tyrozol_principi_terapii

32 | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 12 | www.consilium-medicum.com |

Болезнь Грейвса (БГ; диффузный токсический зоб,болезнь Пари) - является аутоиммунным заболе-ванием с наследственной предрасположенно-

стью. Патогенез БГ связан с врожденным дефектом спе-цифических Т-лимфоцитов супрессоров. Вследствиесрыва иммунологической толерантности происходитактивация В-лимфоцитов, продуцирующих тиреости-мулирующие иммуноглобулины - антитела к рецепто-рам тиреотропного гормона (РТТГ).

Женщины болеют в 5-10 раз чаще мужчин, заболева-ние манифестирует чаще в молодом и среднем возрас-те. Курение у женщин повышает риск развития БГ в 2,5раза и влияет на прогноз ремиссии БГ на фоне тирео-статической терапии за счет ингибирования иммуно-супрессивного действия антитиреоидных препаратов[помимо блокирования синтеза гормонов щитовиднойжелезы (ЩЖ) антитиреоидные препараты обладаютиммуномодулирующим действием, снижающим кон-центрации антител (АТ) к РТТГ].

Наследственная предрасположенность при действииразных факторов (вирусная инфекция, стрессы и т.д.) ве-дет к появлению в организме тиреоидстимулирующихиммуноглобулинов - LATS-факторов (long action thyreoidstimulator, длительно действующий тиреоидный стиму-лятор). Вступая во взаимодействие с РТТГ на тиреоцитах,тиреоидстимулирующие АТ вызывают увеличение син-теза тироксина (T4) и трийодтиронина (T3), что приво-дит к возникновению синдрома тиреотоксикоза.

БГ протекает с тиреотоксикозом, как правило, диф-фузным увеличением ЩЖ и может сочетаться с эндок-ринной офтальмопатией (ЭОП) и/или претибиальноймикседемой и/или акропатией.

Таким образом, БГ - аутоиммунное заболевание, длякоторого характерны:

- лимфоцитарная инфильтрация ЩЖ, выработка ау-тоантител к РТТГ;

- постоянная и автономная стимуляция ЩЖ аутоан-тителами к РТТГ;

- аутоиммунный гипертиреоз, семейная предраспо-ложенность;

- связь с HLA-DR3 и возможность наличия других ау-

тоиммунных заболеваний.

Синдром тиреотоксикоза

Тиреотоксикоз - клинический синдром, обусловлен-ный воздействием на организм избытка тиреоидныхгормонов.

Современные лабораторные методы позволяют ди-агностировать два варианта течения тиреотоксикоза,которые часто являются стадиями одного процесса. I. Субклинический тиреотоксикоз характеризуетсяснижением уровня ТТГ в сочетании с нормальнымиуровнями свободного тироксина (fT4) и трийодтиро-нина (fT3). II. Манифестный (явный) тиреотоксикоз характеризу-ется снижением уровня ТТГ и повышением уровня fT4и/или fT3.

Основной причиной тиреотоксикоза, как манифест-ного, так и субклинического, в районах с достаточнымйодным обеспечением является БГ. В регионах с йод-ным дефицитом частая причина тиреотоксикоза -многоузловой или узловой токсический зоб. Тиреоток-сикоз может быть ятрогенным, развиваясь при передо-зировке препаратов гормонов ЩЖ. Кроме того, приразных видах тиреоидитов развивается так называе-мый деструктивный вариант тиреотоксикоза, обуслов-ленный разрушением фолликулов ЩЖ и попаданием вкровь избытка тиреоидных гормонов. В 80% случаевтиротоксикоз обусловлен БГ. Причины тиреотоксико-за представлены в табл. 1.

В настоящее время не существует единого мнения от-носительно целесообразности лечения субклиниче-ского тиреотоксикоза. Крупных длительных исследо-ваний, посвященных этой проблеме, пока нет. Не суще-ствует также убедительных данных о том, что лечениесубклинического тиреотоксикоза снижает риск разви-тия мерцательной аритмии. Ряд исследователей явля-ются приверженцами активного лечения таких боль-ных, другие предпочитают тактику активного наблю-дения и считают необходимым вмешиваться толькопри развитии манифестного тиреотоксикоза.

Вопрос о тактике ведения пациента с подавленным

èËÌˆËÔ˚ ÚËÂÓÒÚ‡ÚË˜ÂÒÍÓÈ ÚÂ‡ÔËË·ÓÎÂÁÌË ÉÂÈ‚Ò‡ (ÎÂÍˆËfl)Ö.Ä.íÓ¯ËÌ‡îÉì ùÌ‰ÓÍËÌÓÎÓ„Ë˜ÂÒÍËÈ Ì‡Û˜Ì˚È ˆÂÌÚ åáËëê êî

Таблица 1. Причины тиреотоксикоза

Причина Стимулятор секреции тиреоидных гормонов

Гиперфункция ЩЖ

Диффузный токсический зоб Тиреостимулирующие аутоантителаМногоузловой токсический зоб Нет (автономная секреция)Токсическая аденома ЩЖ Нет (автономная секреция)ТТГ - секретирующая аденома гипофиза ТТГИзбирательная резистентность гипофиза к тиреоидным гормонам ТТГПузырный занос и хориокарцинома хорионический гонадотропинТоксикоз беременных хорионический гонадотропин

Разрушение ЩЖ (пассивное поступление тиреоидных гормонов в кровь)

Острый лимфоцитарный тиреоидит (редко) НетПодострый гранулематозный тиреоидит (тиреотоксическая стадия) НетПодострый лимфоцитарный тиреоидит (тиреотоксическая стадия) НетХронический лимфоцитарный тиреоидит (редко) Нет

Прочие

Передозировка тиреоидных гормонов НетТ4- и Т3-секретирующая тератома яичника (яичниковая струма) Нет (автономная секреция)Метастазы рака щитовидной железы Нет (автономная секреция)

уровнем ТТГ и нормальными уров-нями тиреоидных гормонов нужнорешать индивидуально, учитываяпричину развития данного состоя-ния, наличие факторов риска раз-вития осложнений, соизмеряя риски пользу активного лечебного вме-шательства. В случае установленно-го диагноза БГ или функциональ-ной автономии ЩЖ целью специ-фического лечения является дости-жение стойкого эутиреоза с помо-щью использования тиреостатиковили терапии131I. Однако в некото-рых случаях даже после примене-ния дополнительных методов об-следования, таких как сцинтигра-фия ЩЖ и определение АТ к рецеп-тору ТТГ, бывает трудно решить, чтоявляется причиной изменений вгормональном анализе крови. В та-кой ситуации показано активноединамическое наблюдение с по-вторными определениями уровнейТТГ и тиреоидных гормонов и пос-ледующим принятием решения одальнейшей тактике ведения паци-ента с учетом возраста, наличия фа-кторов риска осложнений. Счита-ется, что основными кандидатамина лечение являются пожилые па-циенты с потерей массы тела, жен-щины с синдромом остеопении илица, имеющие дополнительныефакторы риска развития мерца-тельной аритмии.

При декомпенсированном тире-отоксикозе характерны полиорган-ные нарушения, но наиболее важ-ным органом-мишенью являетсясердце. Тиреотоксикоз может при-водить к тахикардии, наджелудоч-ковым аритмиям, ухудшению тече-ния стенокардии, застойной сер-дечной недостаточности, а такжеобострению ранее существовав-ших заболеваний сердечно-сосуди-стой системы. Изменения, развива-ющиеся в сердечно-сосудистой си-стеме под воздействием тиреоид-ных гормонов, могут быть следст-вием как прямого их связывания срецепторами кардиомиоцитов, таки опосредованного влияния черезактивацию симпатической нерв-ной системы или изменение пери-ферического кровообращения,влияющего на пред- и постнагрузкусердца. Прямое действие тиреоид-ных гормонов на кардиомиоцитыосуществляется с помощью нукле-арных и экстрануклеарных меха-низмов. Первый заключается в свя-зывании Т3 со специфическими ре-цепторами ядра кардиомиоцита,что способствует транскрипции ге-нома тяжелых цепей молекулы ми-озина с перераспределением егоизоформ - изоэнзимов VI и V3 всторону увеличения содержанияпервого и снижения последнего.Это вызывает повышение синтезаконтрактильных протеинов и уве-

личение скорости сокращения, таккак изоэнзим VI обладает более вы-сокой АТФазной активностью. В ре-зультате снижается эффективностьсокращения и увеличивается энерге-тическая стоимость сопряженногопроцесса возбуждение-сокращение.

Таким образом, тиреоидные гор-моны оказывают прямой положи-тельный инотропный эффект насердце.

Экстрануклеарный механизм дей-ствия тиреоидных гормонов осуще-ствляется без участия ядерных ре-цепторов и регулирует транспортаминокислот, глюкозы, катионовчерез плазматическую мембрануклетки. Эти эффекты опосредуютсявлиянием тиреоидных гормонов наразные органеллы, специализиро-ванные функции плазматическоймембраны, биохимические процес-

сы, протекающие в цитоплазме.Помимо прямого воздействия на

миокард, тиреоидные гормоныоказывают и непрямое влияние че-рез автономную нервную систему.Они способны быстро менять ко-личество некоторых адренергиче-ских рецепторов на поверхностиклетки. Увеличение концентрациитрийодтиронина повышает чувст-вительность сердца к b-адренерги-ческой стимуляции, что регистри-руется еще до каких-либо измене-ний размера и массы левого желу-дочка. Такие непрямые эффектымогут определять острую патоло-гию сердца при тиреотоксикозе,особенно у больных с ишемиче-ской болезнью сердца, тогда как не-посредственные эффекты тиреоид-ных гормонов обусловливают бо-лее длительные кардиомиопатиче-


ские изменения.Стойкая и своевременная компенсация тиреотокси-

коза при БГ позволяет избежать развития серьезных, аиногда и необратимых осложнений со стороны сер-дечно-сосудистой системы.

Антитиреоидные препараты

Лечение тиреотоксикоза направлено на подавлениесинтеза тиреоидных гормонов, что приводит к исчез-новению клинических и лабораторных проявленийсиндрома.

Препараты группы тионамидов (тиамазол и пропил-тиоурацил) - широко используются во всем мире длялечения болезни Грейвса уже более 50 лет.

Тиамазол прерывает синтез тиреоидных гормонов иоказывает иммуносупрессивный эффект, избиратель-но накапливаясь в ЩЖ. Синтез гормонов ЩЖ при ле-чении тиамазолом нарушается за счет блокированияпероксидазы, участвующей в йодировании тирозина,препарат снижает внутреннюю секрецию Т4. Тиамазолтакже ускоряет выведение из ЩЖ йодидов, опосредо-ванно повышает активацию синтеза и выделения гипофи-зом ТТГ, что может сопровождаться гиперплазией ЩЖ.

Пропилтиоурацил блокирует тиреоидную перокси-дазу и угнетает превращение ионизированного йода вактивную форму (элементарный йод), нарушает йоди-рование тирозиновых остатков молекулы тиреоглобу-лина с образованием моно- и дийодтирозина и, далее,три- и тетрайодтиронина (тироксина). Экстратирео-идное действие заключается в торможении перифери-ческой трансформации тетрайодтиронина в трийод-тиронин. Пропилтиоурацил обладает менее продол-жительным действием, чем тиамазол. Основные фар-макологические характеристики тионамидов предста-влены в табл. 2.

Режим дозирования

Таблетки следует принимать после еды, не разжевы-вая, запивая достаточным количеством жидкости.Обычная начальная средняя суточная доза тиамазоласоставляет 30-60 мг, пропилтиоурацила - 300-600 мг в

сутки. Тиамазол обладает более длительным действиемпо сравнению с пропилтиоурацилом. Как правило, обапрепарата назначают дробно с интервалом 8 ч. Однакотиамазол может назначаться и однократно (в одинприем). Так, продолжительность действия однократнопринятой дозы тиамазола составляет почти 24 ч, поэ-тому всю суточную дозу можно назначить в один при-ем или разделить на 2-3 разовые дозы. На российскомрынке представлен препарат тиамазола Тирозол®

в двух дозировках - 10 и 5 мг в одной таблетке.Через 1 мес лечения оценивают эффективность про-

водимой терапии и проводят корректировку дозы ти-реостатика. В большинстве случаев через 1 мес тера-пии удается достичь эутиреоз, о чем свидетельствуетнормализация уровня свободных T4 и Т3 в крови (уро-вень ТТГ еще долго будет оставаться низким); дозу пре-парата уменьшают на 30-50% от исходной, а затем до-водят до поддерживающей 10-15 мг/сут тиамазола (Ти-розол) или 100-150 мг/сут пропилтиоурацила и к лече-нию добавляют левотироксин (Эутирокс) 50-75мкг/сут (схема «блокируй и замещай»: тиреостатиче-ский препарат блокирует выработку гормонов ЩЖ, алевотироксин предупреждает развитие гипотиреоза иразвитие зобогенного эффекта). Эутирокс представлен в6 самых необходимых дозировках, что обеспечиваетточный подбор дозы и удобство приема препарата. Дан-ная схема лечения тиреотоксикоза при БГ является опти-мальной и позволяет надежно поддерживать эутиреоз.

Лечение с контролем уровня ТТГ и свободного Т4 па-циент получает не менее 1,5 года с последующей отме-ной. В случае рецидива тиреотоксикоза после курса ти-реостатической терапии пациенту показано радикаль-ное лечение: оперативное вмешательство или терапиярадиоактивным йодом.

Особенности лечения БГ при беременности

Тиамазол и пропилтиоурацил проникают через пла-центарный барьер; концентрация препарата в кровиплода равна концентрации в крови матери. При при-менении препаратов в высоких дозах существует рискразвития у плода гипотиреоза и зоба. Оба препарата

Таблица 3. Медикаментозное лечение тиреотоксикоза

Препараты Механизм действия

Тиреостатики: тиамазол, пропилтиоурацил (ПТУ) Ингибирование органификации йода, синтеза Т4 и Т3, конверсии Т4 в Т3 (только ПТУ)

Основные показания - тиреотоксикоз

Глюкокортикоиды Ингибирование секреции гормонов, ингибирования конверсии Т4 в Т3

Основные показания - относительная надпочечниковая недостаточность при тиреотоксикозе, сочетание тиреотоксикоза с эндокринной офтальмопатией, лейкопения

β-Блокаторы Ингибирование адренергического действия гормонов, конверсии Т4 в Т3

Основные показания - коррекция влияния избытка тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему

Таблица 2. Фармакологические характеристики тионамидов

Показатель Тиамазол Пропилтиоурацил

Относительная терапевтическая эффективность 10-50 1

Путь введения Внутрь Внутрь

Абсорбция Полная Полная

Связывание с белками крови Незначительное 75%

Время полувыведения 4-6 ч 1-2 ч

Длительность действия Более 1 сут 12-24 ч

Трансплацентарный транспорт Низкий Очень низкий

Концентрация в грудном молоке Низкая Очень низкая

| www.consilium-medicum.com | CONSILIUM MEDICUM | ТОМ 12 | № 12 | 35

выделяются с грудным молоком и могут достигать внем концентрации, соответствующей концентрации вплазме крови матери. В период лактации при необхо-димости применения тиреостатиков следует прекра-тить грудное вскармливание.

Во время беременности течение заболевания стано-вится более мягким. Это позволяет снизить дозу тирео-статических препаратов до минимальной поддержива-ющей. При беременности тиамазол назначают в мини-мальных дозах: 10-15 мг/сут, пропилтиоурацил - 50-200 мг/сут.

Беременность оказывает иммуносупрессивное дейст-вие при БГ, в некоторых случаях приводит к неполной ивременной ремиссии, что иногда позволяет отменить те-рапию тиреостатиками в последние месяцы беременно-сти. Следует помнить, что терапия радиоактивным йо-дом во время беременности противопоказана, а хирур-гическое лечение показано в исключительных случаях.

Схему «блокируй-замещай» при беременности не ис-пользуют. Цель тиреостатической терапии при бере-менности - поддержание уровня свободных Т4 и Т3 наверхней границе нормы или несколько выше нормы сиспользованием минимальных доз тиреостатиков.

Другие препараты, используемые при лечении БГ

В дополнение к антитиреоидным средствам при ле-чении тиреотоксикоза применяют β-блокаторы, глю-кокортикоиды, йодиды и др. (табл. 3).

β-Блокаторы позволяют сократить период предопе-рационной подготовки за счет купирования симпто-мов со стороны сердечно-сосудистой системы, что до-стигается как прямым воздействием на β-рецепторыадреналина, так и действием на периферический об-мен тиреоидных гормонов. Пропранолол блокирует β-адренорецепторы, на фоне чего состояние больногоулучшается достаточно быстро. Пропранолол снижаети уровень T3, тормозя периферическое превращениеT4 в T3. Препарат назначают в дозировке 20-40 мгвнутрь каждые 4-8 ч. Дозу подбирают так, чтобы сни-

зить частоту сердечных сокращений в покое до 70-90 в1 мин, через 2-4 нед лечения тиреостатиками дозу про-пранолола уменьшают, а по достижении эутиреозапрепарат отменяют.

Калия йодид используют в основном для подготовкибольных к операциям на ЩЖ, так как йод вызывает ееуплотнение и уменьшает кровоснабжение. В предопе-рационный период назначают насыщенный растворкалия йодида в дозе 250 мг 2 раза в сутки. Через 10-14дней лечение обычно становится неэффективным (фе-номен «ускользания»).

Глюкокортикоиды в больших дозах оказывают пода-вляющее действие на секрецию гормонов ЩЖ, а такжена периферическое превращение тироксина в трийод-тиронин. Исходя из этого при тяжелом тиреотоксико-зе, который может быть и причиной относительнойнадпочечниковой недостаточности, на 2-4 нед назна-чают глюкокортикоиды.

Побочные эффекты тиреостатиков

Так как и тиамазол, и пропилтиоурацил могут вызы-вать сегментоядерную лейкопению и тромбоцитопе-нию, на протяжении 1-го месяца лечения необходимокаждые 10-14 дней делать клинический анализ крови.При назначении тиреостатиков больных информиру-ют о возможности возникновения агранулоцитоза(0,5-0,7% случаев), обычно проявляющегося признака-ми инфекционного заболевания.

Пациент должен быть предупрежден о том, что привнезапном появлении в период лечения боли в горле,затрудненного глотания, повышения температуры те-ла, стоматита, фурункулеза прием препарата следуетпрекратить и обратиться к врачу. При появлении вовремя лечения подкожных кровоизлияний или крово-течений неясного генеза, генерализованной кожнойсыпи и зуда, упорной тошноты или рвоты, желтухи,сильных болей в эпигастрии и выраженной слабоститакже требуется отмена препарата.

Основные побочные эффекты тиреостатиковсуммированы в табл. 4.

Опыт отечественной эндокринологии и данные за-рубежных авторов показывают, что примерно в 70%случаев лечение БГ должно быть радикальным, тирео-статическая терапия рассматривается как необходи-мый этап подготовки к радикальному лечению.

Абсолютными показаниями к радикальному лече-нию при БГ являются:

- компрессионный синдром;- тяжелая форма течения тиреотоксикоза с нарушени-

ями сердечного ритма по типу мерцательной аритмии;- непереносимость тиреостатиков;- отсутствие стойкого эффекта от консервативной

терапии в течение 1,5-2 лет.Хирургическое лечение больных БГ требует предо-

перационной подготовки, основной целью которойявляется достижение эутиреоидного состояния. В зави-симости от тяжести тиреотоксикоза, объема ЩЖ, на-личия сопутствующих заболеваний медикаментозная

Таблица 4. Побочные эффекты тиреостатиков

Значительные (частота менее 1%)

РедкиеАгранулоцитоз

Очень редкиеТяжелый васкулит (типа волчанки),холестатическая желтуха, токсический гепатит, апластическая анемия, тромбоцитопения

Незначительные (частота 1-5%)

ОбычныеКожные проявления (сыпь, зуд, крапивница)

Более редкиеТранзиторная гранулоцитопения, лихорадка, артралгия

РедкиеЖелудочно-кишечные проявления, потеря вкуса

Таблица 5. Преимущества и недостатки разных методов лечения при БГ

Метод лечения Преимущества Недостатки

Тиреостатики Неинвазивный метод Частота рецидива 50-70%Легко корректируется Побочные эффекты леченияГипотироз - редко Длительное лечение, зобогенный эффектМожно применять у детей и беременных

Оперативное лечение Быстрая ликвидация симптомов заболевания Инвазивный методНизкая частота развития рецидива (менее 5%) Осложнения (3-5%)Высокая эффективность лечения Может быть противопоказан при тяжелой

соматической патологии

Радиоактивный йод Эффективный метод Отсроченный эффект (до 6 мес)Низкая частота рецидива (менее 1%) Противопоказан при беременности и лактацииЛучший метод при рецидиве БГ


компенсация тиреотоксикоза достигается в разныесроки с использованием разных доз тиреостатиков.Важно помнить, что плохая компенсации тиреотокси-коза создает угрозу массивного поступления тиреоид-ных гормонов в кровоток во время операции и разви-тия в раннем послеоперационном периоде тиреоток-сического криза - состояния, при котором летальностьдостигает 60%.

В ряде случаев (непереносимость тиреостатиков, ре-цидив БГ, противопоказания к оперативному лечению,связанные с тяжелыми соматическими заболевания-ми) наиболее оптимальным методом лечения являетсярадиоактивный йод (131I). Подготовка к радиойодте-рапии также требует медикаментозной компенсациитиреотоксикоза с помощью тиреостатиков, которыеотменяются за 7-14 дней до введения 131I.

При подготовке к хирургическому лечению БГ тиа-мазол назначают в дозе 30-60 мг/сут, а пропилтиоура-цил - в дозе 300-600 мг/сут до достижения эутиреоид-ного состояния в течение 3-4 нед до запланированногодня операции (в отдельных случаях длительнее) и за-канчивают принимать за 1 сут до нее. С целью сокраще-ния времени, необходимого для подготовки к опера-ции, дополнительно назначают b-адреноблокаторы ипрепараты йода.

При подготовке к лечению радиоактивным йодомтиамазол назначают в дозе 20-40 мг/сут или пропил-тиоурацил в дозе 200-400 мг/сут до достижения эути-реоидного состояния. В латентный период действиярадиоактивного йода в зависимости от тяжести забо-левания тиамазол назначают в дозе 5-20 мг/сут илипропилтиоурацил в дозе 50-200 мг/сут до наступлениядействия радиоактивного йода (как правило, этот сроксоставляет от 2 до 6 мес). Преимущества и недостаткиразных методов лечения БГ суммированы в табл. 5.

В настоящее время доказано, что стойкая ремиссияБГ при консервативной терапии достижима не болеечем у 10-30% пациентов. Исходя из этого, оптималь-ным методом лечения данного заболевания являетсярадикальный метод (хирургическая операция или ле-чения радиоактивным йодом), а назначение тиреоста-тической терапии - обязательный этап подготовки крадикальному лечению, преследующий компенсациютиреотоксикоза. Назначение тиамазола при БГ преду-смотрено в соответствующих стандартах лечения это-го заболевания.

Литература1. Аметов А.С, Кониева М.Ю., Лукьянова И.В. Сердечно-со-судистая система при тиреотоксикозе. Сons. Med. 2003;5 (11).2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А, Фадеев В.В. Эндокриноло-гия. М.: Изд-во «Гэотар-медиа», 2007.3. Лавин Н. Эндокринология. М.: Изд-во «Практика», 1999.4. Мельниченко Г.А., Лесникова С.В. Стандартные подхо-ды к лечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза.Cons. Med. 2002; 2 (5).5. Diseases of the Thyroid. Editor Braverman L. Humana Press,1997.

Индекс лекарственных препаратов:

Тиамазол: ТИРОЗОЛ (Никомед)

tyrozol_principi_terapii

Documents

Transcript of tyrozol_principi_terapii