006 – 2010) 72

TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia 76

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ANVISA – Agência Nacional da Vigilância Sanitária

API – Ingrediente ativo do fármaco

ARA – Avaliação de Risco Ambiental

ATC – Anatomical Therapeutic Chemical

CAP – Concentração Ambiental Prevista

CAPNE – Concentração Ambiental Prevista onde não se observam efeitos

CBOE – Concentração mais baixa em que se observam efeitos

CG – Cromatografia Gasosa

CIC – Cidade Industrial de Curitiba

CIM-UP – Centro Informação de Medicamentos da Universidade Positivo

CLAE – Cromatografia Líquida de Alta Eficiência

COT – Carbono Orgânico Total

DATA-SUS – Banco de Dados do Sistema Único de Saúde

DDD – Dose Diária Definida

DIL – Diluição

DMD – Dose Máxima Diária

DQO – Demanda Química de Oxigênio

DS – Distrito Sanitário

EM – Espectofotometria de Massa

EMeA – European Medicines Agency

ETE – Estação de Tratamento de Esgoto

g – Grama

kg – Quilograma

LOD – Limite de Detecção

LOQ – Limite de Quantificação

mg – Miligrama

µg – Micrograma

MS – Ministério da Saúde

MBR – Membrane Bioreactors

ng – Nanograma

OMS – Organização Mundial da Saúde

PCBs – Bifenil Policlorados

POA – Processos Oxidativos Avançados

PSF – Programa de Saúde da Família

QR – Quociente de Risco

RALF – Reator Anaeróbio de Manto de Lodo e Fluxo Ascendente

RENAME – Relação Nacional de Medicamentos

SANEPAR – Companhia de Saneamento do Paraná

SES – Secretaria Estadual da Saúde

SIAB – Sistema de Informação da Assistência Básica

SMS – Secretaria Municipal da Saúde

SUS – Sistema Único de Saúde

US – Unidade de Saúde

UV – Ultravioleta

LISTA DE SÍMBOLOS

CAP – concentração ambiental prevista

CAPág.sup. – concentração ambiental prevista de Fase I, estimada em águas

superficiais

CAPexc. – concentração ambiental prevista de Fase II que considera metabolismo e

excreção

CAPLA – concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de

remoção em ETE usando tecnologia por lodo ativado

CAPANA - concentração ambiental prevista de Fase II que considera eficiência de

remoção em ETE usando tecnologia anaeróbia

EC50 – concentração que causa mortalidade em 50% da população da amostra

Fpen – fator de penetração de mercado

FpenLA – fator de penetração de mercado com dados de metabolismo, excreção e

eficiência de remoção por lodo ativado

Koc – coeficiente de adsorção

Kow – coeficiente de partição octanol água

Massaexc. – massa obtida com o cálculo da excreção

QRLA – quociente de risco em lodo ativado

QRANA – quociente de risco em remoção anaeróbia

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO 14

1.1 OBJETIVOS 16

1.1.1 Objetivo geral 16

1.1.2 Objetivos específicos 16

2 REVISÃO DE LITERATURA 17

2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS 17

2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio

ambiente 20

2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros 24

2.2 ANTIBIÓTICOS 25

2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos 29

2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente 34

2.3 ANÁLISE DO RISCO AMBIENTAL 41

3 MATERIAL E MÉTODOS 49

3.1 LOCAL DE ESTUDO 49

3.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 52

3.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 52

3.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 52

3.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 52

3.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 52

3.3.2 Concentração Ambiental Prevista – CAP IIrem. 54

3.4 DETERMINAÇÃO DO QUOCIENTE DE RISCO (QR) 55

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO 56

4.1 DETERMINAÇÃO DA POPULAÇÃO AVALIADA 56

4.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I 56

4.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados 56

4.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) 59

4.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II 63

4.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.) 63

4.3.2 Concentração Ambiental Prevista (CAP IIrem.) 65

4.4 RESULTADOS DO QUOCIENTE DE RISCO (QR) 71

5 CONCLUSÃO 84

6 REFERÊNCIAS 86

7 APÊNDICES 99

APÊNDICE A – Cálculos de quantidade de massa (g) em cada forma de

apresentação 99

8 ANEXOS 100

ANEXO A – Relatório dos dados da população – SMS DS-CIC 100

ANEXO B – Carta de autorização de realização da pesquisa 101

ANEXO C – Lista dos antimicrobianos registrados na ANVISA 102

ANEXO D – Respostas dos dados solicitados ao Centro Informações Medicamentos

da Universidade Positivo 105

ANEXO E – Carta da autoridade sanitária da Unidade São José 107

14

1 INTRODUÇÃO

Os contaminantes emergentes são encontrados nos produtos de uso pessoal,

tais como aditivos industriais, hormônios, esteróides e fármacos (BRAVO, 2009) e

estão disseminados no meio ambiente, ar, solo e águas. Estima-se que são

produzidas 200 milhões toneladas/ano de produtos orgânicos sintéticos, que foram

incorporados ao modo cotidiano da vida moderna, sendo que de 20% a 30%

atingem o meio aquático (BRAVO, 2009; BENDZ et al., 2005; BROWN et al., 2006;

KÜMMERER, 2009; KASPRZYK-HORDERN et al., 2009; LIN et al., 2009;

MARTINEZ, 2009).

Os fármacos terapêuticos estão entre os mais importantes contaminantes

emergentes. Sua produção e desenvolvimento tiveram uma grande expansão no

início do século vinte como consequência das mudanças no ensino médico que

ocorreram a partir de 1910, por força do relatório Flexner1. Esse documento

privilegiou o ensino e a pesquisa da patologia e da doença, em detrimento do

cuidado da pessoa doente, instituindo o assim chamado modelo biomédico, vigente

até hoje (ROMAN, 2009). Nesse modelo, o adoecer é manejado principalmente com

o uso de medicamentos e a ênfase nessa modalidade terapêutica favoreceu grandes

investimentos da indústria para pesquisa e produção farmacêutica, tornando esse

setor um dos maiores poderes econômicos da atualidade. Produzidos para

recuperar a saúde do homem, os fármacos tornam-se relevantes como

contaminantes, pois, excretados, atingem o meio ambiente. Além dessa indicação

na medicina humana, os fármacos são largamente utilizados na medicina

veterinária, tanto para prevenção e tratamento como para fator de promoção de

crescimento de animais (MARTINEZ, 2009). Assim, esse consumo humano e

veterinário, da ordem de toneladas, resulta em grande volume de metabólitos

excretados em urina e fezes, depositadas no solo, em águas superficiais, nos

esgotos, redes pluviais tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al.,

2005). Embora seja conhecido que causem danos ao meio ambiente (COOPER,

2008), seus mecanismos de ação, sua interação com sistemas biológicos, enfim, os

1 Flexner (1866-1925): analisou as escolas médicas no Canadá e EUA, esconjurou os modelos de

ensino médico da época e estabeleceu um modelo científico de ensino médico, o Relatório Flexner, para as escolas centradas na doença, no biológico, no laboratório, no hospital; considerava a educação médica destinada às elites e excluiu fatores que considerava não implicados no processo de doença, como o social e o coletivo (PAGLIOSA & DA ROS, 2008).

15

riscos e impactos ambientais não estão ainda totalmente elucidados. A importância

para o meio ambiente é sua persistência, gerando toxicidade crônica que

compromete o ciclo de vida de várias espécies, interferindo no complexo equilíbrio

do meio ambiente, para além da toxicidade aguda (CRANE et al., 2006).

Esses fármacos têm sido encontrados em águas superficiais, subterrâneas e

potáveis em todo o mundo, em medidas de nanogramas a microgramas e não são

totalmente removidos nas estações de tratamento de esgoto. Como consequência,

alguns efeitos para a saúde humana já são relatados, como resistência bacteriana,

alteração no sistema imunológico e na fertilidade humana, mutação gênica

(carcinogênese) e alterações no sistema endócrino (TAMBOSI et al., 2010).

A necessária proteção ao meio ambiente é um tema que envolve variáveis

complexas e o âmbito específico dos contaminantes emergentes exige reflexão

crítica para subsidiar tomadas de decisões. Diferentes propostas de mudanças nas

legislações vigentes formam um conjunto de parâmetros refinados que envolvem

ciências da natureza e sociais, opiniões e posições políticas, entre outros elementos

(KÜMMERER, 2004). Nesse contexto, saber as reais consequências da prescrição

de fármacos e quanto disso compromete a qualidade da água é um imperativo do

momento. A relevância do problema, o escasso conhecimento da quantidade de

fármacos prescritos e do risco que acarretam quando lançados ao meio ambiente,

especialmente antimicrobianos, foi a motivação para a realização dessa pesquisa. O

fluxo de antibióticos foi perscrutado, desde a prescrição, utilização e eliminação até

a estimativa de acumulação no meio ambiente. Partiu-se do levantamento da sua

dispensação em uma Unidade de Saúde de Atenção Primária à Saúde e seguiu-se

até, finalmente, a eventual persistência, com o cálculo do quociente de risco.

16

1.1 OBJETIVOS

1.1.1 Objetivo geral

Avaliar o risco ambiental gerado pelo uso de antibióticos na Unidade de

Saúde São José, Curitiba – Paraná.

1.1.2 Objetivos específicos

Identificar os antibióticos prescritos e dispensados (entregues aos

pacientes).

Quantificar o consumo anual e total dos antibióticos no período de 2006 a

2010 na Unidade de Saúde.

Avaliar a Concentração Ambiental Prevista (CAP) para os antibióticos

prevalentes (maior consumo).

Analisar o potencial de risco ambiental desses antibióticos.

17

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 CONTAMINANTES EMERGENTES: CONCEITUAÇÃO E IMPACTOS

Contaminantes emergentes são “compostos orgânicos sintéticos que estão

contidos nos bens de consumo da vida moderna” (FILLMANN, 2006). Compreendem

um grande grupo de substâncias que correspondem a produtos químicos, com

novas estruturas e composições químicas, cujas características, mecanismos de

ação, rotas de exposição e tipos de uso podem ter potenciais impactos no meio

ambiente (MOMPELAT, 2009).

Bravo (2009) relatou controvérsias em torno da definição destes

contaminantes emergentes, pois podem ser classificados pelos seus efeitos

biológicos ou mecanismos de ação ou então pela classe e tipo de uso químico. Nos

EUA, o Cosmetics Directive (Council Directive 76/768) diferencia cosméticos de

fármacos, pois fármacos são definidos como drogas designadas para tratamento de

doenças. No entanto, existem fármacos nos cosméticos, substâncias ativas como

antibióticos, epinefrina, metotrexate e outros (KLASCHKA in KÜMMERER, 2004).

Até 2004, no EUA, a “American Chemical Abstracts Service” havia indexado 23

milhões de compostos e em torno de sete milhões deles estavam comercialmente

disponíveis (MOMPELAT et al., 2009).

Essas substâncias integram a composição de produtos como aditivos

industriais, surfactantes, retardadores de chamas, antissépticos, produtos de higiene

geral e pessoal (xampu, dentifrícios, sabonetes), cosméticos, medicamentos,

inseticidas, esteróides entre outros. São substâncias que trazem conforto e

facilidades para a vida moderna, mas têm grande potencial contaminante. O seu

comportamento no meio ambiente, suas interações nos sistemas biológicos, seus

subprodutos ainda não são muito conhecidos, embora alguns efeitos já tenham sido

observados. Os alquifenóis etoxilados (APE), que compõem uma classe de

surfactantes muito utilizados em produtos de limpeza industrial e doméstica, por

exemplo, apresentam subprodutos tóxicos de degradação e possuem efeitos que

mimetizam hormônios estrogênicos, atuando como disruptores endócrinos (BRAVO,

2009).

18

Na Suécia existem 1200 ingredientes farmacêuticos ativos usados em 7600

produtos comercializados, mas os estudos de seus efeitos e concentrações no meio

ambiente ainda são incipientes (CARLSSON et al. (2006).

Na área rural, tanto na agricultura como na pecuária, os resíduos dos

defensivos agrícolas e dos produtos de fatores de crescimento, antibióticos e dejetos

dos animais se depositam no solo e são carreados para os rios pelas chuvas

atingindo os mananciais, gerando contaminação, poluição, eutrofização e,

consequentemente, alteração de fauna e flora (BRAVO, 2009; KÜMMERER, 2003;

ROHDEN et al., 2007).

Entre os contaminantes emergentes, os fármacos apresentam um aspecto

relevante, são moléculas complexas com propriedades biológicas e físico-químicas,

geralmente de natureza iônica, que após a sua metabolização nos seres vivos

(animais e humanos) são eliminadas de forma inalterada ou como subprodutos

(KÜMMERER, 2004). O consumo de fármacos, da ordem de toneladas, resulta

também em grande volume de metabólitos excretados, via urina e fezes que serão

depositadas no solo, nas águas superficiais, nos esgotos e nas redes pluviais

tratadas ou não (BILA, DEZOTTI, 2003; DRILLIA et al., 2005). Independente dos

mecanismos de ação e da interação com os sistemas biológicos, com

consequências ainda não estabelecidas cientificamente em toda extensão, os

depósitos desses metabólitos no meio ambiente constituem desafios, talvez,

insuperáveis, especialmente para sua regulação e controle (BRAVO, 2009). Sua

onipresença nas matrizes ambientais é também apontada como “preocupante” por

Kasprzyk-Hordern et al. (2009).

As pesquisas apontam a presença e o aumento gradativo de antibióticos,

hormônios, anestésicos, antilipêmicos, antidepressivos, anti-inflamatórios em

efluentes domésticos, efluentes de indústrias, em águas superficiais e subterrâneas,

em todo mundo (FENT et al., 2006; BENDZ et al., 2005). Cunnigham et al. (2009)

listaram as principais classes de fármacos com potencial efeitos de danos:

antibióticos (amoxicilina, eritromicina, tetraciclina, azitromicina e ciprofloxacim); anti-

inflamatórios (ibuprofeno e diclofenaco); hormônios (17 α-etinilestradiol, 17β-

estradiol, dietilbestrol, testosterona, levonorgestrel, tiroxina); anti-hipertensivos e

cardiovasculares (reserpina, captopril, propanolol, verapamil, diltiazem, lisinopril);

analgésicos (paracetamol, dipirona sódica, codeína, ácido acetilsalicílico, tramadol);

19

antiulcerosos (omeprazol, ranitidina); antidepressivos (fluoxetina, citalopram,

diazepam).

Nos EUA, foram coletadas amostras em solo e em nascentes de águas de

abastecimento da população e vários produtos foram identificados próximos a

regiões agrícolas: metabólitos do esterol natural, da nicotina, da cafeína, além do

herbicida metolachlor e do solvente tetracloroetileno (FOCAZIO, 2008).

A Tabela 01 lista o volume de fármacos que são produzidos e distribuídos

para a população em alguns países.

TABELA 01 – Volume de fármacos produzidos, por classe, em alguns países.

Classes de Fármacos Droga Volume Local Referência

Antibióticos

Ciprofloxacim 132.200 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Sulfametoxazol 309.100 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Amoxicilina 959 ton/17 meses Austrália Watkinson et al. (2009)

Benzil penicilina 124 ton/17 meses Austrália Watkinson et al. (2009)

Paracetamol 418.000 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Analgésicos e anti-inflamatórios

Ibuprofeno 68.200 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Codeina 41.500 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Gemfibrosil 289.800 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Reguladores de lipídeos Etinil estradiol 6,4 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Hormônios esteróides

Estradiol 153 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Estriol 38 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Atenolol 4.500 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

β-bloqueadores Anti-hipertensivo

Metropolol 18.900 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Diltiazem 213.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Diazepam 183 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Psiquiátricos

Paroxetina 19.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Fluoxetina 22.700 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Metformina 81.900 kg/ano Suécia Carlsson et al. (2006)

Antidiabéticos Metformina 1.700.000 kg/ano EUA Schwab et al. (2005)

Reis Filho et al. (2007) pontuaram que os milhões de produtos ofertados pela

indústria farmacêutica são farmacologicamente ativos e promovem efeitos

biológicos, mesmo em concentrações muito baixas, afetando a biota e o ciclo de

20

vida das populações onde se disseminam e se depositam. A preocupação

ambiental, para além da vasta distribuição destes compostos, é o impacto que

podem gerar quando sua persistência leva à toxicidade crônica, para além da

toxicidade aguda (CRANE et al., 2006), afetando o complexo equilíbrio dos diversos

compartimentos do meio ambiente principalmente o aquático.

2.1.1 Presença, rotas e concentrações dos contaminantes emergentes no meio

ambiente

A água é fundamental para a vida, para as mais simples atividades produtivas

e até para atividades de alta sofisticação tecnológica, como na produção de energia

nas usinas hidroelétricas. É, por isso, uma das bases do desenvolvimento humano.

O Relatório de Desenvolvimento Humano da ONU, em 2006, assinalou que quase

metade da população mundial não tem acesso a condições de saneamento básico e

2,6 milhões não têm acesso a água de boa qualidade. Porém a qualidade da água

pode ser prejudicada, considerando que os rios são utilizados para descarte dos

resíduos humanos, animais e agrícolas e, por isso, funcionam como veículos de

propagação e disseminação de poluentes e contaminantes, incluindo os antibióticos

(FUENTEFRIA et al., 2008).

Mompelat et al. (2009) realizaram uma revisão de literatura sobre a ocorrência

de fármacos por classes terapêuticas e seus subprodutos em águas, especialmente

água potável. Encontraram altas concentrações de analgésicos em águas de vários

países: no Reino Unido, altas concentrações de paracetamol (10.000 ngL-1) e

ibuprofeno (1000 ngL-1) em rios; na Alemanha, 15.000 ngL-1 de diclofenaco em

águas superficiais da cidade de Colonia e, em Berlim, cerca de 380ngL-1 de

fenazona. Stalckelberg et al. (2007) detectaram nos EUA entre 140 e 258 ngL-1 de

carbamazepina, de 60 a 119 ngL-1 de cafeína e 30 ngL-1 de codeína. Em 1977, na

cidade do Rio de Janeiro, já eram detectados antinflamatórios, antilipêmicos e

estrogênios em efluentes de ETEs (BILA, DEZOTTI, 2003).

Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, encontraram fármacos em altas

concentrações. Nos rios detectaram fármacos como acetaminofem (15,7 µgL-1),

eritromicina hidratada (75 µgL-1), sulfametoxazol e gemfibrosil; em efluentes de

hospitais e indústrias farmacêuticas a concentração de acetaminofem foi de 417,5

21

µgL-1. Os autores consideraram o aumento tão alarmante que propuseram o uso de

acetaminofem como um indicador de contaminação em Taiwan.

Os fármacos derivados do uso animal (gado, aves e peixes) são eliminados

de forma direta e integralmente no solo ou água. Outras fontes de deposição no

meio ambiente são provenientes da agricultura, seja por agroaditivos, seja por

esterco animal usado como adubo orgânico.

Kümmerer (2001) pontuou a ocorrência de metais pesados como o mercúrio,

osmio e a platina, da qual as concentrações variaram entre 10 e 660 ngL-1 diárias,

na Alemanha (decorrente de agentes cistotáticos: cys-platinum em parte), detecção

de substâncias desinfetantes cuja estrutura aniônica favorece a adsorção (cloreto de

benzilconio – adsorção de 57,8%). Anestésicos cuja composição tem flúor e cloro

orgânico ou alquifenóis, substâncias que podem ser excretadas em até 90%

inalteradas e antibióticos de várias classes. Todas estas substâncias são

completamente eliminadas no esgoto.

Gamarra Jr. (2007) pesquisou a concentração ambiental prevista dos

antiinflamatórios diclofenaco e ibuprofeno no estado do Paraná, Brasil, (totalizando

381 municípios) a partir do padrão de aquisição (volume comprado) constatando um

aumento crescente desse consumo no período de três anos. A Concentração

Ambiental Prevista (CAP) detectou um potencial de risco acima de estudos europeus

e americanos e o ibuprofeno apresentou maior risco. Quando se considerou o

comportamento de excreção e remoção destes anti-inflamatórios identificou-se que,

embora o risco ambiental só tenha sido caracterizado em alguns municípios, vários

outros apresentavam o risco ambiental próximo de um (1), considerado preocupante

já que o aumento crescente do consumo foi evidenciado na pesquisa.

Sodré et al. (2010), no Brasil, pesquisaram a validação de método de

determinação de estrógenos e xenoestrógenos em águas superficiais (análise por

cromatografia gasosa – CG – seguida de espectometria de massa – EM).

Coletaram amostras em cinco áreas próximas da cidade de Campinas, estado de

São Paulo, Brasil, e constataram que a concentração de estrógenos variou de 2,2

ngL-1 a 39 ngL-1 e bisfenol-A entre 25 ngL-1 a 84 ngL-1, o que denotou ação

antropogênica. Assinalaram a necessidade de mais dados sobre os níveis e efeitos

dos estrógenos e de substâncias xenoestrógenos para os efeitos crônicos na saúde

humana.

22

As possíveis rotas de como os fármacos atingem o meio ambiente estão

representadas na Figura 01.

FIGURA 01 – Rotas dos fármacos no meio ambiente, adaptada de Mompelat (2009).

As estações de tratamento de esgoto são a principal fonte de medicamentos

para o ambiente aquático (CHRISTENSEN, 2009).

Nos EUA, Stackelberg et al. (2007) analisaram 113 contaminantes

emergentes. Nessa análise, detectaram 45 em amostras de fontes de água, 34 em

amostras de esgotos e de águas potáveis. A taxa de remoção média destes

produtos por carvão ativado foi de 53% o que significa que 47% destes produtos

ficam no meio ambiente.

Na China foi observado o efeito de antibióticos (tetraciclina, sulfametoxazol e

trimetoprim) na atividade de enzimas de microrganismos, encontrando-se

interferência na respiração celular desses organismos e, daí, na oxigenação do solo.

Os resíduos de antibióticos também causaram diferentes efeitos fitotóxicos em trigo,

arroz e pepinos (LIU et al., 2009).

No Canadá foram encontradas sulfametazina e clorotetraciclina um ano após

seu uso, em profundidade de até 40 cm do solo de locais livres do uso de

antibióticos. Por esse motivo, considerou-se a possibilidade da veiculação dos

antibióticos pela topografia da área (curvas de nível) e constatou-se sua persistência

(AUST et al., 2008).

23

Na Tabela 02 estão listados alguns fármacos com sua indicação de uso,

concentrações encontradas no ambiente em µgL-1 e respectivo país.

TABELA 02 – Concentrações de fármacos, por indicação de uso, encontrados no

meio ambiente, local e referência.

Classes de Fármacos Droga Concentrações encontradas

Local Referência

Antibiótico

Ciprofloxacim 0,36 µgL-1

Itália Castiglione et al. (2006)

Tetraciclina 38 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Clindamicina 199 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Analgésicos e Antinflamatórios

Diclofenaco 0,16 µgL-1

Suécia Bendz et al. (2005)

Ibuprofeno 3,6 µgL-1

Suécia Bendz et al. (2005)

Acetaminofem 0,036 µgL-1

EUA Stackelberg et al. (2007)

Acetaminofem 8060 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Cetoprofeno 0,94 µgL-1

Suécia Bendz et al. (2005)

Ibuprofeno 747 ngL-1

ng.L-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Codeina 0,015 µgL-1

EUA Stackelberg et al. (2007)

Indometacina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)

Naproxeno 278 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Antihistamínico Difenidramina 0,015 µgL-1

EUA Stackelberg et al. (2007)

Estimulante Cafeina 0,5 µgL

-1 EUA Stackelberg et al. (2007)

Cafeina 7560 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Reguladores de lipídeos

Benzofibrato 0,54 µgL-1

França Andreozzi et al. (2003)

Genfibrosil 0,71 µgL-1

Grécia Andreozzi et al. (2003)

Genfibrosil 36 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Anti-hipertensivo Nifedipina 0,015 µgL-1

EUA Stackelberg et al. (2007)

β-bloqueadores

Atenolol 0,30 µgL-1

Suécia Bendz et al. (2005)

Atenolol 1025 ngL-1

Taiwan Lin et al. (2008)

Propanolol 0,030 µgL-1

França Andreozzi et al. (2003)

Propanolol não detectada Taiwan Lin et al. (2008)

Psiquiátricos

Carbamazepina 1,2 µgL-1

Suécia Bendz et al. (2005)

Carbamazepina 0,011 µgL-1

EUA Stackelberg (2007)

Fluoxetina 0,014 µgL-1

EUA Stackelberg (2007)

Fluoxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)

Anfetamina 34 ngL-1

EUA Loganathan et al. (2008)

Paroxetina não detectada Taiwan Lin et al. (2008)

24

2.1.2 Ecotoxicidade: marcadores e parâmetros

Os efeitos das substâncias, especialmente dos fármacos, no meio ambiente,

também podem ser mensurados por seus efeitos ecotoxicológicos. Ensaios sobre

esses efeitos com biomarcadores como macroinvertebrados, peixes e algas, buscam

constituir dados de toxicidade aguda e crônica.

Länge et al. (2002), estudando as informações farmacodinâmicas e

toxicológicas disponíveis, trouxeram o exemplo dos efeitos do neurotransmissor

serotonina (5-hidroxi-triptamina: 5-HT). Nos humanos produz efeito antidepressivo,

de regulação do apetite e do sono e de disposição sexual. Nas espécies bivalvas,

promove processos de regulação e reprodução, maturação do oócito, desova e

parturição. Em crustáceos, regulação do crescimento ovariano. Em protozoários,

promove a reação e regeneração ciliar. Em peixes gastrópodes, indução da ereção

peniana. Com a combinação dessas informações dos efeitos em diferentes

espécies, podem ser compostos os estudos de ecotoxicidade que servem de dados

iniciais para a estimativa do risco das conseqüências para o meio ambiente. Porém,

nem sempre é possível o nítido estabelecimento do desfecho (endpoint), isto é, a

concentração em que os organismos apresentariam os efeitos danosos. Mesmo

assim, esses organismos prestam-se ao importante papel de marcadores da

presença de contaminantes emergentes.

Länge et al. (2002), a partir de estudos ecotoxicológicos com Daphnia magna,

Trychcophyton rubrum, Vibrio ficheri, entre muitos outros, estabeleceram o

parâmetro da Concentração Ambiental Prevista onde Não existem Efeitos (CAPNE),

como referencial para as análises. Esses estudos ecotoxicológicos estão sendo

construídos a partir de ensaios com as populações e a EC50 (concentração que

causa mortalidade em 50% da amostra estudada) é calculada pela exposição à

substância em estudo. Os escassos dados de toxicologia, modelos de

ecotoxicidade, diferenças entre toxicidade aguda e crônica, entre outros aspectos,

são algumas das dificuldades para construção dos estudos e para a fidedignidade

dos resultados.

Webb in Kümmerer (2004) conduziu uma revisão da toxicidade aguda em

invertebrados, peixes e algas. Selecionou a substância, a categoria (indicação de

uso), a concentração, o endpoint / tempo, a espécie e a referência - LC50 (letalidade

25

total dos organismos) e EC50, comparando a taxa de respostas para toxicidade na

espermatogênese do Rutilus rutilus (peixe europeu semelhante à carpa).

Sponchiado et al. (2010) investigou o efeito genotóxico do 17 β-estradiol em

Oreochromis niloticus (peixe tilápia) expondo-o a concentrações de 6 ngL-1 do 17 β-

estradiol, por 24 horas, 48 horas e 10 dias e constatou distúrbios em células

sanguíneas, anormalidades nucleares, confirmando genotoxicidade aguda e crônica

por exposição a substância.

Já Carlsson et al. (2006) estudaram os excipientes farmacêuticos como lauril

sulfato de sódio, clorocresol, docusato de sódio, metilparabeno, polisorbato 80, que

são surfactantes e conservantes, produtos comumente encontrados em produtos de

uso cotidiano da vida moderna. Pesquisaram dados de solubilidade, biodegradação,

ecotoxicidade, coeficiente de partição octanol (Kow). Do docusato de sódio

encontrou-se log Kow de 6, o que evidencia potencial de bioacumulação, potencial

ecotoxicológico com EC50 aguda de 5 a 35 mg-1. Esse mesmo estudo citou que dez

substancias têm o endpoint agudo ≤ 1mgL-1: alendronato de sódio (tratamento da

osteoporose), amitriptilina (antidepressivo), carvedilol (anti-hipertensivo e

antianginoso), etinilestradiol (hormônio), fluticasona, (corticóide), fluoxetina

(antidepressivo), fluvoxamina (antidepressivo), midazolan (anestésico), paclitaxel

(antineoplásico) e tioridazina (antipsicótico). Com relação à toxicidade crônica

gerada pelos antibióticos, Crane et al. (2006) apontaram a relevância identificada

pela sua ação parcial ou total nos ciclos de vida e sugeriram que isso poderia ter

importância como parâmetros de contaminação.

Entre as consequências do uso disseminado dos anti-infecciosos, a

resistência bacteriana é mais uma das grandes preocupações: dez anos após o

lançamento da penicilina por Fleming em 1945, já havia sido identificado o

surgimento de resistência (ROSENBLATT-FARREL, 2009).

2.2 ANTIBIÓTICOS

Antimicrobianos, anti-infecciosos, antibióticos e quimioterápicos não têm

conceitualmente o mesmo significado. Kümmerer (2009) considerou que a definição

original de antibiótico é “um produto complexo produzido por um microrganismo

capaz de inibir o crescimento de outro microrganismo”, o que excluiria os

quimioterápicos como a sulfa e as quinolonas, por exemplo. O primeiro antibiótico, a

26

penicilina, de fato é produzida pelo Penicillinum chrysogeum e a estreptomicina é

produzida pela bactéria Streptomyces erythreus. Mas, em função de se produzirem

outras substâncias semissintéticas ou sintéticas com a mesma finalidade, foi

necessário ampliar esse conceito: anti-infecciosos são “drogas capazes de inibir ou

matar bactérias, fungos e vírus”. Aqui se considerou o termo antibiótico nesse

conceito mais amplo.

Os antibióticos são provavelmente o grupo de drogas que mais contribuiu

para a melhora ou recuperação da saúde humana (MARTINEZ, 2009). Mas, a

preocupação com seu uso, destinação e persistência no ambiente hoje é relevante

pelas consequências que sua disseminação e danos causam ao meio ambiente

(COOPER, 2008).

No organismo humano, seus efeitos são bem conhecidos, pelas

características da sua ação farmacológica. Geralmente um ou poucos fármacos são

administrados ao mesmo tempo, suas propriedades físico-químicas possuem um

nível estável, têm dose controlada, seus efeitos ativos e colaterais são conhecidos,

sua indicação é para um tipo de microrganismo. Assim, suas ações e efeitos no

organismo humano são razoavelmente previsíveis e controlados. Já no meio

ambiente, é preciso buscar conhecimentos da ecofarmacologia: é desconhecida a

ação da mistura de vários compostos. Pode haver rápida biodegradação, mas as

emissões são difusas nas comunidades ambientais e, com isso, os “efeitos

colaterais” são relevantes e vários tipos de microrganismos são afetados em

diferentes níveis tróficos, gerando um perfil de eco-componentes de comportamento

ainda desconhecido (KÜMMERER, 2004).

Brown et al. (2006) determinaram a ocorrência de antibióticos nos efluentes

de hospitais, residências e fábricas de lacticínios na cidade do Novo México. Foram

analisadas amostras de águas residuárias hospitalares onde identificaram

antibióticos como sulfametoxazol, trimetoprim, ofloxacin, lincomicina, e alguns destes

antibióticos também foram identificados em esgotos residenciais e em efluentes de

estação de tratamento de esgoto municipais, em concentrações que variaram de

110 a 470 ngL-1. Esses pesquisadores detectaram, no Novo México, sulfametoxazol

(300 ngL-1) no curso das águas que recebem os efluentes tratados da estação de

esgoto, justamente daquela onde estudavam sua remoção. Os antibióticos, portanto,

decorrentes do consumo humano e animal, têm destino definitivo nos efluentes.

27

Lin et al. (2009) nas águas de Taiwan, além de outras classes de fármacos,

encontraram antibióticos nos rios: sulfametoxazol , ampicilina, eritromicina hidratada,

cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03); penicilina G e azitromicina não

foram detectadas. Investigaram também efluentes hospitalares e de ETEs e

encontraram sulfametoxazol, cefalexina, eritromicina hidratada, ampicilina,

cefalexina, metronidazol, trimetoprim (Tabela 03), mas a azitromicina e penicilina G

não foram detectadas. Não menos importantes são os resíduos de antimicrobianos

no entorno dos aterros sanitários e aqueles oriundos de lama de estações de

tratamento (BILA, DEZOTTI, 2003; TAMBOSI et al., 2010).

A concentração de antibióticos encontrada no meio ambiente pode ser obtida

em pontos de amostras aleatórios (MA), em afluentes e efluentes de ETEs. Estão

listadas na Tabela 03 as concentrações relatadas em alguns países, sendo que os

valores estão representados em ngL-1, outros em µgL-1 ou, ainda, pela concentração

introduzida esperada (EIC), conforme relatadas nos trabalhos pesquisados.

28

TABELA 03 – Concentração de antibióticos em µgL-1, ngL-1, EIC encontrada no meio ambiente (MA) e em ETEs, locais e referências. ANTIBIÓTICOS Concentração M.A. Concentração ETEs Local Referência

Amoxicilina

12,64 µgL-1

(EIC) - Coreia a

- 0,19 µgL-1

(afluente) Austrália b

200 ngL-1

- Austrália b

- 0,12 µgL-1

(efluente) Itália c

nc 1000 ngL-1

(afluente e efluente) Taiwan d

Ampicilina 0,70 µgL

-1 (EIC) - Coreia a

42 ngL-1

7 ngL-1

Taiwan d

Benzil penicilina

250 ngL-1

- Austrália b

- nd (afluente) Austrália b

nd nd Taiwan d

Cefalexina 1.º

0,82 µgL-1

(EIC) - Coreia a

100 ngL-1

- Austrália b

- 4,6 µg.L-1

(influente) Austrália b

610 ngL-1

283 ngL-1

Taiwan d

Cefuroxima 2.º nc nc

Ceftriaxona 3.º 0,52 µgL-1

(EIC) - Coreia a

Azitromicina 53 ngL

-1 (afluente) 20 ngL

-1 (efluente) EUA g

15 ngL-1

Taiwan d

Eritromicina

1,09 µgL-1

(EIC) - Coreia a

0,01 µgL-1

- EUA f

705 ngL-1

695 ngL-1

Taiwan d

Sulfametoxazol

2000 ngL-1

- Austrália b

128 ngL-1

- EUA f

0,057 µgL-1

- Coreia h

- 0,36 µgL-1

(afluente) Austrália b

- 1,09 µgL-1

- i

523 ngL-1

26,9 ngL-1

(efluente) Coreia j

0,05 µgL-1

- EUA f

282 ngL-1

Taiwan d

Nitrofurantoína nc nc - -

Metronidazol 314 ngL-1

100 ngL-1

Taiwan d

Trimetoprim

150 ngL-1

- Austrália b

- 0,040 µgL-1

(efluente) Suécia k

- 0,34 µgL-1

(afluente) Austrália b

803 ngL-1

321 ngL-1

Taiwan d

- 0,18 µgL-1

(afluente) México l

- 500 ngL-1

(afl. e efluente) - d

a - Lee et al. (2008) | b - Watkinson et al. (2007) | c - Andreozzi et al. (2004) | d - Leung et al. (2011) |

e - Lin et al. (2008) | f - Stackelberg et al. (2007) | g – Loganathan et al. (2008) | h - Kim (2006) | i -

Yang et al. (2005) | j - Choi et al. (2008) | k - Bendz et al. (2005) | l - Brown et al. (2006) | nd: não

detectada | nc: não consta.

29

2.2.1 Classificação e mecanismos de ação dos antibióticos

Os antibióticos são classificados e agrupados por estruturas químicas ou por

mecanismos de ação que, segundo Korolkovas e França (2010), podem ser:

1. β lactâmicos:

a. Penicilinas: benzil penicilina - natural; ampicilina e amoxicilina –

semissintéticas. Cefalosporinas. A amoxicilina com clavulanato é

um β lactâmico não convencional.

b. Macrolídeos: eritromocina – natural; azitromicina – semissintética.

2. Quimioterápicos:

a. Nitrofuranos: nitrofurantoína - sintético.

b. Quinolonas: ácido nalidíxico, ácido pipemídico, grupo dos floxacim;

3. Sulfa: quimioterápico que surgiu na Alemanha pouco antes das penicilinas

serem descobertas nos EUA.

4. Outras classes, entre elas os compostos imidazólicos, como metronidazol –

sintético.

São diversos os mecanismos de ação dos antibióticos contra as bactérias:

penicilinas, cefalosporinas, carbapenicos causam dano ou inibem a síntese da

parede celular. Outros interferem no RNA ou DNA bacteriano como as quinolonas.

Já aminoglicosídeos, cloranfenicol, tetraciclina e os macrolídeos atuam nas

proteínas plasmáticas (KASPRZYK-HORDERN et al., 2009). A Tabela 04 mostra os

antibióticos distribuídos em classes e apresenta seus mecanimos de ação.

Dentre as preocupações com a presença de antimicrobianos no ambiente

está a possível geração de bactérias multirresistentes. Ainda não se tem certeza de

qual ou quais mecanismos os microrganismos estão usando para aumentar sua

resistência ou, se elas estão chegando ao ambiente com a multirresistência já

estabelecida. Vários autores têm relatado o surgimento de microrganismos

multirresistentes no ambiente (DEPIZZOL, 2007, ROSENBLATT et al., 2010, SILVA

et al., 2010).

30

TABELA 04 – Mecanismos de ação dos antibióticos, segundo Korolkovas e França (2010).

Classes

Medicamentos Mecanismos de ação

"ANTIBIÓTICOS" todos são β-lactâmicos

Penicilinas

Amoxicilina

Disrupção da síntese da parede celular bacteriana. Ação na enzima transpeptidase que catalisa a última etapa da formação da parede celular; significa que agem apenas em bactérias em crescimento.

Ampicilina

Benzil penicilina

Cefalosporinas

Cefalexina 1.º

Cefuroxima 2.º O mesmo das penicilinas.

Ceftriaxona 3.º

Macrolídeo

Azitromicina Disrupção da síntese protéica bacteriana. Ação bacteriostática por ligação ao ribossomo bacteriano inibindo a síntese protéica subsequente; eficaz em bactérias em divisão ativa.

Eritromicina

SULFAS

Sulfametoxazol Disrupção da síntese do ácido folínico dentro da bactéria ou parasita.

QUIMIOTERÁPICOS

Nitrofurantoína Dano ao DNA bacteriano por produtos reativos.

OUTROS Imida-zólico Metronidazol Disrupção do DNA bacteriano por mudança na sua estrutura helicoidal.

Trimetoprim Ação sinérgica com o sulfametoxazol.

31

Rohden et al. (2007), nos anos de 2005 e 2006, no Estado de Santa Catarina,

estudaram amostras de águas profundas e encontraram contaminação por

coliformes termorresistentes já em níveis superiores a 55% nos anos de 2005 e

2006.

Em Passo Fundo, no Rio Grande do Sul, Fuentefria et al. (2008) pesquisaram

amostras de Pseudomonas aeruginosa (patógeno hospitalar) colhendo amostras em

vários lugares ao longo do rio que banha a cidade, em pontos mais próximos e mais

distantes da cidade com o objetivo de inferir a presença de contaminação de origem

hospitalar em água superficial. Não houve diferenças significativas das amostras

examinadas ao longo do curso do rio.

Em Vitória, no estado do Espírito Santo, Depizzol (2007) identificou maior

resistência à penicilina (100% das bactérias isoladas) nas amostras em esgoto

hospitalar do que no esgoto sanitário e aumento de E. coli resistentes à eritomicina e

sulfametoxazol, pós-tratamento da ETE.

Em Curitiba, estado do Paraná, Silva et al. (2011) analisaram amostras em 5

pontos da bacia do Passaúna, identificando e testando a resistência a antibióticos

das cepas dos coliformes isolados. O estudo indicou o aumento dos coliformes

termorresistentes e resistentes a amoxicilina e ampicilina e apontou para a influência

antropogênica, pois os pontos críticos dessa influência coincidiram com áreas de

descargas irregulares de esgoto doméstico.

Entre as penicilinas, a amoxicilina é uma penicilina semissintética de amplo

espectro de ação, sua biotransformação é parcial, apenas 10%, em ácido peniciloico

que é inativo (20%); é excretada pela urina entre 50 a 70% de forma inalterada. A

amoxicilina clavulanato (de potássio) apresenta estrutura semelhante à penicilina,

de espectro de ação ampliado para bactérias resistentes a antibióticos β-lactâmicos,

sendo excretados de forma inalterada, de 50 a 70% da amoxicilina e de 25 a 40 %

do ácido clavulânico (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). No meio ambiente, a

amoxicilina foi detectada na ordem de 0,1 µgL-1 por Leung et al. (2011) na China. Na

Austrália, Watkinson et al. (2009) detectaram concentrações médias de 1,400 µgL-1

em afluentes de ETEs e 0,090 µgL-1 em efluentes de hospitais, no entanto não foi

detectada em águas no meio ambiente, nem em efluentes de ETEs, nem em águas

potáveis.

A ampicilina, penicilina semissintética, tem espectro maior que a benzil

penicilina, ativa contra certas bactérias G negativas aeróbias e microrganismos

32

sensíveis como estreptococos, estafilococos e pneumococos sensíveis à penicilina.

Sofre inativação por efeito de β-lactamases produzidas por algumas bactérias; sofre

biotransformação hepática de 12 a 50%, é excretada na urina de forma inalterada de

25 a 60%, quando da administração via oral, de forma inalterada na urina e também

excretada no leite. Lin et al. (2008), em Taiwan , obtiveram uma concentração

máxima de 5,8 µgL-1, investigaram também em efluentes hospitalares e de ETEs e

foram aferidos respectivamente para a ampicilina 0,053 µgL-1 e 0,007 µgL-1.

A benzil penicilina é natural, produzida pelo Penicillium chrysogeunum,

usada nas formas livres de sais sódicos ou potássicos ou nas formas benzatina ou

procaína, de depósito, para administração a intervalos maiores. Tem

biotransformação parcial, gerando metabólitos inativos do ácido penicilóico, é

excretada na bile e no leite; pequena parte é excretada nas fezes e de 60 a 90% na

urina, onde apenas 20% do fármaco são recuperados íntegros (bactericidas de

amplo espectro com alto índice quimioterápico) (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). A

benzil penicilina não foi detectada em efluentes hospitalares nem em efluentes de

ETEs, apenas em 0,055 µgL-1 em águas de agropecuária por Lin et al. (2009). Na

Austrália, Watkinson et al. (2009) não detectaram a benzilpenicilina em efluentes

hospitalares, nem em águas potáveis, 0,25 µgL-1 em meio ambiente e 0,30 µgL-1 em

efluente ETEs.

As cefalosporinas são antibióticos indicados para infecções mais graves: a

cefalexina é uma cefalosporina de primeira geração, a mais consumida delas,

amplamente distribuída pelo organismo, 95% de biodisponibilidade, mas não sofre

biotransformação e é excretada em até 90% na forma íntegra pela urina e uma

pequena parte pela bile (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008)

obtiveram uma concentração máxima de 31,43 µgL-1 nos efluentes hospitalares e

de ETEs, 0,246 µgL-1 e 0,283 µgL-1 (Taiwan). Leung et al.(2011) mediram nos

afluentes de 429-2910 µg/dia/pessoa e nos efluentes de estações de tratamento de

88-2820 µg/dia/pessoa. É um dos antibióticos mais prescritos na Austrália onde se

encontrou 64 µgL-1 nos afluentes (WATKINSON et al., 2007). Lin et al. (2009), em

efluentes hospitalares e de ETEs, encontraram cefalexina em 0,2547 µgL-1 e 0,007

µgL-1.

A cefuroxima é uma cefalosporina de segunda geração, a única que penetra

no liquor, tendo sua excreção depois de 24 horas de 90 a 95% pela urina

(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

33

A ceftriaxona é uma cefalosporina de terceira geração, de vida longa,

permitindo uma dose diária e não sofre biotransformação; é secretada em parte na

bile sendo eliminada nas fezes como metabólito inativo e excretada na forma íntegra

pela urina de 33 a 67% em 24 horas (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

Macrolídeos: a azitromicina é um macrolídeo, obtido por semissíntese onde

a inserção de um átomo de nitrogênio possibilita a passagem pela membrana,

favorecendo sua difusão tecidual e aumentando sua meia vida possibilitando

encurtamento do tratamento para três dias e é mais efetiva contra Gram-negativos.

É excretada na bile de forma íntegra e de metabólitos e apenas 6% da dose oral é

eliminada pela urina (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008) identificaram

uma concentração máxima de 1,07 µgL-1, acima dos valores médios de 0,09-0,38

µgL-1 obtidos por Gobel et al. (2007). Lin et al. (2009) em efluente hospitalares e de

ETEs obtiveram 0,227 µgL-1 e 0,015 µgL-1, mas não foi detectada nos rios.

A eritromicina é um quimioterápico obtido pela fermentação de cultura de

Streptomyces erythreus, bacteriostático de amplo espectro, mas bactericida em altas

doses, indicado quando as penicilinas ou tetraciclinas não são toleradas ou são

contraindicadas. Na forma de sal (estearato e etilsuccinato) sofre biotransformação

hepática parcial em metabólitos inativos, sendo excretada na bile e no leite;

excretada na urina de 2 a 5% quando da administração oral, na forma íntegra, e tem

baixa excreção, 8,5% (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Lin et al. (2008)

identificaram 5,18 µgL-1 de concentração máxima em Taiwan e em efluentes

hospitalares e de ETEs (eritromicina hidratada) 0,676 µgL-1 e 0,695 µgL-1. Stalkberg

et al. (2007) detectaram 0,01µgL-1 em águas nos EUA. Gobel et al. (2007), na Suíça,

obtiveram concentrações de 0,06 a 0,19 µgL-1.

A nitrofurantoína, um nitrofurano hidantoínico, é antibacteriano de amplo

espectro, bactericida em níveis terapêuticos apenas na urina, muito indicada para a

prevenção de infecções recorrentes. Pode ser excretada na bile e é eliminada de

forma inalterada de 30 a 40% na urina, com excreção média de 22,5%

(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

Metronidazol, imidazólico, de escolha em infecções bacterianas aeróbicas

graves, ativo também em algumas bactérias anaeróbias; seu metabolismo hepático

gera 1-(2-hidroxietil)-2-hidroximetil-5-nitroimidazol (ativo), ácido 2-metil-5-

nitroimidazol-1-ilacético e conjugados glicuronídios. Sua excreção média é de 70%,

sendo 20% destes inalterado e de 6 a 15% pelas fezes (KOROLKOVAS; FRANÇA,

34

2010). Em Taiwan, a concentração máxima encontrada foi de 7,85 µgL-1 nos rios e

em efluentes hospitalares e de ETEs; foram aferidos 1,591 µgL-1 e 0,100 µgL-1 (LIN

et al., 2008).

Das sulfas, o sulfametoxazol é um quimioterápico de efeito bactericida,

utilizado também para profilaxia, prescrito em associação com o trimetoprim na

proporção 5:1. O sinergismo de ação dos dois componentes diminui a resistência

bacteriana devido à menor permeabilidade da célula ao trimetoprim e por sua

lipofilicidade que leva a maior concentração em vários tecidos. São bem absorvidos,

de 20 a 30% do sulfametoxazol é eliminado na urina na sua forma ativa e de

metabólitos acetilados e conjugados glicorunídeos e de 50 a 60 % do trimetoprim é

recuperado na urina, sendo 80% de forma inalterada, e o restante eliminado de

forma inativa (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Brown et al. (2006) detectaram

sulfametoxazol (0,3 µgL-1) no curso das águas que receberam os efluentes da

estação de esgotos, justamente onde estudavam a sua remoção. Lin et al. (2009)

nas águas de Taiwan, detectaram 5,82 µgL-1 de sulfametoxazol e 2,99 µgL-1 de

trimetoprim. Já em efluentes hospitalares e de ETEs encontraram 0,647 µgL-1 e

0,226 µgL-1 do sulfametoxazol e para o trimetoprim 0,1040 µgL-1 e 0,321 µgL-1.

Watkinson et al. (2009) obtiveram para o sulfametoxazol as concentrações de 0,100

µg.L-1 em efluentes hospitalares, 0,250 µg.L-1 em afluentes e 0,050 µgL-1 em

efluentes de ETES, 0,008 µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi

detectado em água potável.

Gobel et al. (2007) nos efluentes de ETEs identificaram concentrações que

variaram de 0,23 - 0,57 µgL-1 de sulfametoxazol e 0,21 - 0,44 µgL-1 de trimetoprim na

Suíça. Para o trimetoprim, Watkinson et al. (2009) citaram 0,300 µgL-1 em efluentes

hospitalares, 0,430 µgL-1 em afluentes e 0,010 µgL-1 em efluentes de ETES; 0,003

µgL-1 em águas superficiais no meio ambiente e não foi detectado em água potável.

2.2.2 Comportamento dos antibióticos no meio ambiente

No meio ambiente, os fármacos sofrem diferentes transformações por

reações que resultam em degradação parcial ou completa (BILA, DEZZOTI, 2003,

KÜMMERER, 2009, PONEZI, 2006). A degradação dos antibióticos pode ser

dividida em:

35

antibióticos e metabólitos que são mineralizados por microrganismos e

completamente eliminados;

antibióticos que são parcialmente degradados;

antibióticos não degradados que persistem no ambiente.

Esses processos de degradação podem ser bióticos ou abióticos. Na

biodegradação enquanto alguns antibióticos são bem degradáveis, outros nem tanto.

No meio ambiente, a biodegradação é mais lenta que nos sistemas de esgoto. Na

biodegradação, o fármaco pode gerar água e gás carbônico e outros subprodutos,

sugerindo que os antibióticos produzidos por processos naturais são mais facilmente

degradados. A biodegradação tem um papel chave no ambiente quando consegue

remover grandes concentrações de matéria orgânica, variando as taxas de remoção

de 12% a 90% (BILA, DEZZOTI, 2003).

A biodegradação parcial ou a não degradação dos fármacos corresponde

àqueles cuja estrutura e características químicas lhe conferem baixa

biodegrabilidade, sendo baixa sua remoção, apesar do maior tempo de retenção,

como foi observado para a carbamazepina, taxa menor que 10% (PONEZI, 2006).

Drillia et al. (2005) estudaram a biodegradação do sulfametaxazol através do

sistema de lodo ativado e como o antibiótico é fonte de carbono e nitrogênio, em

ambientes com depleção destes, ele é degradado, mas onde há fontes de C e N, o

antibiótico fica intacto.

Na hidrólise abiótica, a fotodegradação ocorre quando a substancia é

sensível à luz, ocorrendo a foto decomposição em águas superficiais. São

suscetíveis à fotodegradação os aminoglicosídeos e tetraciclinas, sendo as

fluorquinolonas insensíveis à hidrólise e ao aumento de temperatura, mas por outro

lado, degradadas pela luz UV. O anel β-lactâmicos dos antibióticos β-lactâmicos

pode ser aberto pela betalactamase de bactérias ou por hidrólise química. Isto

significa que as penicilinas, muito utilizadas, por sofrerem esse processo, podem ser

pouco detectadas no ambiente. Substancias que são prontamente biodegradáveis

podem ter vida longa em outro local em função de fatores ambientais, dependendo

das condições de temperatura, composição de matriz e luminosidade (ALEXY et al.,

2004). As quinolonas são sensíveis à fotodegradação e hidrólise (KÜMMERER,

2009).

36

As propriedades físico-químicas de cada fármaco determinam seu

comportamento no meio ambiente e a eficiência de remoção em ETEs. Tanto nos

processos que ocorrem no meio ambiente como nas ETEs, um dos principais fatores

que influenciam sua remoção é sua capacidade de interagir com as partículas

sólidas (ROBERTS et al., 2006).

Os resíduos são levados através do sistema de coleta de esgotos domésticos

até as ETEs para o tratamento. No processo de lodo ativado convencional,

inicialmente, o esgoto passa pelo gradeamento mecânico e desarenador, onde os

materiais sólidos e grosseiros são retirados. Depois o esgoto é enviado ao

tratamento primário formado, geralmente, por decantador primário. Leung et al.

(2011) citam remoção de 0% a 29% no tratamento preliminar (gradeamento, caixa

de areia e calha Parshall) de ETEs para antibióticos como cefalexina, amoxicilina,

eritromicina, o que já não ocorre com o sulfametoxazol. Na continuação do

tratamento, a massa líquida do esgoto segue para os tanques de aeração onde

recebe oxigênio que favorece o processo de biodegradação da matéria orgânica

pelos microrganismos aeróbios. O processo continua nos decantadores, onde o lodo

sedimenta e parte desse lodo depositado volta ao tanque de aeração, mantendo e

alimentando o processo (VON SPERLING, 2009).

Segundo Roberts et al. (2006), os processos biológicos (biodegradação)

possibilitam o tratamento de grandes volumes, com alta taxa de remoção de matéria

orgânica e custos relativamente baixos. Quando o tratamento inclui o lodo ativado o

principal mecanismo é adsorção, principalmente das substâncias lipofílicas

(estrógenos, por exemplo). A taxa de remoção para sistemas de lodo ativado

convencionais é em torno de 50% (MELO et al., 2009).

Nos processos químicos, a oxidação dos contaminantes ocorre pela reação

com oxidantes fortes. Todos estes processos não são suficientes para a remoção

completa dos antibióticos. Mesmo na degradação biológica, os antimicrobianos

podem interferir nas bactérias envolvidas no processo de biodegradação, seja por

sua estrutura química ou pela sua ação bactericida. Os processos químicos , quando

a degradação é parcial, além de não promover a mineralização completa da

substancia, geram subprodutos (STACKELBERG et al., 2007).

Watkinson et al. (2007), considerando a escassez dos recursos hídricos da

Austrália que, no entanto, tem um alto consumo per capita de água, pesquisaram a

possibilidade do reuso da água e a remoção de antibióticos e compostos

37

farmacêuticos ativos em estações de tratamento, utilizando o processo de lodo

ativado convencional de tratamento e processos avançados (microfiltração e osmose

reversa). Identificaram que a concentração de antibióticos durante a fase líquida do

tratamento do lodo ativado é reduzida em até 87%, sendo a maior redução para os

β-lactâmicos e quinolonas; a eritromicina é transformada em eritomicina-H20 que

pode ser detectada em altas concentrações nos efluentes indicando que não é

removida através do tratamento convencional. Apenas a penicilina G, penicilina V,

doxiciclina e bacitracina não são detectadas nos efluentes.

Na China, Leung et al. (2011) investigaram 16 antibióticos, sua distribuição e

o risco ambiental, em ETEs de Hong Kong com diferentes tratamentos. A eficiência

de remoção foi geralmente alta, maior que 70% para cefalexina, amoxicilina,

cefotaxima, sulfametoxazol e cloranfenicol durante tratamento secundário. Os β-

lactâmicos foram suscetíveis à remoção por lodo ativado; nos macrolídeos a

remoção foi recalcitrante, menor que 20% na fase dissolvida. A avaliação de risco

mostrou que as algas são susceptíveis a concentrações ambientais de amoxicilina,

bem como a mistura de nove antibióticos detectados em águas superficiais.

Kasprzyk-Horden et al. (2009), em um artigo sobre as aplicações legais de

dados de contaminação (marcadores fecais), pontuaram que programas de

monitoramento dos fármacos podem ser duvidosos se não considerarem o destino,

especialmente a biodegrabilidade e adsorção destes em sedimentos.

Devido ao fato de vários fármacos e antibióticos não serem totalmente

removidos nos processos tradicionais de tratamento de esgoto sanitário (BILA,

DEZOTTI, 2003; MELO et al., 2009), novas metodologias, conhecidas como

Processos Oxidativos Avançados (POA), estão sendo desenvolvidas associadas a

estes tratamentos.

Os processos químicos – oxidação – dependem das características de cada

composto e do agente oxidante. Seus subprodutos podem ser tão ou mais tóxicos

que o composto original. A efetividade da remoção varia entre as classes de

compostos: os hidrofóbicos são fortemente oxidados e os hidrofílicos são

parcialmente removidos por adsorção (STACKELBERG et al., 2007).

Os POA possuem propriedades superiores aos oxidantes convencionais:

fotólise com H202 remove cerca de 40% do Carbono Orgânico Total (COT); a

ozonização, se associada à radiação Ultravioleta (UV), pode chegar a 90% da

remoção, no entanto podem ocorrer subprodutos. Relatado por Broséus et al.

38

(2009), a ozonização remove por oxidação 80% de produtos como a cafeína,

hormônios e fármacos, sendo que os hormônios têm reação mais lenta e os

pesticidas são recalcitrantes.

A associação sequencial de métodos foi relatada na Inglaterra, na ETE de

Howdon, rio Tyne, constituída por sistema de filtração biológica com lodo ativado,

seguida por sedimentação e desinfecção com UV. Este sistema foi capaz de

remover 100% de paracetamol e outras porcentagens parciais de alguns fármacos

como a eritromicina, com remoção de 79% e trimetoprim, com remoção de 3%

(ROBERTS et al., 2006).

O processo foto-Fenton (radicais hidroxila mais íons ferro) com radiação solar

obteve uma degradação superior a 90% dos fármacos amoxicilina, tetraciclina e

paracetamol. A radiação UV foi eficiente na degradação do metronidazol,

sulfametoxazol e diclofenaco (MELO et al., 2009).

Na Malásia, Elmolla e Chaudhuri (2009) comparam os diferentes POA

(Fenton, fotofenton, fotocatalítico e ultravioleta) estabelecendo uma comparação

técnica e econômica no tratamento para remoção da amoxicilina, ampicilina e

cloxacilina, e concluem que o processo fotofenton é o mais efetivo e de menor custo

no incremento da biodegradabilidade destes antibióticos.

Andreozzi et al. (2005) utilizaram o método de ozonização para reduzir a

concentração de amoxicilina encontrada em águas contaminadas. Estudo em águas

de Paris mostrou que a associação do UV à ozonização melhora a qualidade da

água, com a desinfecção de microrganismos sensíveis ao UV e minimização de

bromatos e oxidação de micropoluentes. No entanto pode induzir significantes

modificações nos micropoluentes (MEUNIER et al., 2006).

Eficiência de 99% de remoção foi encontrada pelo tratamento de carvão

ativado. O processo de biorreatores de membrana (Membrane Bioreactors - MBR)

foi parcialmente eficiente, eliminando principalmente hormônios e alguns fármacos.

Os processos de filtração utilizando osmose reversa e nanofiltração foram os que

apresentaram maior eficiência (95%) (BOLONG et al., 2009; KIM et al., 2007). Já

com os métodos avançados como o de biorreatores de membrana a remoção foi de

80% contra 60% anterior.

Watkinson et al. (2007) investigaram a remoção de 28 antibióticos em

tratamento por lodo ativado convencional e avançado. Ambos os processos de

tratamento reduziram significativamente a concentração de antibióticos na fase

39

líquida de 92% entretanto, os antibióticos ainda eram detectados nos efluentes em

baixa e média concentração em ngL-1. Nos efluentes de tratamento por lodo ativado

convencional detectaram ciprofloxacim, sulfametoxazol, lincomicina e trimetoprim.

Na microfiltragem por osmose reversa foram encontrados enrofloxacim, acido

nalidíxico, roxitromicina, norfloxacim, oleandomicim, trimetoprim, tilosina e

lincomicina. Foram avaliados parâmetros (concentração de nitrato, condutividade e

turbidez) como preditores da concentração total de antibióticos do efluente. No

sistema convencional o nitrato foi considerado como um potencial indicador para a

previsão da concentração total de antibióticos e a condutividade como potencial

preditor nos sistemas avançados.

Gobel et al. (2007) compararam o processo de lodo ativado convencional e

POA e constataram que para as sulfomanidas, no reator de leito fixo, a remoção foi

de 60% e na comparação, 80% no reator de membrana, independente do tempo de

retenção, indicando correlação positiva da eliminação observada à concentração de

substratos orgânicos. A remoção de macrolídeos e trimetoprim variou

significativamente entre os diferentes processos e nos reatores de membrana estes

foram eliminados em mais de 50%. Constataram ainda que os antibióticos podem se

associar e aumentar os modos de degradação.

No Paraná, a maioria das Estações de Tratamento de Esgoto (ETE) utiliza o

tratamento anaeróbio com Reator Anaeróbio de Manto de Lodo e Fluxo Ascendente

(RALF) com tecnologia desenvolvida pela SANEPAR. Neste processo, após o

tratamento preliminar onde é retirado o material grosseiro (gradeamento e

desarenador), o líquido ascendente passa através de um manto de lodo rico em

bactérias (arqueas metanogênicas, bactérias acidogênicas e acetogênicas) que

retém e decompõe em até 70% a matéria orgânica. O sistema RALF é de baixo

custo, ocupa menor espaço físico, não utiliza outros tipos de energia e produz

biogás (gás metano, sulfídrico e gás carbônico) que pode ser utilizado como

combustível. A complementação do tratamento é pelo processo de flotação com a

aplicação do coagulante, cloreto férrico, melhorando o nível de purificação para

retorno ao meio ambiente (SANEPAR). Nesse processo os fármacos não são

analisados.

Chelliapan et al. (2006) propuseram um estudo para determinar o uso do

sistema UASB como uma opção para pré-tratamento de efluentes de indústrias

farmacêuticas, contendo tilosina e avalamicina, realizado para avaliar a eficiência do

40

tratamento do substrato e a redução de antibióticos em sistemas de escala

laboratorial, operando em sistemas farmacêuticos reais. Os resultados sugerem que

a biomassa se aclimatou aos antibióticos, pois houve uma redução de 70 a 75% da

Demanda Química de Oxigênio (DQO). Além disso, houve uma redução média de

95% de tilosina no RALF indicando que o antibiótico pode ser eficientemente

degradado. A remoção de MO medida do DQO, na concentração de 0 a 400 mgL-1,

foi de 93%, no entanto com a concentração de 600 a 800 mg/L diminui a eficiência

do tratamento para 85% de DQO e 79% para o tilosina. O RALF pode ter alta

eficiência desde que os substratos recalcitrantes estejam num ambiente mais

propício à degradação. O desenho do UASB resulta na separação da acidogênese e

metanogênese o que potencialmente representa um ganho no desempenho do

reator.

Chelliapan et al. (2011) estudaram a alimentação da massa orgânica (ORL)

no desempenho e estrutura comunitária microbiana de um UASB tratando efluentes

de indústria farmacêutica e identificaram uma remoção eficiente de substrato. A

análise fluorescente mostrou que a comunidade microbiana do reator foi dominada

pela Archea metanogênica (de 56 a 75%) quando o reator recebia ORL de 0,86 a

2,98 kg/DQO, no entanto diminuiu a porcentagem quando o ORL subiu para 3,73 kg.

Os dois gêneros metanogênicos detectados foram Methanosarcina e Methanosaeta.

No geral a segunda dominava os estágios do reator quando o ORL era 0,86 a 1,86

kg/DQO, enquanto a outra dominava nos períodos de alta ORL (2,98 a 3,73 kg/

DQO). Durante todos os estágios da operação do reator parece que as bactérias

sulfudogênicas contribuíram para a degradação geral das substancias orgânicas nos

efluentes farmacêuticos. Ou seja, as diferenças de massas (ORL) que alimentavam

o reator podem ter atrapalhado o processo de degradação, bem como a produção

de sulfeto. Enquanto não está claro o papel metabólico de membros individuais da

população microbiana na degradação dos contaminantes dos efluentes da indústria

farmacêutica, pensa-se que bactérias sulfudogênicas, como a Desulfovibria,

poderiam contribuir substancialmente para o processo de tratamento. Possivelmente

os diferentes substratos utilizados, bem como o tempo, interferem na degradação ou

inibição do processo de digestão do lodo. Devido ao efeito inibitório da maioria dos

antibióticos, nenhuma conclusão pode ser feita com relação à biodegrabilidade

anaeróbica destes. Apenas a nistatina e o sulfametaxazol, que não tiveram efeito

inibitório se mostraram não biodegradáveis sob condições anaeróbicas.

41

Estudos de remoção de fármacos nas ETEs do Brasil são poucos e autores

(OLIVEIRA, 2006; VON SPERLING, 2009) citam como tecnologia de remoção as

lagoas facultativas, fossa séptica seguida de filtro anaeróbio, lagoas anaeróbias

seguidas de facultativas, lodos ativados, Reator Anaeróbio de Fluxo Ascendente e

Manta de Lodo (UASB) e reatores UASB seguidos de pós-tratamento. No entanto,

não existem programas de monitoramento. A presença de fármacos nos efluentes

das ETEs é consequência da remoção insuficiente destes nos processos

convencionais de tratamento (MELO et al., 2009). Na literatura encontra-se variação

das taxas de remoção.

Tambosi et al. (2010) relataram que os sistemas atuais de tratamento de

águas residuais são incapazes de remoção de fármacos com eficácia. Sugeriu que,

em processos de tratamento biológico, o tempo de retenção do lodo pode favorecer

as bactérias de crescimento lento e permitir a adaptação dos compostos. Os

processos de tratamento avançado seriam indicados no tratamento terciário das

ETEs para remoção dos compostos alvos.

2.3 ANÁLISE DO RISCO AMBIENTAL

Miller (2007) define Análise de Risco como o processo que envolve os

seguintes passos: 1. Avaliação de risco (identificação e avaliação dos perigos ou

danos); 2. Análise comparativa dos riscos associados que envolve a classificação

dos danos; 3. O gerenciamento do risco que determina as opções e a tomada de

decisões quanto ao manejo dos riscos; 4. Comunicação dos riscos.

A Avaliação de Risco pressupõe a estimativa em probabilidade, ou seja, a

estimativa da chance de um evento de risco ocorrer (MILLER, 2007). Egler (2007)

considera avaliação de risco ambiental o comportamento dinâmico de variáveis e

suas interações, em sistemas complexos, em diferentes períodos de tempo,

relacionando risco com susceptibilidade, vulnerabilidade ou danos potenciais.

Miller (2007) define Risco Ambiental como a possibilidade, a chance, do

prejuízo ocorrer em decorrência de um evento. Segundo Philippi Jr. et al. (2004),

risco refere-se à possibilidade de ocorrências indesejáveis e causadoras de danos

para a saúde, para sistemas econômicos e para o meio ambiente.

Os trabalhos sobre Análise de Risco Ambiental relacionados a fármacos

tiveram impulso na década de 90. Entre os primeiros destacaram-se pesquisas na

42

Dinamarca, na avaliação do risco ambiental que investigou um hormônio,

etinilestradiol, um antibiótico, penicilina V e um antineoplásico, ciclofosfamida. Essa

investigação estabeleceu premissas para a análise de risco como: volume do

consumo do fármaco; destino da excreção referida como as águas residuárias; o

fármaco eliminado como inalterado (desconhecimento do metabolismo) e a

biodegradação de metabólitos conjugados. Embora tenha considerado os valores

obtidos irrelevantes apontou para a necessidade de mais investigações e estas

premissas foram determinantes para estudos futuros (CHRISTENSEN, 1998).

A proteção ao meio ambiente é altamente complexa. Regulamentar e legislar

sobre ela envolve um conjunto de conhecimentos científicos do estado da arte, das

ciências sociais, de opiniões políticas e outros elementos que estabeleçam um

diálogo entre todas as partes interessadas desde grupos populacionais, cientistas,

até indústrias farmacêuticas. A regulamentação estabelece os riscos relacionados

ao uso, armazenamento e destino dos produtos médicos (KÜMMERER, 2004).

No Canadá, o órgão responsável pela regulamentação da análise de risco é o

Health Canada que segue um processo chamado de “Processo Estruturado de

Decisão” (Decision Making Framework) - essa estrutura define uma série de passos

para tomada de decisão, que envolvem as partes interessadas. Os passos são:

identificação da emissão e seu contexto, taxa de risco e benefício, identificação e

análise das opções, seleção da estratégia, implementação da estratégia,

monitoramento e avaliação dos resultados (KÜMMERER, 2004), Figura 02.

FIGURA 02 – Modelo de tomada de decisão do Health Canada.

Envolva as partes afetadas e

interessadas

Identifique o problema e o seu contexto

Avalie os riscos e benefícios

Identifique e analise as

opções

Selecione a estratégia

Implemente a estratégia

Monitore e avalie os

resultados

43

Nos EUA, o órgão que estabelece a base para a regulação dos riscos é o

FDA (Food and Drug Administration) que determina ou não a aprovação de uma

droga. O manual “Diretivas para a Indústria: avaliação ambiental de medicamentos

humanos e aplicações biológicas” (Guidance for Industry: Environmental

Assessment of Human Drug and Biologics Application - FDA 1998) considera a

concentração introduzida esperada (Expected Introduction Concentration – EIC) no

compartimento aquático. Este cálculo é obtido pela aplicação de uma equação onde

é aplicada a massa (kg) produzida para uso direto, os litros/dia de esgoto que

entram nos sistemas públicos de tratamento, os 365 dias/ano e um fator de

conversão (109 µg/l) (OLEJNICZAK in KÜMMERER, 2004).

Na União Européia, desde 1965 a Comunidade Econômica Europeia

estabeleceu diretrizes para a regulação de substancias medicinais (EEC65/65)

(STRAUB, 2005), mas é a partir da década de 1990 que a preocupação com o meio

ambiente ganhou fôlego e surgiram regulamentações. Em 2001, a EMeA (Europe

Medicines Agency) publicou documento estabelecendo procedimentos em etapas,

privilegiando o ambiente aquático e em 2006 publicou um documento com diretrizes

(Guideline on the environmental risk assessment of medical products for human use)

da avaliação do potencial risco de medicamentos através do qual especifica o

escopo e a base legal para essa avaliação. Estabeleceu um relatório de risco

ambiental, recomendações gerais e passos para o procedimento da avaliação e,

quando o risco não pode ser excluído, recomenda precauções e medidas de

segurança a serem consideradas. Delimita que o procedimento é para produtos

médicos, estando excluídos vacinas, produtos medicinais de plantas, vitaminas,

aminoácidos, eletrólitos, peptídeos, proteínas, lipídeos e carboidratos, além de

produtos médicos geneticamente modificados (EMeA, 2006). É o método de

Avaliação do Risco Ambiental (ARA) mais encontrado nos trabalhos pesquisados.

Segundo a EMeA, a ARA deve ser realizada por fases ou níveis: a Fase I tem

por objetivo estimar a exposição ao fármaco, porém se o valor encontrado for

abaixo do limite estabelecido pode-se encerrar a avaliação de risco, caso contrário

segue-se para a Fase 2. A Fase I desconsidera a rota de administração, forma

farmacêutica, metabolismo e excreção. Quando as substâncias ultrapassam o limite

ou tem a sua distribuição na água medida pelo coeficiente de partição octanol da

água (log Kow) >4,5 devem ser perscrutadas quanto à persistência, bioacumulação

44

e toxicidade. A Fase II se divide em Fase II A, com o objetivo de uma predição inicial

dos riscos, e Fase II B, avaliação da substância e o refinamento do risco,

considerando o compartimento específico da substância. Estes passos estão

esquematicamente representados no Quadro 01.

QUADRO 01 – Fases para avaliação de risco ambiental adaptado do EMeA 2006.

Estágio na Avaliação Regulatória

Avaliação de Risco Ambiental (ARA)

Objetivos Métodos Testes e Aquisição dos Dados

Fase I Pré-seleção Estimativa da Exposição

Limite de ação Dados de consumo e log Kow

Fase II (Nível A)

Seleção Fase inicial da Previsão de Risco

Avaliação do Risco

Base de dados sobre destino e toxicologia em ambiente aquático

Fase II (Nível B)

Extensão Refinamento do estudo ambiental e avaliação de risco

Avaliação do risco

Dados ampliados sobre emissão, destino e efeitos

Para mensurar a Concentração Ambiental Prevista (CAP) é considerado

como destino o ambiente aquático e é denominada de Concentração Ambiental

Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.) ou CAP Fase I (CAP I). Os cálculos são

estabelecidos pelos parâmetros de consumo dos fármacos e geração per capita de

esgoto por habitante.

Para o cálculo da Concentração Ambiental Prevista Fase I é necessário obter

o Fator de Penetração de Mercado (Fpen%). O Fator de Penetração (Fpen) de

mercado corresponde à proporção da população tratada diariamente pelo fármaco e

para seu cálculo são necessários os dados de ADM (massa total administrada), DDD

e numero de habitantes no ano.

A Dose Diária Definida (DDD) é considerada a dose média de manutenção de

um medicamento utilizado diariamente na sua principal indicação em adultos; sua

unidade de medida nem sempre corresponde à dose diária recomendada ou

prescrita, pois esta pode e deve se basear em características individuais como peso,

idade e farmacocinética. A Dose Máxima Definida (DMD) é considerada como a

dose máxima diária por paciente e é referenciada em orgãos nacionais e

internacionais, podendo variar segundo a patologia, idade e tempo de tratamento

(WHO, 2011).

Quando a CAP Fase I é maior ou igual a 0,01 µgL-1, a ARA segue para a

Fase II. Em alguns casos passa-se sempre à Fase II, pois esse limite não é aplicado

45

quando algumas substâncias podem afetar a reprodução de vertebrados e outros,

mesmo numa concentração inferior a 0,01 µgL-1.

Na Fase II analisa-se a relação CAP/CAPNE, relação entre a Concentração

Ambiental Prevista (CAP) e a Concentração Ambiental Prevista Onde Não se

Observam Efeitos (CAPNE) para as espécies mais sensíveis. O quociente de risco

(QR) é o resultado dessa relação: quando essa relação é superior a 1 (unidade)

existe o risco ambiental. Esta análise é refinada pela inclusão de cálculos dos

fatores de excreção (o quanto do medicamento utilizado é excretado para o meio

ambiente) e remoção (quanto do medicamento é removido pelos tratamentos de

esgoto). Se a concentração não é conhecida, pode ser prevista pelo consumo, rotas

no ambiente e propriedades físico-químicas do composto em valores estabelecidos

pela EMeA. Além de considerar o destino no meio ambiente, como biodegrabilidade,

bioconcentração na água pode seguir-se com cálculos para a absorção no solo ou

sedimento.

No Brasil, a legislação que estabelece normas quanto ao descarte e à

destinação dos medicamentos é a Resolução da Diretoria Colegiada, RDC 306 –

ANVISA (ANVISA) que estabeleceu os procedimentos técnicos para resíduos e

serviços de saúde, fiscalizados pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Os

medicamentos devem obedecer à classe de resíduos químicos perigosos quando

pertencem ao grupo B; os resíduos líquidos podem ser lançados na rede de coleta

de esgotos ou corpo receptor2.

O cálculo da Concentração Ambiental Prevista (CAP) e a relação com a

Concentração Ambiental Prevista Onde Não existem Efeitos (CAPNE) e o

estabelecimento dos valores de limites considerados toleráveis, o de baixo, médio e

alto risco tem sido o objeto das pesquisas.

Na Suécia, Carlsson et al. (2006) pesquisaram a ARA de 27 fármacos

segundo protocolo da EMeA e concluíram que os antibióticos tetraciclina e

oxitetraciclina obtiveram bom QR e foram considerados não causadores de risco

ambiental na água de esgoto neste estudo, mas referiram que, em outros estudos,

esta classe de antibióticos apresenta riscos ambientais.

Na Alemanha, Huschhek et al. (2004) estudaram 111 fármacos utilizados. O

modelo deste trabalho foi importante, pois os fármacos foram divididos em grupos

2 CORPO RECEPTOR - corpo hídrico superficial que recebe o lançamento de um efluente (ANVISA).

46

farmacêuticos de acordo ao índex ATC7 e ATC3 (Anatomic Therapeutical Clinical).

Incluíram aqueles cujas vendas foram superiores a 5000 kg; excluíram substâncias

como vitaminas, aminoácidos, enzimas, produtos de plantas medicinais.

Na Turquia, Turkdogan e Yetilmezsoy (2009) conduziram uma ARA dos

antibióticos definidos pelos ATC como grupo J01, consumidos no ano de 2007. Os

cálculos foram efetuados a partir de um programa de cálculo de risco (EU draft

guidance) e o risco pela relação CAP/CAPNE. A CAPNE foi obtida pelos estudos de

toxicidade com L. gibba, alga verde Pseudokrichneriella e alga azul S. capricornium.

O risco foi maior que 1 para os β-lactâmicos (cefalosporinas e penicilinas),

fluorquinolonas, macrolídeos e aminoglicosídeos, concluindo que, estes

medicamentos, claramente indicados para problemas respiratórios crônicos, estão

se tornando um potencial risco. Consideraram que é necessária extensa

regulamentação a ser implementada, bem como urgente elaboração de estratégias e

de legislação que regulamentem o controle dos antibióticos “resilientes” para a

sustentabilidade dos recursos das águas da Turquia.

Na Coreia, Lee et al. (2008) demonstraram que, pelo menos dois antibióticos

da medicina humana, a amoxicilina e eritromicina, podem causar risco ambiental em

meio aquático, cronicamente.

Kümmerer (2009) pontua que nos testes de ecotoxicidade para definição da

CAPNE, entre os antibióticos testados para toxicidade aguda, neomicina é o mais

tóxico, seguido do trimetoprim e sulfametoxa\zol, enquanto a ampicilina e amoxicilina

são os menos tóxicos. Os β-lactâmicos são a classe menos tóxica.

Para efeito de análise deve-se considerar sempre a mais baixa concentração

ambiental prevista onde não existem efeitos (CAPNE), bem como analisar o

coeficiente de partição octanol da substância (log Kow) que avalia a solubilidade da

substância, o que significa maior distribuição e consequente persistência no meio

ambiente. Geralmente os fármacos têm alta solubilidade (STALKBERG et al., 2007).

47

TABELA 05 – Concentrações de CAPNE (µgL-1) e log Kow dos antibióticos estudados encontrados em literatura.

ANTIBIÓTICOS CAPNE µgL-1

log Kow

Amoxicilina 0,1 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Ampicilina 0,075 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Benzil penicilina 0,04 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Cefalexina 1.º 2,5 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Cefuroxima 2.º 0,15 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Ceftriaxona 3.º 0,02 Kum-Hen (2003) ≤ 2,5 Mompelat et al. (2009)

Azitromicina 0,15 Kum-Hen (2003) 2,5 – 4 Mompelat et al. (2009)

Eritromicina 0,02 Lee et al. (2008) 2,5 – 4 Mompelat et al. (2009)

0,04 Kum-Hen (2003) - -

Sulfametoxazol 20 Kum-Hen (2003) 0,89 Stackelberg et al. (2007)

Nitrofurantoína não consta - não consta

Metronidazol 1,3 Lin et al. (2008) - -

Trimetoprim 1,0 Kum-Hen (2003) 0,91 Choi et al. (2008)

48

Dados de pesquisas de análise de risco ambiental de CAP I e CAP II em µgL-1

e o Quociente de Risco (QR) obtidos em literatura estão listados na Tabela 06.

TABELA 06 – Concentrações de CAP I (µgL-1), CAP II (µgL-1) e Quociente de Risco

(QR) dos antibióticos estudados encontrados em literatura.

Antibiótico CAP µgL-1

CAP II µgL-1

QR Referência

Amoxicilina

0,56 - 151,35 Lee et al. (2008)

- - 4,5 Leung et al. (2011)

499 - 0,001 Escher et al. (2011)

2,57 - 25,71 Kum-Hen (2003)

Ampicilina 22,161 11,56 147,4176 Souza et al. (2009)

0,06 - 0,75 Kum-Hen (2003)

Benzil penicilina

0,001

0,0007 0,304 Souza et al. (2009)

0,14 - 3,58 Kum-Hen (2003)

Cefalexina 0,02 - 0,01 Kum-Hen (2003)

Cefuroxima 2.º 0,25 - 1,67 Kum-Hen (2003)

Ceftriaxona

31,756 19,056 95,2816 Souza et al. (2009)

0,07 - 3,53 Kum-Hen (2003)

2,08 0,0010 Escher et al. (2011)

Azitromicina

0,01 - 0,07 Kum-Hen (2003)

- - 3,5 Lee et al. (2008)

0,05 - 1,33 Kum-Hen (2003)

Eritromicina

1,4 0,0001 Escher et al. (2011)

- - 0,372 Turkdogan et al (2009)

- - 0,0257 Choi et al. (2008)

2,630 1,578 0,0536 Souza et al. (2009)

Sulfametoxazol

1,11 - 0,06 Kum-Hen (2003)

não consta não consta não consta não consta

- - 0,188 Turkdogan et al. (2009)

Nitrofurantoína - - 0,0106 Choi et al. (2008)

Trimetoprim 15,7808 Souza et al. (2009)

0,15 - 0,15 Kum-Hen (2003)

49

3 MATERIAL E MÉTODOS

3.1 LOCAL DE ESTUDO

O objeto de estudo de caso foi a Unidade de Saúde São José, localizada à

rua Piraí do Sul, 280 – Cidade Industrial de Curitiba (CIC), pertencente ao Distrito

Sanitário CIC (DS-CIC), regional de Santa Felicidade (Anexo A). É um dos nove

Distritos Sanitários responsáveis pela assistência à saúde da população da cidade,

coordenada pela Secretaria Municipal da Saúde (SMS), subordinada à Secretaria

Estadual da Saúde (SES), na Política Nacional do Sistema Único de Saúde (SUS),

do Ministério da Saúde (MS). A cidade possui 51 Unidades Básicas de Saúde e 53

Unidades de Saúde na Estratégia Saúde da Família (ESF), sendo que a unidade de

saúde São José foi a primeira US de Curitiba a implantar o Programa de Saúde da

Família (PSF), que consiste na prevenção, promoção, tratamento e cuidados da

saúde na Atenção Primária à Saúde e atende a uma população da área definida

(adscrita). Essa população é atendida por duas equipes de saúde, sendo que cada

equipe é composta por um médico generalista, um enfermeiro, quatro auxiliares de

enfermagem, um odontólogo, dois auxiliates de saúde bucal, um técnico de saúde

bucal e quatro agentes comunitários de saúde.

A população da área adscrita da US São José (US) compreende os

residentes do bairro Augusta e vilas Moro, Marqueto e Riviera. Essa população é

conhecida e cadastrada no Sistema de Informação da Assistência Básica (SIAB).

Pelos dados do relatório acessado em 29/11/2010 são 4270 pessoas, o que equivale

a 1123 famílias e, em função dos limites geográficos da região, não há aumento

significativo dessa população (DATA-SUS; banco de dados do Sistema Único de

Saúde – 2010).

A US está localizada entre as BR 116, PR 421, 423 e 476, próxima ao

reservatório para abastecimento de água localizado no rio Passaúna, como pode ser

identificada na vista aérea obtida no Google Maps (Figura 03). Na Figura 03,

verifica-se a área de construções residenciais, que corresponde à maior densidade

populacional, a Vila Augusta, e a US (marcação A), ladeada pela reserva natural

(área de preservação ambiental) e o reservatório no rio Passaúna.

50

FIGURA 03 – Vista aérea do reservatório do rio Passaúna e da vila Augusta onde se localiza a Unidade de Saúde (A) e área de preservação ambiental adjacente. (Fonte: Google Maps).

Em 1996, por ocasião da implantação do Programa Saúde da Família na US,

foi elaborado o diagnóstico ambiental da área e identificaram-se os aspectos

ecológicos da qualidade da água, uso do solo, problemas quanto ao ambiente

natural, ocupação indiscriminada e desflorestamento de fundos de vale;

deslizamento e erosão, focos de poluição e ausência de educação ambiental;

saneamento básico como coleta deficitária de lixo e residencias sem coleta de

esgoto. Nesta ocasião verificou-se que 97% dessa população não tinham acesso à

rede pública de coleta de esgoto. Os dados estabelecidos por pesquisa na época

foram registrados em brochura (sem dados bibliográficos catalogados), encontrada

no acervo de documentos na US.

Para este trabalho foram utilizados os dados fornecidos pela Companhia de

Saneamento do Paraná (SANEPAR), situada à Rua Jovino do Rosário, 194, bairro

Boa Vista, pelo engenheiro responsável Sr. Murilo Bertolino, que enviou o mapa da

região com a rede de abastecimento de água e coleta de esgoto e planilhas com os

volumes de abastecimento de água e coleta de esgoto no período de 2006 a 2010.

Segundo as planilhas de dados atuais da SANEPAR, a população dessa área

adscrita tem próximo de 100% de abastecimento de água e rede coletora de esgoto.

Essa informação corresponde aos dados do Sistema de Informação da Atenção

51

Básica (SIAB), onde a cobertura de água tratada na área é de 97,11% pela rede

pública e o restante de nascentes, no ano de 2010.

O abastecimento de água e coleta de esgoto é medido pela SANEPAR pelo

número de inscrições ou matrículas denominadas por economias, classificadas

como economias residenciais, comerciais e industriais. As economias de poder

público incluem escolas, unidades de saúde, hospitais, parques e praças e as

economias de utilidade pública são as creches, igrejas e entidades assistenciais.

O esgoto coletado é derivado para a Estação de Tratamento de Esgoto (ETE)

CIC Xisto para tratamento pelo sistema de tratamento anaeróbio RALF. O volume de

esgoto coletado, fornecido pela SANEPAR, dos anos e 2006 a 2010, está

representado na Tabela 07.

TABELA 07 – Volume médio mensal de coleta de esgoto e número de economias

por categorias no Bairro Augusta (Período de 2006-2010).

Ano Total

matrículas Total

economias EC

RES EC

COM EC IND

EC POP

EC UTP

Média m

3/mês

2006 554 614 594 14 0 3 3 5528

2007 584 647 626 14 0 4 3 5899

2008 605 675 649 18 1 4 3 6359

2009 636 709 687 16 0 3 3 6964

2010 653 724 704 13 0 3 4 7375

Matrículas: inscrições Economias: domicílios EC RES: economias residenciais EC COM: economias comerciais EC IND: economias industriais EC POP: economias do poder público (escolas, hospitais, parques e praças) EC UTP: economias de utilidade pública (igrejas, entidades assistenciais, creches) (Fonte: SANEPAR) Ano: período pesquisado

A determinação da população foi obtida por consulta ao Sistema de

Informação da Atenção Básica (SIAB) em 11 de novembro de 2010, associada aos

dados observacionais das agentes comunitárias de saúde3, associados à consulta

do cadastro do usuário.

3 Agente Comunitário de Saúde (ACS): profissional da equipe de saúde da US que reside na área em

que atua e realiza atividades de prevenção de doenças e promoção da saúde, por meio de ações educativas em saúde realizadas em domicílios ou junto às coletividades, em conformidade com os princípios e diretrizes do SUS (Fonte: http://portal.saude.gov.br/portal).

52

3.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I

3.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados

A identificação e seleção dos antibióticos foram feitas através dos relatórios

dos medicamentos fornecidos à população pela Farmácia Curitibana da Secretaria

Municipal de Saúde. Todos os medicamentos listados na Farmácia Curitibana

seguem as normas da ANVISA e são indicados e incluídos nos programas e

protocolos de saúde.

Foram considerados antibióticos prevalentes aqueles fornecidos durante os

60 meses do levantamento e foram retirados do estudo os antibióticos prescritos

mas não disponíveis na US, antibióticos cuja prescrição foi eventual (por exemplo,

bacitracina pomada) ou que estiveram disponíveis em algum momento, porém não

foram mantidos e/ou aqueles que, apesar do nome constar da relação, estavam

zerados no estoque de fornecimento aos usuários.

Identificou-se para cada antibiótico a sua forma farmacêutica (líquida,

comprimidos, cápsulas, injetável) (Apêndice A), o volume e/ou quantidade por

unidade dispensada e calculou-se o consumo mensal e anual, em gramas.

Para os cálculos de massa total anual administrada (ADM), aplicou-se a

somatória dos valores mensais da massa administrada do medicamento em gramas.

Para cada fármaco selecionado, pesquisou-se em bancos de dados

especializados internacionais e junto ao Centro Informação de Medicamentos da

Universidade Positivo (CIM-UP), dados necessários para a execução dos cálculos

de risco como Dose Definida Diária (DDD)4, Dose Máxima Diária (DMD)4 com a

supervisão da Dra. Priscila Gonçalves do CIM-UP. Os valores que não constavam

desse banco de dados, foram obtidos em Korolkovas e França (2010) (Anexo D).

3.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.)

Para o cálculo de CAPág.sup., utilizou-se a equação 1:

4 Dose Diária Definida (DDD): definida como a dose de manutenção média por dia de um

medicamento utilizado na principal indicação em adultos. Dose Máxima Definida (DMD): dose máxima definida de um medicamento (OMS).

53

CAPág.sup. = concentração ambiental prevista em águas superficiais (µgL-1)

DMDpac. = dose máxima diária paciente (mg.hab-1.dia-1) (OMS)

Fpen = Fator de penetração de mercado

Esgoto L.hab.dia = volume de esgoto diário por L.habitante.dia-1.

Dil = fator de diluição (10 é a recomendação do EMeA, 2006).

Para o calculo do fator de penetração de mercado, Fpen%, conforme

parâmetros estabelecidos pela EMeA (2006), é obrido através da equação 2.

Fpen = Fator de penetração de mercado (%)

ADM = massa dos medicamentos administrados (mg ano-1)

DDD = dose diária definida (mg dia-1 habitantes-1)

n.° habitantes = população

365 (dias ano-1) = número de dias do ano

3.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II

Procedeu-se ao refinamento da CAP a partir dos dados de excreção e

remoção dos fármacos, obtidos em literatura.

3.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.)

Para a obtenção da CAP IIexc. aplicou-se o Fpen excreção, resultado da

Equação 02. Para o cálculo do Fpenexc. utilizou-se a massa total excretada, equação

3:

(2)

(1)

(3)

54

Onde:

MTEexc. = massa total excretada no ano para o fármaco (mg)

ADM = massa administrada do medicamento no ano (mg)

% excreção = percentual excretado do medicamento em sua forma original.

3.3.2 Concentração Ambiental Prevista – CAP IIrem.

A CAP IIexc. deve ser levada em consideração para regiões onde não há

tratamento de esgoto, porém esta não é a realidade da área estudada, pois a

mesma possui coleta e tratamento do esgoto gerado. Por isso, para o cálculo de

risco foram considerados os sistemas de tratamento que utilizam lodo ativado

convencional e tratamento anaeróbio. O tratamento com lodo ativado convencional

foi avaliado para se ter parâmetros de comparação com outras regiões tendo em

vista que é o sistema de tratamento mais utilizado em outros países. É um sistema

também utilizado em Curitiba, em menor proporção. Para aproximar os resultados da

realidade da cidade de Curitiba e da região avaliada, que utiliza o sistema de

tratamento anaeróbio RALF (adaptado do UASB), os Quocientes de Risco anaeróbio

(QRANA) foram calculados considerando-se os dados de remoção anaeróbia obtidos

em literatura.

A CAP II remoção foi subdividida em CAP II remoção em lodo ativado

(CAP IILA) e CAP II remoção em tratamento anaeróbio (CAP IIANA).

O cálculo do Fpen remoção levou em consideração a massa de antibiótico

que não foi removida pelos dois tipos de tratamentos. A massa total não removida foi

calculada seguindo a equação 4.

Onde:

MTNR = massa total não removida pelo sistema de tratamento (mg)

MTEexc. = massa total excretada no ano para o fármaco (mg)

% não remoção = 100 - % de remoção.

(4)

55

3.4 DETERMINAÇÃO DO QUOCIENTE DE RISCO (QR)

Para avaliação do risco ambiental considerou-se a razão CAP/CAPNE. O

quociente de risco foi subdividido em QRLA (quociente de risco lodo ativado) e QRANA

(quociente de risco tratamento anaeróbio).

Os valores de CAPNE foram obtidos em literatura.

Os valores de QR foram classificados de acordo com Hernando et al. (2006):

Baixo risco: 0,01<QR≤0,1

Médio risco: 0,1<QR≤1

Alto risco: >1

56

4 RESULTADOS E DISCUSSÃO

4.1 DETERMINAÇÃO DA POPULAÇÃO AVALIADA

Analisados os dados populacionais, encontraram-se diferenças significativas

do número de economias, 782, e o total de famílias cadastradas, 1114 e constatou-

se que os dados da SANEPAR contemplavam apenas o bairro Augusta, excluindo

as vilas Moro, Marqueto e Riviera. Ainda foram encontradas diferenças quanto a

população total cadastrada na US: 4272 pessoas e de 1113 famílias (comparadas as

4270 pessoas e 1123 famílias do DATA-SUS 2010). Para a análise de risco, optou-

se considerar exclusivamente a população do Bairro Augusta, com 3509 pessoas,

que corresponde a 82,13% da população total atendida pela US.

O volume per-capita de esgoto coletado (volume médio anual/população)

calculado a partir dos dados fornecidos pela SANEPAR está apresentado na Tabela

08.

TABELA 08 – Coleta de esgoto por média de litros por habitante por dia , da

população estudada, nos anos de 2006 a 2010.

Ano Média L/hab.dia

2006 51,79

2007 55,27

2008 61,27

2009 65,25

2010 69,10

4.2 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE I

4.2.1 Levantamento da massa dispensada para os antibióticos estudados

Para o cálculo da massa de antibióticos dispensados apenas para a

população avaliada, Bairro Augusta, considerou-se 82,13% da massa total de

antibióticos dispensados na US durante o período de 2006 a 2010 (Tabela 09).

57

TABELA 09 – Massa (g) consumida dos antibióticos pesquisados por classes, da população estudada de 3509 pessoas (Período

de 2006 a 2010).

Medicamentos 2006 2007 2008 2009 2010 M T 60 meses

"ANTIBIÓTICOS" todos são β-lactâmicos

Penicilinas

Amoxicilina 10147,37 8417,30 4915,48 5342,56 5550,76 34373,47

Ampicilina 2647,46 2157,56 1817,54 780,24 871,40 8274,2

Benzil penicilina 185,14 130,69 250,06 237,08 212,78 1015,75

Cefalosporinas

Cefalexina 1.º 24,23 11,50 18,07 61,19 277,60 392,59

Cefuroxima 2.º 0,00 32,85 0,00 36,34 42,91 112,1

Ceftriaxona 3.º 0,00 0,00 0,00 3,49 0,00 3,49

Macrolídeo

Azitromicina 0,00 0,00 0,00 94,45 50,51 144,96

Eritromicina 3033,06 155,23 615,98 332,63 445,97 4582,87

SULFAS

Sulfametoxazol 3481,00 1655,41 882,73 1037,96 1283,86 8340,96

QUIMIOTERÁPICOS

Nitrofurantoína 183,89 93,87 159,00 127,96 215,26 779,98

OUTROS Imidazólico Metronidazol 686,61 946,75 1238,52 685,37 834,24 4391,49

Trimetoprim 696,20 331,08 176,55 207,76 256,77 1668,36

58

Os antibióticos de maior consumo no período de estudo foram as penicilinas

que corresponderam a 43,66kg ou 68% da massa total de antibióticos utilizados pela

população. A amoxicilina, penicilina β-lactâmico, foi a de maior consumo, 54%

(34,37kg) da massa total. Em geral, a classe das penicilinas é bastante prescrita

com indicação frequente para tratamento de infecções prevalentes (DUNCAN,

2004). A ampicilina (8,2 kg) e o sulfametaxazol (8,3 kg) foram o 2º, correspondendo

ao consumo de 13% da massa total. A penicilina benzatina, hoje chamada de

benzilpenicilina, teve o 7º lugar com 1,5% do total (1,0 kg). A amoxicilina clavulanato,

por ser uma substância composta, foi retirada da análise.

O alto consumo de penicilinas é preocupante visto ser excretada em até 90%

na forma original. São facilmente degradadas, mas produzem metabólitos, como, por

exemplo, o ácido penicilóico que é uma substância persistente no meio ambiente.

Apesar do seu alto consumo, os β-lactâmicos são detectados em concentrações

muito baixas no meio ambiente por serem facilmente hidrolisados (LANGIN et al.,

2009). Essa afirmação é confirmada por Cha et al. (2006), que atribuiu a baixa

concentração encontrada no meio ambiente à instabilidade do anel β-lactâmico e

consideraram que, nesse contexto, a pseudo persistência dos β-lactâmicos,

penicilinas e cefalosporinas, deve ser atribuída ao uso extensivo e contínuo desses

antibióticos. Segundo a EMeA (2006), quando os valores de log Kow de uma

substância são superiores a 4,5, deve-se estudar seu risco ambiental. Segundo

Mompelat et al. (2009) as penicilinas tem log Kow ≤ 2,5. No entanto, fármacos,

incluindo as penicilinas, devido às suas características físico-químicas de

solubilidade, por serem bioativos e pela propriedade de distribuição e persistência no

meio ambiente, sempre devem ser avaliados quanto o seu risco ambiental.

A classe das celalosporinas foi a de menor consumo, ou seja, 1% da massa

total. A cefalexina com 0,5% (392,6 g) ocupou o 9.º lugar e cefuroxima o 11º lugar

com 0,2% do consumo (112 g). Essa baixa prescrição se deve ao fato de serem

indicadas em infecções moderadas (como por Klebsiella pneumoniae, Proteus

mirabillis e Escherichia coli) e infecções graves como artrite séptica, osteomielite,

endocardite bacteriana por Staphylococcus aureus e Streptococcus viridans que não

são prevalentes na US (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). A ceftriaxona (injetável)

ocupou o último lugar em consumo, utilizada apenas em 2009 com 3,49 g, em um

único paciente. Segundo Kümmerer (2003) a classe das cefalosporinas,

independente de sua massa são persistentes no meio ambiente.

59

Os macrolídeos tiveram o consumo total de 7,3%: a eritromicina ocupou o 4.º

lugar com 7% do consumo (4,58 kg), conforme visualizado na Tabela 09. Embora

seja um antibiótico “eficiente” sua prescrição caiu de ano a ano. Esse

comportamento diferente de prescrição se deve provavelmente à dificuldade de

aderência ao tratamento por parte dos pacientes, pois a farmacocinética do

medicamento exige uma posologia com ingestão de 6 em 6 horas por vários dias, o

que dificulta a aderência (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). O macrolídeo

azitromicina só passou a ser prescrito e dispensado na US a partir de 2009, dentro

de protocolos específicos para doenças sexualmente transmissíveis (DSTs) e

ocupou o 10.º lugar, com 0,2% do consumo (144,96 g).

Na classe das sulfas, o sulfametoxazol correspondeu a 13% do consumo

(83,40 kg), 2.º em prevalência. Nos tratamentos médicos o sulfametoxazol tem no

trimetoprim seu efeito sinérgico sendo dispensados juntos na formulação

(KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010). Na literatura consultada os relatos de suas

concentrações e indicações são individuais. O trimetoprim foi consumido 2,6% (1,66

kg), em 6.º lugar.

O metronidazol, um composto imidazólico, foi o 5.º mais prevalente nas

dispensações com 6,7% (4,39 kg).

A nitrofurantoína foi o 8.º lugar com 1,2% do consumo (77,99 g), é utilizada

para infecções urinárias, pois é somente no trato urinário que atinge doses

terapêuticas (KOROLKOVAS; FRANÇA, 2010).

4.2.2 Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais (CAPág.sup.)

Os cálculos da CAPág.sup e do Fpen% foram obtidos com a aplicação das

Equações 01 e 02. Os valores de Dose Máxima Diária (DMD) e Dose Definida Diária

(DDD) necessários foram obtidos junto ao Centro de Informações de Medicamentos

da Universidade Positivo / Hospital da Cruz Vermelha (CIM-UP/HCV) (Anexo D). Os

antibióticos amoxicilina clavulanato e penicilina procaína foram retirados da análise

por não constarem os dados de DMD e DDD na literatura consultada. Os valores da

das DMD e DDD encontrados estão apresentados na Tabela 10.

60

TABELA 10 – Valores de DMD e DDD (mg) dos antibióticos pesquisados.

DMD DDD

Amoxicilina 2000 4 1000

3

Ampicilina 2000 4 2000

3

Axetil cefuroxima 1000 4 3000

2

Azitromicina 2000 4 300

3

Cefalexina 4000 4 2500

2

Ceftriaxona 4000 4 2000

3

Eritromicina 4000 4 1000

3

Metronidazol 2250 4 2000

3

Nitrofurantoína 400 2 200

3

Penicilina benzatina 2000 2 600

3

Sulfametoxazol 1600 2 2000

3

Trimetoprim 400 4 400

3

1 UP TO DATE

2 Korolkovas e França (2010)

3 WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology

4 Medscape, acesso em 15 fev. 2011

O maior valor de CAP I foi da amoxicilina, penicilina β-lactâmico, que foi

correspondente à massa de maior consumo, CAP I em 2006 de 30,59 µgL-1,

variando de 12,53 a 23,78 µgL-1 nos demais anos, Tabela 11. Valor muito superior

foi visto por Escher et al. (2011) de 499 µgL-1 na Suiça, e valores inferiores foram

observados por Lee et al. (2008) e na Alemanha por Kümmerer e Henninger (2003),

respectivamente 0,56 µgL-1 e 2,57 µgL-1 .

A ampicilina tem a CAP I entre 2,32 e 3,99 µgL-1 nos anos de 2006 a 2008 e

baixou para níveis de 0,93 e 0,98 µgL-1 (2009 e 2010), Tabela 11, correspondendo à

massa de consumo. Kümmerer e Henninger (2003) estimou CAP de 0,56 µgL-1 em

afluentes de ETEs na Alemanha, abaixo dos menores valores encontrados. No

entanto, Souza et al. (2009) estimaram para efluentes de UTI uma CAP de 22,161

µgL-1 .

61

TABELA 11 – Resultados do Fator de Penetração% (Fpen%) e da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para a

Fase I (CAP Iág.sup.) µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José, para uma população de 3509 pessoas, nos

anos de 2006 a 2010.

2006 2006 2007 2007 2008 2008 2009 2009 2010 2010

Fpen% CAP I Fpen% CAP I Fpen%

CAP I

Fpen%

CAP I

Fpen%

CAP I

Amoxicilina 0,7923 30,59 0,6572 23,78 0,3838 12,53 0,4171 12,79 0,4334 12,54

Ampicilina 0,1034 3,99 0,0842 3,05 0,0710 2,32 0,0305 0,93 0,0340 0,98

Benzil penicilina 0,0241 0,93 0,0170 0,62 0,0325 1,06 0,0309 0,95 0,0277 0,80

Cefalexina 0,0008 0,06 0,0004 0,03 0,0006 0,04 0,0019 0,12 0,0087 0,50

Cefuroxima 0,0000 0,00 0,0009 0,02 0,0000 0,00 0,0009 0,01 0,0011 0,02

Ceftriaxona 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0001 0,01 0,0000 0,00

Azitromicina 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0000 0,00 0,0246 0,75 0,0131 0,38

Eritromicina 0,2368 18,29 0,0121 0,88 0,0481 3,14 0,0260 1,59 0,0348 2,02

Sulfametoxazol 0,1359 4,20 0,0646 1,87 0,0345 0,90 0,0405 0,99 0,0501 1,16

Nitrofurantoína 0,0718 0,55 0,0366 0,27 0,0621 0,41 0,0500 0,31 0,0840 0,49

Metronidazol 0,0268 1,16 0,0370 1,50 0,0484 1,78 0,0268 0,92 0,0326 1,06

Trimetoprim 0,1359 1,05 0,0646 0,47 0,0345 0,22 0,0406 0,25 0,0501 0,29

62

O valor da CAP I para a benzilpenicilina variou de 0,62 a 1,06 µgL-1 durante

os 60 meses da pesquisa (Tabela 11), acima dos níveis de 0,14 µgL-1 em águas

superficiais e abaixo de 1,43 µgL-1 de afluentes de ETEs encontrados na Alemanha

por Kümmerer e Henninger (2003). Os valores corresponderam aos encontrados por

Lee et al. (2008) em afluentes de ETEs na Coreia, variaram de 0,26 a 0,65 µgL-1. Em

efluente de UTI foi obtida CAP I de 0,001 µgL-1 (SOUZA et al., 2009), apontando

para o maior consumo extra hospitalar dessa penicilina.

Dentre as celalosporinas, a cefalexina (apenas 0,5% da massa total

consumida) teve CAP I entre 0,03 e 0,12 µgL-1, Tabela 11, compatível com os

valores de 0,19 µgL-1 em afluentes e de 0,02 µgL-1 em águas superficiais obtidos por

Kümmerer e Henninger (2003), na Alemanha.

Ceftriaxona teve a CAP I de 0,01 µgL-1 e reflete a situação real deste

antibiótico, pois apesar do mínimo consumo (um único paciente ao longo dos 60

meses da pesquisa), tem um significativo potencial “de risco” para o meio ambiente

(Tabela 11). Este valor está abaixo do obtido por Kümmerer e Henninger (2003) na

Alemanha que estimaram a CAP I em 0,07 µgL-1 em efluentes. No Brasil foi obtida

CAP I de 31,756 µgL-1 (SOUZA et al., 2009) bastante alta e compatível com efluente

hospitalar de UTI.

A cefuroxima com apenas 0,2% do consumo da massa total teve CAP I com

valores de 0,01 e 0,02 µgL-1, Tabela 11. Segundo Kümmerer (2003) a classe das

cefalosporinas, independente de sua massa, é persistente no meio ambiente. Na

Alemanha identificou CAP I de 13,5 µgL-1 em efluentes hospitalares em 3 anos,

sendo que Souza et al. (2009) obtiveram CAP I de efluente de UTI de 70,789 µgL-1

ano.

Dos macrolídeos, a eritromicina (7% de consumo) teve um alto valor de CAP I

de 18,29 µgL-1 em 2006, porém houve uma redução a partir de 2007 provocada pela

menor aderência ao tratamento com este antibiótico, Tabela 11. Estes valores são

compatíveis com Escher et al., (2011) na Suíça, CAP 2,08 µgL-1 e 0,05 µgL-1 por

Kümmerer e Henninger (2003).

O macrolídeo azitromicina, apenas com 0,2% do consumo, teve a CAP I de

0,57 µgL-1 em 2009 e de 0,38 µgL-1 em 2010, Tabela 11. Os valores obtidos ficaram

entre os obtidos por Kümmerer e Henninger (2003), na Alemanha e Escher et al.

(2011), na Suíça, respectivamente 0,01 µgL-1 e 2,08 µgL-1. Considerando que as

DSTs estão entre os problemas de saúde mais comuns (340 milhões de casos no

63

mundo, pela estimativa da OMS em 2001) e que no Brasil o número de casos vem

aumentando (em 2002 foram 10 milhões de casos novos), há possibilidades de que

os valores de CAP aumentem nos próximos anos.

Na classe das sulfas o sulfametoxazol, 3º em prevalência de consumo,

obteve CAP I de 4,20 µgL-1 em 2006 e 1,87 µgL-1 em 2007, decrescendo a 0,90

µgL-1 em 2008 (Tabela 11). A CAP em afluentes foi de 11,13 µgL-1 na Alemanha e

1,11 µgL-1 em águas superficiais (KÜMMERER; HENNINGER, 2003). Para o

trimetoprim, a CAP I encontrada variou de 1,05 µgL-1 a 0,22 µgL-1 no período

estudado. Os valores médios são compatíveis aos encontrados por Kümmerer e

Henninger (2003) de 0,15 µgL-1 águas superficiais e 1,53 µgL-1 em afluentes de

ETEs e abaixo de 2,63 µgL-1 de efluentes de UTI (SOUZA et al., 2010).

O metronidazol teve suas CAP I de 1,16 µgL-1 em 2006 e a mais baixa de

0,92 µgL-1 em 2009, Tabela 11. A nitrofurantoína (1% do consumo dos antibióticos)

teve a CAP I entre 0,27 µgL-1 a 0,55 µgL-1 no período estudado. Não foram

encontrados na literatura valores de CAP para esses dois antibióticos.

4.3 AVALIAÇÃO DE RISCO – FASE II

4.3.1 Concentração Ambiental Prevista excreção (CAP IIexc.)

Em regiões onde não existe sistema de coleta e tratamento de esgoto

sanitário o cálculo do quociente de risco deve levar em consideração o valor da CAP

IIexc.. Quando em comparação com os valores obtidos para CAP I, os valores são

menores, não significa menor possibilidade de risco, pois mesmo para antibióticos

que apresentam baixa excreção, por exemplo, azitromicina (Tabela 11), o risco pode

ser alto quando levado em consideração os valores de CAPNE e a sua persistência

no ambiente.

Os antibióticos estudados apresentam excreção média variando de 6 a 90%,

Tabela 12.

64

TABELA 12 – Valores da média de excreção dos antibióticos pesquisados.

% Excreção (média)

Amoxicilina 60 ¹

Ampicilina 90 (até 90) ¹

Axetil cefuroxima 66 (²)

Azitromicina 6 ¹

Cefalexina 90 (80-100) ¹

Ceftriaxona 50 (33-67) ¹

Eritromicina 8,5 (02-15) ¹

Metronidazol 70 (60-80) ¹

Nitrofurantoína 22,5 (20-25) ¹

Penicilina benzatina 75 (60-90) ²

Sulfametoxazol 25 (20-30) ²

Trimetoprin 70 (60-80) ¹

1 UP TO DATE

2 Korolkovas e França (2010)

Quanto maior a porcentagem de excreção e o consumo dos antibióticos e

dependendo de seu comportamento (processos de degradação), maiores ou

menores concentrações serão encontradas nos efluentes. Assumindo que os valores

de CAP poderiam ser considerados como sendo concentrações passíveis de

estarem no ambiente, os valores de CAP IIexc. obtidos para amoxicilina e ampicilina

(18,36 e 3,59 µgL-1 respectivamente), ainda estão acima dos valores encontrados

para os mesmos por outros autores (LEE et al., 2008; KÜMMERER; HENNINGER,

2003). Locatelli et al. (2011) encontraram nas águas do rio Atibaia, Brasil,

concentrações de amoxicilina e de ampicilina variando de 0,0004 a 1,284 µgL-1 e

0,000045 µgL-1, respectivamente. Os autores atribuíram a máxima concentração de

amoxicilina à influência do lançamento do efluente de uma estação de tratamento de

esgoto e lançamento de esgoto in natura. A diferença observada entre as

concentrações prevista e a real pode estar relacionada aos fatores já mencionados

como a degradação do anel β-lactâmico presente nas penicilinas. Os autores

pontuam que essa diferença também pode estar relacionada ao uso de ácido na

preparação das amostras analisadas que poderia levar à degradação das

penicilinas.

No entanto, alto consumo com menor excreção reflete uma menor CAP II exc.,

como é o caso dos macrolídeos, aqui a eritromicina com CAP IIexc. variando de 0,07

65

a 1,55 µgL-1. Watkinson et al. (2007) citaramm a contaminação de águas superficiais

na Itália por eritromicina com concentrações variando de 0,0014 a 0,0159 µgL-1,

valores estes próximos aos obtidos neste trabalho para a CAP II exc..

Dentre as cefalosporinas a CAP II exc. da cefalexina variou de 0,02 a 0,45 µgL-

1. Na Austrália foram encontradas concentrações de 0,10 µgL-1, em Taiwam

0,61µgL-1 e 0,82 µgL-1na Coreia. Encontrou-se CAP IIexc. para a cefuroxima de

0,0006 até 0,01 µgL-1, não sendo encontrados dados de sua concentração no

ambiente na literatura consultada. A ceftriaxona obteve CAP II de 0,0001 µgL-1, valor

inferior ao observado para EIC (concentração intoduzida espereda) na Coreia (LEE

et al., 2008). Essas concentrações são preocupantes, pois têm persistência

ambiental, independente da quantidade (KÜMMERER; HENNINGER, 2003).

A CAP IIexc. do sulfametoxazol variou de 0,22 µgL-1a 1,05 µgL-1. No meio

ambiente foi encontrado em concentrações de 0,05 e 0,128 µgL-1 nos EUA

(LOGANATHAN et al, 2008). Na Coreia, entre 0,013 e 0,082 µgL-1 por Choi et al.

(2008). Na Austrália as concentrações são de 0,05 µgL-1 em efluentes hospitalares e

alta concentração em águas superficiais, 2 µgL-1, e sua remoção por lodo ativado

convencional é acima de 70%. Essa parte dissolvida quando não é adsorvida se

torna persistente no meio ambiente (WATKINSON et al., 2007).

O metronidazol é excretado acima de 70%. A massa residual que é derivada

aos efluentes, por não ser facilmente biodegradável, possui maior potencial de risco

ambiental (LANGIN et al., 2009; KASPRZYK-HORDERN et al., 2009; DICKENSON

et al., 2011).

Na Tabela 13 estão demonstrados valores de Fpen%exc. e CAP lIexc. (µgL-1)

obtidos para a Fase II de cada antibiótico no período estudado.

4.3.2 Concentração Ambiental Prevista (CAP IIrem.)

A CAP IIrem. , como já citado anteriormente, considerou o sistema de

tratamento por lodo ativado convencional como parâmetro de comparação com

outras regiões e países. Para a realidade da região avaliada da cidade de Curitiba,

que utiliza o sistema de tratamento anaeróbio RALF (adaptado do UASB), os

Quocientes de Risco anaeróbio (QRANA) foram calculados considerando-se os dados

66

TABELA 13 – Resultados do Fator de Penetração % excreção (Fpen%exc.) e da Concentração Ambiental Prevista para excreção

(CAP IIexc.) em µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período 2006 – 2010).

ANTIBIÓTICOS 2006 2007 2008 2009 2010

Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc. Fpen%exc. CAP IIexc.

Amoxicilina 0,4754 18,3563 0,3943 14,2690 0,2303 7,5172 0,2503 7,6717 0,2600 7,5264

Ampicilina 0,0930 3,5919 0,0758 2,7431 0,0639 2,0847 0,0274 0,8403 0,0306 0,8862

Benzil penicilina 0,0181 0,6977 0,0128 0,4615 0,0244 0,7967 0,0231 0,7092 0,0208 0,6011

Cefalexina 0,0007 0,0526 0,0003 0,0234 0,0005 0,0332 0,0017 0,1054 0,0078 0,4517

Cefuroxima - - 0,0006 0,0102 - - 0,0006 0,0096 0,0007 0,0107

Ceftriaxona - - - - - - 0,0001 0,0042 - -

Azitromicina - - - - - - 0,0015 0,0452 0,0008 0,0228

Eritromicina 0,0201 1,5546 0,0010 0,0746 0,0041 0,2669 0,0022 0,1353 0,0030 0,1713

Sulfametoxazol 0,0340 1,0495 0,0162 0,4677 0,0086 0,2250 0,0101 0,2484 0,0125 0,2901

Nitrofurantoína 0,0162 0,1247 0,0082 0,0597 0,0140 0,0912 0,0112 0,0689 0,0189 0,1095

Metronidazol 0,0188 0,8151 0,0259 1,0532 0,0338 1,2430 0,0187 0,6459 0,0228 0,7423

Trimetoprim 0,0951 0,7347 0,0452 0,3274 0,0241 0,1575 0,0284 0,1740 0,0351 0,2031

67

de remoção anaeróbia obtidos em literatura. Não foi possível obter os valores de

remoção para todos os antibióticos. Foram encontrados apenas os valores para

amoxicilina, benzilpenicilina, eritromicina e ceftriaxona, Tabela 14.

As porcentagens de remoção variam de acordo com a técnica utilizada no

tratamento do esgoto. Os antibióticos estudados apresentam remoção para o lodo

ativado convencional que variam de 30 a 92%, enquanto que para o sistema

anaeróbio a remoção varia de 10 a 85% em média, Tabela 14.

TABELA 14 – Valores de remoção em ETEs dos antibióticos estudados e o processo

de tratamento.

ANTIBIÓTICOS Sistema de tratamento Remoção% Referência

Amoxicilina Lodo ativado convencional >70 Leung et al. (2011)

Anaeróbio (bancada) 20 Gartiser et al. (2007)

Ampicilina Lodo ativado convencional 66 Khan et al. (2004)

Benzil penicilina Lodo ativado convencional 92 Lin et al. (2008)

Anaeróbio (laboratório) 78 – 91 (85) Gartiser et al. (2007)

Cefalexina Lodo ativado convencional >70 Leung et al. (2011)

Cefuroxima 2.º não consta não consta -

Ceftriaxona 3.º Lodo ativado convencional 51 Khan et al. (2004)

Anaeróbio (laboratório) 15 Gartiser et al. (2007)

Azitromicina Lodo ativado convencional <20 Leung et al. (2011)

Eritromicina

- 3,04 Lee et al. (2008)

Lodo ativado convencional <20 Leung et al. (2011)

anaeróbio (laboratório) 10 Gartiser et al. (2007)

Sulfametoxazol Tratamento secundário >70 Leung et al. (2011)

Lodo ativado convencional 70 a 79 Kasprzyh-Horden et al. (2009)

Nitrofurantoína não consta não consta -

Metronidazol Lodo ativado convencional <50 Kasprzyh-Horden et al. (2009)

Trimetropim Lodo ativado convencional 30 Khan et al. (2004)

Lodo ativado convencional 60 – 69(65) Kasprzyh-Horden et al. (2009)

Esses valores foram aplicados para os cálculos do fator de penetração

remoção (Fpenrem.) e calculou-se a concentração ambiental prevista remoção lodo

ativado (CAPLA) e concentração ambiental prevista remoção anaeróbio (CAPANA) em

µgL-1. Estes resultados estão apresentados na Tabela 15.

68

TABELA 15 – Resultados do Fator de Penetração % remoção por lodo ativado (Fpen%rem.LA) e da Concentração Ambiental

Prevista remoção Fase II (CAP IIrem.LA) µgL-1 dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 - 2010).

ANTIBIÓTICOS 2006 2007 2008 2009 2010

Fpen%rem.LA

CAP IIrem.LA

Fpen%rem.LA CAP

IIrem.LA Fpen%rem.LA

CAP IIrem.LA

Fpen%rem.LA CAP

IIrem.LA Fpen%rem.LA

CAP IIrem.LA

Amoxicilina 0,1093 4,2220 0,0907 3,2819 0,0530 1,7290 0,0576 1,7645 0,0598 1,7311

Ampicilina 0,0316 1,2212 0,0258 0,9327 0,0217 0,7088 0,0093 0,2857 0,0104 0,3013

Benzil penicilina

0,0014 0,0558 0,0010 0,0369 0,0020 0,0637 0,0019 0,0567 0,0017 0,0481

Cefalexina 0,0002 0,0131 0,0001 0,0058 0,0001 0,0083 0,0004 0,0264 0,0020 0,1129

Cefuroxima 0,0000 0,0000 0,0006 0,0102 0,0000 0,0000 0,0006 0,0096 0,0007 0,0107

Ceftriaxona 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0020 0,0000 0,0000

Azitromicina 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0000 0,0012 0,0362 0,0006 0,0183

Eritromicina 0,0161 1,2437 0,0008 0,0596 0,0033 0,2135 0,0018 0,1083 0,0024 0,1371

Sulfametoxazol 0,0085 0,2624 0,0040 0,1169 0,0022 0,0562 0,0025 0,0621 0,0031 0,0725

Nitrofurantoína 0,0162 0,1247 0,0082 0,0597 0,0140 0,0912 0,0112 0,0689 0,0189 0,1095

Metronidazol 0,0094 0,4075 0,0129 0,5266 0,0169 0,6215 0,0094 0,3229 0,0114 0,3712

Trimetoprim 0,0333 0,2571 0,0158 0,1146 0,0084 0,0551 0,0099 0,0609 0,0123 0,0711

69

Para a amoxicilina considerando a remoção de 70% em lodo ativado, obteve-

se a mais alta CAP IILA, variando de 4,2220 µgL-1 a 1,7290 µgL-1. Esses valores

estão muito acima de valores reais encontrados em efluentes de ETE (ANDREOZZI

et al., 2004; LEUNG et al., 2011). Para remoção anaeróbia, a CAP IIANA variou de

14,686 a 6,021 µgL-1. Resultado esperado devido à baixa eficiência de remoção no

tratamento anaeróbio (GARTISER et al., 2007).

A ampicilina teve a CAP IILA foi de 1,2212 µgL-1a 0,7088 µgL-1 e caiu até

0,2857 µgL-1, valores abaixo da CAP II de efluentes de UTI 11,56 µgL-1 (SOUZA et

al., 2010). Lin et al. (2008) encontraram valores menores de ampicilina em efluente

de ETE (0,15 µgL-1).

A remoção de 92% para a benzil penicilina se refletiu na CAP IILA em níveis

também estáveis variando de 0,0369 a 0,7961 µgL-1, média abaixo dos valores

calculados para efluente de UTI 11,56 µgL-1 (SOUZA et al., 2010). A CAP IIANA

apresentou valor não muito distante do obtido para o lodo ativado, entre 0,104 e

0,0692 µgL-1. Isso se deve a melhor eficiência na remoção da mesma por processo

anaeróbio (GARTISER et al., 2007). Xu et al. (2008), estudaram a degradação da

PenG (benzilpenicilina) e seus metabólitos (entre outros o acido penicilóico)

compararam os processos anaeróbio e aeróbio intercalados por uma etapa de

hidrólise. Os autores constataram que a hidrólise foi mais eficiente na remoção de

dois de seus metabólitos em processos aeróbios e confirmaram a remoção eficiente

de 92,7% da PenG e 70% do acido penicilóico. No entanto, o ácido penicilóico tem

aumento da remoção em processo anaeróbio. Outros de seus metabólitos

(peniciloaldeído) têm uma baixa remoção em processos anaeróbios e de hidrólise.

Variáveis como o pH, temperatura, tempo de incubação dos lodos já são conhecidas

como interferentes no processo e a “diluição” é outro fator a ser considerado. O

fator diluição também é referendado por Dickenson et al. (2011), que observaram

que a diluição também interfere na detecção da concentração de compostos no meio

ambiente.

A cefalexina com remoção de 75% na forma integra, corresponde a CAP IILA

entre 0,0058 a 0,1129 µgL-1. Mesmo assim, relativamente, seu potencial de risco é

maior por ser persistente no meio ambiente (KÜMMERER; HENNINGER, 2003).

Locatelli et al. (2011) encontraram concentrações acima desses valores variando de

2,422 a <0,064 µgL-1 na água do rio Atibaia para a cefalexina. Valores semelhantes

variando de 0,179 a 5,00 µgL-1 foram encontrados por Leung et al. (2011) em

70

efluente de ETE na Coreia. Os valores encontrados no ambiente foram maiores do

que o estimado, isso pode estar relacionado ao consumo que pode variar de país

para país.

A ceftriaxona foi utilizada apenas em um paciente em 2009 e o valor da CAP

IILA foi de 0,0020 µgL-1, igual ao valor de CAP II obtido para efluente de UTI (SOUZA

et al., 2010). Com uma remoção de apenas 15% em tratamento anaeróbio, o valor

de CAP IIANA foi de 0,0024 µgL-1.

Para a cefuroxima não foram encontrados dados de remoção na literatura

consultada. Portanto, para o cálculo de risco, foi considerado o valor de CAP IIexc..

A eritromocina teve CAP IILA na faixa de 0,1371 µ-1 gL a 1,2437 µgL-1 , cuja

remoção é < 20%. O valor de CAP IIANA para a eritromicina variou de 0,0671 a 1,399

µgL-1, não representando muita diferença ao obtido para o lodo ativado. Ambos os

valores estão de acordo com os obtidos por Lee et al. (2008) e Stackelberg et al.

respectivamente iguais a 1,09 µgL-1e 0,01 µgL-1. Para a azitromicina foi obtido uma

de CAP IILA 0,0362 µgL-1 e 0,0183 µgL-1. Loganathan et al. (2008) ao estudarem a

eficiência de remoção de uma ETE obteve o valor de 0,020 µgL-1 de azitromicina no

efluente. Esse valor está de acordo com o levantado no presente estudo tanto para

lodo ativado como para anaeróbio.

O sulfametoxazol tem remoção de 70%, o que correspondeu a uma faixa de

CAP IILA de 0,0562 µgL-1 a 0,2624 µgL-1. Leung et al. (2011) identificaram no efluente

de uma estação de tratamento trimetoprin (0,068 a 0,445 µgL-1) e sulfametoxazol

(0,0008 a 0,155 µgL-1) em 100% de suas amostras. A CAP II encontrada por Souza

et al. (2010), em efluentes de UTI foi de 1,578 µgL-1. O sulfametoxazol é utilizado

para combater microrganismos anaeróbios, principalmente bactérias, por isso

quando o mesmo entra em um sistema de tratamento anaeróbio pode inibir a ação

dos microrganismos. Portanto, não ocorre a remoção do mesmo (GÁRCIA-GALÁN

et al., 2009). Para o cálculo de QRANA deveria-se utilizar o valor de CAP IIexc..

O metronidazol com a remoção de 50% tem a CAP IILA variando de 0,3229

µgL-1 a 0,6215 µgL-1. O metronidazol possui comportamento semelhante ao do

sulfametoxazol, não é removido no sistema anaeróbio, além disso interfere no

sistema de funcionamento pois combate os microrganismos anaeróbios (LE-MINH et

al., 2010).

71

4.4 RESULTADOS DO QUOCIENTE DE RISCO (QR)

O quociente de risco (QR) foi calculado pela razão CAP/CAPNE e

estratificado segundo a classificação já referendada, proposta por Hernando et al.

(2006): baixo risco: 0,01<QR≤0,1; médio risco: 0,1<QR≤1; alto risco: >1.

Os valores de CAPNE usados foram os menores valores obtidos em literatura

e estão apresentados na Tabela 16.

Utilizou-se o lodo ativado e o tratamento anaeróbio, pois são os sistemas de

tratamento utilizados no município de Curitiba. No local estudado, especificamente, o

tratamento é realizado por sistama anaeróbio.

O QRLA para os antibióticos no período de 2006 a 2010 estão também

apresentados na Tabela 16 e os valores de QRANA foram apresentados na Tabela

17.

Alto risco

Nos anos de 2006 e 2007 a amoxicilina obteve QRLA igual a 42,22 e 32,28;

ampicilina QRLA de 16,28 e 12,44; benzilpenicilina QRLA de 1,40. Comparando-se

com a literatura encontrou-se para a amoxicilina 25,71 em Kümmerer e Henninger

(2003) e 151,35 para Lee et al. (2008). Leung et al. (2011) estudou o risco para

antibióticos e, paradoxalmente, encontrou risco alto somente para a amoxicilina

(QRLA de 4,5 / Microcystis aeruginosa). No mesmo trabalho, a análise dos demais

antibióticos pesquisados isoladamente foi de baixo risco, porém quando os

antibióticos foram misturados o risco passou a ser alto. Este resultado demonstrou

uma potencialização dos efeitos quando ocorrem misturas de antibióticos. Houve,

também, uma variação entre o valor calculado (MEC) e o determinado

experimentalmente, o primeiro apresentou-se 2 vezes maior do que o real. A

mesma proporção foi observada para a amoxicilina. Caso fosse adotada uma

normalização para o valor de QRLA calculado para a amoxicilina neste trabalho

seguindo o resultado de Leung (2011), ainda assim o valor de risco estaria muito

acima da linha de corte, o que demonstra o alto risco para a amoxicilina. A

ampicilina teve QRLA de 16,28 e 12,44 (2006 e 2007) que são superiores ao QRLA de

7,5 em afluentes de ETEs (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e, no entanto,

inferiores ao de 147,41 obtido por Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares .

72

TABELA 16 – Valores de CAPNE usados e resultados da Concentração Ambiental Prevista em águas superficiais para (CAPág.sup.)

µgL-1, Concentração Ambiental Prevista remoção por lodo ativado (CAPrem.LA) µgL-1 e Quociente de Risco para remoção por lodo

ativado (QRLA) dos antibióticos estudados na Unidade de Saúde São José (Período de 2006 – 2010).

Antiobióticos CAPNE CAP I µgL-1

águas superficiais CAP II µgL-1

rem.LA QRLA

2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010 2006 2007 2008 2009 2010

Amoxicilina 0,1 30,5938 23,7817 12,5286 12,7861 12,5441 4,2220 3,2819 1,7290 1,7645 1,7311 42,22 32,28 17,29 17,64 17,31

Ampicilina 0,075 3,9910 3,0479 2,3163 0,9337 0,9846 1,2212 0,9327 0,7088 0,2857 0,3013 16,28 12,44 9,45 3,81 4,02

Benzil penicilina 0,04 0,9303 0,6154 1,0623 0,9456 0,8014 0,0558 0,0369 0,7967 0,7092 0,6011 1,40 0,923 1,593 1,42 1,20

Cefalexina 2,5 0,0584 0,0260 0,0368 0,1171 0,5019 0,0131 0,0058 0,0083 0,0264 0,1129 0,01 0,00 0,00 0,01 0,05

Cefuroxima 0,15 - 0,0155 0,0000 0,0145 0,0162 0,0000 0,0102 0,0000 0,0096 0,0107 0,00 0,07 0,00 0,06 0,07

Ceftriaxona 0,02 - - - 0,0084 - 0,0000 0,0000 0,0000 0,0020 0,0000 0,00 0,00 0,00 0,10 0,00

Azitromicina 0,15 - - - 0,7535 0,3805 0,0000 0,0000 0,0000 0,0362 0,0183 0,00 0,00 0,00 0,24 0,12

Eritromicina 0,02 18,2891 0,8771 3,1400 1,5921 2,0157 1,2437 0,0596 0,2135 0,1083 0,1371 62,18 2,98 10,68 5,41 6,85

Sulfametoxazol 0,146 4,1980 1,8708 0,9000 0,9936 1,1605 0,2624 0,1169 0,0562 0,0621 0,0725 1,80 0,80 0,39 0,43 0,50

Nitrofurantoína - 0,5544 0,2652 0,4053 0,3062 0,4865 0,1247 0,0597 0,0912 0,0689 0,1095 - - - - -

Metronidazol 1,3 1,1644 1,5046 1,7757 0,9227 1,0605 0,4075 0,5266 0,6215 0,3229 0,3712 0,31 0,41 0,48 0,25 0,29

Trimetoprim 1 1,0495 0,4677 0,2250 0,2486 0,2901 0,2571 0,1146 0,0551 0,0609 0,0711 0,26 0,11 0,06 0,06 0,07

73

Para a benzilpenicilina foi identificado QRLA que variou de 1,20 a 1,59, exceto

em 2007 (0,92 médio risco), níveis abaixo de 3,58 em águas superficiais e bem

diferente de 35,8 obtido em afluentes de ETEs por Kümmerer e Henninger (2003).

Contrapõe-se ao QRLA 0,0304 de Souza et al. (2010), valores que indicaram que o

uso extra hospitalar da benzilpenicilina é superior ao hospitalar.

A eritomicina obteve QRLA 62,18 (2006) e nos outros anos variou de 2,98 a

10,68. Estes valores encontrados são maiores que o acima de 3,5 obtido por Lee et

al. (2008). Escher (2011), Turkdogan (2009), Kümmerer e Henninger (2003) e Lee

(2008) encontraram valores de QRLA 0,0001, 0,372, 1,33 e 3,5 respectivamente.

O sulfametoxazol com QRLA de 1,80 de alto risco só foi obtido no ano de

2006.

Como se observou, houve diferença significativa no QRLA das penicilinas,

macrolídeos (eritromicina) e sulfametoxazol, mais elevados, nos anos de 2006 e

2007 e a partir do ano de 2008 houve um decréscimo no QRLA, comparado com os

anos de 2006 e 2007. Até o ano de 2007, o profissional médico, responsável único

pelo atendimento da população e pelas prescrições da US, não detinha

especialização para atendimento no nível primário de atenção segundo a autoridade

sanitária da US (Anexo E). A especialidade que tem os atributos necessários para o

atendimento médico na APS é a Medicina de Família e Comunidade, que habilita o

Médico de Família e Comunidade a efetuar os tratamentos clínicos a partir de

orientações seguras e protocolos (guidelines) específicos dessa abordagem,

tendendo a tornar os cuidados mais efetivos e eficientes, com isso racionalizando as

prescrições. Assim, após a lotação da vaga por um profissional com essa

especialidade em 2008, a prescrição de antibióticos foi reduzida e a quantidade de

dispensação atingiu níveis menores e uniformes se comparado ano a ano, 2006-

2007 e de 2008 a 2010 (Apêndice B).

74

FIGURA 04 – QRLA (A) e massa (B) dos antibióticos que apresentaram alto risco de

2006 a 2010.

75

Embora o QR sofra influência da massa, o fator determinante para o risco

está na CAPNE. Quanto menor for o valor da mesma, maior será o risco. Isso pode

ser exemplificado comparando-se os resultados obtidos para amoxicilina, ampicilina

e eritromicina. Nos anos de 2006 e 2007, observou-se os maiores consumos em

massa, 10147,37g, que corresponderam aos maiores valores de QRLA da amoxicilina

e ampicilina, Figura 04. A eritomicina teve um consumo três vezes menor em 2006

(3033,06g) e apesar de apresentar baixa excreção (8,5%) e alta remoção (>70%), o

valor de QRLA foi igual a 62,18; superior ao da amoxicilina e ampicilina. Isso se deve

a sua CAPNE (0,02 µgL-1) que tem um valor cinco vezes menor do que o da

amoxicilina e 3,8 vezes da ampicilina. O sulfametoxazol teve a massa dispensada

em 2006 (3481g) próxima ao valor da eritromicina. Porém, embora tenha

apresentado um QRLA de alto risco (1,80), o mesmo ficou bem abaixo do observado

para a eritromicina, confirmando a influência que a CAPNE tem sobre o risco

ambiental (CAPNE = 0,146 µgL-1).

A interação destes dados também pode ser observada para benzil penicilina

que, apesar das massas anuais serem relativamente baixas (variaram de 130,69g a

250,06 g nos anos de 2006 a 2010), ter uma alta excreção (75%) e alta remoção

(>70%), obteve o QRLA de alto risco, exceto para 2007, em função de uma CAPNE

de 0,04 µgL-1.

Os resultados obtidos para o QRANA (Tabela 17) foram mais impactantes do

que os obtidos para lodo ativado, embora o segundo também tenha se mostrado

preocupante. O maior impacto do QRANA está no fato de que o sistema principal de

tratamento de esgoto da cidade de Curitiba é anaeróbio, e como já foi demonstrado,

esse tipo de tratamento é menos eficiente na remoção de antibióticos do que o lodo

ativado. Vários autores atribuem a baixa eficiência do sistema anaeróbio à grande

influência que estes compostos têm sobre os microrganismos responsáveis pela

degradação, em especial as bactérias (CARLSSON et al., 2006; LÄNGE et al., 2002;

LEUNGE et al., 2011). Chelliapan et al. (2006) analisaram estes processos e seus

resultados sugeriram que a biomassa se aclimatou aos antibióticos, constatada pela

redução de 70 a 75% da demanda química de oxigênio (DQO), ou seja, eles se

tornaram resistentes a esses compostos.

O QRANA para a amoxicilina, que variou de 146,86 a 60,14, foi 3,5 vezes maior

do que o obtido no processo por lodo ativado convencional, Figura 05. Para a

benzilpenicilina o QRANA foi quase o dobro dos valores obtidos para o lodo ativado

76

convencional. O QRANA obtido para a eritromicina não sofreu grandes variações

quando comparado com o QRLA, Figura 05. Esse resultado já era esperado porque

as porcentagens de remoção para os dois tratamentos são próximas, 20% e 10%

respectivamente para o lodo ativado e anaeróbio.

TABELA 17 – Resultados do QRANA dos antibióticos por remoção anaeróbia.

ANTIBIÓTICOS QRANA

2006 2007 2008 2009 2010

Amoxicilina 146,86 114,16 60,14 61,37 60,21

Benzil penicilina 2,62 1,73 2,99 2,66 2,25

Eritromicina 69,96 3,35 12,01 6,09 7,71

Cefuroxima 2.º 0,00 0,00 0,00 0,12 0,00

77

FIGURA 05 – QRLA e QRANA de 2006 a 2010 dos antibióticos amoxicilina (A) e

benzil penicilina e eritromicina (B).

78

Médio risco

A ceftriaxona, em 2009, foi classificada como médio risco (0,1<QR≤1). Isso é

extremamente preocupante, pois foi prescrita para um único paciente e mesmo

assim obteve QRLA médio risco. Foi encontrado QRLA de 3,53 por Kümmerer e

Henninger (2003) e de 95,281 em Souza et al. (2010) em efluentes hospitalares

confirmando a vocação hospitalar dessa cefalosporina injetável.

A dispensação da azitromicina ocorreu a partir de 2009 e o QRLA foi 0,24 e

0,12. Kümmerer e Henninger (2003) e Escher et al. (2011) obtiveram valores de

QRLA inferiores aos obtidos neste trabalho, respectivamente 0,07 e 0,0010. Estes

valores encontrados são preocupantes, pois como é proposta a abordagem

sindrômica no tratamento das DSTs pelo MS (Manual de Controle das DSTs, 2005),

o uso e prescrição da azitromicina tenderá a aumentar nos próximos anos.

Na Figura 06 visualizam-se os QRLA da azitromicina, trimetoprim,

metronidazol e sulfametoxazol.

FIGURA 06 – QRLA médio risco (azitromicina, metronidazol, sulfametoxazol) e baixo

risco (trimetoprim).

0,01 0,11 0,21 0,31 0,41 0,51

Sulfametoxazol

Metronidazol

Trimetropim

Azitromicina

2010

2009

2008

79

Para o sulfametoxazol obteve-se QRLA de médio risco dos anos de 2007 a

2010 na variação de 0,39 a 0,80. Na literatura o QRLA 0,0257 (CHOI et al.,2008) e

0,06 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003) e 0,0536 para Souza et al. (2010). Drillia et

al. (2005) estudando o comportamento do sulfametaxazol identificaram que a

biodegradação ocorre em ambientes com depleção de carbono e nitrogênio onde a

sulfa é fonte desses elementos, mas em ambientes que possuem outras fontes de

carbono e nitrogênio ele fica intacto. Leung et al.(2011) identificaram um baixo QR

para sulfametoxazol (0,1) e trimetoprim (0,01) (considerando crustáceos) e

atribuíram-no ao baixo consumo destes antibióticos quando comparados a dados de

literatura de outras regiões. O sulfametoxazol não é biodegradável em processos

anaeróbios e tem sua remoção < 50% no lodo ativado convencional o que indica

que, apesar de QR de médio risco, seu risco existe pela sua persistência no meio

ambiente, podendo causar resistência (STACKALBERG et al., 2007; SCHWAB et

al., 2005). O trimetoprin teve QRLA de 0,26 e 0,11, próximo ao observado na

literatura. Turkdogan et al. (2009) estimaram o QRLA para o trimetoprin 0,188

(considerando o tipo de teste para intoxicação aguda – EC50). O trimetoprim teve

QRLA de 0,0106 (CHOI et al., 2008), 0,15 (KÜMMERER; HENNINGER, 2003), QRLA

0,1888 (TURKDOGAN, 2009), e em efluentes de UTI encontrou-se QRLA 15,7808

para Souza et al.(2010). Este QR continua alto para todos, mesmo quando se

considera a remoção em ETEs. Kümmerer (2009) pontuou que o trimetoprim e

sulfametoxazol quando testados para toxicidade aguda são os mais tóxicos, estão

atrás sómente da neomicina.

O metronidazol apresentou um QRLA que variou entre 0,25 e 0,41. Ele

apresenta uma baixa degradabilidade e sua remoção é <50% em lodo ativado

convencional, o que significa grande potencial de risco. Não foram encontrados

dados de QR do metronidazol na literatura consultada para comparação.

Baixo risco (0,01<QR≤ 0,1)

As cefalosporinas, neste estudo, classificaram-se em baixo risco.

A cefuroxima com QRLA variando de 0,06 a 0,07 apresentou baixo risco

quando comparado ao QRLA de 1,67 obtido por Kümmerer e Henninger (2003).

A celafexina esteve disponível para uso nos anos de 2006, 2007 e 2010 e os

valores de QRLA foram de 0,01 a 0,05 compatíveis com 0,01 Kümmerer e Henninger

80

(2003). No entanto, é relevante destacar que o grupo das cefalosporinas é pouco

indicado em US e mesmo que sua massa seja de 0,2 a 0,5% da massa total dos

antibióticos dispensados, seu potencial de risco é bastante alto.

A influência dos valores de CAPNE fica mais clara para as cefalosporinas,

cefalexina 2,5 µgL-1, a da cefuroxima de 0,15 µgL-1 e da ceftriaxona de 0,02 µgL-1.

Nesse caso ocorre uma inversão por completo quando comparamos massa

administrada com os valores de QR, Figura 07.

81

FIGURA 07 – Massa (A) e QRLA (B) das cefalosporinas de 2006 a 2010.

82

A maior massa de consumo da cefalexina de 277,9 g em 2010 correspondeu

a um QRLA de 0,05 enquanto o consumo de ceftriaxona de 3,49g em 2009

correspondeu a um QRLA de 0,10.

Carlsson et al. (2006) pontuaram que uma melhor avaliação de risco seria

obtida quando considerado o consumo dos fármacos em faixas, bem como a

avaliação de efeitos dos fármacos combinados (misturas). No entanto Yang et al.

(2008) assinalaram que estudos sobre os efeitos da mistura de antibióticos com

mecanismos de ação similares são limitados. Kolpin et al. (2002) citou que

obviamente os fármacos não ocorrem no meio ambiente como compostos únicos

mas em misturas, no entanto muitos CAPNEs adotados para o cálculo do QR

consideram o valor do teste isolado. Atualmente já são consideradas mais as

CAPNEs dos efeitos crônicos do que dos efeitos agudos. Trabalhos como o de

Richards et al. (2004) já avaliaram o risco considerando CAPNEs de misturas de

substâncias (fluoxetina, ibuprofenos e ciprofloxacim em comunidades de peixes e

observando a interferência, que aumenta a mortalidade de uns e favorece outros).

Nos estudos de Leung et al. (2011), compostos livres como norfloxacim,

tetraciclinas, ofloxacim, tem baixo risco, no entanto a mistura de nove deles tem alto

risco.

Leung et al. (2011) consideraram que é preciso mais estudos de informação

toxicológica para a avaliação de risco e que os efeitos diretos podem estar refletidos

ao longo da cadeia alimentar.

A partir do observado, evidencia-se a necessidade do desenvolvimento,

implementação e inclusão no tratamento de esgoto, de tecnologias para a remoção

de fármacos e também de políticas de saúde pública que estimulem essa regulação.

Tratamentos alternativos tem se mostrado eficientes, porém ainda não se sabe se o

resultado final realmente é melhor ou pior quando considerada a toxicidade, no

entanto ainda são uma boa alternativa.

Os tratamentos combinados, bem como o pós-tratamento, podem ser uma

excelente saída para minimizar os efeitos desses compostos no ambiente, como

vem sendo demonstrado por vários autores. Sistemas que tem utilizado o tratamento

terciário como os POAs tem demonstrado maior eficiência na remoção (superior a

90%) para amoxicilina (MELO et al., 2009). Roberts et al. (2006), na Inglaterra,

observaram remoção de 79% da eritromicina em processos combinados (sistema de

filtração biológica, lodo ativado e desinfecção com UV). Nos processos de remoção

83

Gobel et al. (2007) constataram que sua remoção nos POA foi de 60 a 80% maior

que no lodo ativado convencional. A radiação UV também foi eficiente na

degradação do sulfametoxazol (MELO et al., 2009). Gobel et al. (2007) observaram

a remoção irrisória abaixo de 20% em sistemas de lodo ativado convencional, sendo

portanto persistente, no entanto a sua remoção foi acima de 50% nos POA

(reatores de membrana). Melo et al. (2009) observaram que a radiação UV foi

eficiente na degradação do metronidazol.

A interdisciplinariedade é fundamental para ações efetivas no cuidado da vida

e do planeta, pois extensa discussão considerando aspectos de novas técnicas de

tratamento, pós-tratamento, setorização de processos de tratamento em áreas e

situações identificadas de maior risco deveriam promover desenvolvimento de novas

tecnologias para remoção de fármacos, elaboração de estratégias e legislação para

regulamentação do uso e controle dos antibióticos.

84

5 CONCLUSÃO

Esta pesquisa identificou 12 antibióticos prevalentes dispensados na Unidade

de Saúde São José, do Programa da Saúde da Família, da cidade de Curitiba

Paraná, no período de cinco anos (2006 a 2010). Os antibióticos identificados por

classes foram os β-lactâmicos, as penicilinas (amoxicilina, ampicilina,

benzilpenicilina), cefalosporinas (cefuroxima, cefalexina, ceftriaxona), macrolídeos

(azitromicina e eritromicina), sulfas (sulfametoxazol) e ainda nitrofurantoína,

metronidazol e trimetoprim.

Do consumo total no período do estudo 54% dos antibióticos eram penicilinas,

13% de sulfametoxazol, 7,3% de macrolídeos, 6,7% de metronidazol, 2,6% de

trimetoprin, 1,2 % e nitrofurantoína e 0,82% de cefalosporinas. Os valores obtidos

para a concentração ambiental prevista (CAPLA e CAPANA) foram similares aos

obtidos para concentrações ambientais.

Dos doze antibióticos identificados, quatro apresentaram alto risco (QR>1):

amoxicilina, benzilpenicilina, eritromicina e ceftriaxona. Três antibióticos

apresentaram risco médio (0,1<QR≤1): metronidazol, trimetoprin e azitromicina. O

sulfametoxazol teve risco médio em quatro anos e apenas em um ano risco alto. As

cefalosporinas apresentaram baixo risco (exceção à ceftriaxona, risco médio, em um

único ano, para um único paciente). Quando calculado o risco considerando a

remoção pelo processo anaeróbio, processo de tratamento da área estudada, para a

amoxicilina, benzilpenicilina e eritromicina o QR foi muito mais alto quando

comparado ao de remoção por lodo ativado. Os resíduos gerados pelos antibióticos

prescritos nessa unidade de Saúde apresentam risco ambiental.

O local da pesquisa não é um ambiente de concentração de antibióticos

(como no uso hospitalar), mas uma comunidade, de uma área que possui um perfil

epidemiológico equivalente à população geral, os resultados do risco ambiental

possivelmente refletem o que ocorre em outros segmentos do país que tem o

sistema de assistência à saúde organizado na mesma estrutura. Assim, estes

resultados se tornam ainda mais preocupantes. Caracteriza-se, por este estudo, o

potencial de risco da forma biomédica de tratamento, especialmente no que se

refere às doenças infecciosas cujo tratamento restringe-se ao uso de fármacos.

Para alteração do QR (razão CAP/CAPNE) podemos pensar em diminuir a

CAP, o que implicaria em rever a quantidade (massa) de antibióticos prescritos,

85

refinando a prescrição para quanto realmente necessário e não a título de prevenção

com antibióticos. Isto implica em modelos eficientes, com prescrições precisas como

a recomendação dos especialistas em Medicina de Família e Comunidade, bem

como pela Medicina Baseada em Evidências. Mais estudos, comparando os

modelos de abordagem da saúde e consequentes terapêuticas são recomendados.

Com os resultados aqui obtidos evidencia-se que novas formas terapêuticas

deverão ser desenvolvidas: estudar novos fármacos antiinfecciosos que tivessem

maior e melhor metabolização no organismo e menor excreção.

Recomendações do desenvolvimento de tecnologias e implementação das já

existentes para remoção de fármacos nas ETEs, minimizando o impacto,

considerando que não existe um sistema ideal de remoção de 100%.

Além disso, a conscientização da população e dos médicos sobre estes

resultados deveria desencadear um juízo mais real sobre as consequencias do

processo que se inicia com a prescrição terapêutica, constituindo o que se pode

chamar de prescrição responsável, ou melhor, uma prescrição ecologicamente

responsável, apreendendo que cuidar da saúde não deve comprometer a saúde do

meio ambiente.

86

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99

7 APÊNDICES

APÊNDICE A – Cálculos de quantidade de massa (g) em cada forma de

apresentação

MEDICAMENTO Forma de Apresentação

Quantidade (ml) Cada unidade (g)

Amoxicilina 125mg/5ml Frasco 150 3,75

Amoxicilina 250mg/5ml Frasco 150 7,5

Amoxicilina 500mg Cápsulas - 0,5

Ampicilina 500mg Cápsulas - 0,5

Azitromicina 500mg Comprimido - 0,5

Cefalexina 500mg Comprimido - 0,5

Ceftriaxona 250mg Injetável Frasco Ampola 1 0,25

Cefuroxima (axetil) 250mg Capsula - 0,25

Eritromicina 250mg/5ml Frasco 60 3

Metronidazol 250mg Comprimido - 0,25

Metronidazol 40mg/ml Frasco 100 4

Nitrofurantoina 100mg Cápsula - 0,1

Penicilina-Benzatina 1.200.000 UI Ampola 1 1,02

Penicilina-Benzatina 600.000 UI Ampola 1 0,51

Sulfametoxazol 400mg Comprimido - 0,4

Trimetoprim 80mg Comprimido - 0,08

Sulfametoxazol 40mg/ml Frasco 100 4

Trimetoprim 8mg/ml Frasco 100 0,8

100

8 ANEXOS

ANEXO A – Relatório dos dados da população – SMS DS-CIC.

101

ANEXO B – Carta de autorização de realização da pesquisa.

102

ANEXO C – Lista dos antimicrobianos registrados na ANVISA.

(Não se aplica aos antimicrobianos de uso exclusivo hospitalar)

1. Ácido clavulânico

2. Ácido nalidíxico

3. Ácido oxolínico

4. Ácido pipemídico

5. Amicacina

6. Amoxicilina

7. Ampicilina

8. Axetilcefuroxima

9. Azitromicina

10. Aztreonam

11. Carbenicilina

12. Cefaclor

13. Cefadroxil

14. Cefalexina

15. Cefalotina

16. Cefazolina

17. Cefoperazona

18. Cefotaxima

19. Cefoxitina

20. Ceftadizima

21. Ceftriaxona

22. Cefuroxima

23. Ciprofloxacina

24. Claritromicina

25. Clindamicina

26. Cloranfenicol

27. Daptomicina

28. Dicloxacilina

29. Difenilsulfona

30. Diidroestreptomicina

31. Doripenem

103

32. Doxiciclina

33. Eritromicina

34. Ertapenem

35. Espectinomicina

36. Espiramicina

37. Estreptomicina

38. Etionamida

39. Fenilazodiaminopiridina (fempiridina ou fenazopiridina)

40. 5-fluorocitosina (flucitosina)

41. Fosfomicina

42. Talilsulfatiazol

43. Gemifloxacino

44. Gentamicina

45. Griseofulvina

46. Imipenem

47. Isoniazida

48. Levofloxacina

49. Linezolida

50. Lincomicina

51. Lomefloxacina

52. Mandelamina

53. Meropenem

54. Metampicilina

55. Metronidazol

56. Minociclina

57. Miocamicina

58. Moxifloxacino

59. Neomicina

60. Netilmicina

61. Nistatina

62. Nitrofurantoína

63. Norfloxacina

64. Ofloxacina

65. Oxacilina

104

66. Oxitetraciclina

67. Pefloxacina

68. Penicilina G

69. Penicilina V

70. Piperacilina

71. Pirazinamida

72. Rifamicina

73. Rifampicina

74. Rosoxacina

75. Sulfadiazina

76. Sulfadoxina

77. Sulfaguanidina

78. Sulfamerazina

79. Roxitromicina

80. Sulfametizol

81. Sulfametoxazol

82. Sulfametoxipiridazina

83. Sulfameto xipirimidina

84. Sulfatiazol

85. Sulfona

86. Teicoplanina

87. Tetraciclina

88. Tianfenicol

89. Tigeciclina

90. Tirotricina

91. Tobramicina

92. Trimetoprima

93. Vancomicina

105

ANEXO D – Respostas dos dados solicitados ao Centro Informações Medicamentos

da Universidade Positivo.

Resposta do CIM-UP/HCV

Pergunta: Necessito os dados de: DDD (Dose Diária Definida), DMD (Dose Máxima

Diária) e porcentagem de excreção dos seguintes antibióticos: amoxicilina,

amoxicilina clavulanato, ampicilina, axetilcefuroxima, azitromicina, cefalexina,

ceftriaxona, eritromicina, metronidazol, nitrofurantoína, penicilina benzatina,

penicilina procaína, sulfametoxazol, trimetropim.

Resposta:

Amoxicilina: ATC - J01CA04 DDD - 1g (via oral) 1

DMD - 2000mg 2

Porcentagem de excreção - 60%. 3

Amoxicilina clavulanato: ATC - J01CR02 DDD - 1g (via oral) 1

DMD - não consta 2

Porcentagem de excreção - 30 a 40% 3

Ampicilina: ATC - J01CA01 DDD - 2g (via oral) 1

DMD - 2000mg 2

Porcentagem de excreção - (-) 90% 3

Axetilcefuroxima: DDD - não consta 1

DMD - 1000mg 2

Porcentagem de excreção - não consta 3

Azitromicina: ATC - J01FA10 DDD - 0,3g (via oral) 1

DMD - 2000mg 2

Porcentagem de excreção - 6% 3

Cefalexina: DDD - não consta 1

DMD - 4000mg 2

Porcentagem de excreção - 80 a 100% 3

Ceftriaxona: ATC - J01DD04 DDD - 2g (via parenteral) 1

DMD - 4000mg 2

Porcentagem de excreção - 33 a 67% 3

Eritromicina: ATC- J01FA01 DDD - 1g (via oral) 1

106

DMD - 4000mg 2

Porcentagem de excreção - 2 a 15% 3

Metronidazol: ATC - G01AF01 DDD - 0,5g (via intravenosa) 1

ATC - J01XD01 DDD - 1,5g (via parenteral) 1

ATC - P01AB01 DDD - 2g (via oral) 1

DMD - 2250mg 2

Porcentagem de excreção - 60 a 80% 3

Nitrofurantoína: ATC - J01XE01 DDD - 0,2g (via oral) 1

DMD- não consta 2

Porcentagem de excreção - 20 a 25% 3

Penicilina benzatina: ATC - J01CE08 DDD - 3,6g (via parenteral) 1

DMD- 1,38mmu 2

Porcentagem de excreção - não consta 3

Penicilina procaína: ATC - J01CE09 DDD - 0,6g (via parenteral) 1

DMD - não consta 2

Porcentagem de excreção - 60 a 90% 3

Sulfametoxazol: ATC- J01EC01 DDD - 2g (via oral) 1

DMD - não consta 2

Porcentagem de excreção - não consta 3

Trimetropim: ATC - J01EA01 DDD -0,4g (via oral) 1

DMD- 400mg 2

Porcentagem de excreção - 60 a 80% 3

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2. MEDSCAPE. [Drug reference]. Disponível em <http://www.medscape.com>.

Acesso em: 15/02/2011.

3. UP TO DATE. Disponível em: http://www.uptodate.com/index. Acesso em:

15/02/2011.

107

ANEXO E – Carta da autoridade sanitária da Unidade São José.