Annu Rev Physiol. 2008;70:23-49.

Calcium cycling and signaling in cardiac myocytes.

Bers DM.

Department of Physiology and Cardiovascular Institute, Stritch School of Medicine, Loyola University Chicago, Maywood, IL 60153, USA. dbers@lumc.edu

Calcium (Ca) is a universal intracellular second messenger. In muscle, Ca is best knownfor its role in contractile activation. However, in recent years the critical role of Ca in other myocyte processes has become increasingly clear. This review focuses on Ca signaling in cardiac myocytes as pertaining to electrophysiology (including action potentials and arrhythmias), excitation-contraction coupling, modulation of contractile function, energy supply-demand balance (including mitochondrial function), cell death, and transcription regulation. Importantly, although such diverse Ca-dependentregulations occur simultaneously in a cell, the cell can distinguish distinct signals by local Ca or protein complexes and differential Ca signal integration.

PMID: 17988210 [PubMed - indexed for MEDLINE]

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde

SURCHARGE CALCIQUE

1/30

Pression diastolique et contractilité : mécanisme de Frank Starling

1)Court terme

2) Long terme :hypertrophiephysiologique

SURCHARGE CALCIQUE

I – PRINCIPALES CAUSES

� HYPERCALCEMIE

� TACHYCARDIE

� CATECHOLAMINES

� INHIBITION DE LA POMPE Na+- K+

(EXEMPLE : DIGITALIQUES) ; AUGMENTATION DU [Na+]i

� ISCHEMIE/REPERFUSION

II – LOCALISATION DE LA SURCHARGE

� RETICULUM SARCO PLASMIQUE

� CYTOSOL

� MITOCHONDRIE

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011

3/30

SURCHARGE CALCIQUE

III– MANIFESTATIONS :

- ARYTHMIES

- DIMINUTION DE L’INOTROPISME

4/30

SYSTOLE (Entrée de calcium et de sodium dans le cytosol)

CANAUX

L

NCX

Ca2+

RSCa2+

1 [Ca2+]

[Na+]

3Na+

PKA⊕

⊕

(CICR)

C CONTRACTION[Ca2+]

(COURANT SORTANT)

(DEPOLARISATION)+

++

++

++

++

+++ ı

ı

ı

ı

ı

ı ı

ıı

ıı ı

CARDIOMYOCYTE VENTRICULAIRE

BERS DM

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05//2011 5/30

INFLUENCE de la CALMODULINE KINASE II (CAMKII) et de la PKA SUR LE STOCKAGE ET LA LIBERATION DE Ca2+ PAR LE RS

SERCA

Ca2+

Ca2+ (DIASTOLE)Ca2+ (SYSTOLE)[Ca2+]i

CAMKII⊕ ⊕

CAMKII

PKA

RETICULUM SARCOPLASMIQUE

RYR

PA [Ca2+]i

CONTRACTION

Réf : LI Y (2002) CIRC RESGUO T (2006) CIRC RESBERS DM (2002) NATURE

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011

6/30

NADH ATP(Mitochondrie)

RELAXATION

3 Na+

CA2+

Ca2+

28% (rat 7%) 70%

(rat 92%)

RS

CA2+

ATP

1%

(LAPIN)UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011 7/30

Ca²+

Pyruvate déshydrogénase

α-cétoglutarate désyhydrogénase

ICDH

NADH

Echangeur sodium/calcium :COURANT ENTRANT et entrée de sodium

⊕�

PLM

⊕�

PLM

3Na+

3Na+

3Na+

[Na+i]�

[K+i]�

-Pi

⊕

2K+

2K+

-Pi

NCX

[Ca2+]

[Na+i]�

[Ca2+i]

PKC

PKA

Na+/K+ATPase (-SH)

ELECTROGENE (COURANT SORTANT �REPOLARISATION)

POTENTIEL DE MEMBRANE : CONDUCTION et EXCITABILITE

NA+/K+ ATPaseACTIVITE MODULEE PAR : ATP[Na+]i et [K+]exPOTENTIEL REDOX (RLO)

Phospholemman : PKA et PKC (CATECHOLAMINES)

Na+-Ca2+ : (NCX dépend de l’activitéNa+/K+ATPase)

DIASTOLE

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeOctobre 2011

ATP

ATP

CELLULE CARDIAQUE

8/30DIASTOLE

SURCHARGE CALCIQUE : DIMINUTION DE LA CHARGE ENERGETIQUE

ATP

ATP

3Na+

Ca2+

2K+

Ca2+

ATPCa2+

RETICULUM

ADP

ADP

ATPADP

1 Ca2+

3Na+

CONSOMMATIOND’ATP ��

PRODUCTIOND’ATP ��

REPOLARISATIONRELAXATION

�CONSOMMATION IMPORTANTE D’ATP

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011

9/30

HYPERPARATHYROIDIE ET CALCIUM PARADOXE DE L’HYPER ALDOSTERONISME

(apport de sodium + aldostérone chez le rat)� PERTE DE CALCIUM ET DE MAGNESIUM

� � [Ca2+]O � � PTH

� � [Ca2+]i et [Mg2+]i DANS LES LYMPHOCYTES � � H2O2

�� [Ca2+]i DANS LES CARDIOMYOCYTES � ALDOSTERONE : � CANAUX CALCIQUES TPTH : � [Ca2+]i

PTH � (SECONDAIRE)� [Ca2+] + [Mg2+] + Vit D � PTH �

RAPPEL : HYPERCALCEMIE AIGUE : HTATROUBLES DU RYTHMEARRÊT CARDIAQUE

Réf : CHHOKAR US (2005) CIRCULATIONLALEVEE N (2005) CARDIOVAS. RES.GOODWIN KD (2006) AM J MED SCISUNY. 2006 CARDIOVASC.RES

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011

10/30

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

⊕

⊕

⊕

Θ

Θ

Θ

RS

Ca2+

H2O2/OH°O2

-.

[GSH] /[GSSG] >10

SERCA

Mg2+

H2O2/OH°O2

-.

RyR2[NADH] <0,05[NAD]

• RECEPTEUR A LA RYANODINE (RyR2)• SERCA

11/30

Réticulum Sarcoplasmique, Potentiel Redox (NADH/NAD ; GSH/GS-S-G) et RLO

NCX

3Na+

3Na+

2K+

[Ca2+]i�

Na+-K+-ATPASE

→Na+- K+- ATPase DÉPOLARISATION OPTIMALE ET � [Ca2+]i (DIASTOLE)

→SERCA � [Ca2+] i

LE GSH SOUS FORME REDUITE PERMET LE MAINTIEN OPTIMAL DE FONCTIONS TELLES QUE :

NB : Mais le NAD cytosolique⇒ DOIT ÊTRE SOUS FORME OXYDÉEPOUR UNE CONTRACTION OPTIMALE : le NADH cytosolique limite la libération de Ca²+

SURCHARGE CALCIQUEGLUCOSE

NADPH �

GSH/GSSG>10⊕

⊕

[Ca2+]i�

SERCA

[Ca2+]

[Ca2+]

RYR2

S - H

S - H

12/30

Le GSH permet de diminuer le [Ca²+] intracytosolique en diastole (limite la contracture)

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde2009 14/30

14/30

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde2009

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde2009 15/30

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 16/30

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 17/30

CaM-dependent Kinase-II (CaMK-II) et Catécholamines

[ βI-ARL- TYPE Ca2+

Channel

⊕GS

(WITHOUT ACACTIVATION)

⊕

Ca2+

� ⊕Ca MKII

�+ dP MAXdtINOTROPIC EFFECT

Thr17⊕

PLN P

SERCA

Ser 38⊕

MAX �

⇓LUSITROPIC EFFECT- dPdt

β1- AR stimulation :

⇒⊕ SERCA⇒⊕ CAMKII⇒⊕ TROPONIN I⇒ ⊕ PHOSPHORYLASE a

ACTIVATION

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde

TROPONIN I → P - TROPONIN I

ATP ADPAFFINITYOF T C for Ca2+

18/30

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde

PKA , AMPc et Catécholamines

19/30

(Ser16)

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 20/30

Interactions du NADH et du signal Calcium (Séquence NADH -> ATP -> Ca²+)

+-

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde21/30

Fig 1

MAS ou Malate Aspartate Shuttle

Transfert du NADH dans la mitochondrie

REGULATION REDOX DES CANAUX ET DES TRANSPORTEURS

1) Les groupements –SH des résidus cystéine sont des cibles potentielles

1) –ex : oxydation des groupements thiols des RyR : activation des RyR2) oxydation des groupements thiols de la ca2+ ATPase du SERCA :

inhibe l’enzyme

2) Le potentiel redox intracellulaire et les systèmes tampons

- RLO : chaîne de transport des électrons, Xanthine oxydase, NAD(P)H oxydase, cytochrome P450 : leur accumulation → SURCHARGE CALCIQUE.Physiologiquement : transduction du signal (anion superoxyde (RyR),cardioprotection, hypertrophie…)

- GSH/GSSG > 10peroxydase, réductase : voie des pentoses/GLUCOSE/NADPH→ Na+-K+-ATPase et SERCA2a

- Le rapport NADH/NAD doit être inférieur à 0,05 dans le cytosol. Dans la mitochondrie, ce rapport est 10 à 100 fois plus élevé : le NADH permet la synthèse d’ATP et celle-ci est stimulée par le Ca2+.

- Le système thioredoxine (rôle du SELENIUM) : Trx réductase et Trx peroxydase (l’hydrogène du groupe Se-H (sélénocystéine) est plus labile que le S-H) : l’inhibition de la thioredoxine (MGO) active la p38MAPK (Inflammation, dimintution de la contractilité et de la recapture du Calcium par le RS)

- NO : eNOS et nNOS + iNOS(↑ inflammation).

- NO et (anion superoxyde) 02- → PEROXYNITRITE (ONOO-) ->Ischémie/reperfusion

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde22/30

3Na+

NCXm

2[Na+i]

[Ca2+i]m

CATECHOLAMINES ET Na+-K

+-ATPase

(PHOSPHOLEMMAN ; PKA ; PKC)

3Na+

[Ca2+]

-Pi

NCX

⊕�

PLM[Na+

i]�

[Ca2+i]

PKA

[Na+i]�

[K+i]�⊕

�

PLM

3Na+

⊕

2K+

2K+

-PiPKC

DIASTOLE

[Ca2+i]m

ATP

Cr-P

F HAN 2006 CIRC. RESH.M. UE10 K27

UNIPORT

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde

ATP

ATP

23/30

La diminution du [Na+] intracytosolique favorisel’augmentation du [Ca²+] intramitochondrial

MOUVEMENTS CALCIQUES DANS LA MITOCHONDRIE

NCXm

UNIPORT

Θ

Ca2+

Rouge de RutheniumFCCP

H+

H+

Ca2+

Ca2+

RAM

Ca2+Ca2+

Na+

2Na+

H+

BERS DM 2000SEDOVA M 2006

Ca23 (PO4)2

�

↑ Pi

H2O2

∆Ψ

m ↑

m

m

[Na+]i ���� � Ca 2+ � m

i

i

H+H+

∆Ψ↑

UE10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe05/11/2010

↑↑↑↑ATP↑

↑↑↑↑NADH

↑DEHYDROGENASES

Ca2+ ENTRY

Ca2+ EXTRUSION

ELECTRONEUTRAL EXCHANGE

NHX

PATHOLOGICAL CONDITIONS

(I/R)

↓Pi↑

24/30

ISCHEMIC INJURY

OXIDATIVE STRESS

Ca2+

OVERLOAD

STIMULATION OF Na+-H+

& Na+-Ca+ EXCHANGERS

ACTIVATION OF PROTEASES

ACTIVATION OF PHOSPHOLIPASES

PROTEOLYSIS OF CONTRACTILE &

MEMBRANE PROTEINS

DEGRADATION OF MEMBRANE

PHOSPHOLIPIDS

LOSS OF STRUCTURAL & FUNCTIONAL INTEGRITY

CARDIAC CONTRACTILE DYSFUNCTION

Schematic representation of ischemia reperfusion-induced cardiac dysfunction due to activation of proteasesand phospholipases subsequent to Ca2+ overload

Réf : R.B. SINGH (2004) MOL. CELL BIOCHEM. UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 25/30

RLO

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 26/30

Bers D

2008

27/30

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 28/30

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocarde 29/30

Ca2+ overload and Cardiac Failure

1) Physiological conditions : 1)Stretch triggers Starling-Frank mechanism2) Increase sympathetic discharge

2) Pathological conditions : e.g. hypertension , myocardial infarct.1) dilation2) increase sympathetic discharge

3) In the long run→ Physiological or pathological hypertrophy

Stretch increases (-> ↑ Ca2+ via Ca2+ influx and CICR) -> the activity of calcineurin and CaMKII -> hypertrophy (Protein, synthesis, reprogramming of gene expression and change in Ca2+ signalling).

Adrenergic enhancement -> ↑ (Ca2+ calmodulin) -> CaMKII

4) Limits to a compensatory process -> Ca2+ overload :

Weakening of force developmentArrhythmiasCa2+ overload of mitochondria : apoptosisDecreased SERCA2a activity (cardiac failure)

- HYPERTROPHIE CARDIAQUE- INSUFFISANCE CARDIAQUE

SERCA2a

[Ca2+]ex

PKACaMKIIPKGPKC

Réf : YASUCHIKA TAKEISHICIRCULATION RES. 2000

[Ca2+]ex

Ca2+

3Na+

PLB

Ca2+Ca2+

Ca2+

Ca2+Ca2+

Ca2+Ca2+

Pi Pi Pi

ATP

RSCa2+

⊕ RyR2

RELAXATIONTNC

CONTRACTION

CŒUR NORMAL

NCX

CANAUX

L

SERCA2a

Ca2+

3Na+

PLB

Ca2+

Ca2+

RS

Ca2+

⊕ß-AR�CaMKII

RELAXATION

TNC

INSUFFISANCE CARDIAQUE

NCX

CANAUX

L

[Ca2+]ex

[Ca2+]ex

ATP

Pi

Pi

Ca2+

Θ

INHIBITIONTONIQUE

PLB : PHOSPHOLAMBANE

⊕

UE 10 Pharmacologie et Toxicologie du myocardeLe 05/10/2011

30/30

Stress oxydatif