UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE Estudos de Testes diagnósticos Gisele Caldas Maria Luiza Garcia...

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

Estudos deEstudos deTestes diagnósticosTestes diagnósticos

Gisele CaldasMaria Luiza Garcia RosaSandra Costa Fonseca

• Revendo conceitos...

Avaliação do desempenho de um teste diagnóstico

Possíveis Resultados de um Teste Diagnóstico para Identificar status Doença

DOENÇA (diagnosticada pelo padrão-ouro)

TESTETESTE

PRESENTEPRESENTE AUSENTEAUSENTE TOTAL

++a

Verdadeiro positivo

bFalso positivo

a + ba + b

--c

Falso negativo

dVerdadeiro

negativocc + d+ d

TOTAL a + ca + c b + db + d a + b + c + d

• De onde vem esta informação?

• Que tipo de artigo científico dá conta deste conhecimento?

• Estudos de teste diagnóstico – como são feitos?• Como se mede a acurácia?

Estudos de teste diagnóstico

• População selecionada• pacientes com e sem a doença• doentes – espectro variado

• Padrão-ouro• Teste consagrado com boa sensibilidade (SE) e especificidade (SP)• Ou em estudo de seguimento (coorte) incidência de uma doença

(desfecho)

• Teste diagnóstico• Aplicado a toda população• Comparação cegada com padrão-ouro

Aldous SJ et al, A New Improved Accelerated Diagnostic Protocol Safely Identifies Low-risk Patients With Chest Pain in the Emergency Department.

Acad Emerg Med 2012; 19:510–516.

Objectives: To assess whether the accelerated diagnostic protocol (ADP) studied in the Asia Pacific Evaluation of Chest Pain Trial (ASPECT) could be optimized to effectively risk stratify patients with symptoms suggestive of acute coronary syndrome (ACS) and allow early discharge of very-low-risk patients.

Methods: Patients presenting to the emergency department (ED) with chest pain were prospectively enrolled between November 2007 and April 2010. Blood samples were analyzed at 0 and 2 hours postpresentation with a point-of-care multimarker panel (POC-MMP; troponin I [TnI], creatine kinase myocardial band [CKMB] isoenzyme fraction, and myoglobin) and a high-sensitivity cardiac troponin T assay (hsTnT). Patients received standard care. The original ADP (Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI] risk score = 0, no ischemic electrocardiogram [ECG] changes, and the multimarker panel negative) was compared with an ADP using the point of care TnI only, hsTnT only, or TIMI risk score = 0 to 1. Primary outcome was ACS within 30 days.

Avaliação do desempenho do Avaliação do desempenho do multimarker panelmultimarker panel o teste identifica a PRESENÇA de ACS?o teste identifica a PRESENÇA de ACS?

(diagnóstico em até 30 dias)(diagnóstico em até 30 dias)

ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada ACS (Síndrome coronariana aguda) diagnosticada multimarker panelmultimarker panel

multimarker multimarker panelpanel

ACS PRESENTEACS PRESENTE AUSENTEAUSENTE

++ Verdadeiro positivo Falso Falso positivopositivo

-- Falso negativo Verdadeiro negativoVerdadeiro negativo

TotalTotal 10001000

Avaliação do desempenho do Avaliação do desempenho do multimarker panelmultimarker panel o teste identifica a PRESENÇA de ACS?o teste identifica a PRESENÇA de ACS?




ACS PRESENTEACS PRESENTE AUSENTEAUSENTE

++ 801Verdadeiro positivo Falso Falso positivopositivo

-- 199Falso negativo

Verdadeiro negativoVerdadeiro negativo

TotalTotal 10001000

Sensibilidade= 801/1000=80,1%Sensibilidade= 801/1000=80,1%

Avaliação do desempenho do Avaliação do desempenho do multimarker panelmultimarker panel o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS?o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS?




PRESENTEPRESENTE AUSENTEAUSENTE++ 993993

Verdadeiro Verdadeiro positivopositivo Falso positivo

-- 77FalsoFalso negativo negativo Verdadeiro negativo

TotalTotal 10001000 10001000

Avaliação do desempenho do Avaliação do desempenho do multimarker panelmultimarker panel o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS?o teste identifica a AUSÊNCIA de ACS?




PRESENTEPRESENTE AUSENTEAUSENTE++ 993993

Verdadeiro Verdadeiro positivopositivo458

Falso positivo

-- 77FalsoFalso negativo negativo

542Verdadeiro negativo

TotalTotal 10001000 10001000

Especificidade= 542/1000=54,2%Especificidade= 542/1000=54,2%

• Aplicando os conceitos na clínica...

Interpretando o resultado do teste na prática clínica

• Diante de um resultado multimarker panel positivo:

• Que elementos devo levar em conta?

• Fatores de risco estão presentes?

• Qual a probabilidade de uma pessoa com o perfil dessa paciente ter ACS?

• Ou seja, em uma população com as mesmas características, qual seria a prevalência de ACS?

VALOR PREDITIVO

• Quanto mais sensível o teste, melhor seu VPNVPN isto é, maior a segurança de que um paciente com resultado negativo não tenha a doença.

• Quanto mais específicoespecífico o teste, maior seu VPPVPP, ou seja, maior a segurança de que um indivíduo com resultado positivo tenha a doença.

• Quanto maior a prevalência da doençaprevalência da doença, maior o VPPVPP e menor o VPN.

• Quanto menor a prevalência da doençaprevalência da doença, maior o VPN VPN e menor o VPP.

VALOR PREDITIVO POSITIVO • Depende das características do teste (PRINCIPALMENTE

ESPECIFICIDADEESPECIFICIDADE) e da PREVALÊNCIA da doença na população.

Probabilidade pré-teste: Probabilidade pré-teste: • É a prevalência da doença no grupo em questão. Exprime a probabilidade de haver a doença, antes de se fazer o

teste (pode ser atribuída pelo médico).

Probabilidade pós-teste:Probabilidade pós-teste: • É o valor preditivo.

• É a proporção de verdadeiros positivos entre todos os indivíduos com teste positivo. VP/VP+FPVP/VP+FP

• Expressa a probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença


Qual a probabilidade de um resultado positivoresultado positivo pertencer realmente a um paciente doente?

TESTETESTE


++a

Verdadeiro positivo

bFalso positivo

a + ba + bTestes +Testes +

--cc

FalsoFalso negativonegativo

ddVerdadeiro Verdadeiro

negativonegativoc + dc + d

TOTALVPP=a/a+bVPP=a/a+b

Situação 1: o paciente tem queixa de angina, é mulher e não tem fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 2%, você atribui ao paciente esta probabilidade

pré-teste:

Qual a probabilidade de um resultado positivoresultado positivo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE e 54,2% de SP=>1-SP=45,8)

TESTETESTE

PRESENTEPRESENTE AUSENTEAUSENTE

++160

Verdadeiro positivo

4488Falso positivo

46484648

--44


26262626Verdadeiro Verdadeiro

negativonegativo

VPP=160/4648=VPP=160/4648==3,4%=3,4%

TOTAL 200200 98009800

Prevalência ↓=25%Sensibilidade=50%Especificidade=50%VPP↓<50%VPN↑>50%

Relação da prevalência, VPP e VPN

VN

FP

D ND

T+

T-

VP

FN

Situação 2: o paciente tem queixa de angina, é homem com fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência

nesse perfil é em torno de 99%, você atribui ao paciente esta probabilidade pré-teste:

Qual a probabilidade de um resultado positivoresultado positivo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE e 54,2% de SP=>1-SP=45,8)

TESTETESTE

PRESENTEPRESENTE AUSENTEAUSENTE

++7930

Verdadeiro positivo

45Falso positivo

79757975

--44


26262626Verdadeiro Verdadeiro

negativonegativoVPP=7930/7975=VPP=7930/7975=

99,4%99,4%

TOTAL 99009900 100100

Prevalencia ↑ =75%Sensibilidade=50%Especificidade=50%VPP ↑ >50%VPN ↓ <50%


VN

FP

D ND

T+

T-

VP

FN


• Qual a probabilidade de um resultado resultado

negativonegativo pertencer realmente a um paciente sadio?

VALOR PREDITIVO NEGATIVO • Depende das características do teste (PRINCIPALMENTE

SENSIBILIDADE) e da PREVALÊNCIA da doença na população.

Probabilidade pré-teste: Probabilidade pré-teste: • É a prevalência da doença no grupo em questão. Exprime a probabilidade de NÃO HAVER a doença, antes de

se fazer o teste (pode ser atribuída pelo médico).

Probabilidade pós-teste:Probabilidade pós-teste: • É o valor preditivo.

• É a proporção de verdadeiros NEGATIVOS entre todos os indivíduos com teste negativo. VN/VN+FNVN/VN+FN

• Expressa a probabilidade de um paciente com o teste negativo não ter a doença


TESTETESTE


++aa

Verdadeiro Verdadeiro positivopositivo

bbFalso Falso positivopositivo

a + ba + b

--c

Falso negativo

dVerdadeiro

negativo

cc + d+ dTestes Testes

negativosnegativos

Situação 1: o paciente tem queixa de angina, é mulher e não tem fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 2%, você atribui ao paciente

esta probabilidade pré-teste:

Qual a probabilidade de um resultado negativoresultado negativo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE =>1-ES=19,9 e 54,2% de SP)

Ora Ora QuickQuick


++196196


73747374Falso Falso positivopositivo

--39

Falso negativo

5311Verdadeiro

negativo53505350

200200 98009800VPN=5311/5350=VPN=5311/5350=

=99.3%=99.3%

Prevalência ↓=25%Sensibilidade=50%Especificidade=50%VPP↓<50%VPN↑>50%


VN

FP

D ND

T+

T-

VP

FN

Situação 2: o paciente tem queixa de angina, é homem com fatores de risco (o teste foi realizado na emergência). Sabendo que a prevalência nesse perfil é em torno de 99%, você atribui ao

paciente esta probabilidade pré-teste:

Qual a probabilidade de um resultado negativoresultado negativo pertencer realmente a um paciente doente? (lembrando que o teste tem aproximadamente 80,1% de SE =>1-ES=19,9 e 54,2% de SP)

TESTETESTE


++88118811


732732Falso Falso positivopositivo

--1970Falso

negativo

54Verdadeiro

negativoVPN=54/2024=VPN=54/2024=

=2,7%=2,7%

99009900 100100

Prevalencia ↑ =75%Sensibilidade=50%Especificidade=50%VPP ↑ >50%VPN ↓ <50%


VN

FP

D ND

T+

T-

VP

FN

Relação da Sens, Esp, VPP e VPN

Prevalencia=50%Sensibilidade=50%Especificidade=50%VPP=50%VPN=50%

VP

VNFN

FP

D ND

T+

T-


Prevalencia=50%Sensibilidade ↑ >50%Especificidade=50%

VPP ↑ >50%

VPN ↑ ↑ >50%

VP

VNFN

FP

D ND

T+

T-


Prevalencia=50%Sensibilidade=50%Especificidade ↑ =50%VPP>50%VPN ↑ ↑ > 50%

VP

VNFN

FP

D ND

T+

T-

Relação Pré-teste, VPP e VPNResumindo

VP

VNFN

FP

D ND

T+

T-

Alta prevalência=> >VPP

VP

VNFN

FP

D ND

T+

T-

Baixa prevalência=> >VPN

Conclusão• Probabilidade pré-teste alta >70% => TRATE• Dificilmente um exame aumentará esse probabilidade • Teste positivo=OK• Teste negativo >probabilidade de ser falso negativo!

• Probabilidade pré-teste baixa <30% => NÃO PEÇA OUTRO TESTE

• Teste negativo=OK• Teste positivo >probabilidade de ser falso positivo!

Articulando as informações...

Exames com medidas contínuas

• Qual o melhor ponto de corte?• Articulando sensibilidade e especificidade

Contrabalanço entre sensibilidade e especificidade no

diagnóstico de DM(usando variável contínua )

Fletcher. Epidemiologia Clínica 3a ed pg 61

Nível glicêmico sensibilidade especificidade 1-especificidade70 98.6 8.8 91.280 97.1 25.5 74.590 94.3 47.6 52.4

100 88.6 69.8 30.2110 85.7 84.1 15.9120 71.4 92.5 7.5130 64.3 96.9 3.1140 57.1 99.4 0.6150 50 99.6 0.4160 47.1 99.8 0.2170 42.9 100 0180 38.6 100 0190 34.3 100 0200 27.1 100 0

Medidas Contínuas

Sadios Doentes

Glicemia de jejum

Prop

orçã

oValor de Corte para Teste Positivo

VN VP

FPFN

Como determinar o ponto de corte?

Sadio Doente

Glicemia de JejumPr

opor

ção

Valor de Corte para teste positivo

VN VP

FP

FN

Aumento da sensibilidadeDiminuição da especificidade

Sadio Doente

Glicemia de Jejum

Prop

orçã

o

VN TP

FP

FN

Aumento da especificidadeDiminuição da sensibilidade

0

20

40

60

80

100

120

0 20 40 60 80 100

Especificidade (%)

1- Especificidade (%)(taxa de falsos-positivos

1- Sensibilidade (%)

(taxa de falsos-negativosSens

ibili

dade

(%)

(taxa

de

verd

adei

ros

posi

tivos

Curva ROC. Acurácia da glicose sanguínea 2h pós prandial como teste diagnóstico para DM – Fletcher. Epidemiologia Clínica 3a ed pg 61

200

130

110100

90 80 70

Acurácia do teste: área sob a curva de ROC

População• 3190 adultos selecionados aleatoriamente• Qualquer retinopatia (12,9%), retinopatia leve (5,6%) retinopatia

moderada (3,9%),sem retinopatia (77,6%)

Padrão-ouro• Retinopatia : fotografia digital do fundo de olho de acordo com

protocolo (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study - ETDRS). Foi usada uma câmara digital para retina (Canon CR-DGi with a 10D SLR back).

• As fotos foram enviadas para a Universidade de Sidney (Austrália) e estadiadas de forma cegada para retinopatia e outras doenças oculares.

Teste diagnóstico:• Hemoglobina glicada (HbA1c ) – técnica de cromatografia

Sabanayagam C et al. Relationship between glycated haemoglobin and microvascular complications: Is there a natural cut-off point for the diagnosis of diabetes? Diabetologia 2009; 52(7):1279-89.

Contrabalanço entre sensibilidade e especificidade no diagnóstico de retinopatia (usando variável contínua )

Curvas ROC para HB glicosilada

curva verde/ vermelha pontilhada - retinopatia leve/moderada HBg >7 curva azul escuro – qualquer retinopatia

curva rosa – proteinúria e curva azul-clara – doença renal

Diagnóstico de insuficiência cardíaca

• Qual o melhor ponto de corte para o peptídeo natriurético cerebral para prever uma fração de ejeção <50%?

Mas qual o melhor ponto de corte?

Curva ROCBNP

BNP peptideo natriurético cerebral

Fração de ejeção <50%

Área sob a curva

BNP

Area

IC 95%

Limite inferior

Limite superior

,773 ,665 ,880

Coordinates of the CurveTest Result Variable(s):BNPFE>50 (exame positivo)

se BNP>= Sensitivity 1 - Specificity9,00 1,00 1,00

10,50 0,82 0,6711,50 0,79 0,6212,50 0,79 0,6013,50 0,79 0,5614,50 0,79 0,5315,50 0,79 0,5016,50 0,79 0,4717,50 0,79 0,4418,50 0,76 0,4219,50 0,74 0,3920,50 0,74 0,3721,50 0,74 0,3622,50 0,74 0,3423,50 0,74 0,3324,50 0,71 0,3225,50 0,71 0,28

Razão de Verossimilhança

• Melhor forma de avaliar um teste• Não depende da prevalência da doença• Contrabalança a sensibilidade e a

especificidade• Expressa a chance de doença dado um

resultado positivo ou negativo

Razão de Verossimilhança (+ ou -)do resultado de um teste

Probabilidade de um doente ter o resultado do teste (+ ou -)

RV=

Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste (+ ou -)

RV>1 => chance da presença da doença

RV=1 => chance não muda!

RV<1 => chance da presença da doença

Razão de Verossimilhança + (RV+)

RV+=VP/FP= sensibilidade/1-especificidade

RV+= Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste +

Probabilidade de um doente ter o resultado do teste +

Razão de Verossimilhança (RV-)

RV =FN/VN= 1-sensibilidade/especificidade

RV = Probabilidade de um não doente ter o resultado do teste

Probabilidade de um doente ter o resultado do teste

RV Interpretação> 10 Aumento grande e muitas vezes conclusivo na

probabilidade de doença5 - 10 Aumento moderado na probabilidade da doença2 - 5 Pequeno aumento da probabilidade de doença1 - 2 Aumento mínimo na probabilidade de doença

1 Nenhuma mudança na probabilidade de doença0.5 - 1.0 Redução mínima na probabilidade de doença

0.2 - 0.5 Pequena diminuição na probabilidade de doença

0.1 - 0.2 Diminuição moderada na probabilidade de doença

< 0.1 Diminuição grande e muitas vezes conclusivo na probabilidade de doença

Pacientes com distensão abdominal enviados para ultrassonografia. O sinal “flancos abaolados” está presente em 80% dos casos de ascite confirmada e 40% naqueles sem ascite (detenção causada por gases) Sensibilidade= 80% Falsos positivos =40% RV+= 80/40=2 Com a probabilidade pré-teste de 60%=0,6 Utilidade

Saber o quanto o novo teste aumenta a probabilidade da doença

(além da probabilildade pré-teste de 60%)?

Cálculo RV+

a)Qual a probabilidade pré-teste ou probabilidadepre (probabilidade ou

prevalência no grupo segundo as características do paciente ) = 0,6

b)Transformar a probabilidade em chance

Chancepre=Probabilidadepre/(1-probabilidadepre) = 0,6/1-0,6=1,5

a)Multiplicar Chancepré pela RV => Chancepos

Chancepos = Chancepré X RV = 1,5X2=3

a)Transformar a Chancepos em probabilidadepos

Probabilidadepos = Chancepos/(1+ Chancepos) = 3/1+3=0,75

Conclusão:

Houve uma mudança da probabilidade pré para pós de 60% para

75% - o teste “flancos abaolados”. Mas ainda não é suficiente bom para

o diagnostico.

Forma gráfica para calcular a probabilidade pós-teste

• Saber o quanto o novo teste aumentou a probabilidade da doença (além da probabilildade pré-teste)

Nomograma

Prob pré-teste

Prob Pós-teste

RV

Nomograma :aplicação na prática clínica

Probabilidade pós-teste:o quanto o novo teste aumenta a probabilidade da doença

Probabilidade pré-teste:Probabilidade da doença atribuída, antes do teste (geralmente história e exame físico)

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl?DT=0&Dt=0&dT=0&dt=0&2x2=Compute

Cálculo on line

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl?DT=0&Dt=0&dT=0&dt=0&2x2=Compute

Um paciente do sexo masculino, com história de IAM chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 70%).Peço exames e ele traz o resultado do BNP=44.Sei que a RV+ deste teste (neste nível sérico) é 5,1.

Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV+, obtenho a probabilidade pós-teste = 92%

Probabilidade pós-teste: qual a certeza que tenho após o teste?

Probabilidade pré-teste: qual a certeza que tenho antes do teste?

Um paciente do sexo masculino, com história de IAM chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 70%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=10,0 (negativo para o nível sérico 10,5) .Sei que a RV- deste teste (neste nível sérico) é 0,54.

Marco minha hipótese (probabilidade pré-teste) no gráfico e seguindo uma linha cruzando a RV- obtenho a probabilidade pós-teste = 58%



Um paciente do sexo feminino, com cerca 42 anos, sem história de IAM ou hipertensão chega com queixa de dispneia (minha probabilidade pré-teste para IC é = 30%). Peço exames e ele traz o resultado do BNP=10,0 (negativo para o nível sérico 10,5) .Sei que a RV- deste teste (neste nível sérico) é 0,54.




Um paciente do sexo feminino, com cerca 42 anos, sem história de IAM ou hipertensão chega com queixa de dispneia Deve ser ansiedade (então minha probabilidade pré-teste = 30%).Peço exames e ele traz o resultado do BNP=44.Sei que a RV+ deste teste (neste nível sérico) é 5,1.




Articulando as informações...

Testes múltiplos

Não existe teste diagnóstico com sensibilidade e especificidade = 100 %

O clínico não pode se basear em apenas um teste para diagnosticar uma doença.

Os testes múltiplos aumentam a qualidade do diagnóstico. Podem ser feitos:• em paralelo • em série

Testes em paralelo (“ou”)

São utilizados: • quando há urgência de um diagnóstico • quando os testes disponíveis tem baixa sensibilidade ou dificuldade de acesso

• faz aumentar a sensibilidade e diminuir a especificidade (corre-se o risco de tratar pacientes que não têm a doença)

• faz aumentar o VPN e diminuir o VPP

Teste em paralelo - exemplo

Investigação de tuberculose em sistema prisional (supondo uma prevalência de 20%)

• Dois testes: • A - baciloscopia do escarro (SE=80% e especificidade=80%)• B - Rx tórax (SE=90% e especificidade=90%)

AA

200200 800800

++ 160 160

-- 40 640

BB

200200 800800

++ 180 80

-- 20 720

Testes em série (“e”)

São utilizados quando não há urgência, quando o teste é invasivo ou caro

• deve-se usar primeiro o de maior sensibilidade / mais barato / menos invasivo.

• o teste mais específico só é realizado se o anterior for positivo

• faz aumentar o VPP

Teste A+ ee Teste B + paciente positivo

Teste em série - exemplo

O diagnóstico de câncer de pâncreas é feito através de um exame clínico detalhado no consultório médico e com o auxílio de alguns exames:

• A tomografia apresenta imagens tridimensionais. Em alguns casos, é preciso tomar um líquido de contraste, via oral ou intravenosa, para que facilitar a obtenção de maiores detalhes da área mapeada. Esse mapeamento permite ao médico analisar se há ou não a presença de lesões que sugiram um diagnóstico de câncer pancreático.

• Através das ondas sonoras captadas, o ultra-som é um exame que permite a visualização dos órgãos internos, dentre eles: pâncreas, fígado, bexiga e rins. É um outro recurso que facilita o diagnóstico de câncer pancreático.

Teste em série - exemploSensibilidade e especificidade dos testes de ultra-som e

tomografia no diagnóstico de câncer de pâncreas

Note que os esquemas C e D correspondem a testes em paralelo e em série.

ParaleloSérie

Algoritmo para diagnóstico da infecção pelo HIV

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