UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID · 2014. 2. 7. · de histocompatibilidad del sistema HLA y la...

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID FACULTAD DE MEDICINA Departamento de Medicina

TRATAMIENTO DE INDUCCIOacuteN CON TIMOGLOBULINA EN EL TRASPLANTE RENAL EVOLUCIOacuteN A 10 ANtildeOS

MEMORIA PARA OPTAR AL GRADO DE DOCTOR

PRESENTADA POR

Margarita Delgado Coacuterdova

BAJO LA DIRECCIOacuteN DE LOS DOCTORES Alberto Barrientos Guzmaacuten

Ana Saacutenchez Fructuoso

Madrid 2013

copyMargarita Delgado Coacuterdova 2013

FACULTAD DE MEDICINA

DEPARTAMENTO CIENCIAS BIOMEDICAS

Tesis Doctoral



MADRID Octubre de 2012

Tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina en trasplante renal evolucioacuten a diez antildeos

2

DEPARTAMENTO DE MEDICINA


UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

TESIS DOCTORAL


Autores


Licenciada en Medicina

Directores de la tesis doctoral - Alberto Barrientos Guzmaacuten

Doctor en Medicina

- Ana Saacutenchez Fructuoso

Doctora en Medicina

MADRID 2012


3

AGRADECIMIENTOS

Al Prof Barrientos Guzmaacuten jefe de servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San

Carlos por la direccioacuten de la tesis doctoral y el apoyo demostrado

A la Profordf Ana Saacutenchez Fructuoso por la direccioacuten de la tesis y datos aportados

A los meacutedicos del servicio de Nefrologiacutea del Hospital Cliacutenico San Carlos por la

recopilacioacuten en hojas ordenadas de las analiacuteticas anuales durante esos antildeos


4

1- INTRODUCCIOacuteN 6

11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora 6

13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios 24

14- Indicaciones de utilizacioacuten 30

15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 31

16- Resultados en el trasplante renal 51

2- HIPOacuteTESIS 57

3- OBJETIVOS 59

4- MATERIAL Y METODOS 62

41- Disentildeo del estudio 62

42- Poblacioacuten de estudio 62

43- Aacutembito de estudio 64

44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten 64

45- Anaacutelisis estadiacutestico 66

5- RESULTADOS 68

51- Caracteriacutesticas generales de los grupos 68

52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias 74

53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3 85

54- Incidencia de infecciones severas 88

55- Incidencia de enfermedad por CMV 89

56- Incidencia de caacutencer 90

59- Supervivencia del injerto a 10 antildeos 92

510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente 97

6- DISCUSIOacuteN 102

7- CONCLUSIONES 151

7- ANEXO 153

8-BIBLIOGRAFIA 164


5

INTRODUCCION


6

1- INTRODUCCIOacuteN

11- Antecedentes histoacutericos y evolucioacuten de la terapia inmunosupresora

El trasplante renal constituye uno de los mayores avances de la medicina en los

uacuteltimos 50 antildeos Se considera el mejor tratamiento de la insuficiencia renal croacutenica en

cuanto a calidad de vida y supervivencia con menores complicaciones y coste frente a

la diaacutelisis a medio y largo plazo

A comienzos del siglo XX ya se comenzaba a tener nociones sobre la posibilidad

de realizar trasplante de oacuterganos asiacute se iniciaron los primeros trasplantes Los cirujanos

que destacaron en este momento por sus publicaciones sobre trasplantes en animales

fueron el vieneacutes Ullmann y el franceacutes Carrel1 En Europa el primer trasplante renal en

humanos lo realizoacute el franceacutes Jaboulay en el antildeo 1906 sin lograr eacutexito Inicialmente se

pensoacute que el fallo era debido a un problema de las suturas vasculares por la trombosis

que se observaba a nivel histoloacutegico maacutes tarde se llegoacute a la conclusioacuten de que el

fracaso se debiacutea a una intolerancia del injerto por parte del receptor como consecuencia

de una reaccioacuten inmunitaria2 En el antildeo 1952 el grupo franceacutes de Hamburger comunicoacute

la supervivencia de casi 1 meacutes en un trasplante de madre a hijo sin embargo hasta 1954

no se practicariacutea el primer trasplante con eacutexito tuvo lugar en Boston y se trataba de un

trasplante entre gemelos univitelinos3 A partir de este momento ya se comenzoacute a tener

conciencia de la necesidad de inhibir las defensas del organismo para evitar el rechazo

agudo del injerto En los antildeos sucesivos se produjeron importantes progresos en

inmunologiacutea con el desarrollo de pruebas de histocompatibilidad y en farmacologiacutea con

el desarrollo de nuevas drogas inmunosupresoras

El tratamiento inmunosupresor ha ido evolucionando a lo largo de los antildeos

histoacutericamente en los antildeos 50 se utilizaba la irradiacioacuten corporal total con bomba de

cobalto seguida de trasplante de medula oacutesea para la siacutentesis de nuevas liacuteneas celulares

que reconocieran el injerto como propio el primer caso se realizoacute en el antildeo 1958 pero la

paciente fallecioacute por aplasia otras teacutecnicas fueron la esplenectomiacutea timectomiacutea e

incluso el drenaje del conducto toraacutecico Los primeros trasplantes con eacutexito con

donantes emparentados no gemelos se realizaron con eacutexito en 1960 como tratamiento


7

inmunosupresor recibieron irradiacioacuten a bajas dosis corticoides y 6- mercaptopurina

poco tiempo despueacutes las drogas inmunosupresoras acabaron sustituyendo

completamente a la irradiacioacuten total La azatioprina (derivado imidazoacutelico de la

mercaptopurina) fue el primer inmunosupresor utilizado a partir de 1960 combinado

con corticoides En este mismo antildeo Jean Dausset ganoacute el premio Nobel por descubrir el

complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) en el ratoacuten Con el conocimiento del

sistema HLA humano y los estudios de Terasaki se establecioacute en los antildeos siguientes la

compatibilidad de grupo sanguiacuteneo entre donante y receptor el estudio de los antiacutegenos

de histocompatibilidad del sistema HLA y la prueba cruzada para deteccioacuten de los

anticuerpos preformados en el receptor

En 1962 en Boston se llevoacute a cabo el primer trasplante renal utilizando soacutelo

faacutermacos inmunosupresores siendo ya efectivo a largo plazo En Espantildea fue Gil Vernet

en el Hospital Clinic de Barcelona el pionero en 1965 seguidos de Alfeacuterez y Hernando

Avendantildeo en la cliacutenica de la Concepcioacuten de Madrid

El periodo de inmunosupresioacuten convencional (azatioprina maacutes corticoides) desde

1962 a 1983 destacoacute por altas tasas de rechazo agudo precisando pulsos recurrentes de

esteroides En el antildeo 1970 tuvo lugar el descubrimiento del hongo Tolypocladium

Inflatum del que se sintetizariacutea la ciclosporina fue un hallazgo casual como tantos en

medicina investigando sobre nuevos antibioacuteticos4 El inicio del tratamiento con este

nuevo inmunosupresor fue lento no siendo publicada la primera serie hasta el antildeo 1978

A partir de 1982 entroacute a formar parte de algunos de los protocolos de inmunosupresioacuten

en el trasplante renal El tratamiento estaacutendar consistiacutea en doble terapia esteroides y

ciclosporina o en algunos casos combinada con azatioprina utilizada como un agente

coadyuvante denominada triple terapia El problema de la ciclosporina era su efecto

nefrotoacutexico agudo reversible y maacutes grave el efecto croacutenico que podriacutea contribuir al fallo

de los injertos La triple terapia permitiacutea disminuir la dosis de ciclosporina aumentando

la dosis de azatioprina en la fase de mantenimiento El grupo de Sommer publicoacute en el

antildeo 1983 la supervivencia mayor del injerto con el tratamiento secuencial globulina

antilinfocitaria los primeros 10 diacuteas y posterior introduccioacuten de la ciclosporina5 Los

faacutermacos maacutes utilizados en los antildeos 80 fueron la ciclosporina y los anticuerpos

monoclonales murinos (OKT3) A partir del antildeo 1995 se fueron introduciendo nuevos


8

inmunosupresores como el micofenolato mofetil y el tacrolimus y desde el antildeo 1998 se

fue extendiendo el uso de los monoclonales anti-IL-2 (basiliximab y daclizumab)

La primera descripcioacuten de las globulinas antilinfocitarias data de 1899 por

Metchnikoff quien estudiando la funcioacuten de los macroacutefagos en la digestioacuten de las

ceacutelulas preparoacute un suero antiratoacuten de Guinea que originoacute la aglutinacioacuten de los

leucocitos de ratoacuten y posteriormente otro suero derivado de conejos con el que se

reduciacutean los leucocitos circulantes en plasma del conejo6 Chew y Lawrence fueron los

primeros en ensayarlo in vivo observando como la inyeccioacuten del suero derivado de

conejo a ratoacuten de guinea provocaba un descenso de los linfocitos circulantes en dicho

ratoacuten7 En 1963 se sugirioacute que aquellos sueros eran potentes inmunosupresores y su

aplicacioacuten al trasplante iniciaacutendose muacuteltiples ensayos cliacutenicos en ratas y otros

animales8 Los problemas iniciales de toxicidad se subsanaron con la separacioacuten de la

fraccioacuten Ig G de las inmunoglobulinas A partir de la experiencia adquirida en el

trasplante renal en perros Starzl del grupo de Denver fue el primero en utilizar la

globulina antitimociacutetica derivada de caballo en el trasplante renal de humanos9 En

1985 se realizoacute el primer ensayo cliacutenico randomizado confirmando la menor tasa de

rechazos agudos con estas inmunoglobulinas Los resultados iniciales eran

contradictorios y difiacuteciles de reproducir porque cada lote de anticuerpos se produciacutea por

inmunizacioacuten de distintos animales con linfocitos de lugares anatoacutemicos diferentes10

Con la aparicioacuten de la ciclosporina inmunosupresor muy potente pero nefrotoacutexico se

comenzoacute el tratamiento con globulina antitimociacutetica durante los primeros diacuteas para

introducir posteriormente la ciclosporina obtenieacutendose mejor supervivencia del injerto

al antildeo Hardy fue el primero en utilizarla en el tratamiento del rechazo agudo resistente a

esteroides obteniendo buenos resultados11

En los antildeos 90 se fueron introduciendo otros muacuteltiples inmunosupresores con los

que la tasa de rechazos agudos ha disminuido progresivamente Sin embargo a pesar de

la mejoriacutea en los resultados del trasplante renal por menores rechazos a corto plazo la

nefropatiacutea croacutenica del injerto y la muerte con injerto funcionante de causa

cardiovascular tumoral e infecciosa limitan la supervivencia a largo plazo


9

Agentes inmunosupresores

El desarrollo de regiacutemenes inmunosupresores exitosos se ha basado en el

conocimiento de los mecanismos inmunes que llevan al rechazo del injerto Los

linfocitos T intervienen en los eventos inmunes tempranos que se desencadenan tras la

intervencioacuten Ademaacutes las ceacutelulas T regulan la actividad de la ceacutelula B conduciendo a una

combinacioacuten de acontecimientos celulares y humorales que llevan al rechazo agudo yo

croacutenico a lo largo del tiempo Los distintos faacutermacos inmunosupresores actuacutean a traveacutes

de diferentes viacuteas

1- Corticoides

Su accioacuten inmunosupresora estaacute relacionada con la supresioacuten de la inmunidad

celular mediada por linfocitos T al bloquear la siacutentesis de IL-2 y la activacioacuten celular

antiacutegeno dependiente Es un faacutermaco que atraviesa la membrana celular y se une a su

receptor en el citoplasma El complejo se une a la proteiacutena HSP90 que le sirve de

transporte e induce la disociacioacuten de NF-KB (factor de transcripcioacuten) de los lugares KB

de los genes diana y favorece su desplazamiento con la unioacuten a la subunidad p65 de

NF-KB se bloquea el efecto sobre los genes de citocinas inflamatorias Sobre las ceacutelulas

presentadoras de antiacutegeno (APC) actuacutean inhibiendo la siacutentesis de IL-1 e IL-6 lo cual

conduce al bloqueo de la diferenciacioacuten y proliferacioacuten de los linfocitos T En altas dosis

los efectos son casi inmediatos ya que su accioacuten no depende de la transcripcioacuten

genoacutemica sino que su accioacuten parece derivarse de la alteracioacuten de las propiedades

fisicoquiacutemicas de las membranas celulares Son bien conocidos sus numerosos efectos

adversos (hiperlipemia Diabetes obesidad osteoporosis miopatiacutea hipertensioacuten arterial

etc) lo que ha conducido a intentar eliminarlos progresivamente En pacientes de bajo

riesgo inmunoloacutegico existen estrategias que permiten la retirada de esteroides Sin

embargo un reciente meta-anaacutelisis de Pascual y colaboradores en pacientes en

tratamiento con triple terapia (tacrolimus micofenolato y esteroides) la eliminacioacuten de

los uacuteltimos conllevaba un aumento del riesgo de rechazo agudo 12


10

2- Inhibidores de la calcineurina

-Ciclosporina actuacutea como profaacutermaco y se activa al unirse a un receptor intracelular

llamado inmunofilina (ciclophilin) despueacutes se une a la calcineurina e inhibe su actividad

fosfatasa esto conduce a la inhibicioacuten de las sentildeales calcio dependientes que intervienen

en la activacioacuten del linfocito T Inhibe la defosforilacioacuten de factor de trascripcioacuten AT y

su traslocacioacuten al nuacutecleo para iniciar la transcripcioacuten de citocinas como la IL-2 bloquea

la traslocacioacuten de NF-KB al nuacutecleo como se representa en la figura 1 De esta forma

inhibe la proliferacioacuten del linfocito T al nivel de la fase de proliferacioacuten celular G0 a G1

Aumenta tambieacuten la expresioacuten del TGF-szlig que a su vez inhibe la proliferacioacuten de los

linfocitos T estimulados con IL-2

Figura 1 Mecanismo de accioacuten de Ciclosporina y Tacrolimus (Figura

de Expert Reviews in Molecular Medicine 2000 Cambridge

University Press)


11

Asimismo el TGF-szlig1 (factor de crecimiento fibroblaacutestico) la angiotensina II la

inhibicioacuten de la glicoproteiacutena-P e induccioacuten de apoptosis en las ceacutelulas epiteliales

tubulares renales parecen participar en la fibrosis del intersticio renal asociada al

tratamiento con ciclosporina 13

La formulacioacuten claacutesica presentaba poca solubilidad en agua y requeriacutea la presencia

de bilis para su absorcioacuten intestinal la forma actual en microemulsioacuten facilita la

dispersioacuten de las moleacuteculas lipofiacutelicas en el intestino mejorando la absorcioacuten

independientemente de la presencia de alimentos o bilis Los niveles en sangre maacuteximos

se obtienen a las 3 horas de la administracioacuten la distribucioacuten se produce raacutepido por los

tejidos vascularizados y se acumula en tejido adiposo la metabolizacioacuten tiene lugar en el

hiacutegado a traveacutes de citocromo p-450 IIIA con lo que los faacutermacos que se metabolizan a

dicho nivel pueden variar los niveles sanguiacuteneos Aunque inicialmente tambieacuten se ha

monitorizado la ciclosporina con una muestra pre-dosis se ha observado que monitorizar

la concentracioacuten dos horas tras la administracioacuten reduce la toxicidad del faacutermaco y el

riesgo de infradosificar a los pacientes Esta concentracioacuten muestra mejor correlacioacuten

con la actividad inhibidora de la calcineurina que el valor pre-dosis14

ya que es en este

momento cuando la inhibicioacuten de la actividad fosfatasa de la calcineurina es maacutexima

Las dosis empleadas variacutean seguacuten el tipo de trasplante y protocolo del centro en principio se

utilizan dosis 5-8 mgkgdiacutea oral repartidos en 2 tomas Los niveles de Ciclosporina en sangre

recomendados variacutean seguacuten el tiempo de evolucioacuten del trasplante una pauta orientativa

es entre 200 y 300 ngdl en los primeros 3 meses de 200-250 ngdl de los 3 a 6 meses y

de 100-200 ngdl hasta el 1ordm antildeo15

-Tacrolimus es un antibioacutetico macroacutelido que procede del hongo Streptomices

tsukabaensis Su mayor receptor intracelular o inmunofilina es la FKBP

Estructuralmente tiene dos dominios uno de unioacuten a su receptor y otro efector que

interactuacutea con la calcineurina Su forma de actuar es inhibiendo la calcineurina lo que

produce a su vez un bloqueo de la defosforilacioacuten de NF-AT y su traslocacioacuten al nuacutecleo

y el bloqueo del factor de trascripcioacuten jun Bloquea la traslocacioacuten al nuacutecleo de factor

nuclear NF-KB de las ceacutelulas T activadas Por otra parte inhibe factores de trascripcioacuten

que intervienen en la apoptosis del linfocito T activado Disminuye la actividad del

AMPc dependiente de la protein quinasa A y del AMPc sensible a proteiacutenas de la unioacuten

CRBE Tambieacuten se une a la proteiacutena de estreacutes HSP56 con el consiguiente aumento de la

afinidad de los receptores por los corticoides13


12

La absorcioacuten del faacutermaco se interfiere con los alimentos por lo que debe tomarse con el

estoacutemago vaciacuteo 1 hora antes de comer la concentracioacuten maacutexima se alcanza en 2 horas

La dosis inicial es de 01-02 mg7kg de peso los niveles sanguiacuteneos predosis deben ser

de 8- 12ngml en el periodo de inducioacuten y entre 4-8 en el de mantenimiento El sistema

citocromo P450 interviene en su metabolizacioacuten y se elimina por la bilis Por induccioacuten

o inhibicioacuten de las enzimas hepaacuteticas (P450) se producen importantes interacciones

farmacocineacuteticas que modifican el aclaramiento de estos faacutermacos Suponen

fluctuaciones de las concentraciones que pueden llevar a valores infraterapeacuteuticos

cuando se administran con faacutermacos capaces de inducir a las enzimas hepaacuteticas o a

valores toacutexicos cuando la medicacioacuten concomitante es capaz de inhibirlas13

En cuanto a

las diferencias frente a ciclosporina tacrolimus no interacciona con el receptor del factor

de crecimiento transformante β (TGF-β) de tipo 2 de accioacuten antiproliferativa e

inmunosupresora lo que le da mayor eficacia protectora frente al rechazo croacutenico del

injerto El meta-anaacutelisis de Webster obtiene como conclusiones en una muestra de 4102

pacientes procedentes de 30 ensayos la reduccioacuten de la peacuterdida del injerto significativa a

los 6 meses en los tratados con tacrolimus frente a los que recibieron ciclosporina

reduccioacuten que se mantuvo 3 antildeos Asiacute mismo encontraron una menor tasa de rechazo

agudo en los pacientes con tacrolimus despueacutes de un antildeo y con menos incidencia de

rechazo resistente a los esteroides (RR 049 IC del 95 037 a 064) aunque maacutes

Diabetes Mellitus insulinodependiente (RR 186 111 a 309) Los receptores tratados

con ciclosporina presentaron significativamente maacutes efectos secundarios esteacuteticos

(hipertricosis hiperplasia gingival) No se demostraron diferencias en la tasa de

infeccioacuten o de neoplasia maligna por lo que concluyeron que el tacrolimus es superior a

la ciclosporina para mejorar la supervivencia del trasplante y prevenir el rechazo

agudo16

Dos series grandes de pacientes de autores como Nanvikell y Moreso

demostraron menor incidencia de rechazo agudo subcliacutenico por biopsias de protocolo en

trasplantados renales tratados con tacrolimus frente a ciclosporina de lo que se asume la

mayor potencia inmunosupresora del tacrolimus1718

Ambos inhibidores de la

calcineurina son capaces de inducir nefrotoxicidad y cambios fibroacuteticos a largo plazo

aunque algunos estudios comparativos de tacrolimus frente a ciclosporina han observado

una mejor funcioacuten renal a largo plazo con tacrolimus Destaca otro estudio de Nankivell

en el que midiendo el flujo plasmaacutetico se vioacute una reduccioacuten de este durante el

tratamiento con la ciclosporina y no con el tacrolimus19

Es bien conocido el efecto

deleteacutereo principalmente a traveacutes de la vasoconstriccioacuten de la arteriola aferente aunque


13

se ha descrito tambieacuten un efecto vasoconstrictor sobre la arteriola eferente pudiendo

prolongar la necrosis tubular aguda en el postrasplante inmediato sobretodo en el caso de

los donantes suboacuteptimos (tiempo de isquemia friacuteo prolongado asistolia donantes con

fracaso renal agudo) por lo que es una buena medida retrasar la introduccioacuten de los

anticalcineuriacutenicos mediante el empleo de la terapia de induccioacuten

3- Antimetabolitos Azatioprina y Micofenolato

Inhiben la siacutentesis de purinas y asiacute inhiben la proliferacioacuten de linfocitos T sin

influir en la activacioacuten temprana de estas ceacutelulas

Azatioprina

Es un derivado imidazolico de la 6 mercaptopurina su uso ha disminuido con los

derivados del acido micofenoacutelico La dosis es de 15-2 mgkg al diacutea viacutea oral se

metaboliza en el hiacutegado y como efectos secundarios puede ocasionar anemia

neutropenia y trombopenia en pocos casos origina colestasis intrahepatica al poco de

iniciar el tratamiento

Micofenolato mofetilo

Es un derivado etil ester del acido micofenoacutelico El eacutester es hidrolizado liberaacutendose el

acido micofenolico que es el principio activo Es un inhibidor no competitivo y

reversible de la enzima inosiacuten monofosfato deshidrogenasa Su mecanismo de accioacuten

consiste en la inhibicioacuten de la siacutentesis de purinas interfiriendo en la replicacioacuten del

ADN Tiene actividad antilinfoproliferativa de linfocitos T y linfocitos B por lo que

inhibe tambieacuten la siacutentesis de anticuerpos Por otra parte bloquea la siacutentesis de VLA-4

disminuyendo la capacidad de fijacioacuten de los linfocitos al endotelio vascular


14

Tabla 1 Mecanismo de accioacuten del Micofenolato mofetilo

Hay varios estudios que demuestran menor incidencia de rechazo agudo con el

micofenolato mofetil en comparacioacuten con la azatioprina Para aumentar su

biodisponibilidad el micofenolato mofetil se administra en dos formas galeacutenicas

diferentes como eacutester micofenolato de mofetilo (MMF) o como sal soacutedica (MPS)

Ambos preparados liberan en el organismo aacutecido micofenoacutelico el principio activo que

sufre un efecto de primer paso a nivel hepaacutetico La dosis del micofenolato variacutea de 500-

100 mg cada 12 horas y se administra 1 hora antes de las comidas Se metaboliza a un

derivado glucuronizado su metabolito principal que es inactivo Los efectos

secundarios son de tipo gastrointestinal diarrea nauseas que mejoran disminuyendo la

dosis y alteraciones hematoloacutegicas leves

4-Anticuerpos monoclonales

Los primeros sintetizados eran de origen murino estos se obtienen inyectando un

entre antiacutegeno determinado a un animal al que se le extraen los linfocitos B y al cabo de

dos semanas se fusionan con linfocitos B de una liacutenea celular mielomatosa lo que

permite desarrollar de forma ilimitada una clona de ceacutelulas productoras de un anticuerpo


15

especiacutefico Las ceacutelulas obtenidas pueden crecer y formar anticuerpos en el medio de

cultivo Con esta teacutecnica se pueden obtener anticuerpos para cualquier antiacutegeno pero

dichos anticuerpos murinos son proteiacutenas extrantildeas contra las que se forman anticuerpos

que acortan su vida media bloquean su efecto y originan reacciones de

hipersensibilidad 20

Por este motivo se desarrollaron anticuerpos que combinaban

caracteriacutesticas de los murinos y de los humanos

Se han sintetizado anticuerpos con la estructura completa de una inmunoglobulina

humana a la que se le injerta la parte del anticuerpo del ratoacuten maacutes pequentildea necesaria

para reconocer la moleacutecula diana (CDR o regiones determinantes de complementariedad

del dominio de la regioacuten variable de la inmunoglobulina) Estos se denominan

anticuerpos humanizados y de ellos soacutelo es de origen murino el 10 La principal

ventaja frente a los policlonales es que no contiene anticuerpos antiplaquetarios ni

antieritrocitarios y su homogeneidad que evita posibles variaciones entre distintos lotes

Los efectos secundarios tras la primera dosis se deben a la liberacioacuten de citocinas y

consisten en fiebre escalofriacuteos voacutemitos cefalea y artromialgias Esto se previene

administrando corticoides antihistamiacutenicos y paracetamol


16

Figura 2 Coacutemo se generan los anticuerpos monoclonales David Talens

Biogenmol

Las principales ventajas de los anticuerpos monoclonales frente a los policlonalesnson

por una parte la pureza del producto puesto que no contienen anticuerpos antiplaqueta o

eritrocito y por otra su homogeneidad que evita posibles variaciones entre lotes15

Tipos de anticuerpos monoclonales

Anti-CD3 (OKT-3) Son de origen murino y van dirigidos frente a las moleacuteculas

CD 3 de los linfocitos T es una inmunoglobulina que se une a una subunidad del CD3


17

produciendo su desactivacioacuten y posterior endocitosis del receptor de los linfocitos T

inactivaacutendole Actuacutea bloqueando el reconocimiento antigeacutenico e inhibiendo la funcioacuten

de las ceacutelulas T

Anti-IL2 se dirigen contra la cadena α de IL-2 (receptor de IL-2) La moleacutecula

CD25 forma parte del receptor de la IL-2 en la pared de los linfocitos Este receptor se

expresa como respuesta a la propia IL-2 una vez que se ha desencadenado la respuesta

inmune encargaacutendose de la expansioacuten clonal de linfocitos T activados Actuacutean al unirse

a la subunidad CD25 bloqueando la unioacuten de la IL-2 a su receptor y por tanto

deteniendo la respuesta proliferativa de los linfocitos Varios estudios han objetivado

menor incidencia de infecciones oportunistas y linfomas en los que reciben anti IL- 2

frente a los que reciben OKT3 y anticuerpos policlonales Existen dos

-Basiliximab (Simulet) tiene alta afinidad por al cadena α de IL-2 y actuacutea frente al

linfocito T activado Se administra en dos dosis de 20 mg (dia 0 pre trasplante y diacutea 4) es

bien tolerado y eficaz para reducir la incidencia de rechazo agudo

- Daclizumab (Zenapax) es un anticuerpo humanizado de naturaleza IgG1 que se

une especiacuteficamente a la cadena de IL-2 y bloquea la unioacuten de IL-2 al receptor

antireceptor de interleukina-2 La administracioacuten de 1mgkg el diacutea 0 pretrasplante y

despueacutes cada 2 semanas hasta un total de 5 dosis

Anticuerpos monoclonales antimoleacuteculas de adhesioacuten las moleacuteculas de adhesioacuten

facilitan la unioacuten entre el linfocito T y la ceacutelula presentadora de antiacutegeno por otra parte

el linfocito T libera citocinas que favorecen la expresioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten en las

ceacutelulas endoteliales del injerto El bloqueo de las moleacuteculas de adhesioacuten por anticuerpos

evita estos efectos


18

5- Anticuerpos policlonales

Entre los anticuerpos policlonales disponibles los obtenidos por sensibilizacioacuten de

conejo Timoglobulina y ATG (Fresenius) han demostrado mayor eficacia que los que

proceden del caballo ATGAM y Linfoglobulina en distintos estudios A partir del

estudio comparativo de Brennan entre Timoglobulina y ATGAM en el 1999 la

Timoglobulina ha sido el anticuerpo policlonal preferido21

Es la que ha demostrado en

diferentes ensayos cliacutenicos ser maacutes efectiva en la prevencioacuten y en el tratamiento del

rechazo agudo Sin embargo en los uacuteltimos antildeos se han publicado algunos estudios

atribuyendo al tratamiento con globulinas antilinfocitarias mayor incidencia de

infecciones severas tumores e incluso menor supervivencia del paciente El mecanismo

de accioacuten y consecuencias de su utilizacioacuten se desarrolla en el siguiente capiacutetulo 13

6- Inhibidores de m-Tor o antiproliferativos

Son faacutermacos que se comportan como antagonistas de la progresioacuten del ciclo de la

ceacutelula influyendo tanto en la proliferacioacuten tanto de linfocitos como de ceacutelulas

mesenquimales La rapamicina o Sirolimus y el everoacutelimus (Certican) son inhibidores

m-Tor macroacutelido similar al tacroacutelimus Tambieacuten se une a una inmunofilina

citoplasmaacutetica para ejercer su accioacuten En el ciclo celular la rapamicina bloquea el paso

de G1 a S La larga semivida de eliminacioacuten de estos faacutermacos permite una uacutenica

administracioacuten diaria en el caso de sirolimus incluso se ha planteado la necesidad de dar

una dosis de choque La diferencia fundamental entre ambos faacutermacos es su vida media

que permite para sirolimus una administracioacuten al diacutea y para everoacutelimus una toma cada

12 horas La monitorizacioacuten permite ajustar la dosis Se realiza mediante la

determinacioacuten de la concentracioacuten predosis en sangre total El rango terapeacuteutico de

sirolimus se situacutea en 4-12 ngmL si se administra de forma concomitante con

ciclosporina 12-20 ngmL si se utiliza en monoterapia 11

Pueden producir alteraciones

gastrointestinales en forma de diarrea y con menor frecuencia hepatotoxicidad

ototoxicidad pancreatitis o reacciones psicoacuteticas Son efectos dosis dependientes

observados sobre todo con las dosis maacutes altas Su eliminacioacuten depende del citocromo

P450 pudiendo verse implicados en diferentes interacciones con faacutermacos inhibidores o


19

inductores de esta isoenzima al igual que los inhibidores de la calcineurina Una de las

mayores ventajas de los inhibidores mTor es que se trata de faacutermacos no nefrotoacutexicos a

las dosis habituales Los efectos secundarios posibles son los trastornos de la

cicatrizacioacuten que se traducen en un mayor iacutendice de complicaciones quiruacutergicas como

linfocele problemas de herida quiruacutergica y fiacutestulas urinarias otros son la posible

aparicioacuten de cefalea artralgias hiperlipemia acneacute proteinuria y neumonitis

7- Nuevas moleacuteculas

Alentuzumab (Campath) es un anticuerpo monoclonal humanizado anti CD-52 El

CD 52 es el antiacutegeno de superficie maacutes prevalente en linfocitos aunque tambieacuten se

encuentra presente en monocitos y ceacutelulas NK En humanos produce una deplecioacuten

linfocitaria monocitaria y de NK en sangre perifeacuterica mantenida restauraacutendose sus

niveles al cabo de 1 antildeo de su administracioacuten

Belatacept es una proteiacutena de fusioacuten CTLA-4 Ig que bloquea la sentildeal de

coestimulacioacuten unieacutendose a los antiacutegenos CD 80 y CD 86 de las ceacutelulas presentadoras de

antiacutegeno y produce apoptosis de la ceacutelula T

Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente a linfocitos CD20 positivos

Este anticuerpo tiene la capacidad de unirse al antiacutegeno CD20 con elevada especificidad

y elimina a los linfocitos B Su efecto se produce mediante un mecanismo de lisis celular

mediado por complemento asiacute como una citotoxicidad dependiente de anticuerpo

mediado por complemento y ceacutelulas efectoras del sistema inmune Su efecto tras una

sola dosis del faacutermaco es duradero y persiste durante largo tiempo entre 6 y 12 meses

Las ceacutelulas plasmaacuteticas no se ven afectadas por lo que no suele aparece

hipogamaglobulinemia Se utiliza como tratamiento profilaacutectico del rechazo hiperagudo

mediado por anticuerpos en pacientes hipersensibilizados asiacute como tratamiento del

rechazo agudo y croacutenico mediado por anticuerpos

Bortezomib es un agente anticeacutelulas plasmaacuteticas inhibe el proteaosoma 26S

interfiriendo en muacuteltiples cascadas de sentildealizacioacuten intracelular Actuacutea sobre las ceacutelulas


20

con muy alta siacutentesis de proteiacutena como las ceacutelulas plasmaacuteticas Se ha descrito tambieacuten

que inhibe el factor de transcripcioacuten NFκβ importante en la activacioacuten leucocitaria Se

utiliza en el rechazo agudo humoral porque disminuye los anticuerpos antiHLA

circulantes y la produccioacuten de eacutestos por parte de las ceacutelulas plasmaacuteticas

Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado frente al C5a que inhibe la

formacioacuten del complejo de ataque a la membrana (MAC) La activacioacuten del

complemento es un componente fundamental del rechazo mediado por anticuerpos Se

utiliza para el tratamiento del rechazo agudo humoral de mal pronoacutestico del siacutendrome

hemoliacutetico ureacutemico y en su recidiva post trasplante

Inmunoglobulina policlonal intravenosa Se utiliza en el trasplante como tratamiento

desensibilizador coadyuvante en pacientes hipersensibilizados previamente al trasplante

y como tratamiento de rescate en pacientes con rechazo agudo humoral Produce una

modulacioacuten de la expresioacuten y funcioacuten de los receptores Fc (porcioacuten comuacuten de la

inmunoglobulina) interferencia en la activacioacuten del complemento y de la red de

citoquinas e induccioacuten de un efecto inhibitorio a nivel de la activacioacuten diferenciacioacuten y

mecanismo efector de los linfocitos T y B

La siguiente figura nuacutemero 3 recoge el mecanismo de accioacuten de los distintos

faacutermacos inmunosupresores22


21

Figura 3 Mecanismo de accioacuten de los distintos faacutermacos inmunosupresores 22


22

Hoy en diacutea no hay un consenso para establecer el tratamiento de induccioacuten

inmunosupresor en el trasplante renal pero si existen recomendaciones de estrategias

terapeacuteuticas en funcioacuten del perfil cliacutenico e inmunoloacutegico del paciente receptor y del

donante En Espantildea en los inicios del trasplante la primera fuente de donantes eran los

cadaacuteveres en parada cardiorrespiratoria y donantes vivos emparentados23

Con la

autorizacioacuten de la extraccioacuten de oacuterganos en pacientes fallecidos en situacioacuten de muerte

cerebral con la primera ley sobre donacioacuten del antildeo 1979 el donante cadaacutever ha sido la

principal fuente de oacuterganos durante muchos antildeos En los uacuteltimos antildeos como

consecuencia de la disminucioacuten de fallecimientos por TCE en accidentes de traacutefico el

donante a corazoacuten parado es una alternativa para incrementar el nuacutemero de trasplantes

renales24

El Hospital Cliacutenico San Carlos de Madrid cuenta con acreditacioacuten para la

extraccioacuten y trasplante de oacuterganos soacutelidos desde el antildeo 1971 Se realiza trasplante renal

con donantes en muerte encefaacutelica desde 1973 y con donante en asistolia o corazoacuten

parado desde 1985 siendo este uno de los programas maacutes activos del paiacutes25

Los protocolos de inmunosupresioacuten deben ser individualizados para decidir

pautar tratamiento de induccioacuten hay tener en cuenta el tipo de trasplante la

inmunosupresioacuten concomitante tiempo de isquemia friacutea y riesgo inmunoloacutegico del

receptor

-En receptores de alto riesgo inmunoloacutegico la pauta inmunosupresora maacutes

frecuente es triple terapia con un anticalcineuriacutenico micofenolato o inhibidor de m- Tor

y esteroides con induccioacuten con anticuerpos poli monoclonales

-En receptores de bajo riesgo inmunoloacutegico con donante estaacutendar se puede utilizar

triple terapia convencional esteroides anticalcineuriacutenico y micofenolato Pero si el

donante tiene criterios expandidos o donante en asistolia debe recibir induccioacuten con

anticuerpos poli monoclonales

En el postrasplante inmediato el riesgo de rechazo agudo del injerto es superior por

lo que la inmunosupresioacuten deberaacute ser maacutes intensa En los pacientes de alto riesgo

inmunoloacutegico hiperinmunizados (alta tasa de anticuerpos preformados antiHLA)

retrasplantes los trasplantes pediaacutetricos los receptores afroamericanos y los receptores

de trasplante doble paacutencreas-rintildeoacuten terapias cuaacutedruples utilizando induccioacuten con


23

globulinas antitimocitarias conlleva menor riesgo de rechazo agudo frente a los

anticuerpos anti-IL-2 Por otra parte en los trasplantes realizados con donantes

suboacuteptimos (edad avanzada tiempo de isquemia friacutea prolongado donante en asistolia y

con fracaso renal agudo previo) son maacutes susceptibles al dantildeo por isquemia reperfusioacuten y

este dantildeo tisular aumenta la antigenicidad del oacutergano incrementado la respuesta inmune

in situ 26

por tanto en dichos donantes es habitual la mayor tasa de necrosis tubular

aguda (NTA) con el retraso inicial en la recuperacioacuten de la funcioacuten renal del injerto

siendo este un factor predisponente para la aparicioacuten de rechazo agudo en algunos

estudios Esto ha conducido a la utilizacioacuten de protocolos de terapia de induccioacuten con

anticuerpos policlonales asiacute como a la introduccioacuten tardiacutea de los anticalcineuriacutenicos en

el postrasplante inmediato

Uno de los protocolos maacutes utilizados en nuestro paiacutes es con anticuerpos antiCD25

micofenolato mofetil prednisona y bajas dosis de tacrolimus27 28

Como alternativa en

lugar del anticuerpo antiCD25 la induccioacuten con Timoglobulina puede ofrecer ventajas

en cuanto a la lesioacuten de isquemia reperfusioacuten29

En el tratamiento de mantenimiento

dado el menor riesgo de rechazo el objetivo iraacute encaminado a evitar la nefropatiacutea

croacutenica del injerto y los efectos secundarios de la inmunosupresioacuten por lo que se busca

la supresioacuten de los esteroides y disminucioacuten de dosis de ACN e incluso conversioacuten a

inhibidores de m-Tor

Las distintas terapias inmunosupresoras pueden conllevar una diferente morbilidad

infecciosa y tumoral que podriacutea limitar la calidad de vida y afectar la supervivencia del

paciente En este estudio analizamos la evolucioacuten a 10 antildeos de 2 grupos de trasplantes

renales similares sometidos a diferente tratamiento inmunosupresor (induccioacuten con

anticuerpos policlonales seguido de triple terapia versus triple terapia convencional) con

la finalidad de estudiar la inmunidad celular y las diferencias a nivel de morbimortalidad

infecciosa y tumoral asiacute como la supervivencia a largo plazo


24

13- Anticuerpos policlonales siacutentesis mecanismo de accioacuten antiacutegenos diana y efectos secundarios

Los anticuerpos policlonales se obtienen de la inmunizacioacuten de timocitos humanos

en animales conejo caballo El resultado son distintos anticuerpos dirigidos frente a

muacuteltiples proteiacutenas de la superficie celular linfocitaria30

A partir del suero se consigue

un preparado rico en IgG la siguiente figura 4 muestra el mecanismo de produccioacuten Si

el inmunoacutegeno son linfoblastos se obtiene globulina antilinfociacutetica y si son timocitos

globulina antitimociacutetica Son preparados esteacuteriles pasteurizados y purificados para

evitar reacciones cruzadas frente a plaquetas hematiacutees y neutroacutefilos 31

Figura 4 Mecanismo de produccioacuten de la Timoglobulina32


25

La Timoglobulina contiene maacutes de 45 anticuerpos especiacuteficos dirigidos frente a

marcadores de la superficie celular linfocitaria o antiacutegenos se han descrito

-CD2 CD3 CD 152 (son especiacuteficos de la ceacutelula T)

-CD4 (se encuentra en monocitos ceacutelulas dendriacuteticas y macroacutefagos)

-CD25 (estaacuten en ceacutelulas B y monocitos)

-CD6 CD8 CD11 CD16 CD19 CD20 CD25 CD28 CD32 CD45 CD80

CD86 (se expresan predominantemente pero no exclusivamente en ceacutelulas T)

-HLA clase I se encuentra en todas las ceacutelulas nucleadas

-HLA clase II DR

El mecanismo de activacioacuten linfocitaria se describe en el capiacutetulo anterior Los antiacutegenos

diana se representan en la siguiente figura 5

Figura 5 Antiacutegenos diana de Timoglobulina32


26

Su forma de actuar es multifactorial 1 Produce una deplecioacuten de linfocitos T a

nivel perifeacuterico y sobre los oacuterganos linfoides secundarios como el bazo y los ganglios

linfaacuteticos

2 Produce la apoptosis e induccioacuten de citokinas proinflamatorias sobre las ceacutelulas

Natural Killer (NK) encargadas de lisar todo tipo de patoacutegenos y ceacutelulas tumorales e

involucradas en la regulacioacuten de la respuesta inmune mediada por ceacutelulas T y B 33

3 Los anticuerpos policlonales actuacutean tambieacuten sobre las ceacutelulas dendriacuteticas

(ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno) importantes en la iniciacioacuten y el mantenimiento de la

respuesta inmune frente al injerto34

4 Pueden bloquear la accioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten y coestimuladoras

impiden el reconocimiento antigeacutenico y la activacioacuten del linfocito T35

5 Inducen apoptosis y lisis dependiente de anticuerpos de varias ceacutelulas

inmunocompetentes La siguiente figura 6 muestra las diferentes ceacutelulas del Timo

Figura 6 Ceacutelulas presentes en el Timo Zand M Polyclonal Rabbit anti thymocyte

globuline triggers B-cell and plasma cell apoptosis by multiple pathways

Transplantation2005791507


27

Las ceacutelulas T CD4 estaacuten implicadas en la patogeacutenesis del dantildeo por isquemia-

reperfusioacuten del injerto (la isquemia conduce a activacioacuten del endotelio liberacioacuten de

citokinas y activacioacuten de linfocitos) por lo que a este nivel el tratamiento con

anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable36

En cuanto a su accioacuten sobre ceacutelulas B In vitro no activa las ceacutelulas B El bajo

riesgo de linfomas de ceacutelulas B observado en los pacientes tratados con Timoglobulina

puede explicarse debido a dos mecanismos diferentes 1) ausencia de activacioacuten de

ceacutelulas B por la cual no se diferencian en ceacutelulas secretoras de anticuerpos 2) actividad

antiproliferativa hacia liacuteneas linfoblastoides y algunas ceacutelulas B linfomatosas

La globulina antitimociacutetica tiene una vida media de 2 a 3 diacuteas despueacutes de la

administracioacuten de dosis de 15 mg kgdiacutea En los trasplantados que han recibido durante

un periodo de 10-14 diacuteas esta dosis pueden permanecer en un 12 despueacutes de 90 diacuteas

con niveles en sangre de la forma activa La concentracioacuten plasmaacutetica in vivo depende

de la dosis aplicada variando desde 50 a 300 mcg ml 29

Las concentraciones necesarias

de Timoglobulina para la deplecioacuten linfocitaria gracias a la citotoxicidad mediada por

anticuerpos son bajas debido a la elevada afinidad de los anticuerpos por el receptor Fc

humano Sin embargo la deplecioacuten de ceacutelulas T en los noacutedulos linfaacuteticos precisa

mayores niveles en sangre de Timoglobulina

La utilizacioacuten de cultivos in vitro de ceacutelulas mononucleares de sangre perifeacuterica

en presencia de distintas concentraciones seriadas del agente inmunosupresor permite

conocer el grado de replicacioacuten celular Kurata y colaboradores estudiaron las curvas de

dosis respuesta de los efectos in vitro de distintos inmunosupresores sobre la

proliferacioacuten de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica con el fin de comparar la

sensibilidad de las ceacutelulas T al faacutermaco en distintos sujetos sus resultados demostraron

como la terapia inmunosupresora a dosis fijas puede conllevar una excesiva

inmunosupresioacuten en algunos pacientes e insuficiente en otros37

Es por tanto importante

monitorizar niveles de linfocitos y plaquetas ya que existe una variabilidad individual

en cuanto al grado de deplecioacuten linfocitaria

En varios protocolos de induccioacuten se establece como rango terapeuacutetico cifras

absolutas de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales38

Clark fue

de los primeros en plantear la monitorizacioacuten de los linfocitos CD3 como meacutetodo para


28

evitar la sobreinmunosupresioacuten39

El protocolo de Pedi de administracioacuten de

Timoglobulina en dosis intermitentes basado en el recuento de linfocitos CD3 en sangre

periferica (soacutelo se administraba si los linfocitos CD3gt20ceacutelulasmm3) con ello lograba

una reduccioacuten de la dosis total acumulada y buenos resultados40

En cuanto a los

protocolos de administracioacuten las dosis y el tiempo durante el que se administra han

variado discretamente entre grupos Agha y colaboradores compararon en un ensayo

prospectivo no randomizado la administracioacuten de Timoglobulina en 40 pacientes durante

3 diacuteas (3 mgkg intraoperatorio y 15 mgkg diacuteas 1 y 2) frente a 1 semana a dosis 15

mgkg en 48 pacientes trasplantados con resultados similares en cuanto a la tasa de

rechazo agudo supervivencia del injerto y del paciente pero siendo menor la estancia

hospitalaria con el protocolo de 3 diacuteas41

Patrick confirmoacute estos resultados con una serie

retrospectiva de 83 pacientes que recibieron bajas dosis de Timoglobulina de 15 mgkg

durante 3 diacuteas frente a otro grupo que la recibioacute durante 4 diacuteas42


29

Interacciones

-Con otros inmunosupresores La administracioacuten combinada con otras sustancias

inmunosupresoras durante el proceso de trasplante intensifica el efecto inmunosupresor

Lo que puede aumentar el riesgo de desarrollar una infeccioacuten La combinacioacuten con

ciclosporina podriacutea originar un efecto inmunosupresor demasiado potente

- Con vacunas viacutericas vivas (por ejemplo frente a rubeola sarampioacuten paperas fiebre

amarilla BCG o poliomelitis) hay un riesgo de infeccioacuten

- Vacunas inactivadas (por ejemplo frente a rabia o peste) es posible que debido a la

inmunosupresioacuten no se observe una respuesta inmunoloacutegica Por lo tanto deberaacute

determinarse la titulacioacuten de anticuerpos 4-5 semanas despueacutes de la vacunacioacuten

Efectos secundarios

Los efectos adversos de primera infusioacuten de tipo aleacutergico son derivados del caraacutecter

heteroacutelogo de las globulinas antilinfocitarias que pueden inducir anticuerpos

neutralizantes que desencadenan reacciones anafilaacutecticas29

Estos efectos secundarios

son fiebre el mas frecuente escalofriacuteos cefalea dolor abdominal diarrea nauseas

disnea y trombopenia pueden aparecer en un 25 31

Debe monitorizarse el

recuento de plaquetas y suspender temporalmente el tratamiento si descienden por

debajo de 50000mm3 La reaccioacuten de estos anticuerpos con algunos antiacutegenos

linfocitarios puede conducir a la activacioacuten del linfocito y a la liberacioacuten de citocinas

Estas reacciones se pueden prevenir administrando faacutermacos antihistamiacutenicos y

antiteacutermicos por viacutea intravenosa previamente y con la infusioacuten intravenosa lenta en un

periodo de 4 horas del producto Se ha descrito una incidencia de enfermedad del suero

de 34 con cliacutenica de fiebre prurito rash asociado a artralgia poliartritis maacutes frecuente

en articulacioacuten temporomandibular mialgia y en ocasiones glomerulonefritis por

inmunocomplejos circulantes a los 7 a 15 diacuteas despueacutes del inicio del tratamiento como

reaccioacuten aleacutergica retardada despueacutes de la administracioacuten de Timoglobulina La alergia a

proteiacutenas del conejo contraindica su uso43


30

14- Indicaciones de utilizacioacuten

Las globulinas antilinfocitarias estaacuten indicadas en

- La terapia de induccioacuten que busca disminuir la incidencia de rechazo agudo y

prevenir o tratar el retraso en la funcioacuten del injerto (circunstancias que afectan

negativamente la supervivencia del injerto)

- El tratamiento de rechazos agudos tipo II y III corticoresistentes

Forma parte del esquema de inmunosupresioacuten de trasplantes de alto riesgo

inmunoacutelogico (elevada sensibilizacioacuten HLA frente al panel) asiacute como en algunos

centros en donantes con criterios expandidos y en asistolia44


31

15- Inmunidad celular Estudio de las subpoblaciones linfocitarias

La principal dificultad del trasplante deriva de la propiedad que tiene el organismo

de diferenciar lo extrantildeo de lo propio y en consecuencia actuar contra lo ajeno El

sistema inmune se compone de los oacuterganos linfoides primarios (meacutedula oacutesea y timo)

fundamentales para el desarrollo y maduracioacuten de los linfocitos y los secundarios (el

bazo y los ganglios linfaacuteticos) que continuacutean el proceso de maduracioacuten de los linfocitos

y el desarrollo de la inmunidad Los linfocitos se encuentran circulando

permanentemente hacia los ganglios linfaacuteticos o los tejidos En el ganglio linfaacutetico a

nivel de la corteza los linfocitos se asocian formando los foliacuteculos linfoides primarios y

secundarios Los primeros se componen de ceacutelulas en reposo que son linfocitos B

macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas y los secundarios presentan ceacutelulas que surgen de la

estimulacioacuten de una respuesta inmune local A nivel del bazo los linfocitos y los

antiacutegenos circulan lentamente de manera que se pueden identificar los complejos

antiacutegeno anticuerpo y las partiacuteculas infecciosas de la sangre

Entre las ceacutelulas inmunes con capacidad de recombinar piezas de su ADN para

producir receptores altamente especiacuteficos estaacuten los linfocitos T y B de esta manera

pueden diferenciarse a linfocitos de memoria con larga vida media que tienen la

capacidad de activarse en una respuesta secundaria maacutes raacutepido que en la primaria Las

funciones de proliferacioacuten y efectora de los linfocitos T se esquematizan en la siguiente

figura 733


32

Figura 7 Fase de activacioacuten y funcioacuten efectora de la respuesta inmune33

LINFOCITOS T

Constituyen el componente celular predominante del sistema inmune Proceden de

una liacutenea celular generada a partir de la ceacutelula madre de la meacutedula oacutesea de dicha liacutenea

progenitora de ceacutelulas linfoides se forman los linfocitos T y B Los linfocitos T emigran

al timo donde se produce la maduracioacuten adquieren su receptor y las moleacuteculas CD3 y

CD4CD8 es en el timo donde tiene lugar el proceso de seleccioacuten y este proceso es el

responsable de que ceacutelulas que expresan un receptor que reconoce antiacutegenos no proacutepios

asociados a moleacuteculas proacutepias del complejo mayor de histocompatibilidad sobrevivan y


33

que ceacutelulas potencialmente autoreactivas no maduren y se eliminen por apoptosis Por

tanto la autotolerancia se logra con la eliminacioacuten de ceacutelulas T (en realidad sus

precursores inmaduros timocitos) autorreactivas y permitiendo el desarrollo de las

especiacuteficas que reconocen peacuteptidos extrantildeos (no-propios) enclavados en el CMH

propio54

Los linfocitos T que salen al torrente circulatorio representan un 20-40 de su

componente celular Estos se dirigen a los ganglios linfaacuteticos donde las ceacutelulas

presentadoras de antiacutegeno les presentan los diferentes antiacutegenos Los linfocitos se

activan y proliferan y se diferencian para ejercer su funcioacuten efectora y una vez

combatido el antiacutegeno que desencadenoacute la respuesta inmune adquirida quedan las

ceacutelulas de memoria que actuaraacuten con mayor eficacia en un encuentro posterior con el

antiacutegeno Los linfocitos T no reconocen antiacutegenos solubles sino que reconocen

pequentildeos fragmentos de ellos asociados al complejo mayor de histocompatibilidad

(CMH) expresados en la membrana de las ceacutelulas presentadoras de antiacutegenos Seguacuten la

naturaleza del antiacutegeno reconocido se pueden activar las diferentes subpoblaciones de

linfocitos T CD4 los cuales inducen a los linfocitos B a producir anticuerpos y a los

macroacutefagos a destruir antiacutegenos fagocitados por eacutestos y a los linfocitos T CD8 que

destruyen ceacutelulas infectadas por virus e infiltran y dantildean al oacutergano injertado45

Los linfocitos T se clasifican en

a los linfocitos T colaboradores son la mayoriacutea CD4 y actuacutean en la maduracioacuten

y expansioacuten de otros linfocitos a traveacutes de la secrecioacuten de citocinas La generacioacuten de

TH1 o TH2 esta regulada por el equilibrio entre estos dos grupos de citocinas Los

linfocitos TH1 son los responsables de la produccioacuten de linfocitos T citotoacutexicos

(destructores de ceacutelulas extrantildeas o infecciones) de la hipersensibilidad retardada y del

rechazo al aloinjerto son los encargados de la respuesta celular citotoacutexica Los

linfocitos TH2 son los que activan los linfocitos B para la produccioacuten de anticuerpos

facilitando el rechazo humoral por aloanticuerpos Los linfocitos TH1 secretan IL-2 e

INF γ mientras que los linfocitos TH2 secretan otras citocinas como IL-4 IL-5 IL-13

Los dos tipos de respuesta se puede ver en la figura 846


34

Figura 8 Respuestas de linfocitos TH 1 y TH 2 Regueiro J46

b los linfocitos T citotoacutexicos CD8 estaacuten dirigidos a destruir virus y actuacutean

sobre el tejido injertado no proacutepio Son activados por las ceacutelulas presentadoras de

antiacutegeno a traveacutes de las moleacuteculas HLA de clase 1 el complejo HLA+ peacuteptido es

reconocido por el receptor TCR de los linfocitos T CD8 especiacuteficos

c los linfocitos T reguladores constituyen uno de los sistemas de autocontrol del

sistema inmune son mayoritariamente CD4 y con alta expresioacuten de CD25fox p3 y

controlan la proliferacioacuten de los linfocitos CD4 y CD8 Los T regs se activan en

presencia de IL-2 e INF γ y se localizan fundamentalmente en los ganglios linfaacuteticos y

el bazo

LINFOCITOS B son el 20 de los linfocitos Cuando esta activados y

diferenciados a ceacutelulas plasmaacuteticas sintetizan las inmunoglobulinas Son CD20

positivos y CD19 La activacioacuten requiere la colaboracioacuten de citocinas liberadas por los

CD4 TH2


35

Componentes moleculares del sistema inmune

La superfamilia de las inmunoglobulinas son moleacuteculas similar a las

inmunoglobulinas en estructura incluye los antiacutegenos HLA el receptor de los

linfocitos T Inmunoglobulinas CD3 CD4CD8 CD28 LFA-3 y un grupo de

moleacuteculas de adhesioacuten 47

- Antiacutegenos HLA El Complejo Mayor de histocompatibilidad (CMH) procede de

genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6 Estos codifican proteiacutenas de

membrana conocidos como antiacutegenos leucocitarios humanos HLA que son los

encargados de identificar las ceacutelulas propias del organismo y diferenciarlas de las

extrantildeas Su polimorfismo ofrece la ventaja de ampliar la capacidad de la respuesta

inmune adquirida a mutaciones de patoacutegenos pero en el trasplante es la causa principal

del rechazo del injerto Se dividen en clase I y clase II seguacuten su funcioacuten Los de clase 1

se expresan en la mayoriacutea de las ceacutelulas y son codificados por 3 loci (A B C) presentan

a los linfocitos T peacuteptidos intracelulares procesados Los antiacutegenos de clase II son

codificados por 3 locus (DR DP DQ) y se localizan en las ceacutelulas encargadas de la

presentacioacuten de antiacutegeno linfocitos B macroacutefagos y ceacutelulas dendriacuteticas Presentan

peacuteptidos que proceden de antiacutegenos exoacutegenos La moleacutecula HLA de clase II se

representa en la siguiente figura La clase I se encarga de presentarle peacuteptidos a las

subpoblaciones de linfocitos T CD8 y la clase II se ha especializado en presentaacuterselos a

los CD4 52

En la figura siguiente nuacutemero 9 se muestra de forma esquemaacutetica la moleacutecula

HLA de clase II


36

Figura 9 Moleacutecula HLA de clase II

- Presentacioacuten de antiacutegenos a los linfocitos T CD4

Las ceacutelulas presentadoras de antiacutegeno (linfocitos B ceacutelulas dendriacuteticas y

macroacutefagos) presentan al linfocito T CD4 antiacutegenos procedentes del exterior Esto

comienza cuando la ceacutelula introduce el antiacutegeno por endocitosis hasta un

compartimento llamado endosoma tardiacuteo donde tiene lugar la fragmentacioacuten del

antiacutegeno por la accioacuten de diferentes enzimas Al mismo tiempo la ceacutelula presentadora de

antiacutegenos genera en el retiacuteculo endoplasmico la moleacutecula de clase II del CMH Despueacutes

es glicosilada en el aparato de Golgi y se traslada por el citoplasma al uacuteltimo endosoma

a continuacioacuten se expresan los fragmentos del antiacutegeno en la membrana de la ceacutelula La

secuencia maacutes detallada se esquematiza en la siguiente figura 1033


37

Figura 10 Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD4 por moleacuteculas HLA

de clase II 33

Presentacioacuten del antiacutegeno al linfocito T CD8

La ceacutelula presentadora de antiacutegeno presenta al linfocito T antiacutegenos procedentes

de proteiacutenas sintetizadas por la proacutepia ceacutelula y son trasportadas a la superficie de la


38

ceacutelula por moleacuteculas de clase 1 Este complejo (antiacutegeno + moleacutecula de clase 1) es

trasportado por el aparato de Golgi hasta la superficie de la ceacutelula para presentar el

antiacutegeno a los linfocitos T CD8 Es mediante este proceso como se presentan peacuteptidos

procedentes de moleacuteculas sintetizadas dentro de la proacutepia ceacutelula

Complejo molecular del receptor de linfocitos T CD3

El receptor de los linfocitos T es un diacutemero formado por 2 cadenas (ά y β o

receptor 1 o cadenas γ y δ o receptor 2) unidas por puentes disulfuro Los linfocitos

expresan soacutelo una de estas 2 formas El receptor 1 o ά y β se expresa en el 95 de los

linfocitos T perifeacutericos Tiene como misioacuten captar los antiacutegenos presentados y por

medio de las moleacuteculas CD3 trasmitir al interior de la ceacutelula las sentildeales de activacioacuten

Este receptor estaacute representado en la figura siguiente 11

Figura 11 Complejo molecular del receptor del linfocito T45


39

Moleacuteculas accesorias

Se expresan en la superficie del linfocito T y aumentan la interaccioacuten entre su

receptor y el CMH de la ceacutelula presentadora de antiacutegeno

Moleacuteculas de adhesioacuten

Son proteiacutenas de la membrana celular que median la unioacuten entre ceacutelulas y con la

matriz extracelular Intervienen en la diferenciacioacuten celular y su organizacioacuten en tejidos

la activacioacuten de ceacutelulas inmunes en la emigracioacuten de los leucocitos y tambieacuten de las

ceacutelulas tumorales Se subdividen en 4 tipos selectinas (CD62 L o L-selectina E

selectina) integrinas (VLA VFA) cadherinas y moleacuteculas de la superfamilia de las

inmunoglobulinas (ICAM VCAM)

Componentes moleculares de la coestimulacioacuten

Son los que forman la viacutea B7 CD28CTLA-4 que a su vez esta formada por 2

ligandos en la ceacutelula presentadora de antiacutegeno B7-1 y B7-2 y dos receptores en el

linfocito T CD28 y CTLA-4 Estos receptores y ligandos se pueden observar en la

siguiente figura Las ceacutelulas T naive expresan una serie de moleacuteculas coestimuladoras

de forma constitutiva pero tras la activacioacuten el nuacutemero de dichas moleacuteculas aumenta

exponencialmente y promueven la supervivencia celular y la diferenciacioacuten en ceacutelulas T

efectoras En los uacuteltimos antildeos se han descubierto nuevas moleacuteculas coestimuladoras que

pueden transmitir sentildeales positivas y negativas ICOS (inducible coestimulatory

molecule) PD-1 (programmed death-1) BTLA (B and T lymphocyte atenuador) OX40

(CD134) TIM (T cell immunoglobuline and mucine domain)

Activacioacuten linfocitaria

Los linfocitos T reconocen mediante sus receptores de membrana las estructuras

especiacuteficas a traveacutes de interacciones moleculares apropiadas La activacioacuten de los

linfocitos T tiene lugar cuando el receptor de los linfocitos T (TRC) reconoce a un

peacuteptido trasportado por una moleacutecula HLA con participacioacuten tambieacuten de otras


40

numerosas moleacuteculas de la membrana de los linfocitos T La sinapsis inmunoloacutegica se

representa en la figura 12

Figura 12 Sinapsis inmunoloacutegica y moleacuteculas de membrana participantes 33

Cuando estaacuten activados producen citocinas o factores citotoacutexicos seguacuten se trate de

linfocitos Th o Tc Esto origina la estabilizacioacuten de la unioacuten el reconocimiento del

antiacutegeno y la activacioacuten del linfocito para montar una respuesta especiacutefica48

Las ceacutelulas

presentadoras de antiacutegeno entran en el ganglio linfatico y se dirigen a la regioacuten

paracortical a favor de un gradiente de quimosinas alliacute continuacutean su maduracioacuten

expresando mas moleacuteculas clase II y segregando citocinas CCL-19 y CCL-21 que atraen

a los linfocitos T naive que salen de las venulas de endotelio alto (VEA) si no


41

encuentran el antiacutegeno especiacutefico los linfocitos T naive salen por el vaso eferente hacia

la circulacioacuten como se representa en la siguiente figura 13

Figura 13 Estructura del ganglio linfaacutetico y migracioacuten de las CPA 33

Los procesos que se llevan a cabo en la activacioacuten del linfocito T son los

siguientes

1- Presentacioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T por las ceacutelulas

presentadoras de antiacutegeno (CMH + peacuteptido se unen al receptor del

linfocito T)

2- Coestimulacioacuten por la ceacutelula presentadora de antiacutegeno Entre las

moleacuteculas de la membrana del linfocito T y sus ligandos en la ceacutelula

presentadora de antiacutegeno

3- Secrecioacuten de citocinas por ceacutelulas T activadas Sentildeales de trasduccioacuten y

activacioacuten del linfocito T 49


42

Las sentildeales de activacioacuten intracelular modifican liacutepidos intracelulares iniciando

una viacutea que finaliza con la activacioacuten y traslocacioacuten al nuacutecleo de factores de

transcripcioacuten que regulan la expresioacuten de genes Las proteiacutenas celulares se activan por

accioacuten de las quinasas y fofatasas La fosforilacioacuten tiene 2 funciones cambiar la

configuracioacuten de las proteiacutenas y activar funciones enzimaacuteticas que permiten que la sentildeal

se trasmita como una onda de activacioacuten de proteiacutenas Se reclutan otras nuevas proteiacutenas

diana con las que nuevos elementos de la sentildeal interactuacutean asiacute se permite la

participacioacuten de otros mensajeros intracelulares cuando son necesarios 49

El proceso de forma maacutes detallada sigue los siguientes pasos

1- Unioacuten del antiacutegeno al receptor del linfocito T son necesarias unas moleacuteculas

accesorias conocidas Se inicia con la defosforilacioacuten de las tirosin quinasas lck

(asociada a CD4) y Fyn (asociada a CD3) La activacioacuten de estas quinasas se produce

por la moleacutecula de membrana CD45 que esta asociada con el receptor CD3 y que por su

actividad fosfatasa puede eliminar grupos fosfato a las tirosiacuten quinasas y puede

fosforilar a lck y Fyn

2- Los linfocitos T poseen mecanismos por los cuales los estiacutemulos externos son

procesados y enviados al nuacutecleo a traveacutes de segundos mensajeros que son mediadores

bioquiacutemicos intracelulares aquiacute intervienen sentildeales procedentes del TCR CD3 como

de las moleacuteculas accesorias Son necesarios en la regulacioacuten de la actividad de estos

segundos mensajeros los ciclos de fosforilacioacuten y defosforilacioacuten a traveacutes de quinasas y

fosfatasas

3- Mediadores intracitoplasmicos de la activacioacuten celular En el momento en que

la citocina contacta con su receptor se activan las sentildeales de transduccioacuten al final de

esta viacutea se activan enzimas del nuacutecleo que son esenciales para la progresioacuten del ciclo

de la ceacutelula de la fase G1 a S en la siacutentesis de DNA Los factores de transcripcioacuten de

genes implicados en la respuesta inmune son el factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas

B (NF κB) el factor activador de proteiacutena 1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T

(NFAT) Participan en la transcripcioacuten de la IL 2 y de genes de CMH moleacuteculas de

adhesioacuten protooncogenes c-myc y otros Las ceacutelulas T activadas sintetizan la subunidad

ά del receptor de IL-2 (CD25) lo que permite la formacioacuten de un receptor funcionante

que une IL-2 con elevada afinidad lo que activa las viacuteas de proliferacioacuten de la ceacutelula T


43

Otras viacuteas de activacioacuten son la viacutea mediada por calcio la mediada por proteiacuten cinasa C

y la mediada por AP-RAS Las viacuteas de activacioacuten se muestran en la figura 14

Figura 14 Sentildeales de activacioacuten de las ceacutelulas T33

Factor nuclear de la cadena K de ceacutelulas B (NF κB) factor activador de proteiacutena

1(AP-1) el factor nuclear de ceacutelulas T (NFAT)


44

La liberacioacuten masiva de citocinas proinflamatorias en el momento del

desclampaje del trasplante y la salida de material intracelular de las ceacutelulas muertas por

isquemia van a activar la inmunidad innata (respuesta antiacutegeno-no especiacutefica) que

induce la agrupacioacuten de ceacutelulas inflamatorias en el injerto El principal estiacutemulo que

activa el sistema inmunitario del receptor es el de las ceacutelulas dendriacuteticas del oacutergano

trasplantado (presentacioacuten directa) que presentan aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos

T y las dendriacuteticas del receptor activadas (presentacioacuten indirecta) que emigran a los

oacuterganos linfoides secundarios doacutende presentan en la gruta de sus moleacuteculas HLA

aloantiacutegenos del CMH a los linfocitos T (respuesta inmune adaptativa antiacutegeno-

especiacutefica) A pesar de que existe una similitud entre el reconocimiento inmune de los

antiacutegenos convencionales y los antiacutegenos alogeacutenicos hay una diferencia que tiene

implicaciones importantes en el trasplante esta diferencia es la elevada frecuencia de

ceacutelulas T efectoras en la respuesta inmune alogeacutenica El injerto que expresa moleacuteculas

CMH de clase 1 y clase 2 que difieren de las del receptor puede estimular directamente

a las ceacutelulas T La duracioacuten de la respuesta de los linfocitos T y su magnitud depende

del nuacutemero y afinidad por el antiacutegeno33

Los linfocitos T CD8 siguen proliferando

incluso en ausencia del antiacutegeno pero los linfocitos CD4 precisan de la presencia del

antiacutegeno ademaacutes el tamantildeo clonal viene limitado por la tasa de muerte celular y la de

proliferacioacuten siendo la expansioacuten y la generacioacuten de memoria de las CD8 muy raacutepida y

mientras que las ceacutelulas T de memoria CD4 se expanden de forma maacutes lenta


45

Figura15 Respuestaaloinmune-celular33


46

Con la finalidad de estudiar la inmunidad celular se pueden realizar las

siguientes mediciones

-Recuento de CD4 Contar el nuacutemero de ceacutelulas T ndashcolaboradoras teacutecnicamente

llamadas linfocitos CD4+ es la herramienta maacutes importante para evaluar el estado

del sistema inmunoloacutegico en individuos inmunodeprimidos El recuento normal de

ceacutelulas CD4 oscila entre 500 y 1500 ceacutelulas por miliacutemetro cuacutebico de sangre Las

infecciones oportunistas tales como la neumoniacutea por Pneumocistis comienzan a

ocurrir una vez que el recuento de las ceacutelulas T-colaboradoras disminuye por debajo

de 300 Hay otras infecciones que tiacutepicamente ocurren cuando el recuento de CD4

estaacute entre 50 y 100 Por esta razoacuten una vez que el recuento de las ceacutelulas T

colaboradoras disminuye a ciertos niveles se inicia la toma de medicamentos como

medida profilaacutectica (preventiva) de ciertas enfermedades por ejemplo para el caso de

la profilaxis de la neumoniacutea por Pneumocistis esta se inicia cuando el recuento cae

por debajo de 200 ceacutelulasmm3

Porcentaje de CD4 En un adulto sano las ceacutelulas T colaboradoras representan entre

el 32 y el 68 del nuacutemero total de linfocitos El recuento absoluto de CD4 es un

caacutelculo que utiliza los resultados de otros 3 exaacutemenes (el porcentaje de CD4 el

porcentaje de linfocitos y el recuento de leucocitos)

-Recuento de CD8 porcentaje de CD8 Las ceacutelulas CD8 son tambieacuten llamadas

ceacutelulas T supresoras Un adulto sano generalmente tiene entre 150 y 1000 ceacutelulas

CD8 por miliacutemetro cuacutebico de sangre

Los anaacutelisis de laboratorio pueden incluir la proporcioacuten de las ceacutelulas T lo cual

representa el nuacutemero de ceacutelulas CD4 dividido por el nuacutemero de ceacutelulas CD8 Lo

normal es entre 1 y 2 lo que significa que hay 1 a 2 ceacutelulas CD4 por cada ceacutelula

CD8

-Recuento de CD3 El CD3 es el marcador de superficie caracteriacutestico de los

linfocitos T CD3 es un complejo de proteiacutenas de membranas que se asocia al

receptor de linfocitos T (TCR) y se encarga de transmitir la sentildeal al interior celular

Varios protocolos de induccioacuten establecen como rango terapeacuteutico cifras absolutas

de CD3 entre 50-100 mm3 o un 10-20 de las ceacutelulas T totales 8


47

-Recuento de linfocitos con marcador CD25 el CD25 forma parte del receptor para

IL-2 que se encuentra en los linfocitos T activados linfocitos B y ceacutelulas NK El

incremento de CD25 se asocia con presencia de rechazo agudo El recuento calculado

procede de aplicar el porcentaje de los CD25 sobre los linfocitos y los leucocitos

-Recuento de linfocitos con marcador DR el DR es uno de los antiacutegenos HLA clase

II su incremento se consideraba indicador de infeccioacuten Estos dos uacuteltimos

marcadores CD25 y DR se dejaron de determinar en laboratorio de inmunologiacutea en el

antildeo 2008


48

Induccioacuten de tolerancia posible con las inmunoglobulinas antilinfocitarias

El sistema inmune tiene numerosos sistemas de autocontrol y uno de ellos lo

forma los linfocitos T reguladores (Tregs) Estos linfocitos generalmente CD4+ y

frecuentemente con alta expresioacuten de CD25 io Foxp3 tienen la funcioacuten de controlar la

proliferacioacuten de otras poblaciones linfocitarias (tanto CD4+ como CD8+) y estaacuten

implicadas en el mantenimiento de la tolerancia perifeacuterica mediante la supresioacuten de la

activacioacuten y expansioacuten clonal de ceacutelulas autorreactivas Estos subtipos funcionan de

forma natural o se inducen en el contexto de una respuesta inmune El teacutermino de

ceacutelulas T supresoras o reguladoras viene de los estudios de Sakaguchi en ratones

timectomizados al nacer que desarrollaban una enfermedad autoinmune fatal Este

grupo demostroacute que estos ratones careciacutean de ceacutelulas T CD4+CD25 La generacioacuten de

Tregs en el timo es un evento tardiacuteo mediado por la interaccioacuten con las ceacutelulas

epiteliales de la meacutedula tiacutemica Estas ceacutelulas son conocidas como Tregs naturales

(nTregs) que difieren de sus homoacutelogas en la periferia Tregs inducibles (iTregs) in

vitro La transfeccioacuten de Foxp3 en ceacutelulas CD4+CD25

- las convierte en ceacutelulas con

capacidad supresora y la sobreexpresioacuten de Foxp3 en ratones transgeacutenicos confiere

capacidad supresora a ceacutelulas CD4+CD25

- y ceacutelulas T CD4

-CD8

+ Por lo tanto la

expresioacuten de Foxp3 modula la capacidad funcional de las Tregs31

Los Tregs se

encuentran sobretodo acantonados en el bazo y en los ganglios linfaacuteticos se activan en

presencia de elevadas concentraciones de IL-2 e IFN-γ libre Recientemente se ha

descrito que los Tregs pueden en presencia de determinadas citocinas secretadas por

macroacutefagos como IL-23 diferenciarse faacutecilmente a linfocitos conocidos como Th17 por

su capacidad de secretar IL-17 una citocina activadora de los polimorfonucleares Se

conoce la capacidad de las ceacutelulas T CD4 CD25 de inducir la expresioacuten de Foxp3

transitoriamente como una consecuencia normal de su activacioacuten pero solo cuando la

expresioacuten de Foxp3 es elevada se desarrollan Tregs funcionales Estas ceacutelulas en este

estado de activacioacuten inhiben la proliferacioacuten de ceacutelulas T CD4 CD25 autoacutelogas in

vitro50

Mecanismos de regulacioacuten de las ceacutelulas T foxp 3+ Varios mecanismos se han

establecido para explicar la funcioacuten supresora de los T regs sobre las ceacutelulas T naive o

las ceacutelulas efectoras entre estos la interaccioacuten entre sentildeales estimuladoras (IL-2 y CD

28) e inhibidoras sentildeales coestimuladoras (CTLA) estimulacioacuten de ceacutelulas dendriacuteticas


49

y la inhibicioacuten por TGF-B y IL-10 La mayoriacutea de las ceacutelulas activadas regulan a la baja

la expresioacuten foxp3 mientras que un pequentildeo porcentaje la mantiene y otro regula al

alta la expresioacuten foxp3 de forma transitoria permitiendo tras la estimulacioacuten antigeacutenica

la adquisicioacuten de especificidad frente a antiacutegenos proacutepios y extrantildeos

En el trasplante renal las ceacutelulas T foxp3 juegan un papel en la supresioacuten de las

ceacutelulas T efectoras activadas del donante y en la induccioacuten de tolerancia La

investigacioacuten de la expresioacuten de foxp3 en las ceacutelulas T CD4 CD25 ha revelado que el

rechazo croacutenico se asocia con un descenso del nuacutemero mientras que la aceptacioacuten o

tolerancia del injerto renal se asocia con niveles similares a voluntarios sanos estos

datos sugieren que el nuacutemero de ceacutelulas Treg puede contribuir a determinar el

pronostico a largo plazo del trasplante51

Sin embargo para establecer la correlacioacuten

entre la expresioacuten de foxp3 y la tolerancia al injerto se debe considerar otros factores de

confusioacuten como es la terapia inmunosupresora52

Con respecto a la Timoglobulina Gina

La Corcia tras el cultivo de ceacutelulas mononucleares de sangre periferica in vitro con 14

diferentes lotes de Timoglobulina objetivoacute que se incrementaban las ceacutelulas CD4 CD25

Fox p3 hasta una media de 177 +- 46 53

Sin embargo un ensayo cliacutenico reciente

llevado a cabo en la universidad de Columbia que investigoacute la cineacutetica y estabilidad de

rATG en la induccioacuten de la expresioacuten de Foxp3 y en el desarrollo de ceacutelulas T

supresoras mostroacute resultados diferentes La exposicioacuten de ceacutelulas mononucleares de

sangre periferica o ceacutelulas T convencionales a rATG resultaba en una induccioacuten de la

expresioacuten de CD25 y Foxp3 no permanente sino transitoria y ademaacutes las ceacutelulas T

tratadas con Timoglobulina no adquiriacutean capacidad supresora54

Un nuevo anticuerpo policlonal murino sintetizado de la misma forma que la

Timoglobulina se ha utilizado para estudiar la supervivencia del injerto y los

mecanismos implicados Este nuevo anticuerpo asociado con Sirolimus deplecionaba

linfocitos T pero preservaba las ceacutelulas T reguladoras CD25 con lo que se facilitaba la

conversioacuten de ceacutelulas T reguladoras y se limitaba la expansioacuten de ceacutelulas T de

memoria55

El grupo de Morelon sin embargo comparoacute 2 grupos Timoglobulina con

Sirolimus frente a Timoglobulina con Ciclosporina siendo mayor la recuperacioacuten de

ceacutelulas T de memoria en los que recibiacutean Sirolimus56

Bluestone describioacute como

pacientes tratados con Belatacept presentaban una acumulacioacuten de ceacutelulas T foxp3

superior en las muestras de biopsia del injerto en comparacioacuten con los pacientes


50

tratados con anticalcineuriacutenicos (ACN)57

Igualmente los tratados con Sirolimus

presentaban mayor porcentaje de ceacutelulas T foxp3 CD4 CD25 frente a los tratados con

anticalcineuriacutenicos58

Otros autores investigaron el posible efecto inductor de las ceacutelulas T para control

de la respuesta inmune alogeacutenica entre sus resultados la Timoglobulina no preservaba

la capacidad inmunoreguladora de las ceacutelulas T a nivel perifeacuterico pero tras su

regeneracioacuten si conservaba la actividad supresora de los linfocitos T 59

Varios estudios llevados a cabo por Pearl y colaboradores describieron el fenotipo

de las ceacutelulas T residuales tras un tratamiento con anticuerpos policlonales

encontrando un uacutenico fenotipo de ceacutelulas T de memoria efectoras resistentes al

tratamiento depleccionante Estas ceacutelulas proliferaban en el primer mes y eran el uacutenico

tipo que prevaleciacutea en el caso de rechazo In vitro eran resistentes a esteroides y

Sirolimus pero sensibles a anticalcineuriacutenicos60

En cuanto a la deplecioacuten linfocitaria en

regiacutemenes de baja dosis de Timoglobulina (3-5mgkg) un estudio publicado

recientemente resaltoacute una linfopenia prolongada al cabo de 12 meses a expensas de

linfocitos T CD3 totales CD4 nativos y de memoria CD4CD25Foxp3 ceacutelulas T

reguladoras y ceacutelulas B CD19+ La deplecioacuten selectiva era patente en las ceacutelulas T

nativas CD4 CD45 RA resultando en un ratio alterado CD4 de memoria nativos61


51

16- Resultados en el trasplante renal

Actualmente casi el 70 de los pacientes de trasplante renal en Estados Unidos

reciben tratamiento de induccioacuten con anticuerpos bien sea policlonales como globulina

antitimociacutetica (Timoglobulina) o monoclonales como los inhibidores del receptor de IL-

2 (basiliximab o daclizumab)62

1- Rechazo agudo

El rechazo agudo (RA) mediado por linfocitos T es el maacutes frecuente Los

linfocitos T activados infiltran el oacutergano trasplantado y lesionan ceacutelulas endoteliales y

epiteliales (en rintildeoacuten tuacutebulos) por dos mecanismos uno secretor de perforina y

gramzima B y otro no secretor mediante la activacioacuten del ligando de Fas dichos

mecanismos provocan la muerte de la ceacutelula diana por apoptosis Su fisiopatologiacutea es

compleja y requiere la participacioacuten de moleacuteculas de adhesioacuten quimiocinas antiacutegenos

procedentes del oacutergano trasplantado ceacutelulas que los procesen (ceacutelulas presentadoras de

antiacutegenos) y presenten a los linfocitos T un lugar adecuado para el encuentro de ambas

ceacutelulas los oacuterganos linfaacuteticos secundarios activacioacuten de los linfocitos T y su posterior

emigracioacuten al oacutergano trasplantado33

El RA

confirmado histoloacutegicamente por bioacutepsia

renal se ha estudiado reiteradamente varios ensayos cliacutenicos han destacado que la

Timoglobulina es superior que la triple terapia convencional y que los anticuerpos

monoclonales (basiliximab y daclizumab) en pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico

para disminuir la incidencia de rechazo agudo Entre ellos el ensayo randomizado

canadiense induccioacuten con globulina antitimocitaria versus triple terapia observoacute una

incidencia de rechazo agudo menor en el grupo que recibioacute induccioacuten de forma

significativa 28 versus 75 con diferencias estadiacutesticamente definitivas 63

En el

estudio de Castro considerando distintos niveles de PRA el RR de rechazo agudo entre

los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados con Timoglobulina frente a

los que no recibiacutean induccioacuten La tasa de RA era 16 en el grupo que recibiacutea

Timoglobulina 70 en el que no recibiacutea induccioacuten 42 el que recibiacutea Simulet y 47

el de OKT3 con diferencias estadiacutesticamente significativas64

Entre los ensayos

cliacutenicos randomizados que existen sobre globulinas antitimocitarias y anticuerpos

monoclonales la mayor parte comparan Timoglobulina frente a basiliximab En estos

estudios la mayoriacutea no encontraron diferencias significativas en la incidencia de RA


52

demostrado por biopsia Sin embargo la induccioacuten con un protocolo de Timoglobulina

durante 5 diacuteas comparada con basiliximab en el ensayo cliacutenico randomizado de

Brennan si logroacute reducir la incidencia y severidad del rechazo agudo 156 frente a

255 con diferencias estadiacutesticamente significativas aunque no redujo la incidencia

de retraso en la funcioacuten del injerto renal 404 frente a 445 respectivamente65

En el

2009 se publicaron resultados de un ensayo cliacutenico randomizado comparando

Timoglobulina frente a daclizumab mostrando tambieacuten una menor incidencia de

rechazo agudo con Timoglobulina sin que esto fuera traducido en una mayor

supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo La tasa de RA corticorresistentes

fue mayor con daclizumab (149 frente al 27 p0002) ademaacutes los RA eran

significativamente maacutes precoces con daclizumab 13 frente a 35 diacuteas con diferencias

estadiacutesticamente significativas 66

En un meta-anaacutelisis realizado por Webster en el antildeo 2004 la tasa de rechazo

agudo (RA) en el grupo que recibioacute anticuerpos monoclonales frente a placebo se

redujo a los 6 meses (12 ensayos RR 066 CI 059-074) y al cabo de 1 antildeo (10

ensayos RR 067 CI 060-075) pero la mayoriacutea de los ensayos cliacutenicos analizados eran

de pequentildeo tamantildeo y muchos no incluiacutean pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico


53

2- Complicaciones de la utilizacioacuten de anticuerpos policlonales

Una forma de estudiar el estado inmune es analizar las subpoblaciones

linfocitarias los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre ellas se

centran la mayoriacutea en un periodo de observacioacuten de 5 antildeos y existe controversia en

cuanto a si la induccioacuten con anticuerpos policlonales aumenta el riesgo de infecciones

tumores y la mortalidad del paciente Algunos de los autores han objetivado esta

deplecioacuten linfocitaria durante antildeos en pacientes que recibiacutean induccioacuten con globulinas

antitimocitarias6768

Ducloux y colaboradores recientemente han llevado a cabo

estudios en pacientes con trasplante renal y tratamiento de induccioacuten con anticuerpos

policlonales encontrando una asociacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos T CD4

prolongada en el tiempo y aparicioacuten de tumores soacutelidos incremento de infecciones

oportunistas mayor aterosclerosis e incluso una asociacioacuten con menor supervivencia

del paciente con diferencias estadiacutesticamente significativas 77

El tratamiento con anticuerpos policlonales se ha asociado a un aumento en el

riesgo de desarrollar enfermedades oportunistas siendo maacutes frecuente la enfermedad

por Citomegalovirus (CMV) y por virus Ebstein Barr (VEB)69

Varios estudios

comparativos entre anticuerpos policlonales y triple terapia han descrito una mayor tasa

de infecciones con los policlonales70

Es posible que esto sea secundario a una

inmunosupresioacuten maacutes potente y tambieacuten la consecuencia de una afectacioacuten de la

inmunidad celular mantenida Hoy en diacutea las complicaciones relacionadas con la

inmunosupresioacuten han traiacutedo como consecuencia que la investigacioacuten en la terapia

individualizada busque meacutetodos que determinen el estado inmune de cada paciente

dada la variabilidad que existe El anaacutelisis de la incidencia de infecciones oportunistas

seguacuten el reacutegimen inmunosupresor es complejo por la dificultad para diferenciar el

efecto de cada faacutermaco por separado Sin embargo en los estudios que abordan el tema

no hay dudas de la incidencia superior de infecciones en general y enfermedad por

Citomegalovirus tras el tratamiento de induccioacuten con anticuerpos policlonales tanto en

ensayos comparativos frente a triple terapia Cantarovitch Castro Franco Charpentier

Mourad 636470122133

como incluso frente a anticuerpos monoclonales como los ensayos

randomizados de Brennan Sollinger Lebranchu Abud -Ayache65151152154


54

En cuanto a la incidencia de neoplasias seguacuten el tratamiento inmunosupresor

destaca alguacuten estudio en el que los autores objetivaron una relacioacuten entre la linfopenia

secundaria a tratamiento con anticuerpos policlonales y los tumores En principio la

mayor parte de las publicaciones coinciden en que existe una asociacioacuten entre el caacutencer

postrasplante con la edad y el tiempo de evolucioacuten del trasplante Los tumores proacutepios

de la poblacioacuten general (maacutema coacutelon etc) no son maacutes frecuentes por el contrario los

que maacutes se han asociado al tratamiento con anticuerpos policlonales son los trastornos

linfoproliferativos postrasplante (PTLD) existiendo en algunas series como la de

Opelz112

diferencias estadiacutesticamente significativas entre distintos grupos de

tratamiento

La supervivencia del injerto renal y del paciente es variable seguacuten las

caracteriacutesticas del donante y receptor asiacute como las diferentes comorbilidades Hay

discrepancias entre los resultados de distintos estudios en pacientes tratados con

anticuerpos policlonales frente a triple terapia El meta-anaacutelisis de los ensayos cliacutenicos

randomizados de Szczech del antildeo 1998 obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del

injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales (aunque sin diferencias

significativas por baja representatividad estadiacutestica)71

Por otra parte entre los ensayos

cliacutenicos randomizados anticuerpos policlonales versus monoclonales la supervivencia

del injerto era similar en ambos grupos y tampoco encontraron diferencias en cuanto a

la supervivencia del paciente Desde los inicios del trasplante la principal etiologiacutea de la

mortalidad ha sido la cardiovascular pero en los uacuteltimos antildeos esta incrementaacutendose la

debida a neoplasias Por otra parte la posible asociacioacuten de mortalidad y linfopenia ha

sido soacutelo estudiada por Ducloux siendo menor la supervivencia en los pacientes que

presentaban linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm377


55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS

Los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor con anticuerpos

policlonales (Timoglobulina) pueden presentar una alteracioacuten de la inmunidad celular

persistente durante muchos antildeos despueacutes del trasplante renal

Una linfopenia mantenida a largo plazo puede dar lugar a una mayor

morbimortalidad infecciosa tumoral y cardiovascular A largo plazo esta morbilidad

aumentada podriacutea originar una menor supervivencia del paciente


58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS

Comparar un grupo de trasplantes renales que recibieron tratamiento de induccioacuten con

anticuerpos policlonales (Timoglobulina) frente a un grupo control que fue tratado sin

induccioacuten con el fin de estudiar los efectos de Timoglobulina sobre

1La inmunidad celular linfocitos CD4 CD8 cociente CD4 CD8 DR y CD25

2 La incidencia de infecciones severas

3 La incidencia de enfermedad por CMV

4 La incidencia de tumores

5 La incidencia de rechazos agudos

6 La asociacioacuten de dosificacioacuten de Timoglobulina y deplecioacuten linfocitaria

7 Las diferentes causas de mortalidad

8 La supervivencia del injerto renal

9 La supervivencia del paciente

10 La supervivencia del paciente en funcioacuten de la linfopenia


60


61

MATERIAL Y METODOS


62

4- MATERIAL Y METODOS

41- Disentildeo del estudio

Estudio de cohortes retrospectivo con un grupo control de comparacioacuten

42- Poblacioacuten de estudio

Se incluyeron en el estudio de supervivencia los pacientes trasplantados renales

realizados entre el antildeo 1990 y 1999 total 570 pacientes (perdidos 29) Se compararon

los pacientes que recibieron Timoglobulina (Institut Pasteur-Merieux) como tratamiento

de induccioacuten frente a un grupo control que no lo recibioacute Los grupos fueron

- Grupo T recibioacute tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina asociada a

Prednisona y Azatioprina o Micofenolato soacutedico e introduccioacuten de Ciclosporina al 4ordm-5ordm

diacutea n240 Pacientes trasplantados entre el antildeo 1991 y 1995

- Grupo no T pacientes tratados sin Timoglobulina n301 trasplantados del antildeo

1995 al 1999

Criterios de inclusioacuten todos los trasplantes renales consecutivos que se realizaron

en dicho periodo de tiempo

Criterios de exclusioacuten trasplantes con peacuterdida inmediata a la cirugiacutea por

complicaciones teacutecnicas

El estudio que comprende las distintas subpoblaciones linfocitarias datos

analiacuteticos inmunosupresioacuten recibida infecciones severas y tumores se realizoacute en los

trasplantes renales consecutivos realizados entre los antildeos 1994 y Mayo 1998 n253

pacientes entre los que no disponemos de la historia de 27 siendo el total de pacientes

analizados 226 (grupo T n107 y grupo no T n118) La muestra seleccionada

corresponde a dicho periacuteodo de tiempo y en eacutel se aplicaron los dos protocolos de

tratamiento inmunosupresor diferentes La incidencia de rechazo agudo enfermedad

CMV y supervivencia del injerto y paciente se estudioacute en la muestra de trasplantes

renales de los antildeos 90-99 Se analizoacute la supervivencia en una poblacioacuten mayor para

evitar el sesgo de los pacientes fallecidos perdidos entre los antildeos 94-98


63

La siguiente tabla 1 muestra el nuacutemero y el porcentaje de pacientes anual seguacuten el

tratamiento que recibieron induccioacuten o no con Timoglobulina Se pautoacute Micofenolato

en lugar de Azatioprina en los antildeos 97 98 y 99 en 167 pacientes En la muestra hay 15

pacientes que recibieron otros inmunosupresores

Timoglobulina No Timoglobulina Otros IS Total

1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93

Tabla 1 Pacientes anuales de cada grupo


64

43- Aacutembito de estudio

En las historias recogidas de los trasplantes renales se analizoacute la medicacioacuten

inmunosupresora anualmente los niveles y las dosis de ciclosporina la dosis de

prednisona anual asiacute como la dosis de Timoglobulina (Institut Pasteur Merieux)

El estudio de las subpoblaciones linfocitarias se realizoacute en aquellos antildeos por

citometriacutea de flujo utilizando distintos anticuerpos monoclonales Para estudiar el

recuento absoluto de linfocitos CD4 CD8 DR y CD25 se calcularon los porcentajes de

linfocitos sobre el total de leucocitos y el porcentaje de cada subpoblacioacuten sobre el total

de linfocitos

Los episodios de rechazo agudo diagnosticados por anatomiacutea patoloacutegica se

trataron con bolos de 500 mg de metilprednisolona intravenosa al diacutea durante 3 diacuteas En

casos de resistencia al tratamiento se administraban anticuerpos monoclonales OKT-3

Los siguientes paraacutemetros analiacuteticos anuales se recogieron de las historias

cliacutenicas dosis y niveles de los agentes inmunosupresores leucocitos linfocitos totales y

porcentajes de cada subpoblacioacuten linfocitaria CD4 CD8 CD25 DR creatinina seacuterica y

proteinuria Se recogioacute la incidencia de rechazo agudo de tumores e infecciones

severas incluyendo neumoniacuteas infecciones bacterianas graves y enfermedad por

CMV Por uacuteltimo se analizoacute la supervivencia del injerto renal y del paciente las causas

de mortalidad clasificadas como seacuteptica cardiovascular y tumoral

44- Variables codificacioacuten y tabulacioacuten

Cualitativas

- Sociodemograacuteficas sexo causa de insuficiencia renal croacutenica (IRC) tipo de

enfermedad glomerular (ordinal)

- Relacionadas con el trasplante infeccioacuten CMV enfermedad CMV tipo de

enfermedad CMV (ordinal) fecha eacutexitus causa de muerte fecha de peacuterdida del injerto

renal evolucioacuten del trasplante (ordinal) Rechazos agudos y rechazos

corticorresistentes


65

Cuantitativas

-Analiacuteticas (anual) leucocitos linfocitos CD4 CD8 DR CD25 cociente

CD4CD8 dosis de ciclosporina niveles de ciclosporina dosis de Micofenolato mofetil

dosis de prednisona creatinina plasmaacutetica volumen de diuresis creatinina en orina y

proteiacutenas en orina

-Relacionadas con el trasplante fecha del trasplante edad donante edad receptor

tiempo de isquemia friacutea tipo de tratamiento (ordinal) tratamiento con OKT3 del

rechazo agudo dosis y diacuteas de tratamiento de Timoglobulina infecciones severas

tumores fecha del tumor tipo de tumor (ordinal)

La recogida de la informacioacuten se llevoacute a cabo a traveacutes de la historia cliacutenica los

episodios de infecciones severas se cuantificaron y se clasificaron siendo considerados

severos los que precisaron ingreso Los datos analiacuteticos presentes analiacutetica general

completa niveles de faacutermacos inmunosupresores estudio de inmunidad celular

serologiacutea viral CMV se encontraron ordenados por antildeo en hojas anexas a la historia

cliacutenica recogidas en el momento de la visita meacutedica


66

45- Anaacutelisis estadiacutestico

Las variables cualitativas se describieron con porcentajes y las variables

cuantitativas con una distribucioacuten normal con la media y la desviacioacuten estaacutendar Las

asimeacutetricas que no seguiacutean distribucioacuten normal con la mediana y sus percentiles o

rangos intercuartiacutelicos

En el anaacutelisis estadiacutestico para variables cualitativas se realizoacute la prueba Chi-

Cuadrado Para las variables cuantitativas con distribucioacuten parameacutetrica se utilizoacute la

prueba T de Student y para las cuantitativas con distribucioacuten no parameacutetrica con el test

de la mediana

La curva de supervivencia del paciente fue estratificada por grupo de tratamiento

fue utilizado el meacutetodo de Kaplan-Meier la comparacioacuten se hizo con log rank Se

consideroacute estadiacutesticamente significativa una plt005 Se utilizoacute el programa estadiacutestico

SPSS versioacuten 15 para el anaacutelisis de datos La influencia de varios factores de riesgo

combinados se estudioacute con el Modelo de Regresioacuten de Cox La descripcioacuten graacutefica de

las variables cuantitativas asimeacutetricas se realizoacute con diagramas de cajas Las

cualitativas simeacutetricas con barras de error


67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS

51- Caracteriacutesticas generales de los grupos

Los 2 grupos estudiados teniacutean las mismas caracteriacutesticas basales no existiendo

diferencias significativas en cuanto a la edad del receptor y del donante el tiempo de

isquemia friacutea postrasplante y el grado de compatibilidades HLA (A-B-DR match) entre

ambos grupos de tratamiento Tampoco hubo diferencias en el grado de sensibilizacioacuten

previa al trasplante (PRA)

En la tabla 1 se describen los siguientes datos demograacuteficos de la muestra total de

pacientes

Grupo T Grupo no T p Edad donante

(antildeos) 388plusmn165 41plusmn167 010

Edad

receptor(antildeos) 49plusmn132 48plusmn128 090

Tordm en diaacutelisis

(meses) 49plusmn28 46plusmn32 041

PRA maacuteximo 196plusmn275 17plusmn26 020

HLA match 25plusmn10 28 plusmn7 032

Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten global


69

En la tabla 2 se describen las caracteriacutesticas basales de la poblacioacuten trasplantada de la

que se dispone del estudio de las subpoblaciones linfocitarias



Edad


Sexo

(Hombremujer) 6447 9250 024

Tordm isquemia

Friacutea (horas) 188plusmn56 19plusmn46 020

HLA match 208plusmn104 195plusmn103 031

Tabla 2 Caracteriacutesticas basales en la poblacioacuten de estudio


70

Las causas de enfermedad renal croacutenica (ERC) entre los receptores estudiados

trasplantados entre el antildeo 94 y 98 se representan en la siguiente tabla 3

Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T n() p GN 23(207) 43(307) ns

NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns

Malformacioacuten 2(18) 4(28) ns

No filiada 18(162) 26(184) ns

Sd Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns

Glomerulonefritis (GN) Nefritis tuacutebulo intersticial croacutenica (NTIC)

Nefroangioesclerosis (NAE) Poliquistosis renal (PQ) Diabetes Mellitus (DM)

Malformaciones y etiologiacutea no filiada

Tabla 3 Causas de ERC de los receptores de trasplante estudiados

En relacioacuten a la inmunosupresioacuten recibida no existiacutean diferencias entre los

niveles de ciclosporina (exceptuando el antildeo decimo) las dosis de micofenolato mofetilo

y de prednisona durante los 10 antildeos de seguimiento

Los niveles y las dosis de ciclosporina fueron recogidos de la historia cliacutenica

anualmente de cada revisioacuten se consideraron los niveles valle y se excluyeron de la

muestra aquellas determinaciones realizadas mediante concentracioacuten a las 2 horas

Los niveles valle del faacutermaco se representan en la siguiente tabla 4


71

No Timoglobulina Timoglobulina

Ciclosporin N mediaplusmnDE N mediaplusmnDE P csna antildeo 1 83 164plusmn44 37 198plusmn45 05

csna antildeo 2 95 144plusmn45 66 189plusmn58 006









Tabla 4 Niveles de ciclosporina (ngml) a lo largo de 10 antildeos

Figura 1 Niveles de ciclosporina (ngml) en ambos grupos


72

La dosis de Esteroides fue disminuida progresivamente desde 10 mg al diacutea de

media al 6ordm mes 10 mg de media al 1ordm antildeo hasta 25 mg de media al 10ordm antildeo del

trasplante renal como se puede observar en la siguiente tabla 5


Prednisona N Mediana (RIC) N Mediana (RIC) p

pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025

Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg24h)


73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 mes 6 mes 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5 antildeo 6 antildeo 7 antildeo 8 antildeo 9 antildeo 10

Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina

Figura 2 Dosis de Prednisona (mg diacutea)


74

52- Estudio de las subpoblaciones linfocitarias

La variable principal del estudio representaba el anaacutelisis de las subpoblaciones

linfocitarias Se recogieron los porcentajes de cada uno de los subtipos anualmente

hasta el 10ordm antildeo incluido Los subtipos de linfocitos estudiados fueron CD4 CD8 DR y

CD25 En la siguiente figura se representan los linfocitos totales anuales hasta el antildeo

10ordm en ambos grupos

Figura 3 Linfocitos totales en ambos grupos hasta el antildeo 10

0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75

a- Recuento absoluto linfocitario de CD4 lt300 ceacutelulas mm3

El recuento de linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 se observaba en un porcentaje

significativamente mayor de pacientes del grupo tratado con Timoglobulina

fundamentalmente en los primeros antildeos pero con mantenimiento en el tiempo

El porcentaje de pacientes con recuento de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 se

representan en la tabla 6 y figura 4 Destaca la persistencia a los 10 antildeos del trasplante

renal de linfocitos CD4lt 300 ceacutelulas mm3 en el 78 de los pacientes del grupo que

recibioacute Timoglobulina

No

Timoglob Timoglob p CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005

antildeo 6 lt300 5 54 5 63 ns

antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005

Tabla 6 Pacientes con Linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en

ambos grupos


76

Pacientes

Figura 4 Pacientes con linfocitos CD4 lt 300 ceacutelulasmm3 hasta el 10ordm antildeo en ambos grupos

88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85

evolucioacuten (antildeos)

timo no timo


77

El recuento absoluto de linfocitos CD4 se expresoacute en mediana (RIC) por no seguir

una distribucioacuten normal En la tabla 7 y figura 5 se observan valores inferiores en el

grupo con tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina siendo las diferencias

estadiacutesticamente significativas hasta el 8ordm antildeo

Timoglobulina No

Timoglobulina

Linfocitos CD4 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p

CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008

Tabla 7 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)


78

Figura 5 Linfocitos CD4 recuento absoluto (ceacutelulasmm3)

0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO

antildeo 1 antildeo 2 antildeo 3 antildeo 4 antildeo 5


Timoglobulina SI


79

b- El cociente CD4 CD8

El cociente CD4 CD8 se mantuvo invertido en mayor proporcioacuten en el grupo T

principalmente en los primeros antildeos siendo el descenso estadiacutesticamente significativo

hasta el 6ordm antildeo incluido y permaneciendo en antildeos posteriores en niveles similares en

ambos grupos En la siguiente figura 6 se recogen los cocientes del 1ordm 3ordm y 6ordm mes y

anuales hasta el 10ordm antildeo en los 2 grupos de tratamiento

Figura 6 Diagrama de cajas cociente CD4CD8 en el grupo que no recibe

Timoglobulina (izquierda) y en el que siacute recibe (derecha) plt005


80

c- Linfocitos CD8

Los linfocitos CD8 se encontraban disminuidos en el grupo que recibioacute Timoglobulina

con diferencias estadiacutesticamente significativas hasta el 4ordm antildeo en los diferentes grupos

como se ve en la figura 7 y tabla 8

Timoglobulina No Timoglobulina Linfocitos

CD8 N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p

CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027

Tabla 8 Linfocitos CD 8 anuales en ambos grupos


81

Figura 7 Diagrama de cajas linfocitos CD8 ceacutelulasmm3 anuales en ambos

grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82

c -Linfocitos con expresioacuten CD25

Los linfocitos con expresioacuten CD25 presentaron un ligero descenso los 3 primeros

antildeos en el grupo T no significativo desde el punto de vista estadiacutestico y un descenso

significativo en los antildeos 6 y 7 Los datos se representan en la siguiente tabla 9 y figura

8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02

Tabla 9 Linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos


83

Figura 8 Diagrama de cajas linfocitos CD 25 ceacutelulasmm3 anuales en ambos grupos

0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84

d- Linfocitos con marcador DR

Timoglobulina No Timoglobulina

N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001

DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008

Tabla 10 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR (ceacutelulas mm3)

El marcador DR se encontraba disminuido en el grupo T con respecto al grupo no T

durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias estadiacutesticamente significativas


85

53- Dosificacioacuten de Timoglobulina y recuento de linfocitos CD4lt300mm3

Tabla 11 Asociacioacuten dosis de Timoglobulina y linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3

Se estudioacute la posible asociacioacuten entre el descenso de linfocitos CD4 lt300mm3 y dosis

de Timoglobulina acumulada Se estratificoacute en 2 grupos dosis acumulada lt 5 mgkg y

dosis acumulada gt 5mgkg Entre los 2 grupos un mayor porcentaje del grupo con gt 5

mg kg presentaba recuentos de linfocitos CD4 lt300 ceacutelulasmm3 pero no se observaron

diferencias estadiacutesticamente significativas excepto en el primer antildeo

En la siguiente figura 10 se representa la correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis

de Timoglobulina recibida

CD4lt300mm3 Dosis lt5mgkg

Dosis gt5 mgkg p n N

antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86

Figura 10 Correlacioacuten linfocitos CD4 al 1ordm mes y dosis de Timoglobulina recibida


87

Cuando se estudioacute la regeneracioacuten de linfocitos CD 4 (calculada como el incremento de

los linfocitos CD4 al antildeo frente los CD4 a los 6 meses) no se observoacute una correlacioacuten

entre la dosis acumulada de Timoglobulina y la regeneracioacuten como se representa en el

siguiente graacutefico 11

p 0356

Figura 11 Graacutefico de dispersioacuten Asociacioacuten entre la dosis de Timoglobulina

recibida y linfocitos CD4 al 1ordm antildeo respecto a los 6 meses rho spearman = -011

p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses

0 5 10 15 20dosis timoglobulina por kg peso


88

54- Incidencia de infecciones severas

La incidencia de infecciones severas fue mayor en el grupo T 44(366) versus

26 (195 ) en el grupo no T siendo p 0003 como se puede ver en la figura 12

0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si

Figura 12 Incidencia de infecciones severas ()

Sin embargo no hubo diferencias en la tasa de infeccioacuten severa dependiendo de la dosis

de Timoglobulina Entre los pacientes que recibieron dosis acumulada de

Timoglobulina mayor de 5 mgdl un 405 presentaron infecciones severas frente a

un 38

P0003


89

55- Incidencia de enfermedad por CMV

Entre las infecciones oportunistas fue muy prevalente la enfermedad por

citomegalovirus (CMV) con diferencias estadiacutesticamente significativas Se observoacute una

incidencia de enfermedad por CMV en la muestra de trasplantes global de 60 (255)

del grupo T versus 21 (71 ) del grupo no T (p 00001) No habiacutea diferencias entre

grupos en el nuacutemero de receptores de mayor riesgo (seronegativos con donante

seropositivo) Sin embargo no se encontraron diferencias seguacuten la dosis recibida de

Timoglobulina un 27 en los que recibieron dosis mayores de 5 mgkg y un 174

con dosis inferiores sin diferencias estadiacutesticamente significativas Estudiamos la

asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el 1ordm y 3ordm mes

siendo los CD 4 inferiores en los que teniacutean enfermedad CMV estos datos se

representan en la tabla 12

CD4 1ordmmes

mediana (RIC) CD4 3ordmmes

mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007

Tabla 12 Asociacioacuten entre enfermedad CMV y linfocitos CD4 (ceacutelulasmm3) en el

1ordm y 3ordm mes


90

56- Incidencia de caacutencer

Los tumores fueron recogidos de las historias cliacutenicas disponibles cuantificados y

subdivididos por tipo en los antildeos 94-98 Los maacutes frecuentes fueron los cutaacuteneos La

aparicioacuten de tumores de piel epidermoides y basocelulares fue mayor en el grupo que

recibioacute Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T con diferencias

estadiacutesticamente significativas (plt005) En los otros tipos de caacutencer no hubo

diferencias estadiacutesticamente significativas La incidencia de los distintos tumores se


Figura 15 Incidencia de tumores seguacuten el grupo de tratamiento

0

2

4

6

8

10

12

14

16

No Timoglobulina 7 1 3 3 4 5 6 1 3

Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-

basocelrMama Melanoma Sangre Renal Muacuteltiples Pulmoacuten Paacutencreas Proacutestata

P043


91

57- Incidencia de rechazo agudo

La tasa de rechazo agudo en la muestra total de trasplantes renales fue menor de

forma significativa en el grupo que recibioacute Timoglobulina 63 (259) frente a 125

(415) el grupo no T (p 002) siendo p0001

Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

no Timoglob Timoglob

125

41563

259

Figura 16 Incidencia de Rechazo agudo

p0001


92

59- Supervivencia del injerto renal a 10 antildeos

tiempo de seguimiento (meses)

250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T

supervivencia del injerto

Figura 13 Supervivencia del injerto renal

El grupo que recibioacute tratamiento con Timoglobulina en la muestra global de pacientes

presentoacute inferior supervivencia al cabo de 10 antildeos (p0054)


93

Entre las causas de peacuterdida del injerto la nefropatiacutea croacutenica del injerto fue la maacutes

frecuente sin diferencias significativas entre grupos

No Timoglobulina Siacute Timoglobulina

NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)

Recidiva GN 3(375) 5(625)

GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)

NCI (Nefropatiacutea croacutenica del injerto) RA (Rechazo agudo) complicaciones quiruacutergicas

otras recidiva de glomerulonefritis y glomerulonefritis de novo

Tabla 14 Causas de peacuterdida del injerto renal


94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV


Figura 14 Supervivencia del injerto en funcioacuten de enfermedad CMV

La supervivencia del injerto fue inferior de forma significativa en los que presentaron

enfermedad por CMV (p 0003)


95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv

Funciones de supervivencia

Timoglobulina

Figura 15 Supervivencia del injerto en lo que recibieron Timoglobulina

Los pacientes que recibieron Timoglobulina presentaron menor supervivencia del

injerto imputable a la enfermedad por CMV (p0001)


96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina

Figura 16 Supervivencia del injerto en los que no recibieron Timoglobulina en

funcioacuten de la enfermedad CMV

Sin embargo los pacientes que no recibieron Timoglobulina no presentaron diferencias

significati0314)


97

510- Causas de mortalidad y supervivencia acumulada del paciente

Las causas de mortalidad en la poblacioacuten total trasplantada entre el 90-99 se describen

en la siguiente tabla 15 siendo p059

No

Timoglobulina Timoglobulina n n

Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235

Cardiovascular 26 377 30 353

Otras 10 145 9 106

desconocida 1 14 3 35

Tabla 15 Causas de mortalidad

Entre el total de pacientes en los que se recogioacute la mortalidad 554 (n307 grupo no

T y n247 grupo T) fallecieron 154 (277) entre estos 69 del grupo no T y 85 del

grupo T sin diferencias estadiacutesticamente significativas en las causas tumorales

cardiovascular y otras El porcentaje de pacientes fallecidos por sepsis fue mayor

en el grupo T frente al grupo no T con diferencias significativas p0026

La supervivencia del paciente incluyendo todos los trasplantados incluidos en el

periodo 1990-1999 fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina con

diferencias estadiacutesticamente significativas p0007 como se observa en la figura

17


98

0

5

10

15

20

25

30

35

Causas de mortalidad

No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T

Figura 17 Supervivencia del paciente


99

En el Modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los pacientes

que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean un (HR) de 635 (IC95 171-

236)

Variables HR (IC 95) p

CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1

Edad lt 60antildeos 1

gt 60antildeos 516(125-212) 0023

Tabla 16 Modelo de Cox

La curva de supervivencia de Kaplan Meier muestra una menor supervivencia en los

pacientes que presentaron linfopenia persistente definida como linfocitos CD4lt300

ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante Esta

curva se representa en la figura 18


100

Figura 18 Supervivencia a 10 antildeos de seguimiento en funcioacuten de CD4 lt300

ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN

Los anticuerpos policlonales estaacuten incluidos en la actualidad en el protocolo de

inmunosupresioacuten de los pacientes de alto riesgo inmunoloacutegico como retrasplantes e

hiperinmunizados y de aquellos con riesgo de retraso de la funcioacuten renal del injerto

como son los donantes con criterios expandidos asistolia y tiempo de isquemia friacutea

muy prolongado En algunos centros forman parte incluso de protocolos de

minimizacioacuten del tratamiento con anticalcineuriacutenicos y esteroides Tambieacuten son

utilizados en el tratamiento del rechazo agudo corticoresistente20

La utilizacioacuten de estos

anticuerpos ha ganado mayor protagonismo en los uacuteltimos 15 antildeos El tratamiento de

induccioacuten va dirigido a la deplecioacuten de ceacutelulas inmunes aloreactivas en el momento de

la presentacioacuten del antiacutegeno en el inmediato periodo perioperatorio Las ceacutelulas T CD4

estaacuten implicadas en la patogenia del dantildeo por isquemia- reperfusioacuten del injerto por lo

que los anticuerpos policlonales tienen un efecto favorable sobre dicha lesioacuten asiacute como

sobre el rechazo Su utilizacioacuten permite ademaacutes una introduccioacuten tardiacutea de los

anticalcineuriacutenicos En los antildeos 90 en EEUU la mayoriacutea de los trasplantes renales no

recibiacutean tratamiento de induccioacuten sin embargo desde el antildeo 2004 la terapia

antilinfocitaria se ha ido extendiendo A lo largo de los antildeos la terapia de induccioacuten ha

sufrido una transicioacuten desde el anticuerpo monoclonal Muromonab CD3 (OKT3) y la

globulina antilinfocitaria derivada de caballo (ATGAM) en los inicios a la derivada de

conejo (Timoglobulina) y los anticuerpos monoclonales antiIL-2 (Daclizumab y

Basiliximab) Los datos del registro de diaacutelisis y trasplante de Australia y Nueva

Zelanda (ANZDATA) mostraban un descenso en la prescripcioacuten de OKT3 y

anticuerpos policlonales con un incremento de los monoclonales anti CD25 de 95

hasta 57 a partir del antildeo 2000 La Figura 61 adjunta procede de los datos registrados

por la organ procurement and transplantation network united network for organ sharing

(OPNTSRTR)62


103

Figura 61 Inmunosupresores utilizados como tratamiento de induccioacuten en el

trasplante renal entre 1995-2004 Meier-kiersche 62

En Espantildea la tendencia en la prescripcioacuten de terapia de induccioacuten ha variado en los

uacuteltimos antildeos como muestra el siguiente grafico 62 y depende del centro72

Figura 62 Terapia de induccioacuten en Espantildea Rodrigo E72 (Anticuerpos

policlonales en blanco)


104

Con respecto a los esteroides desde el antildeo 1999 la tendencia ha sido a la

minimizacioacuten y su retirada precoz En protocolos sin tratamiento con esteroides como el

de Matas la mayoriacutea de los pacientes que recibieron un trasplante renal entre los antildeos

2000-2004 recibiacutean induccioacuten sobretodo con Timoglobulina73

Existen distintos preparados comerciales de globulinas antitimocitarias y

protocolos diferentes de administracioacuten siendo la Timoglobulina la maacutes frecuentemente

utilizada Varios estudios demuestran coacutemo la terapia adaptada a los niveles de

linfocitos es maacutes segura disminuye la dosis la incidencia de infeccioacuten y el coste35 39

El

grupo de Clark fue de los primeros en estudiar el recuento de linfocitos CD3 en los

pacientes trasplantados confirmando coacutemo con la monitorizacioacuten en estos pacientes se

evitaba la sobreinmunosupresioacuten39

Pedi y colaboradores evaluaron la eficacia y el coste

del tratamiento con Timoglobulina a dosis intermitentes 3 en total basaacutendose en el

recuento de linfocitos CD3 Con este protocolo consiguieron disminuir la dosis total

acumulada a 42 mgkg 40

En la literatura destacan varios estudios que asocian el tratamiento con

anticuerpos policlonales con una deplecioacuten linfocitaria mantenida estando dicha

linfopenia relacionada con mayor morbilidad infecciosa y afectacioacuten tumoral Las

consecuencias de unos niveles linfocitarios disminuidos de forma prolongada podriacutean

influir en la supervivencia del paciente por incremento de la morbilidad de tipo

fundamentalmente infecciosa y neoplasica En esta discusioacuten trataremos de analizar y

comparar nuestros resultados con los de distintos ensayos randomizados y otros estudios

en relacioacuten a deplecioacuten linfocitaria tasa de infecciones de rechazos agudos de

tumores y la supervivencia


105

Subpoblaciones linfocitarias postrasplante

Los datos de los que disponemos en la literatura cientiacutefica sobre los cambios en

las subpoblaciones linfocitarias se centran mayoritariamente en un periodo de

observacioacuten de 5 antildeos nuestro estudio recoge una muestra mayor de pacientes y con

maacutes seguimiento Entre los estudios publicados sobre el tema de la deplecioacuten

linfocitaria con el inicio de la terapia de induccioacuten en el trasplante renal Muumlller y

colaboradores realizaron un seguimiento durante 3-4 antildeos de 53 pacientes trasplantados

renales divididos en 3 grupos 1 terapia convencional con ciclosporina y prednisona

(n16) 2 induccioacuten con anticuerpos policlonales (n11) 3 induccioacuten con monoclonales

(n16) Encontraron un cociente CD4CD8 invertido de forma significativa en el grupo

que recibioacute ATG y una correlacioacuten negativa entre la dosis acumulada de ATG y la

regeneracioacuten de los linfocitos CD4 (calculado como la relacioacuten entre los linfocitos CD4

al antildeo y medio frente a los previos al trasplante) como se representa en la figura 63 74

Figura 63 Correlacioacuten dosis de ATG y regeneracioacuten de linfocitos CD4

Muumlller 74


106

En nuestros resultados hay una correlacioacuten entre los recuentos de linfocitos CD4

al 1ordm mes y la dosis recibida e igualmente los CD4 al 3ordm mes sin embargo no se observa

correlacioacuten entre la dosis de Timoglobulina recibida y la regeneracioacuten de linfocitos CD4

(calculada como diferencia entre los CD4 al 6ordm mes y al 1ordm antildeo)

Un estudio similar fue realizado por Oertel sobre alteraciones linfocitarias en 35

receptores de transplante hepaacutetico que recibieron tratamiento con ciclosporina

azatioprina y esteroides o induccioacuten con globulina antitimocitaria (ATG) El

seguimiento fue inferior en el tiempo objetivaacutendose en el plazo de 2 antildeos cocientes

CD4CD8 maacutes invertidos con diferencias significativas en el grupo que recibiacutea

globulina antitimocitaria (20 pacientes) frente al que se trataba con triple terapia (15

pacientes) asiacute como una caiacuteda de linfocitos T CD 25 y un incremento de los linfocitos T

CD8 en el grupo que recibioacute induccioacuten con ATG tambieacuten con diferencias

estadiacutesticamente significativas75

Nuestro grupo de pacientes presentoacute recuentos de linfocitos CD4 menores

durante 10 antildeos en el grupo que recibioacute Timoglobulina asiacute como un cociente

CD4CD8 invertido con diferencias estadiacutesticamente significativas durante los antildeos 1ordm

hasta el 6ordm antildeo Encontramos niveles menores de linfocitos con marcador DR en el

grupo que recibioacute Timoglobulina durante todos los antildeos hasta el 8ordm antildeo con diferencias

estadiacutesticamente significativas no existen otros estudios que los analicen

Esta asociacioacuten entre deplecioacuten linfocitaria y anticuerpos policlonales no parece

que pueda deberse a otros inmunosupresores puesto que los esteroides no son

responsables de la linfopenia duradera y no difieren las dosis recibidas entre los grupos

por otra parte los niveles y dosis de ciclosporina son similares en ambos grupos

(exceptuando el 10ordm antildeo en probable relacioacuten con la tendencia maacutes tardiacutea a la

minimizacioacuten de dosis de anticalcineuriacutenicos siendo el grupo que no recibioacute

Timoglobulina los trasplantados en antildeos posteriores) por otra parte otros autores en sus

estudios no encontraron afectacioacuten linfocitaria a largo plazo tras tratamientos con

inmunosupresores como prednisona azatioprina y ciclosporina a dosis similares 76

Destaca un estudio publicado por Ducloux y colaboradores recientemente en 302

trasplantes renales en los que encontraron relacioacuten entre linfopenia mantenida y el

tratamiento con globulinas antitimocitarias asiacute como una asociacioacuten entre linfopenia y


107

anticuerpos policlonales con mortalidad entre los 81 pacientes que presentaron

linfocitos T CD4lt300 ceacutelulasmm3 fallecieron 36 (12) durante el seguimiento a 5

antildeos La mortalidad era superior en los que teniacutean dicha linfopenia durante maacutes de 1

antildeo 24 frente a 76 con diferencias estadiacutesticamente significativas por otra parte

en el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los que

presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un (HR) de muerte de 46 (19-106)

77 Otro

estudio franceacutes de tipo retrospectivo de Esposito se disentildeoacute para comparar un reacutegimen

de globulina antitimociacutetica administrada durante 3 diacuteas en 66 pacientes con ajuste de la

dosis seguacuten cifras de linfocitos lt 50 ceacutelulas mm3 frente a otro reacutegimen de 8 diacuteas con

dosis de 1 mg kg en 93 pacientes observando una deplecioacuten de linfocitos durante los 3

primeros antildeos que no se comenzaban a reconstituir hasta el 5ordm antildeo del trasplante con

diferencias significativas78

RWeimer disentildeoacute un estudio prospectivo en 84 trasplantes renales para ver la

funcioacuten de los linfocitos CD4 Th colaboradores tras la induccioacuten en 44 pacientes con

globulina antimociacutetica de conejo (rATG) Observoacute un descenso de los linfocitos CD4

TH1 asociado a una disminucioacuten de la expresioacuten de CD28 y de la respuesta a IL2 sin

embargo la respuesta de los TH2 no se afectaba ni la secrecioacuten de IL6 e IL10 de las

ceacutelulas B y monocitos Este autor planteoacute que el descenso prolongado en los linfocitos

TH1 secundario al tratamiento con globulina antitimociacutetica era la posible explicacioacuten

del incremento de infecciones y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD)

reflejo de un control inadecuado de los linfocitos T79

Auacuten hoy en diacutea se desconoce las razones por las que dicha deplecioacuten linfocitaria

persiste en algunos trasplantes renales El grupo de Monaco resaltoacute coacutemo la timectomiacutea

en ratones prolongaba la linfopenia pero esto no se ha comprobado en humanos80

Hay

que considerar que la regeneracioacuten de las ceacutelulas T despueacutes del tratamiento con

globulinas policlonales se produce por mecanismos dependientes e independientes del

Timo dado que eacuteste oacutergano linfaacutetico activo en la infancia queda atrofiado en el adulto


108

Infecciones y terapia de induccioacuten

Las infecciones son una consecuencia directa del efecto de los faacutermacos

inmunosupresores siendo difiacutecil discernir la contribucioacuten de cada uno por separado En

el postrasplante son frecuentes las infecciones oportunistas y las nosocomiales En

ocasiones son infecciones ya diseminadas en el momento de la presentacioacuten cliacutenica y

frecuentemente presentan muacuteltiples resistencias antimicrobianas Las viacutericas constituyen

la primera causa de morbimortalidad infecciosa los virus son potencialmente

oncogeacutenicos por otra parte hay que considerar que algunas infecciones como el CMV

actuacutean como cofactores de infecciones oportunistas81

Existen pocas publicaciones que estudien exclusivamente la asociacioacuten de

infecciones con anticuerpos policlonales y la mayoriacutea son estudios no randomizados y

de baja potencia estadiacutestica entre ellos estaacute el estudio comparativo retrospectivo de

Clesca disentildeado en funcioacuten de la dosis administrada de Timoglobulina en 61 pacientes

de alto riesgo inmunoloacutegico con seguimiento a 1 antildeo Compararon 30 trasplantes

renales a quienes administraron dosis inferior a 7 mgkg de peso frente a 31 pacientes

en los que la dosis fue superior a 7 mgkg y observaron un incremento de los episodios

infecciosos en el grupo que recibioacute mayor dosis 17plusmn02 versus 312plusmn 023 con

diferencias estadiacutesticamente significativas82

En nuestro estudio los pacientes del grupo que recibioacute tratamiento de induccioacuten

con Timoglobulina presentaron maacutes infecciones severas con ingreso hospitalario con

diferencias estadiacutesticamente significativas No se consideraron infecciones severas las

infecciones del tracto urinario no complicadas ni la respiratorias por otra parte un

405 de los pacientes entre los que figura que recibieron dosis superiores a 5mgkg

presentaron infecciones graves frente a un 38 de los que recibieron dosis menores de

5mgkg pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas

La funcioacuten de los leucocitos fue estudiada de forma maacutes especiacutefica en un ensayo

prospectivo doble ciego para predecir el riesgo de infeccioacuten en 34 pacientes

trasplantados renales con afectacioacuten moderada-severa de la funcioacuten leucocitaria frente

a 36 pacientes con afectacioacuten leve El grupo con mayor grado de afectacioacuten leucocitaria

presentaba un score superior de infeccioacuten (24plusmn 28 versus 12plusmn 12 siendo p002)


109

debido a una incidencia superior de infecciones severas Esto quedaba confirmado en el

anaacutelisis multivariable con un RR 183 (IC 108-311) por cada unidad que aumentaba el

score de infeccioacuten siendo las diferencias estadiacutesticamente significativas83

La siguiente

tabla 61 muestra los resultados en cuanto a incidencia de infeccioacuten en los dos grupos de

estudio de Blazik

Tabla 61 Incidencia de infeccioacuten Blazik 83

En la poblacioacuten trasplantada hay que tener en cuenta muacuteltiples factores que

contribuyen a la aparicioacuten de infecciones tras la intervencioacuten quiruacutergica como la

comorbilidad del paciente (diabeacuteticos obesos) infeccioacuten tuberculosa latente o por

virus la cirugiacutea los procedimientos invasivos en el postoperatorio y la exposicioacuten a

patoacutegenos hospitalarios episodios de rechazo que precisen mayor inmunosupresioacuten

Ademaacutes hay que considerar otros posibles factores de riesgo en algunos casos como la

presencia de esplenectomiacutea la hipogammaglobulinemia y las dosis elevadas de


110

esteroides En nuestra muestra de pacientes no hay diferencias en cuanto a la presencia

de diabetes mellitus entre los receptores ni tampoco en las dosis de esteroides recibidos

El servicio de infecciosas del Hospital 12 de Octubre ha realizado un estudio

observacional prospectivo (ATLANTA) presentado en 2011 donde concluyeron que

los recuentos bajos de linfocitos CD3 y CD8 basales y al meacutes se asociaban con un

incremento del riesgo de infeccioacuten severa postrasplante sobretodo infeccioacuten por CMV

Estos resultados de Fernandez Ruiz se representan en la tabla 62 8485

Tabla 62 Infeccioacuten postrasplante de acuerdo con los niveles de linfocitos

CD3 basales Fernandez Ruiz y Aguado 84

En cuanto a la hipogammaglobulinemia pretrasplante datos preliminares de la

esta unidad de infecciosas presentados en una comunicacioacuten en el congreso de la SET

2012 resaltan la asociacioacuten con un aumento de infecciones Los resultados de la unidad

de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se presentan en la tabla 63


111

Tabla 63 Paraacutemetros inmunes durante el 1ordm mes asociado a incidencia de

infeccioacuten bacteriana entre los meses 2ordm- 6ordm mes Fernandez Ruiz y Aguado 85

Tambieacuten se han descrito diferencias en la tasa de infecciones agudas en varios

ensayos cliacutenicos que compararon anticuerpos monoclonales frente a policlonales como

los de Lebranchu y Sollinger y en el estudio publicado por Brennan en el 2006 con 278

receptores de trasplante renal (14 hiperinmunizados y 90 primer trasplante) fue un

858 con policlonales (Timoglobulina) y un 752 con anticuerpos monoclonales

(Basiliximab) p 003 Esta diferencia pareciacutea ser atribuible a una mayor frecuencia de

infeccioacuten urinaria e infecciones virales no CMV65

De forma similar en el ensayo cliacutenico de C Noumlel y Abramowicz anticuerpos

policlonales frente a monoclonales los pacientes a los que se pautoacute Timoglobulina

presentaron cifras de leucocitos y linfocitos inferiores a lo largo del primer antildeo frente al


112

grupo que recibioacute Daclizumab En los primeros se detectaron maacutes infecciones

bacterianas por enfermo si bien un nuacutemero similar de pacientes de ambos grupos

tuvieron alguna infeccioacuten bacteriana durante el seguimiento66

El efecto de la Timoglobulina sobre el recuento de linfocitos T CD4 y las

infecciones fue estudiado prospectivamente en una muestra de 20 pacientes

trasplantados renales infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) 7

de los pacientes recibieron Timoglobulina frente a 9 pacientes que no El tratamiento de

mantenimiento estaba basado en Prednisona Micofenolato Mofetil y Ciclosporina

Objetivaron una adecuada resolucioacuten del rechazo agudo con la administracioacuten de

Timoglobulina pero un incremento posterior del riesgo de infecciones asociado a una

profunda y duradera deplecioacuten de ceacutelulas T CD4 Estos datos sobre la evolucioacuten del

recuento linfocitario CD4 en pacientes con infeccioacuten HIV a lo largo del tiempo se

representan en la siguiente figura adjunta 64 86

Figura 64 Thymoglobuline associated CD4 T cell deplecion and infection

risk in HIV Infected renal Transplant recipients Carter 86


113

La revisioacuten de Randhawa sobre la infeccioacuten por el poliomavirus BK en pacientes

con trasplante renal sentildealoacute un aumento de la incidencia de nefropatiacutea por BK en el

grupo que recibioacute Timoglobulina como se podriacutea presuponer por la mayor

inmunosupresioacuten87

El ensayo cliacutenico randomizado de Charpentier con una muestra de

555 pacientes trasplantados renales aleatorizados a recibir triple terapia sin induccioacuten

ATG + Tacrolimus y ATG + Ciclosporina (asociado a Azatioprina y corticoides) se

observoacute una menor incidencia de infecciones totales en el grupo con solo triple terapia

584 frente a 677 en el segundo y 75 en el tercer grupo con diferencias


En Marzo 2011 se aproboacute la utilizacioacuten de un nuevo preparado de globulina

antitimociacutetica (ATG monodosis 9 mgkg de peso) cuya utilizacioacuten podriacutea conllevar un

menor riesgo de complicaciones infecciosas 88

El publicado por R Samsel en el 2008

comparaba un reacutegimen de bolo uacutenico similar administrado antes de la anastomosis de

los vasos del injerto frente al tratamiento de triple terapia estaacutendar con un seguimiento

a 5 antildeos La incidencia de infecciones fue similar en ambos grupos 65 versus 675

en el grupo control con una supervivencia del injerto similar 70 frente a un 692

Los datos se presentan en la tabla 64 adjunta88


114

Tabla 64 Seguridad y eficacia de un bolo de ATG en pacientes con

trasplante renal R Samsel88


115

Enfermedad por CMV

El Citomegalovirus es un patoacutegeno muy frecuente en el postrasplante siendo el

periodo de maacuteximo riesgo los 6 primeros meses postrasplante con evidencia de

replicacioacuten viacuterica en 50-75 de los pacientes seguacuten series El riesgo es mayor en los

receptores seronegativos con donante seropositivo los pacientes que reciben

anticuerpos policlonales y en general los inmunosuprimidos en exceso44

Tambieacuten se ha

descrito mayor incidencia con determinados grupos HLA La exposicioacuten al virus

expresada en la analiacutetica por la presencia de IgG antiCMV positiva se da en dos

terceras partes de los donantes y receptores antes del trasplante La infeccioacuten se define

como la deteccioacuten del virus en alguacuten fluido corporal bien por meacutetodo seroloacutegico o

cultivo o deteccioacuten del genoma (PCR) La enfermedad implica tambieacuten la afectacioacuten

cliacutenica del paciente siendo en el trasplante renal un factor predictor de menor

supervivencia La forma maacutes frecuente de presentacioacuten es un siacutendrome pseudogripal

con fiebre con una posible elevacioacuten de las transaminasas y leucopenia La afectacioacuten

gastrointestinal es muy variada con lesiones eritematosas uacutelceras y pseudotumores

siendo este tipo de afectacioacuten de hasta un 39 en el trasplante de intestino La

neumoniacutea por CMV es muy grave produce un patroacuten tiacutepicamente intersticial en la

radiografiacutea de torax y requiere para el diagnostico el aislamiento del virus del lavado

broncoalveolar (LBA) Es de especial importancia el efecto inmunomodulador del virus

con un incremento de infecciones bacterianas tras la infeccioacuten por el CMV y tambieacuten un

aumento del riesgo de rechazo agudo postrasplante El diagnostico incluye serologiacutea y

procedimientos viroloacutegicos cultivo determinacioacuten de la antigenemia PCR cuantitativa

y meacutetodos histoloacutegicos El tratamiento se realiza con Ganciclovir IV ajustado a funcioacuten

renal durante 14 diacuteas excepto en los casos de afectacioacuten intestinal neuroloacutegica que se

prolonga a un miacutenimo de 21 diacuteas La profilaxis estaacute indicada en receptores

seronegativos con donante seropositivo receptores infectados por CMV y aquellos que

reciben globulinas antitimocitarias por el mayor riesgo Hoy en diacutea la profilaxis se

realiza con Vaganciclovir durante 100 diacuteas postrasplante con lo que se reduce el riesgo

de enfermedad por CMV durante el primer antildeo postrasplante aunque los estudios de

Humar concluyen que es mejor extenderla a 200 diacuteas89

El servicio de enfermedades

infecciosas del Dr Aguado del Hospital 12 de Octubre ha planteado recientemente la

profilaxis a los 14 diacuteas del postrasplante para que se provoque la respuesta celular


116

inicial a expensas de linfocitos CD8 Con esta pauta de inicio maacutes tarde han disminuido

la incidencia de la infeccioacuten CMV tardiacutea son datos auacuten no publicados Este virus se ha

relacionado con la aceleracioacuten de la aterosclerosis en el receptor en probable relacioacuten

con la lesioacuten endotelial que produce

La incidencia de enfermedad CMV en nuestro estudio fue mayor en los pacientes

con induccioacuten con Timoglobulina 60 (255) versus 21 (71) del grupo sin

Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas al igual que en otros

estudios publicados sin embargo con respecto a la dosis recibida aunque se observaron

maacutes casos entre los pacientes del grupo T con dosis acumuladas mayores de 5 mgkg

las diferencias no fueron significativas

En el ensayo randomizado de Charpentier en 555 trasplantes renales con triple

terapia versus induccioacuten con anticuerpos policlonales tambieacuten se produjo una mayor

incidencia de infeccioacuten por CMV en los grupos que recibieron ATG frente al que

recibioacute triple terapia70

Un estudio prospectivo realizado en Francia con 309 trasplantes

renales y seguimiento a 12 meses tambieacuten encontroacute mayor tasa de infeccioacuten CMV en el

grupo con tratamiento de induccioacuten con globulina antitimocitaria 325 frente al grupo

con triple terapia convencional 19 siendo las diferencias significativas desde el punto

de vista estadiacutestico en ambos estudios90

Igualmente Cantarovitch publicoacute en el 2008

los resultados del seguimiento a 20 antildeos de 2 grupos de trasplantes renales n123

randomizados a recibir tratamiento con triple terapia frente a induccioacuten con anticuerpos

policlonales siendo la incidencia de infeccioacuten CMV del 10 en el primer grupo frente

a 18 en el segundo grupo aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas63

En

el ensayo randomizado franceacutes de Abou-Ayache Timoglobulina versus anticuerpo

monoclonal (Daclizumab) publicado en el 2008 se analizoacute las diferencias en la tasa de

infeccioacuten CMV encontrando un 51 en el grupo que recibioacute Timoglobulina frente a

39 del grupo con Daclizumab La siguiente tabla 65 adjunta representa los resultados

91 El impacto del CMV en el riesgo de rechazo perdida del injerto infecciones

oportunistas tumores enfermedad cardiovascular y mortalidad fue estudiado en otro

ensayo multicentrico randomizado con seguimiento a 3 antildeos la incidencia de rechazo

no era diferente entre grupos al cabo de 36 meses por otra parte la infeccioacuten

enfermedad CMV aumentaba el riesgo de otras infecciones aunque a largo plazo no

observaban diferencias en la aparicioacuten de otras complicaciones 92


117

Tabla 65 Incidencia de infeccioacutenSiacutendromeenfermedad CMV Abou-

Ayache R91

En el trasplante paacutencreas- rintildeoacuten Huurman describioacute una tasa de infeccioacuten CMV

superior maacutes precoz (28 diacuteas frente 127 diacuteas) y maacutes severa en el grupo con

Timoglobulina frente al de Daclizumab93

Igualmente en el ensayo randomizado de C

Noel anticuerpos policlonales n116 frente a monoclonales (Daclizumab) en una

muestra de 120 pacientes la incidencia de infecciones por Citomegalovirus fue de

186 frente al 105 respectivamente aunque sin diferencias estadiacutesticamente

significativas66

Todos los estudios comparativos triple terapia versus induccioacuten con anticuerpos

policlonales coinciden en una mayor incidencia de infeccioacuten por CMV en el grupo

tratado con dicha induccioacuten Castro en un seguimiento a 1 antildeo retrospectivo describioacute

una incidencia de infeccioacuten CMV de un 33 en el grupo con tratamiento de induccioacuten

frente a un 23 en el grupo que se trataba solo con triple terapia pero sin diferencias


118


Por otra parte Mourad estudioacute prospectivamente en

309 trasplantes renales las diferencias entre el tratamiento de induccioacuten versus no

induccioacuten la incidencia de infeccioacuten CMV fue 325 con tratamiento de induccioacuten

frente a 19 sin induccioacuten siendo p 000990

La incidencia de infeccioacuten CMV en el

ensayo randomizado canadiense tratamiento triple terapia frente a induccioacuten con

Timoglobulina fue del 10 frente a 18 respectivamente aunque no significativo

estadiacutesticamente pero hay que resaltar que en los antildeos 80 no existiacutea profilaxis para la

infeccioacuten por CMV y este estudio recoge datos de entonces63

En nuestros resultados al evaluar los linfocitos CD4 al primer y tercer mes el

recuento era inferior en los que padeciacutean enfermedad CMV frente a los que no Castro

resaltoacute que la monitorizacioacuten de las subpoblaciones linfocitarias junto con la

antigenemia permite detectar pacientes con alto riesgo de desarrollar enfermedad CMV

e iniciar a tiempo el tratamiento antiviral asiacute como disminuir la inmunosupresioacuten Los

linfocitos T CD4 en mediana y rango intercuartiacutelico asiacute como la enfermedad por CMV

se representan en la siguiente figura 65 94

Otros autores han comunicado resultados

similares95

96

Figura 65 Niveles de linfocitos CD4 ceacutelulasmm3 en sangre en pacientes con

trasplante renal con o sin enfermedad por CMV94


119

Aceleracioacuten de la aterosclerosis y linfopenia

Varios estudios han hecho referencia a esta posible asociacioacuten en pacientes que

han recibido anticuerpos policlonales La enfermedad cardiovascular es la causa maacutes

frecuente de muerte en el paciente trasplantado Los factores de riesgo cardiovascular

claacutesicos DM HTA obesidad tabaquismo dislipemia etc no explican la elevada

prevalencia de enfermedad cardiovascular en estos pacientes Los faacutermacos

inmunosupresores contribuyen a la aparicioacuten de HTA dislipidemia y alteracioacuten del

metabolismo de la glucosa por otra parte la diabetes postrasplante se presenta hasta en

un 30 empeorando el perfil metaboacutelico y vascular del paciente

Entre los muacuteltiples factores no tradicionales que contribuyen al riesgo

cardiovascular se ha sugerido que la linfopenia podriacutea ser uno de ellos Algunos

estudios realizados en roedores pudieron comprobar el efecto regulador de los linfocitos

T sobre la proliferacioacuten de las ceacutelulas del muacutesculo liso durante el proceso de reparacioacuten

del vaso por lo que los linfocitos podriacutean proteger contra la progresioacuten del proceso de

aterosclerosis

La posible participacioacuten del CMV en la progresioacuten de la aterosclerosis por dantildeo a

nivel endotelial del receptor y por tanto mayor riesgo cardiovascular como consecuencia

de dicha infeccioacuten es un tema en debate Los eventos cardiovasculares asiacute como la

mortalidad cardiovascular en el anaacutelisis realizado por Kasiske fueron maacutes frecuentes en

los pacientes que recibieron Timoglobulina97

Es caracteriacutestico de los pacientes con infeccioacuten por el virus de la

inmunodeficiencia humana (HIV) el mayor riesgo cardiovascular frente a la poblacioacuten

no infectada Otro grupo con elevado riesgo cardiovascular son los que padecen un

lupus eritematoso sisteacutemico (LES) son pacientes con mayor aterosclerosis que la

poblacioacuten de similar edad y sexo aunque en ellos es difiacutecil diferenciar entre la posible

contribucioacuten de la linfopenia y la atribuible a los tratamientos recibidos como los

corticoides Por otra parte en los pacientes sometidos al efecto de la bomba atoacutemica la

presencia de deplecioacuten linfocitaria tambieacuten se asociaba a una elevada incidencia de

patologiacutea cardiovascular frente a poblacioacuten de edad similar y riesgo


120

Ducloux estudioacute la relacioacuten entre la deplecioacuten de linfocitos CD4 y el mayor

riesgo cardiovascular en trasplantes renales encontrando una relacioacuten entre ambas

variables siendo el RR 1 cuando los linfocitos CD4 eran inferiores a 300mm3 El

riesgo relativo de padecer un evento cardiovascular se representa en la tabla 66

adjunta 98

En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular no fue mayor en los pacientes

que recibieron Timoglobulina supuso un 353 de las muertes incluyendo las muertes

suacutebitas en el grupo T frente al 377 en el grupo no T desconocemos la prevalencia

de los factores de riesgo cardiovascular (HTA dislipemia etc) entre los grupos

Tabla 66 Riesgo relativo de evento cardiovascular (Modelo de Cox)

Ducloux 98


121

Tumores y terapia de induccioacuten

La prevalencia de tumores es diferente en los distintos estudios publicados de

diferentes programas de trasplante renal sin embargo todos coinciden en el incremento

de la incidencia claramente con la edad en la poblacioacuten que recibe un trasplante renal

Seguacuten el registro ANZDATA el riesgo relativo estandarizado para todas las neoplasias

es de 135 en diaacutelisis y 327 para los trasplantados Los tumores de piel y aparato

geacutenito-urinario tiacutepicamente son maacutes frecuentes en el postrasplante sin embargo no lo

son el de maacutema coacutelon pulmoacuten y proacutestata tiacutepicos de la poblacioacuten general99

Al analizar

las diferencias entre trasplantados y poblacioacuten general Kasiske observoacute como los

tumores de piel no melanociacuteticos el sarcoma de Kaposi y los linfomas no Hodgkin

tuvieron una incidencia 20 veces mayor que la poblacioacuten general y el caacutencer renal 15

veces mayor100

En la patogenia de los tumores postrasplante estaacute implicada la inmunosupresioacuten

por accioacuten directa del faacutermaco y por depresioacuten del sistema inmune mantenida que

favorece las infecciones oportunistas por virus potencialmente oncogeacutenicos y por

alteracioacuten de sus componentes como las ceacutelulas natural Killer que intervienen en la

vigilancia y destruccioacuten precoz de ceacutelulas neoplaacutesicas

La asociacioacuten entre deplecioacuten de linfocitos CD4 y la aparicioacuten de tumores

soacutelidos tumores cutaacuteneos y enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) fue

observada por Ducloux en un estudio retrospectivo realizado en una poblacioacuten de 281

trasplantes renales seguidos durante 42 plusmn 9 meses presentaron caacutencer 22 (79)

pacientes siendo en estos el recuento de CD4 inferior ( 234plusmn126 ceacutelulasmm3 versus

543plusmn214 mm3) con diferencias estadiacutesticamente significativas y destacando en el

anaacutelisis de regresioacuten de Cox un descenso del riesgo de desarrollar tumor en aquellos

con un recuento elevado de linfocitos CD4101

La posible asociacioacuten entre la linfopenia y los tumores tambieacuten fue analizada por

Guichard en un primer estudio observoacute una asociacioacuten con incremento de la incidencia

de caacutencer de piel sin embargo en un segundo estudio posterior realizado en 433

trasplantes renales aunque objetivoacute un descenso importante de los linfocitos CD3 CD4

CD8 a lo largo de casi 10 antildeos no pudo demostrar que existiera una asociacioacuten

estadiacutesticamente significativa entre los tumores de tracto genitourinario y la linfopenia


122

persistente102

Un estudio similar retrospectivo lo llevoacute a cabo Glowacki en 966

trasplantes renales divididos en 2 grupos distintos de tratamiento ATG versus anti-

CD25 observoacute entre sus resultados un recuento de linfocitos (CD4lt300mm3) en un

698 de los pacientes tratados con Timoglobulina frente a un 12 del grupo tratado

con Basiliximab en el postrasplante inmediato siendo las diferencias estadiacutesticamente

significativas Esta deplecioacuten linfocitaria permaneciacutea a los 5 antildeos en un 122 y a los

10 antildeos en un 92 en los del grupo con ATG sin embargo el anaacutelisis multivariable de

regresioacuten lineal no evidencioacute correlacioacuten entre descenso de linfocitos T CD4 y los

tumores soacutelidos malignos postrasplante103

Thibaudin analizoacute en 250 trasplantes renales

sucesivos tratados con ATG el recuento linfocitario y la incidencia de tumores a 10

antildeos aquellos que padeciacutean alguacuten tumor presentaban menores recuentos de linfocitos

sin embargo el tratamiento con ATG no se asociaba directamente con la aparicioacuten de

cancer de tal forma que soacutelo pudo corroborar asociacioacuten entre los tumores postrasplante

con la edad y el tiempo de evolucioacuten104

En el antildeo 2006 Kauffman publicaba una

revisioacuten extensa sobre la incidencia del caacutencer en 3 distintas eacutepocas del tratamiento

inmunosupresor en 5 programas de transplante diferentes destacaba entre los datos del

organ procurement transplantation network united network for organ sharing

(OPTNUNOS) una reduccioacuten del riesgo de tumores de hasta un 55 mediante el

tratamiento con inhibidores m-tor El porcentaje de tumores de 5 centros se representa

en las tablas adjuntas 67 y 68105

Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la incidencia de tumores en

relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo


123

Tabla 67 Porcentaje de tumores de 5 centros y registros de 5 programas de

transplante 105


124

GU Geacutenito-urinario GI gastrointestinal

Tabla 68 Porcentaje de tumores soacutelidos de 5 centros y registros de 5

programas de trasplante OPTNUNOS 105

Varios estudios han buscado comparar los diferentes preparados de globulinas

antilinfocitarias que existen con el fiacuten de analizar si se producen diferencias en la

incidencia de tumores Hardinger realizoacute en el 2008 un ensayo randomizado en 48

trasplantes renales destacando un aumento de la incidencia de tumores entre los que

recibiacutean Timoglobulina al cabo de 5 antildeos frente al grupo que recibiacutea ATGAM pero

incluiacutea las recurrencias de tumores de novo no siendo significativo cuando no las

incorporaba al anaacutelisis106

Otro estudio similar llevado a cabo por Ducloux comparoacute

ATG en 129 pacientes con Timoglobulina en 65 pacientes siendo la incidencia de

tumores no cutaacuteneos de 39 con ATG y de 123 con Timoglobulina y el RR de

desarrollar un tumor de 216 (IC 1- 44) para la Timoglobulina107

Muacuteltiples estudios han hecho referencia a la asociacioacuten de las infecciones virales

con los tumores postrasplante Es bien conocida la asociacioacuten de virus Epstein Barr

(VEB) con la enfermedad linfoproliferativa postrasplante (PTLD) y con el caacutencer

nasofariacutengeo el sarcoma de Kaposi con el virus Herpes Humano (VHH) tipo 8 el virus

herpes papiloma (VHP) con el caacutencer de piel y tambieacuten se ha asociado al tumor

gastrointestinal108

El Papilomavirus humano se asocia al caacutencer de vulva vagina y pene


125

El grado de asociacioacuten de los virus con distintos tumores se representa en la tabla de

Vajdic 69 En nuestro estudio no disponemos de datos sobre estas infecciones y su

correlacioacuten con los tumores en este grupo de pacientes

Tabla 69 Grado de evidencia de la carcinogenicidad debida a virus 108

En la literatura se ha descrito un aumento de la incidencia de tumores asociado a

una inmunosupresioacuten intensa fundamentalmente en el caacutencer de piel Los tumores

benignos de piel son muy frecuentes seguacuten el registro australiano un 30 de incidencia

acumulada a los 5 antildeos del trasplante renal parece que la frecuencia de estos tumores

aumenta con el tiempo de duracioacuten de la inmunosupresioacuten Los tumores cutaacuteneos suelen

asociarse a verrugas lesiones premalignas y queratosis actiacutenica suelen estar en aacutereas de

exposicioacuten solar en ancianos frecuentemente se localizan en la cabeza Los malignos

son menos frecuentes


126

En nuestro estudio observamos un aumento de la incidencia de forma

significativa de carcinoma epidermoide y basocelulares cutaacuteneos en los pacientes que

recibieron induccioacuten con Timoglobulina 135 frente a 75 en el grupo no T por

otra parte en el grupo con dosis mayores de 5 mgkg la incidencia fue superior frente a

los que recibieron dosis menores de 5 mgkg aunque sin diferencias significativas

Otros tumores como el sarcoma de Kaposi se suele presentar en el postrasplante

precoz dentro de los primeros 12 meses las lesiones se suelen limitar a la piel en maacutes

del 75 de los casos noacutedulos rojo-violaacuteceos e infiltrados angiomatosos Es

predominante la afectacioacuten a nivel de las piernas y con menor frecuencia puede

provocar una afectacioacuten visceral que lleva asociado mucho peor pronoacutestico En nuestra

serie no se describe ninguacuten caso de sarcoma de Kaposi

Los trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) aparecen generalmente en

los primeros antildeos postrasplante Los anaacutelisis de registros de datos indican una

incidencia de 1-2 de los trasplantes renales siendo el riesgo 10- 20 veces mayor que

en la poblacioacuten general 109

Es caracteriacutestica la asociacioacuten en un 90 al VEB La forma

benigna es de tipo mononucleosis infecciosa y aparece en las primeras semanas de

iniciado el tratamiento antirrechazo la forma fulminante es difiacutecil de diferenciar de una

sepsis y provoca una afectacioacuten multiorgaacutenica Inicialmente la proliferacioacuten de

linfocitos B es policlonal posteriormente se trasforma en monoclonal La forma tardiacutea

aparece despueacutes del primer antildeo se suele presentar localizada con afectacioacuten del injerto

renal pulmonar y hepaacutetica Kasiske ha publicado en el 2011 un estudio epidemioloacutegico

comparativo entre diferentes registros destacando diferencias en incidencia y factores

asociados a un aumento de riesgo de PTLD como las edades extremas (menores de 18

antildeos y ancianos) la serologiacutea VEB del donante positiva y del receptor negativa la

seronegatividad del receptor para CMV en el momento del trasplante y tambieacuten el

tratamiento con terapias deplecionantes de linfocitos T En su anaacutelisis no logra

discernir el papel de los faacutermacos inmunosupresores como factor de riesgo de PTLD

solo resalta el papel de las terapias deplecionantes de linfocitos110

Kirk no observoacute

asociacioacuten entre el PTLD y un potente faacutermaco que depleciona linfocitos T como es el

Alentuzumab (anticuerpo monoclonal anti CD52)111


127

En nuestro estudio no presentaron maacutes PTLD los pacientes que recibieron

Timoglobulina Sin embargo una de las series maacutes extensas publicadas la de Opelz

encontroacute una mayor incidencia de linfomas en los que recibiacutean induccioacuten con

anticuerpos mono policlonales entre datos de 45140 trasplantes renales como se

puede observar en la siguiente figura 66 El tratamiento con globulinas antilinfocitarias

y OKT3 incrementaba el riesgo de linfoma sin embargo esto no se produciacutea con antiIL-

2 en el estudio de Opelz Por otra parte la utilizacioacuten de OKT3 o ATG en el tratamiento

del rechazo agudo incrementaba de forma significativa el riesgo de linfoma en los que

no habiacutean recibido tratamiento de induccioacuten112

Figura 66 Efecto de la induccioacuten con anticuerpos en la incidencia de linfoma

no Hodgkin en receptores de trasplante renal en 2 periodos A Periodo 1985-2001

B Periodo 1998-2001Opelz112


128

Entre los resultados de Opelz destacaba un RR de 7 en los 30779 pacientes sin

rechazo agudo frente a RR de 29 en 1399 pacientes tratados con ATG y RR 215 para

1298 tratados con OKT3 los resultados de Opelz se muestran en la siguiente figura

El anaacutelisis multivariable del Australia and New Zealand transplant registry

(ANZTR) indicaba un incremento de la incidencia de linfomas caacutencer de cervix vulva

y vagina en pacientes que recibieron tratamiento inmunosupresor con anticuerpos

monopoliclonales sin embargo no hay diferencias entre grupos en nuestro estudio113

Por otra parte los resultados del anaacutelisis multivariable del programa de trasplante del

norte de Italia de Pedotti entre los antildeos 1990-2000 entre 3520 receptores resaltoacute como

los anticuerpos policlonales constituiacutean un factor de riesgo independiente RR 16 (IC 1-

26) para el desarrollo de cualquier tumor 114

Ademaacutes un anaacutelisis multivariable de Cox

de Cherikh que recogiacutea 38519 trasplantes renales del periodo 1997 al 2000 registro del

organ procurement and transplantation network united network for organ sharing

(OPTN UNOS) encontraba una incidencia de PTLD en 081 de 4343 pacientes con

anticuerpos policlonales 085 en 2710 pacientes que recibieron anticuerpos

monoclonales frente a 05 en 23000 receptores que no recibieron tratamiento de

induccioacuten115

En los trasplantes hepaacuteticos se realizoacute un estudio similar con 122 pacientes la

incidencia de PTLD era de 83 en el grupo que recibiacutea terapia de induccioacuten frente a

un 21 Tambieacuten en el estudio de Bustami eran las diferencias significativas con una

muestra de 41658 trasplantes renales siendo el incremento del riesgo 178 veces mayor

de padecer un PTLD postrasplante en los que recibieron tratamiento de induccioacuten pero

hay que destacar que no aumentaba el riesgo de desarrollar tumores soacutelidos de novo La

incidencia de PTLD en funcioacuten de recibir terapia de induccioacuten se muestra en la figura

67116


129

Figura 67 Incidencia de PTLD con o sin terapia de induccioacuten Bustami116

Cuando se analizaba cada uno de los faacutermacos destacaba un RR 3 (IC 15-58) en

el grupo que recibiacutea Timoglobulina como se puede observar en la siguiente tabla 68

1Modelo adjustado por edad genero raza ethnia peso serologiacuteas Hepatitis C

Hepatitis B tiempo desde la 1ordf diaacutelisis antildeo del transplante y Diabetes Valor de

p lt034 para encontrar diferencias

Tabla 68 RR de desarrollar un PTLD seguacuten el tratamiento de induccioacuten Bustami 116


130

El registro de datos de la OPTNUNOS sobre 59560 receptores de trasplante

renal destacoacute un aumento significativo del riesgo de PTLD en el grupo tratado con

Timoglobulina p 0025 La incidencia diferiacutea seguacuten el tratamiento de induccioacuten 043

sin induccioacuten 038 con Basiliximab 067 con Timoglobulina y 037 con

Alentuzumab con diferencias significativas104

Por otra parte el meta-anaacutelisis de Marks

para analizar la incidencia de PTLD en pacientes que recibieron Timoglobulina en los

antildeos 1999-2009 con seguimiento a 5 antildeos (incluidos estudios con trasplante cardiaco)

mostroacute entre 2246 receptores de trasplante renal una incidencia de PTLD de 098

pero sin diferencias estadiacutesticamente significativas con la dosis de Timoglobulina

acumulada 117

En el ensayo randomizado de Cantarovich triple terapia en 63 pacientes frente a

induccioacuten con Timoglobulina en 60 pacientes con un seguimiento a 20 antildeos de los

pacientes trasplantados en los antildeos 1985 y 1986 la incidencia de tumores fue 22 en el

grupo con induccioacuten versus 117 pero no observaron diferencias significativas ni

tampoco en la incidencia de linfomas 3 versus 5 Quinlan realizoacute un estudio

retrospectivo con los datos del registro cientiacutefico de receptores de trasplante (SRTR) de

los antildeos 1997-2007 incluyendo 283890 pacientes Entre los que padeciacutean linfoma el

79 eran VEB positivo El riesgo aumentaba con el tiempo de trasplante y se observoacute

un riesgo relativo de PTLD de 213 (167-272) sin diferencias estadiacutesticamente

significativas118

Frenberg recogioacute una cohorte de 11081 trasplantes renales realizados

en los antildeos 1970-2008 entre los que se observaban 153 casos de linfoma no Hodgkin

(LNH) En aquellos que recibieron altas dosis de globulinas antitimocitarias el riesgo

relativo de tener un LNH fue alto de 88 (19-38) pero tampoco significativo desde el

punto de vista estadiacutestico119

Nosotros no obtuvimos diferencias significativas en la

incidencia de tumores en relacioacuten con la persistencia de linfopenia a partir del 1ordm antildeo ni

en el trastorno linfoproliferativo postrasplante

El resumen de los estudios que tratan los PTLD se describe en la tabla 69


131

Estudios PTLD

referencias RR (IC 95) p

Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns

Tabla 69 Estudios que analizan RR (IC 95) de PTLD en trasplante renal

El carcinoma renal lo observamos en nuestro estudio en el 5 sin diferencias

entre ambos grupos este tumor puede ocurrir sobre rintildeones propios o sobre el injerto El

tumor de cervix suele pasar desapercibido por lo que es necesario hacer exaacutemenes

rudimentarios en trasplantadas Este tumor tiene buen pronoacutestico si se trata a tiempo En

nuestra serie no se describe ninguno El caacutencer de pulmoacuten fue mayor en el grupo que no

recibioacute Timoglobulina aunque desconocemos si existen diferencias entre los 2 grupos

en cuanto a los factores de riesgo como el tabaquismo

En el momento actual no hay evidencias de que alguacuten tratamiento especiacutefico

provoque alguacuten tipo de tumor maacutes bien parece que el mayor riesgo se debe a una

excesiva inmunosupresioacuten Sin embargo la inmunosupresioacuten por siacute sola no es suficiente

para explicar la elevada prevalencia de tumores en los trasplantados Hay que considerar

otros factores de riesgo como la geneacutetica toacutexicos como el tabaco las radiaciones

faacutermacos citostaacuteticos e infecciones croacutenicas viacutericas tambieacuten la diferente zona

geograacutefica El grupo franceacutes que maacutes ha estudiado la linfopenia analizoacute la funcioacuten

tiacutemica pretrasplante (midiendo Trec) para predecir el riesgo de caacutencer postrasplante

despueacutes de 8-10 antildeos de evolucioacuten en pacientes que recibieron ATG Los niveles de

Trec que determinaban la funcioacuten tiacutemica eran menores en pacientes que desarrollaban

caacutencer con diferencias significativas En el anaacutelisis multivariable los Trec pretrasplante

en su estudio constituiacutean el uacutenico factor predictivo de caacutencer120


132

Rechazo agudo y terapia de induccioacuten

El rechazo agudo (RA) es una causa frecuente de peacuterdida del injerto en el primer

antildeo pero ademaacutes es un factor predictor del desarrollo de nefropatiacutea croacutenica del

trasplante La tasa de rechazo agudo estaacute influenciada por la presencia de anticuerpos

anti- HLA Los pacientes pueden hiperinmunizarse a partir de transfusiones sanguiacuteneas

embarazos y rechazo de injertos renales previos Las guiacuteas KDIGO incluyen como

factores de riesgo de rechazo agudo un elevado mismatch la etnia afroamericana un

PRA mayor de 0 la presencia de anticuerpos donante especiacuteficos (ADE) y un tiempo

de isquemia friacutea superior a 24h44

Hoy en diacutea seguacuten la lista de espera de los pacientes

hiperinmunizados pueden suponer un 30-50 La hiperinmunizacioacuten puede tener como

consecuencia el aumento de la frecuencia de retraso en la funcioacuten del injerto rechazo

agudo humoral y rechazo croacutenico El manejo de estos pacientes es complicado e incluye

protocolos de plasmafeacuteresis e inmunoadsorcioacuten La terapia de induccioacuten parece

favorecer la evolucioacuten del injerto renal en la mayoriacutea de los estudios

Nuestros resultados en incidencia de rechazo agudo no difieren de los publicados

en otros estudios encontramos menor nuacutemero de rechazos en el grupo con

Timoglobulina con diferencias estadiacutesticamente significativas no habiacutea diferencias

entre grupos en cuanto a los factores de riesgo de RA como el mismatch el PRA o el

tiempo de isquemia friacutea

Los ensayos randomizados comparativos de anticuerpos policlonales frente a

monoclonales difieren en los resultados sobre incidencia de RA Algunos autores como

Sollinger Lebranchu Mourad Abud-Ayache y Ciancio no encontraron diferencias en

la incidencia de RA demostrado por bioacutepsia147-151

Sin embargo Brennan observoacute menor

tasa de RA en el grupo tratado con ATG frente a Basiliximab (16 frente a 26 )

aunque era un ensayo no doble ciego y no se redujo la incidencia de retraso en la

funcioacuten del injerto 404 frente a 44565

El estudio randomizado Timoglobulina

frente a Daclizumab de C Noel mostroacute una menor incidencia de rechazo con

Timoglobulina

(p0002) rechazos maacutes intensos con Daclizumab (aunque sin

diferencias significativas) y aparicioacuten del rechazo significativamente maacutes precoz con

Daclizumab (13 frente a 35 diacuteas p 0007)66


133

Figura 68 1ordm Graacutefico Probability of acute rejection 2ordm Probability of death

censored allograft survival 66

Entre los estudios que comparan globulinas antitimocitarias frente a triple terapia

el estudio randomizado canadiense tratamiento de induccioacuten con ATG versus triple

terapia mostroacute una incidencia de rechazo agudo menor en el grupo con induccioacuten de

forma significativa 28 versus 7563

Igualmente Charpentier estudioacute 555 pacientes

tratados con induccioacuten con ATG frente a triple terapia siendo la incidencia de RA

266 en el grupo ATG tacrolimus y esteroides frente a 37 en el grupo con


134

ciclosporina micofenolato y esteroides al cabo de 6 meses con diferencias


Un grupo de trasplante de Alicante estudioacute la evolucioacuten de 2 grupos triple terapia

e induccioacuten con Timoglobulina observando una incidencia de rechazo agudo a los 2

antildeos de 6 en el grupo con Timoglobulina frente a 30 con diferencias significativas

estadiacutesticamente aunque sin diferencias al cabo de 2 antildeos en cuanto a la incidencia de

infecciones oportunistas y de tumores121

Considerando distintos niveles de PRA el

RR de rechazo agudo entre los hiperinmunizados se reduciacutea 23 veces en los tratados

con Timoglobulina frente a los que no recibiacutean induccioacuten en el estudio retrospectivo de

Castro64

El meta-anaacutelisis chino de los ensayos cliacutenicos randomizados del antildeo 2009 con 891

pacientes en cuanto a la induccioacuten con anticuerpos policlonales observoacute mejor

resultado con globulinas antilinfocitarias frente a la no induccioacuten tanto para reducir la

incidencia de rechazo croacutenico (RR 070 95 IC 057-084) como de rechazo agudo a

los 6 meses (RR 068 95 IC 049-096) y a los 12 meses (RR 067 95 IC 050-

089)122

Nuestra tasa de rechazos agudo fue significativamente mayor en el grupo que no

recibioacute Timoglobulina 415 versus 259 Comparando con otros estudios es similar

en el grupo T a la descrita en el estudio de Cantarovich y similar a la del estudio

publicado por Castro En la tabla 610 siguiente se recogen algunos estudios que

analizan el rechazo agudo seguacuten el tipo de tratamiento inmunosupresor recibido con

diferencias significativas entre grupos


135

Timoglob BasilixDacliz No induccioacuten p

Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005

Tabla 610 Estudios que analizan la incidencia de rechazo agudo seguacuten el grupo

de tratamiento Timoglobulina versus Basilix Daclizumab y Timoglobulina versus

no induccioacuten

Supervivencia del injerto renal

Existen una serie de factores asociados con mayor riesgo de peacuterdida del injerto

renal entre los factores inmunoloacutegicos esta el rechazo agudo la escasa

compatilibilidad HLA la sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA y el

incumplimiento terapeacuteutico y entre los no inmunoloacutegicos la lesioacuten por isquemia

reperfusioacuten la edad del donante la HTA la hiperlipidemia la diabetes proteinuria y

nefrotoxicidad croacutenica por anticalcineuriacutenicos y las infecciones

La supervivencia del injerto en la muestra global de pacientes a 10 antildeos de

seguimiento fue inferior en el grupo que recibioacute Timoglobulina a pesar de la menor

incidencia de rechazo agudo no hay diferencias entre factores de riesgo como baja

compatibilidad HLA ni sensibilizacioacuten previa con anticuerpos antiHLA Hay que

considerar que supervivencia del injerto a largo plazo estaacute condicionada por la aparicioacuten

de la nefropatiacutea croacutenica del injerto siendo la incidencia en la eacutepoca de la ciclosporina

elevada hasta un 60 en el estudio de Navikell123

En nuestro grupo de estudio al ser

los trasplantados que recibieron Timoglobulina de antildeos anteriores frente a los del grupo


136

que no recibioacute un nuacutemero menor de pacientes pasaron a tacrolimus Soacutelo un 36 se

convirtieron de ciclosporina a tacrolimus (grupo T) frente a un 12 de los pacientes del

grupo no T

En muchos pacientes se disminuyoacute el tratamiento inmunosupresor de

mantenimiento como consecuencia de las infecciones como el CMV conduciendo a

largo plazo a nefropatiacutea croacutenica del injerto Observamos que la aparicioacuten de enfermedad

por Citomegalovirus conllevaba menor supervivencia del injerto en el grupo con

Timoglobulina de forma significativa

En estudios comparativos frente a anticuerpos monoclonales como el de C Noel

del 2009 Timoglobulina frente a Daclizumab la funcioacuten renal al antildeo medida por

creatinina plasmaacutetica era similar con creatinina17 plusmn12 mgdl versus 15 plusmn06 mgdl 66

El estudio espantildeol de Rodrigo realizado en 4861 pacientes sobre tratamiento de

induccioacuten observoacute una mayor tasa de supervivencia del injerto en aquellos que la

recibiacutean frente a los que no 1409 antildeos IC (137-144) versus 1359 antildeos IC (1333-

1385) con diferencias significativas pero se trata de un estudio retrospectivo Un 14

de los pacientes que recibieron induccioacuten perdieron el injerto frente a un 156 que

no Esta diferencia en supervivencia del injerto no era similar en todos los grupos En el

grupo de edad menor de 55 antildeos la peacuterdida del injerto era de 15 frente a 176 en los

que no recibiacutean induccioacuten pero estas diferencias no se observaban en los de edad mayor

de 55 antildeos72

Por otra parte en el ensayo randomizado canadiense uniceacutentrico el

tratamiento de induccioacuten con Timoglobulina frente a la no induccioacuten mejoraba la

supervivencia del injerto soacutelo durante el primer antildeo y no en los antildeos posteriores63

La supervivencia del injerto en pacientes hiperinmunizados no mejora seguacuten la

dosis de Timoglobulina Gluck y Turner comparando dos grupos que recibieron (dosis

mayor de 75mgkg o inferior) no encontraron relacioacuten independiente entre la dosis de

rATG y la supervivencia del injerto (hazard ratio 085 P=079 IC 95 026-27 para

grupo de dosis mayor frente al inferior) concluyendo que dosis inferiores a 7 mgkg son

igual de eficaces y producen menos efectos secundarios124

De entre estudios que analizan supervivencia de injerto en pacientes que reciben

anticuerpos policlonales o monoclonales destacan el ensayo randomizado de Beaudreuil

que comparaba globulina antitimociacutetica en 20 pacientes frente a antagonistas del


137

receptor IL-2 en otros 20 trasplantes no encontraron diferencias significativas en cuanto

a supervivencia del injerto a los 10 antildeos 45 versus 35125

Sin embargo el estudio

comparativo de Patel Basiliximab versus globulina antitimociacutetica derivada de conejo

(rATG) en obesos observoacute una mejor supervivencia del injerto al cabo de 47plusmn 10 meses

con rATG 636 frente a 903 asiacute como en no obesos 682 frente a 887 con

diferencias estadiacutesticamente significativas entre las variables secundarias no habiacutea

diferencias en la tasa de infecciones de la herida y viacutericas126

El meta-anaacutelisis de los

ensayos cliacutenicos randomizados de Szczech obtuvo una mejoriacutea de la supervivencia del

injerto tras la induccioacuten con anticuerpos policlonales aunque sin diferencias

significativas por baja representatividad estadiacutestica127

Supervivencia del paciente

Tras el trasplante renal se incrementa la mortalidad cardiovascular por asociacioacuten

de factores de riesgo pretrasplante y postrasplante La mortalidad infecciosa y de origen

tumoral tambieacuten aumenta contribuyendo a ello la inmunosupresioacuten acumulada Por otra

parte la disfuncioacuten del injerto renal postraplante es otro factor de riesgo de mortalidad

La curva de supervivencia de Kaplan-Meier de nuestro grupo de estudio mostroacute

diferencias significativas en cuanto a la supervivencia del paciente a lo largo de 10 antildeos

siendo menor en el grupo que recibioacute Timoglobulina

Los resultados de los estudios de supervivencia en el trasplante renal difieren

mucho en la literatura seguacuten las caracteriacutesticas del receptor y del donante seguacuten el paiacutes

y el tipo de trasplante

-Supervivencia seguacuten las caracteriacutesticas del receptor En general los ensayos que

incluyeron pacientes de bajo riesgo inmunoloacutegico no observaron diferencias en la

supervivencia del injerto renal ni del paciente tras la induccioacuten con anticuerpos

policlonales Asiacute en el estudio randomizado triple terapia convencional (grupo 1)

versus induccioacuten con Timoglobulina (grupo 2) la supervivencia del paciente era

respectivamente en el grupo 1 frente al grupo 2 83 versus 88 a los 10 antildeos 64

versus 54 a los 20 antildeos sin diferencias estadiacutesticamente significativas90

Por otra

parte el estudio de Kuo HT con una muestra entre los antildeos 2003-2008 de 44 mil

receptores de trasplante renal y seguimiento de 834 diacuteas entre los que recibiacutean


138

anticuerpos policlonales de induccioacuten aquellos con 0 mismatch teniacutean una menor

incidencia de rechazo agudo durante los 6 primeros meses pero sin diferencias en

cuanto a la supervivencia del injerto y del paciente a largo plazo al comparar con los

que no recibieron induccioacuten128

Sin embargo en los pacientes de alto riesgo

inmunoloacutegico es posible que la supervivencia sea mejor con globulinas

antitimocitarias dada la menor incidencia de rechazo agudo El estudio de Mai M

resaltoacute que los pacientes hiperinmunizados (HI) con anticuerpos donante especiacuteficos

identificados pueden ser trasplantados satisfactoriamente utilizando induccioacuten con

rATG e immunoglogulina intravenosa con funcioacuten renal y supervivencia del injerto

similar que los de bajo riesgo inmunoloacutegico129

Entre los estudios publicados de comparacioacuten con anticuerpos monoclonales

(grupo II) la supervivencia del paciente al primer antildeo de Noel era semejante en ambos

(grupo I 956 y grupo II 965)66

Igualmente el anaacutelisis multivariable de

Bunnapradist con 24 mil pacientes de la UNOS los que recibiacutean Timoglobulina estaban

maacutes hiperinmunizados retransplantados o con retraso de la funcioacuten del injerto pero el

tipo de agente de induccioacuten (Timoglobulina Zenapax y Simulet) no influyoacute en la

supervivencia del injerto HR para Timoglobulina 107 (096-119)130

Considerando la edad del receptor un estudio de Patel destacoacute que los pacientes

mayores de 60 antildeos con retraso de la funcioacuten renal del injerto y una dosis acumulada de

rATG mayor de 6 mgkg presentaron una supervivencia menor de 50 al cabo de 2

antildeos siendo la supervivencia al 3ordm antildeo inferior en los pacientes de mas de 60 antildeos (80

versus 95 p = 002)131

Dados los mayores riesgos derivados del uso de anticuerpos

policlonales en poblacioacuten anciana Laftavi y colaboradores compararon dos grupos

tratados con induccioacuten a dosis baja (dosis de rATG en ancianos 296plusmn129 versus dosis

en joacutevenes 32plusmn211 mgkg) mas triple terapia de anticalcineuriacutenico micofenolato y

prednisona con el fin de evaluar en ancianos (mayores de 65 antildeos) la seguridad de bajas

dosis de Timoglobulina observaron una supervivencia del paciente 866 y del injerto

976 a los 3 antildeos similar a los joacutevenes y sin diferencias en la tasa de infecciones 132

Las diferentes comorbilidades presentes en el receptor pueden contribuir a una menor

supervivencia recientemente un grupo espantildeol ha ensayado un nuevo score de riesgo de

mortalidad utilizando el modelo multivariable de regresioacuten de Cox y la comorbilidad

emergente pasado el primer antildeo despueacutes del trasplante (edad Diabetes Mellitus


139

proteinuria mayor de 1gramo en el 1ordm antildeo funcioacuten renal inmunosupresores y

anticuerpos positivos para el virus C) combina los factores de riesgo claacutesicos con los

proacutepios de trasplante y resulta uacutetil para identificar pacientes con alto riesgo de

mortalidad en los 3 primeros antildeos postrasplante133

-Supervivencia seguacuten el tipo de trasplante Varios trabajos realizados en diferentes

modalidades de trasplante tambieacuten han observado una supervivencia inferior con el

tratamiento de induccioacuten entre ellos el estudio retrospectivo de Higgins en trasplante

cardiaco de bajo riesgo inmunoloacutegico sobre todo debido a una mayor morbilidad

infecciosa y tumoral 134

Sin embargo el estudio de Hachem en el trasplante de pulmoacuten

obtuvo mejor supervivencia del injerto en aquellos que recibieron induccioacuten con

Timoglobulina frente a los que no aunque el disentildeo era retrospectivo 135

En relacioacuten al

trasplante hepaacutetico hay pocos estudios por la menor utilizacioacuten de Timoglobulina dada

la diferente respuesta inmunoloacutegica

- Supervivencia seguacuten el paiacutes trasplantador en Estados Unidos la supervivencia es

inferior a la espantildeola seguacuten resultados de anaacutelisis comparativos como el del grupo

espantildeol de Seroacuten el porcentaje de receptores con injerto funcionante a los 10 antildeos era

715 en Espantildea frente a 534 en EEUU (plt0001) con una muestra de 9609 de

EEUU y 3808 espantildeoles y la supervivencia del receptor 86 en Espantildea y 673 en

EEUU136

En cuanto a la etiologiacutea de mortalidad en el trasplante renal la principal causa es

fundamentalmente cardiovascular En nuestro estudio la mortalidad cardiovascular fue

la principal pero no fue mayor en los pacientes que recibieron Timoglobulina supuso

un 353 de las muertes incluyendo las muertes suacutebitas en el grupo T frente al 377

en el grupo no T desconocemos la prevalencia de los factores de riesgo cardiovascular

(HTA dislipemia etc) entre grupos Sin embargo en los uacuteltimos antildeos la incidencia de

muerte asociada a tumores ha aumentado En el registro australiano ANZTR de Chang

las muertes por caacutencer a los 10 antildeos eran elevadas un 26 entre los 420 tumores no

cutaacuteneos registrados en 6596 trasplantes renales 137


140

Igualmente en el anaacutelisis de Howard la mortalidad por tumores esta

incrementaacutendose en probable relacioacuten con receptores maacutes antildeosos y una

inmunosupresioacuten maacutes intensa Las causas seguacuten la eacutepoca se representan en la siguiente

tabla 611 138

Tabla 611 Causas de mortalidad en trasplantes renales 1970-1999

Howard138

Las causas de mortalidad en nuestro estudio fueron similares a las de Howard en

la deacutecada 90-99 La muerte debida a infeccioacuten fue superior en el grupo con

Timoglobulina Los fallecimientos por cancer no fueron diferentes entre los dos grupos

En relacioacuten a la dosificacioacuten de Timoglobulina en nuestro anaacutelisis se observoacute mayor

mortalidad entre los que se trataban con dosis mayores de 5 mgkg frente a los que

recibiacutean menos de 5 mgkg aunque sin diferencias estadiacutesticamente significativas


141

Resultados maacutes actuales del OPTNUNOS nos informan que a nivel de mortalidad

a 5- 10 antildeos postraplante los tumores son causa de muerte en el trasplante renal en un

145 siendo 187 en el hepaacutetico y 21 en el cardiaco139

En el registro de Canadaacute

con 760 trasplantes renales y una media de seguimiento de 13 antildeos la mortalidad era

del 54 fundamentalmente por tumores140

Kauffman comparoacute los inhibidores de m-

Tor frente a los anticalcineuriacutenicos demostrando una reduccioacuten del riesgo de tumores

del 60 con estos faacutermacos antiproliferativos141

Entre los estudios de mortalidad figura

el de Meier- Kierche que incluiacutea 73707 trasplantes renales seguidos en EEUU durante

8 antildeos en este estudio destacaba un aumento del riesgo de mortalidad asociado a

tratamiento de induccioacuten con anticuerpos poli y monoclonales frente a no induccioacuten El

riesgo de mortalidad de causa infecciosa era RR 132 de causa cardiovascular RR 127

y de causa tumoral RR 135 con diferencias estadiacutesticamente significativas Las

siguientes figuras 69 recogen estos datos142


142

Figuras 69 Asociacioacuten de la induccioacuten con anticuerpos con causas

especiacuteficas de mortalidad en el trasplante renal Meier-Kriesche H-U 142

Disponemos en la bibliografiacutea de un estudio que analizaba la mortalidad en

relacioacuten con la presencia de linfopenia Los autores observaron que los pacientes con

linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 teniacutean una supervivencia inferior a los 5 antildeos con

diferencias estadiacutesticamente significativas como se observa en a figura 61077

En el modelo de Cox ajustado por edad y duracioacuten del trasplante renal los

pacientes que presentaban CD4lt300 ceacutelulas mm3 teniacutean un Hazard ratio (HR) de 46

(19-106) (tabla 612) Hay que considerar como limitaciones que el estudio incluiacutea a

pacientes prevalentes En nuestro modelo de Cox tambieacuten es significativo el HR 635


143

(IC 95 171-236) Otros autores han obtenido similares resultados en cuanto a mayor

mortalidad asociada a Timoglobulina143

Tabla 612 Modelo de Cox Ducloux77

En este estudio idearon una forma de medir la funcioacuten tiacutemica determinando los

Trecs (Tcell receptor excisioacuten circles) o secuencias de cromosomas fragmentados para

producir DNA episomal Esto podriacutea ayudar a identificar pacientes pretrasplante con

alto riesgo para desarrollar deplecioacuten linfocitaria persistente en el tiempo pero en la

praacutectica es una teacutecnica compleja y no disponible


144

Figura 610 Supervivencia a 5 antildeos de seguimiento seguacuten CD4 lt300 mm3 77

Nuestra curva de supervivencia tambieacuten muestra diferencias en cuanto a la menor

supervivencia en los pacientes que presentaban linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes

de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del trasplante

Hurst y colaboradores analizaron una cohorte de 41 mil trasplantes renales para

establecer la asociacioacuten entre leucopenia neutropenia postrasplante y peor

supervivencia del paciente y del injerto Encontraron una incidencia de 145 de

neutropenia y leucopenia postrasplante El riesgo de peacuterdida del injerto era RR 159 (IC

95 143-176) y el riesgo de muerte 174 (IC95 159-190) con diferencias


Toussaint estudioacute las causas de muerte a los 5-18 antildeos postrasplante en una

muestra de 102 pacientes y encontroacute un 48 de mortalidad de causa vascular un 21

tumoral y 18 por sepsis145

Nuestra mortalidad a 10 antildeos era similar excepto en la

causa cardiovascular que representaba un 267 Touissant observoacute un 48 a 18 antildeos

el tiempo de evolucioacuten aumenta el riesgo cardiovascular elevando la mortalidad

Turner establecioacute 2 grupos con diferente dosificacioacuten de Timoglobulina el

primero con 33 pacientes que recibieron dosis menor de 75 mg kg y el segundo con

63 pacientes con una dosis mayor de 75 mgKg siendo similar en ambos la tasa de


145

reduccioacuten del rechazo agudo y la supervivencia del injerto Considerando estos uacuteltimos

estudios publicados probablemente la administracioacuten en monodosis sea mejor que el

reacutegimen habitual

En la unidad de infecciosas del Hospital 12 de Octubre se estaacute estudiando el

perfil inmunoloacutegico del paciente pretrasplante destacando entre sus resultados auacuten no

publicados una incidencia de 15- 20 de pacientes con niveles bajos de linfocitos

pretrasplante que por tanto seriacutean maacutes susceptibles de persistir linfopenicos tras el

tratamiento con globulinas policlonales Para Kho MM y colaboradores este descenso

en linfocitos T y B en los pacientes con insuficiencia renal croacutenica antes del trasplante

es estadiacutesticamente significativo con respecto a la poblacioacuten normal146

Las principales limitaciones de nuestro estudio son las propias del disentildeo de un

estudio de cohortes retrospectivo El estudio de las subpoblaciones linfocitarias

inmunosupresioacuten recibida incidencia de infecciones severas enfermedad CMV y

tumores se evaluoacute en la muestra de pacientes trasplantados en los antildeos 1994 y 1998 No

se pudieron recuperar algunas historias de pacientes fallecidos y esto puede representar

un sesgo en el estudio de mortalidad por lo que el estudio de supervivencia se ha

realizado en una poblacioacuten mayor tratada con los mismos protocolos que incluye

tambieacuten a estos pacientes

Es importante la monitorizacioacuten de las subpoblaciones de linfocitos para evitar

una sobreinmunosupresioacuten con el fin de prevenir las infecciones y tumores en los antildeos

posteriores y mejorar la calidad de vida del paciente trasplantado La determinacioacuten

basal pretrasplante de los paraacutemetros de inmunidad celular puede permitir la

oportunidad de hacer un mayor seguimiento individual y tratamientos preventivos en

aquellos pacientes de mayor riesgo de linfopenia y comorbilidad asociada Seriacutea

interesante establecer un score en funcioacuten de la edad comorbilidad y determinacioacuten de

las subpoblaciones linfocitarias pretrasplante para poder monitorizar maacutes

estrechamente al paciente con alto riesgo de deplecioacuten linfocitaria persistente en caso

de recibir induccioacuten con anticuerpos policlonales


146

Los principales ensayos cliacutenicos randomizados que comparan anticuerpos

policlonales frente a monoclonales se recogen a continuacioacuten en la tabla 614 y los que

comparan anticuerpos policlonales frente a triple terapia en la 615

Tabla 614 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a los

monoclonales (N nuacutemero de pacientes ECR ensayo cliacutenico randomizado TXR

trasplantes renales TIF tiempo de isquemia friacutea ATG globulina antitimocitaria RA

rechazo agudo demostrado por biopsia CsA ciclosporina FK tacrolimus Bas

basiliximab Dac daclizumab MMF Micofenolato mofetilo E esteroides C1H

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Tabla 615 Estudios comparativos Anticuerpos policlonales frente a triple terapia convencional


149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES

1- El tratamiento con anticuerpos policlonales estaacute asociado de forma significativa

a una alteracioacuten de la inmunidad celular que se mantiene en el medio plazo La

deplecioacuten linfocitaria es principalmente a expensas de linfocitos CD4 que representan

la parte fundamental del sistema inmune

2- El uso de estos inmunosupresores se asocia a

21- un aumento de la incidencia de infecciones severas

22- incremento de enfermedad por CMV

23- aumento del riesgo de tumores cutaacuteneos

24- menor riesgo de rechazo agudo del injerto renal

25- peor supervivencia del injerto renal en parte atribuida a la enfermedad CMV

26- peor supervivencia del paciente

3- La dosis de Timoglobulina recibida se correlaciona con los linfocitos CD4

4- La supervivencia del paciente es inferior en los que tienen recuento de

linfocitos CD4lt300 ceacutelulasmm3 en maacutes de una determinacioacuten pasado el primer antildeo del

trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO

CARACTERISTICAS BASALES DE LOS GRUPOS

Tabla 1 Caracteriacutesticas basales de los grupos

Grupo T Grupo no T p

Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad

recept(antildeos) 51+-13 49+-12 009

Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031

Tabla 2 Causas de Enfermedad Renal Croacutenica

Etiologiacutea ERC Grupo T n() Grupo no T p GN 23(207) 43(307) ns

NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154

INMUNOSUPRESIOacuteN

Tabla 4 Niveles de Ciclosporina (valle)


Ciclosporina N mediana (RIC) N mediana (RIC) p csna antildeo 1 97 172 (140-216) 91 273 (225-325) 006

csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017

Tabla 5 Dosis de Prednisona (mg)


Prednisona N mediana(RIC) N mediana (RIC) p pred 1 mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155

SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS

Tabla 6 Linfocitos totales en los 2 grupos


Linfocitos N Mediana(RIC) N Mediana(RIC) p antildeo1 91 1321 (945-1790) 101 1680(1302-2111) 00001

antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008

Tabla procesamiento de casos linfocitos anuales

Resumen del procesamiento de los casos

101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

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N Porcentaje N Porcentaje N Porcentaje

Vaacutelidos Perdidos Total

Casos


156

Tabla 7 Linfocitos CD4lt 300 ceacutelulasmm3 anual seguacuten grupo de tratamiento

No Timoglobulina

Siacute Timoglobulina p

CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157

Tabla 8 Linfocitos CD 4 ceacutels mm3 seguacuten tratamiento Timoglobulina No Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008

Tabla 9 Cociente CD4CD8 Mediana (RIC)


cociente CD4CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p

CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158

Tabla 11 Linfocitos CD8 ceacutels mm3 seguacuten grupo de tratamiento


CD8 N mediana(RIC) N mediana(RIC) P

CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027

Tabla 12 Evolucioacuten de linfocitos con marcador DR ceacutels mm3


N mediana(RIC) N mediana(RIC) p DR antildeo1 74 369 (210-567) 77 800(558-1085) 00001

DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159

Tabla 13 Evolucioacuten de Linfocitos CD 25 ceacutels mm3


CD25 N mediana(RIC) N mediana(RIC) p

CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160

Tabla 14 Dosificacioacuten de Timoglobulina y pacientes con linfocitos CD4lt300mm3

Tabla 15 Asociacioacuten de la dosis de Timoglobulina con las variables

Dosis lt5 mgkg Dosisgt5 mgkg p

infecciones severas 8(38) 28(405) 083

enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037


Dosis gt5 mgkg p n n

antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161

Tabla 17 Tipos Tumores seguacuten grupo de tratamiento

Tumor No Timoglobulina Timoglobulina (N=102) (N=103)

piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)

muacuteltiples (5) (2)

pulmoacuten (6) (1)

paacutencreas (1) (0)

proacutestata (3) (4)

Tabla 18 Causas de peacuterdida del injerto

Causas No Timoglobulina Siacute Timoglobulina NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162

Figura 19 Causa de mortalidad por grupo


n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns

Cardiovascular 11 17 15 182 ns

Otras 7 107 10 121 ns

Muerte suacutebita 6 92 7 85 ns

desconocida 8 123 5 61 ns


163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA

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Am J Transplant 5 (11)1872005

151

Ciancio G Burke GW Gaynor JJ Carreno MR A randomized trial of three renal

transplant induction antibodies early comparison of tacrolimus micophenolate mofetil

and steroids dosing and newer immune monitoring Transplantation 80457 2005

Tesis Margarita Delgado Coacuterdoba

PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


DEPARTAMENTO CIENCIAS BIOMEDICAS

Tesis Doctoral



MADRID Octubre de 2012


2




TESIS DOCTORAL


Autores




Doctor en Medicina


Doctora en Medicina

MADRID 2012


3

AGRADECIMIENTOS







4








3- OBJETIVOS 59







5- RESULTADOS 68










7- CONCLUSIONES 151

7- ANEXO 153

8-BIBLIOGRAFIA 164


5

INTRODUCCION


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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91

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97

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42

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11

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p

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

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si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

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si

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si

no

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linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


2




TESIS DOCTORAL


Autores




Doctor en Medicina


Doctora en Medicina

MADRID 2012


3

AGRADECIMIENTOS







4








3- OBJETIVOS 59







5- RESULTADOS 68










7- CONCLUSIONES 151

7- ANEXO 153

8-BIBLIOGRAFIA 164


5

INTRODUCCION


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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sian

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91

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si

AT

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B

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TG

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97

B

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s

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42

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11

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

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si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

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linfotot_1a

linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


3

AGRADECIMIENTOS







4








3- OBJETIVOS 59







5- RESULTADOS 68










7- CONCLUSIONES 151

7- ANEXO 153

8-BIBLIOGRAFIA 164


5

INTRODUCCION


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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sian

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91

1

ordm T

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si

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l 4

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19

B

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20

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TG

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o

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97

B

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s

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42

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11

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p

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

no

si

no

si

no

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no

si

no

si

no

si

no

si

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si

no

si

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linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


4








3- OBJETIVOS 59







5- RESULTADOS 68










7- CONCLUSIONES 151

7- ANEXO 153

8-BIBLIOGRAFIA 164


5

INTRODUCCION


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

c

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sian

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91

1

ordm T

XR

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21

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si

AT

G a

l 4

-

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ia

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cias

19

B

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20

A

TG

Su

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97

B

as v

s

98

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TG

)

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cias

42

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TG

11

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leu

cop

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

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si

no

si

no

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no

si

no

si

no

si

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si

no

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linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


5

INTRODUCCION


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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91

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97

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42

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

si

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si

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si

no

si

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linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


6































7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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91

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97

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42

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

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si

no

si

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si

no

si

no

si

no

si

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si

no

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linfotot_4a

linfotot_5a

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linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA


7

































8































9









1- Corticoides




















10













University Press)


11

















ya que es en este



















12











En cuanto a















agudo16














13









Azatioprina















14


















15



















16


Biogenmol








17























evita estos efectos


18

































19





























20




















21



22






Con la






renales24








receptor














23






in situ 26









Como alternativa en
















24












25









-HLA clase II DR





26



linfaacuteticos















27

































Clark fue



28






En cuanto a los












29

Interacciones










Efectos secundarios




















30











31




















figura 733


32


LINFOCITOS T









33





propio54


























34










el bazo




CD4 TH2


35




















los CD4 52


HLA de clase II


36













37


de clase II 33





38














39




























40







Las ceacutelulas






41





siguientes



linfocito T)







42





















fosfatasas












43







44























45



46

























CD8







47








antildeo 2008


48




















-CD8

+ Por lo tanto la


Los Tregs se










vitro50






49































memoria55








50






















51






1- Rechazo agudo











El RA









En el






Entre los ensayos





52






En el














53


















Varios estudios














Mourad 636470122133




54









Opelz112


tratamiento

















55


56

HIPOTESIS


57

2- HIPOacuteTESIS








58

OBJETIVOS


59

3- OBJETIVOS















60


61

MATERIAL Y METODOS


62













1995 al 1999
















63






1990 23(697) 10(303) 33

1991 37(100) 0 37

1992 40(100) 0 40

1993 41(100) 0 41

1994 42(100) 0 42

1995 55(764) 17(236) 72

1996 20(392) 27(529) 51

1997 0 75 (100) 75

1998 0 72(837) 13(151) 86

1999 1 90(968) 2 (22) 93



64









de linfocitos












Cualitativas






corticorresistentes


65

Cuantitativas
















66









de la mediana









67

RESULTADOS


68

5- RESULTADOS








pacientes



Edad








69





Edad


Sexo


Tordm isquemia





70




NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18(129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns


Otras 3(27) 3(21) ns













71















72






pred 1mes 102 45(35-50) 94 40 (35-50) 045

pred 6mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025



73

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50


Pre

dn

iso

na (

mg

)

no Timoglobulina

Timoglobulina



74








0

2000

4000

6000

Linfocitos totales

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


75









No


antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005

antildeo 5 lt300 5 53 6 80 lt005


antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


ambos grupos


76

Pacientes


88

10

11

6

8

2322

25

42

0

2

54

5555

2

7

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1

85 | 100

2

73 | 96

3

68 | 94

4

75 | 99

5

76 | 96

6

79 | 93

7

80 | 93

8

71 | 91

9

72 | 88

10

63 | 85


timo no timo


77





Timoglobulina No

Timoglobulina


CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008



78


0

1000

2000

3000

4000

5000

CD4 celsmm

3

Timoglobulina NO



Timoglobulina SI


79










80

c- Linfocitos CD8






CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027



81


grupos

0

3000

2000

1000

4000

CD8 celsmm

3

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5

antildeo 6

antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10


82





8



CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 0001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02



83


0

500

1000

1500

2000

CD25 celsmm

3

antildeo 1

antildeo 2

antildeo 3

antildeo 4

antildeo 5 antildeo

6 antildeo 7

antildeo 8

antildeo 9

antildeo 10

Timoglobulina NO

Timoglobulina SI


84




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 00001

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 00001

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008





85












antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


86



87





p 0356



p=0356

-1000

-500

0

500

cd4 a

1 a

ntildeo -

cd4 a

los 6

meses



88




0

5

10

15

20

25

30

35

40

no si

timoglobulina

timoglobulina no

timoglobulina si





un 38

P0003


89













CD4 1ordmmes


mediana (RIC) p

no enferCMV 166(49-282) 249(106-433) 0001

si enferCMV 47(29-104) 130(85-228) 007


1ordm y 3ordm mes


90










0

2

4

6

8

10

12

14

16


Timoglobulina 1350 2 1 2 5 2 1 0 4

Epider-


P043


91





Rechazo Agudo

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45


125

41563

259


p0001


92



250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

de

l in

jert

o

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T






93




NCI 33(429) 44(57)

RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)





94


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfermedadCMV






95


3000250020001500100050000

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


Timoglobulina





96


3000250020001500100050000

Su

pe

rviv

en

cia

ac

um

ula

da

10

08

06

04

02

00

si-censurado

no-censurado

si

no

enfercmv


No Timoglobulina




significati0314)


97




No


Sepsis 14 203 23 271

Tumor 18 26 20 235


Otras 10 145 9 106











17


98

0

5

10

15

20

25

30

35


No timoglob

si Timoglob


312288264240216192168144120967248240

Su

perv

iven

cia

acu

mu

lad

a p

acie

nte

10

08

06

04

02

00

T-censurado

no T-censurado

T

no T

timoglobulina T



99



236)


CD4lt300mm3 si 635 (171-236) 0006

no 1


gt 60antildeos 516(125-212) 0023







100


ceacutelulas mm3


101

DISCUSION


102

6- DISCUSIOacuteN


























(OPNTSRTR)62


103








104









El


















105















Muumlller 74


106

































107







77 Otro



















Hay





108
































109




La siguiente


estudio de Blazik










110















111














112

















113





















114




115

Enfermedad por CMV






Tambieacuten se ha





























116

























En












117


Ayache R91








significativas66







118



















similares95

96




119















aterosclerosis
















120





adjunta 98






Ducloux 98


121









Al analizar




veces mayor100





















122

persistente102


























123


transplante 105


124




















gastrointestinal108



125














126


































127














128


















induccioacuten115








67116


129









130











acumulada 117










significativas118











131

Estudios PTLD


Pedotti 114

16 (1-26) lt005

Cherikh

OPTNUNO115

129 (08-203) ns

Bustami 116

178 (153-581) lt005

Quinlan 118

213 (167-272) ns

Frenberg 119

88(19-38) ns






















132































Timoglobulina





133











134











Castro64






089)122








135


Brennan65

1565 2550 002

C Noel 66

15 272 0016

Mourad 90

1520 304 0002

Castro64

16 42 70 002

Cantarovitch63

28 75 00001

Franco121

600 30 0003

Charpentier 70

226 37 lt005



no induccioacuten


















136



grupo no T

















de 55 antildeos72














137































Por otra




138
























versus 95 p = 002)131













139













En relacioacuten al








EEUU136











140




tabla 611 138


Howard138








141


















142












143










144





















145






























146









Campath)


147

Solli

nger

147

N1

38

Bas

v

s A

TG

1

2-m

es

FU

81

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sian

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91

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11

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hu 14

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enci

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os 2

ordm



149


150

CONCLUSIONES


151

7- CONCLUSIONES















trasplante


152

ANEXO


153

7- ANEXO




Edad donante

(antildeos) 41+-16 42+-16 01

Edad


Sexo


tordm isq Friacutea

(horas) 188+-56 19+-46 02

HLA match 208+-104 195+-103 031



NTIC 23(207) 22(157) ns

NAE 17(153) 8(57) ns

PQ 18(162) 18 (129) ns

DM- 1 5(45) 7(5) ns

DM- 2 2(18) 4(29) ns


No filiada 18(162) 26(184) ns

Alport 0 5(36) ns

Otras 3(27) 3(21) ns


154





csna antildeo 2 97 140(116-180) 89 217(17-265) 003

csna antildeo 3 70 136(100-169) 87 177(130-217) 001

csna antildeo 4 87 125(11-160) 88 140(110-184) 008

csna antildeo 5 81 130(90-147) 87 140(112-175) 003

csna antildeo 6 74 108(80-147) 81 124(96-166) 001

csna antildeo 7 76 107(85-131) 81 123(90-151) 024

csna antildeo 8 71 96(80-124) 71 110(84-148) 024

csna antildeo 9 66 86(74-110) 67 115(82-152) 007

csna antildeo 10 59 95(65-115) 62 111(71-145) 017




pred 6 mes 102 10(10-10) 86 10 (10-15) 001

pred 1 antildeo 101 10(10-10) 91 10 (10-10) 03

pred 2 antildeo 101 10(10-5) 89 10 (10-5) 013

pred 3 antildeo 101 10(10-5) 88 10 (0-10) 022

pred 4 antildeo 100 10(10-5) 86 85(0-10) 085

pred 5 antildeo 100 75(0-10) 86 10(10-5) 027

pred 6 antildeo 96 5(0-10) 84 5(0-10) 098

pred 7 antildeo 93 5(0-10) 85 5(0-10) 064

pred 8 antildeo 91 5(0-10) 79 5(0-75) 041

pred 9 antildeo 89 5(0-75) 76 125(0-10) 032

pred 10 antildeo 87 25(0-5) 71 0(0-10) 025


155





antildeo 2 90 1370(1040-1824) 100 1767(1446-2173) 0001

antildeo 3 88 1308(926-1647) 100 1806(1399-2268) 00001

antildeo 4 87 1417(1067-1734) 99 1908(1444-2373) 0001

antildeo 5 89 1396(970-1722) 100 1856(1378-2888) 0001

antildeo 6 86 1471(1140-1887) 97 1729(1377-2108) 00001

antildeo 7 85 1564(1241-1904) 94 1613(1295-2162) 00001

antildeo 8 78 1521(1204-2077) 92 1654(1257-1981) 0007

antildeo 9 76 1492(1184-2046) 90 1612(1249-1988) 086

antildeo 10 69 1403(1162-1856) 87 1742(1257-2052) 008



101 711 41 289 142 1000

89 802 22 198 111 1000

101 711 41 289 142 1000

88 793 23 207 111 1000

98 690 44 310 142 1000

87 784 24 216 111 1000

99 697 43 303 142 1000

88 793 23 207 111 1000

97 683 45 317 142 1000

86 775 25 225 111 1000

96 676 46 324 142 1000

85 766 26 234 111 1000

94 662 48 338 142 1000

84 757 27 243 111 1000

91 641 51 359 142 1000

78 703 33 297 111 1000

90 634 52 366 142 1000

75 676 36 324 111 1000

87 613 55 387 142 1000

69 622 42 378 111 1000

timono

si

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si

no

si

no

si

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si

no

si

no

si

no

si

no

si

no

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linfotot_2a

linfotot_3a

linfotot_4a

linfotot_5a

linfotot_6a

linfotot_7a

linfotot_8a

linfotot_9a

linfotot_10a



Casos


156


No Timoglobulina


CD4 N N

antildeo 1 lt300 7 70 36 424 lt005

antildeo 2 lt300 2 21 18 247 lt005

antildeo 3 lt300 5 53 15 221 lt005

antildeo 4 lt300 5 51 17 227 lt005



antildeo 7 lt300 4 43 9 113 lt005

antildeo 8 lt300 5 56 7 99 lt005

antildeo 9 lt300 2 23 6 83 lt005

antildeo 10 lt300 0 00 5 78 lt005


157



CD4 antildeo1 85 377 (213-567) 100 790 (582-1068) 00001

CD4 antildeo 2 73 426 (307-612) 96 827 (497-1128) 0001

CD4 antildeo 3 68 425 (323-550) 95 821 (563-1087) 00001

CD4 antildeo 4 75 453 (318-745) 99 834 (606-1187) 0001

CD4 antildeo 5 76 524(385-792) 96 856 (590-1104) 0001

CD4 antildeo 6 79 586 (416-872) 93 838 (626-994) 00001

CD4 antildeo 7 80 654 (455-834) 93 818 (600-1033) 00001

CD4 antildeo 8 71 646(440-883) 91 801(585-994) 0007

CD4 antildeo 9 64 725(473-904) 88 773(576-993) 086

CD4 antildeo 10 63 611 (499-877) 85 766(568-1069) 008




CD4CD8 antildeo1 76 07 (03-11) 76 16 (11-21) 00001

CD4CD8 antildeo2 62 08(05-14) 74 15 (103-23) 00001

CD4CD8 antildeo3 65 1 (07-16) 76 16 (11-22) 0005

CD4CD8 antildeo4 65 1 (07-16) 76 16 (11-21)) 0009

CD4CD8 antildeo5 67 13 (08-2) 72 17 (11-25) 01

CD4CD8 antildeo6 69 13 (09-19) 70 16 (12-24) 001

CD4CD8 antildeo7 71 13 (09- 2) 70 16(13-22) 005

CD4CD8 antildeo8 64 14 (1-2) 66 16 (11-22) 048

CD4CD8 antildeo9 65 13 (09-2) 68 16 (1- 24) 033

CD4CD8 antilde10 56 16 (1-21) 66 17 (13-22) 052


158




CD8 antildeo1 86 469 (319-736) 100 509 (360-750) 0003

CD8 antildeo 2 72 470 (319-736) 96 551 (374-760) 001

CD8 antildeo 3 69 436 (296-627) 95 537 (371-713) 004

CD8 antildeo 4 75 494 (266-670) 99 566 (356-796)) 005

CD8 antildeo 5 77 425 (297-631) 96 544(345-729) 01

CD8 antildeo 6 79 443 (324-638) 93 475 (327-664) 076

CD8 antildeo 7 80 463 (353-654) 70 492 (339-685) 005

CD8 antildeo 8 71 474(226-693) 90 487 (373-670) 057

CD8 antildeo 9 65 484 (311-653) 88 491 (344-670) 089

CD8 antildeo10 63 438 (239-617) 85 496 (358-621) 027




DR antildeo 2 61 425(321-612) 74 827(506-1113) 0001

DR antildeo 3 55 426(303-549) 73 822(596-1123) 00001

DR antildeo 4 63 447(318-745) 77 816(616-1170) 0001

DR antildeo 5 64 524(376-816) 73 837(628-1180) 0001

DR antildeo 6 67 607(374-827) 70 866(668-1150) 0000

DR antildeo 7 69 628(406-793) 71 847(632-1034) 0000

DR antildeo 8 63 646(403-883) 68 816(597-1047) 0007

DR antildeo 9 64 725(454-901) 68 757(578-1038) 086

DR antildeo 10 56 604(493-850) 67 737(538-994) 008


159




CD25 antildeo 1 62 127 (79-256) 6 117 (78-251) 066

CD25 antildeo 2 24 194(113-300) 2 234 (52-415) 062

CD25 antildeo 3 29 147 (77-291) 29 125(55-326) 039

CD25 antildeo 4 10 159 (117-229) 58 114 (63-240) 008

CD25 antildeo 5 13 56 (41-127) 79 130 (69-240) 013

CD25 antildeo 6 50 68 (39-146) 83 119 (59-260) 005

CD25 antildeo 7 65 95 (57-160) 86 221(98-352) 00001

CD25 antildeo 8 65 129 (74-227) 87 213 (92-415) 008

CD25 antildeo 9 70 145 (89-320) 83 199(112-448) 008

CD25 antildeo 10 62 178 (95-285) 80 278(146-543) 02


160





enfermedad CMV 4(174) 19(271) 037



antildeo1 4 222 31 492 004

antildeo2 2 117 6 296 014

antildeo3 3 20 12 235 077

antildeo4 3 166 14 259 042

antildeo5 0 0 7 111 014

antildeo6 1 47 4 74 068

antildeo7 1 55 7 1207 043

antildeo8 1 58 6 12 047

antildeo9 1 625 4 77 084

antildeo10 1 667 4 87 080


161



piel (7) (145)

maacutema (0) (19)

melanoma (3) (1)

linfoma (3) (2)

renal (4) (5)


pulmoacuten (6) (1)





RA 19(576) 14(424)

Compl Quir 10(50) 10(50)

Otras 14(52) 13(48)

No viable 4(40) 6(60)


GN de novo 0 2(100)

total 83(469) 94(53)


162



n n p

Sepsis 15 23 27 329 ns

Tumor 18 277 18 219 ns


Otras 7 107 10 121 ns




163

BIBLIOGRAFIA


164

8-BIBLIOGRAFIA




2004351(26) 2678-80









199016(69)548-63




Nature 1963200702




10




11



12





165

13


14




437S-441S

15


16




2005

17




18



19



20


21




22


MAbs 2010(2)148-156







26





166

27




28



29




30





200969111483

32






34



200783485-497



36




37






39


Surg Engl 78536-540


167




41



2002 73473-475

42















47


48



49


chapter 632103-2118


168

50



2006203(7)1701-1711

51



200681 (3) 398-407

52


Transplant 20099(8)1719-1724

53




54




55








57




58



59








169



inmunology 2006 176 4632-4639

62






64




65



2006 Nov 9355(19)1967-77



Am Soc Nephrol 2009 20(6)1385-92

67






69



70





71




1998128817-826


170

72



73



Surg 2004240 510-516

74



1432-1437




76



77






2005 37(2)785-7



Feb18(2)226-36

80



81



82



463-464 83



(2005)202226-2230


171




85





















(2008) 232024-2032 92









Jun36(6)795-805




172



jun 9629





99


date 2011 100













105



2006 19 (8)607-620










173

109







111



1625

112





114









2004 117












200929(6)557-561


174

122















127




1998128817-826




129






889-91 131



Trasplant 201125(3)250-6



Proc 2011 Mar43(2)466-8


175

133






135







138








20029785




142






144







176

146






148




149







151





PORTADA

AGRADECIMIENTOS

INDICE


2- HIPOacuteTESIS

3- OBJETIVOS


5- RESULTADOS

6- DISCUSIOacuteN

7- CONCLUSIONES

8-BIBLIOGRAFIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID · 2014. 2. 7. · de histocompatibilidad del sistema HLA y la...

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