Tüberküloz ve Bağııklık Sistemi -...
Transcript of Tüberküloz ve Bağııklık Sistemi -...
Tüberküloz
ve Bağışıklık Sistemi
Dr. Olcay Yeğin
Akdeniz Üniversitesi
Tıp Fakültesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD
Mycobacterium tuberculosis (MTB)
etkin bağıĢıklık yanıtından kaçabilen,
uygun ortam ve zamanı bekleyerek,
konakta yıllarca sessiz kalabilen bir
bakteridir.
Dünya çapında (Dünya nüfusunun 1/3 ünün
TB basili ile enfekte olduğu hesaplanmaktadır) önemli ve
yaygın bir enfeksiyon olmasının
temel nedeni budur.
Toplumda TB basiliyle karĢılaĢımdan sonra geliĢen olaylar
ve bu olasılıkların oranı bundan sonraki üç saydam da özetlenmiĢtir.
Ancak bu tablo çok küçük yaĢ, ileri yaĢ, altta yatan hastalık, (AIDS,
Malnütrisyon v.b.) durumlarında çok farklıdır.
Bu sunumda TB basili- Konak etkileĢimi,
bağıĢıklık yanıtına paralel olarak,
basilin hangi noktalarda direnç gösterdiği vurgulanarak,
anlatılmaya çalıĢılacaktır.
Tüberküloz Basiliyle KarĢılaĢım
MTB le KarĢılaĢım
Enfeksiyon (1/3) Enfeksiyon Yok (2/3)
Granulom OluĢumu
Enfeksiyon u baĢarıyla
sınırlama
Basilin Yok edilememesi.
Sessiz ve Kalıcı olma
> 90% < 10 %
Aktif Hastalık
Organlara diğer kiĢilere
Yayılım
Ölüm
MTB nin Ġnhalasyonla Alınması
MTB nin Öldürülmesi
PPD (-)
Primer Kompleks
PPD (+)
Stabilizasyon
Reaktivasyon
Lokalize Hastalık
(Primer TB)MTB Yayılması
Akut Hastalık
(Menenjitis,
Milier TB)
Stabilizasyon
TB basilinin alveole ulaĢmasını izleyerek ilk yanıt
alveoler makrofajlarla baĢlar sonra olaya bölgeye çağırılan,
dentritik hücreler, monositler, değiĢik T hücre alt grupları,
(Th17, Th1, Th2, Tdüzenleyiciler, gamma-delta T hücreleri),
B lenfositleri katılır, Ģematik olarak olayların geliĢimi
Bundan sonraki saydam da özetlenmiĢtir.
Konak ve TB basilinin
karĢılaĢımında ,,
Ġki bakıĢ açısı !• Konak: Enfeksiyonların % 90 ı hastalığa yol
açmaz– Dolayısıyla hastalık bir anomali
(Neden bazı bireyler %90 a uymuyor ??
KarĢılaĢılan doz, yaĢ, karĢılaĢım süresi, konağın genetik yapısı, araya giren diğer enfeksiyonlar, basilin virulansı……. ??? (Belki de hepsi !))
– Basil: Hastalık yapamadan enfeksiyon basil için çıkmaz sokak
– Dolayısıyla hastalık TB basili için kesin bir gereklilik.
Bu ilk aĢama bağıĢıklık yanıtına
karĢı TB basilinin ;
• Makrofajlar içinde canlı kalmak ve
üreyebilmek
• BağıĢıklık yanıtına direnmek, onu değiĢtirmek
ve etkili savunma durumunda, en azından yok
olmayı engellemek
• Yıllarca sessiz, inaktif durumda kalabilmek
ama her zaman tekrar çoğalabilme yeteneğini
korumak
ġeklinde direnebildiğini görüyoruz, ancak bu direncin
Enfekte olan 100 kiĢinin 90 ında aĢılabildiğini de unutmamak gerekir
TB basilinin varlığının Alveoler makrofajlar, monositler,
Dendritik hücreler tarafından algılanmasında bir çok molekül, algaç
Rol oynamaktadır, bunların içinde en önemlileri
Toll benzeri algaçlar (TLR) , özellikle TLR2 olduğu düĢünülmektedir.
Farklı hücrelerin örneğin, Alveoler makrofaj, dentritik hücre,
Monosit v.b. Farklı TLR ler ya da algaçla TB basilinin
Varlığını algıladığı bilinmektedir.
MTBAlveolar
Makrofaj,
Dentritik hücre,
Monosit
TLR2 (MTB lipoprotein, Lipoarabidomannan)
1. AĢama:
Tanıma
TLR 9 (MTB CpG DNA )
TLR4 Heat-Labile MTB Associated Factor ?
NOD1,2
Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol. (2004)
TLR rin Dentritik hücre tiplerindeki dağılımı farklıdır bu durum
TLR lerin tetiklenmesi sonrası gelişecek yanıtın da farklı olmasına
yol açabilmektedir
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-1
• 1.Doğrudan etkiler; bakterisidal, bağlanmayı, yapıĢmayı önleyici etki, aglutinasyon v.b.
Defensinler, Sürfaktanlar, Pentraksinler, Mindin(Spondin2), MBL, Kompleman v.b.
• 2. Opsonizasyon etkisi: Sürfaktanlar, Mindin, MBL, Kompleman v.b.
• 3. Fagositik hücrelerin yapımın uyarılması, aktivasyonu , etkin duruma geçmesi fagozom olgunlaĢmasının hızlanması. BaĢta TLR ler olmak üzere hemen hepsi.
• 4.Kemotaksis: Etkin hücrelerin bölgeye çağırılması, Kemokinler, Sitokinler, N-formil algacı, C5a v.b.
PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-2
• 5.Oksidatif öldürme düzeneğinin uyarılması, artırılması
• 6. NO yapımının uyarılması, ViT D yapımı algaçlarının artırılması
• 7.Makropinositozun artması.
• 8. Ġnterferonların yapılması
• 9. Protein sentezinin kısıtlanması, RNA ların yıkılması.
• 10. IL-1beta, IL-6 gibi yangı baĢlatıcı sitokinlerin yapımı ve bunların etkisi ile pentraksinlerin, kollektinlerin yapımının artırılması
• 11.IL-15 yoluyla NK hücrelerinin olgunlaĢmasının, aktivitesinin uyarılması
Öğrenilmiş Bağışıklıkla ilgili İşlevler
• 1.IL-12 , IL-6, IL-4, IL-10 yapımı ile Th1,
Th2, Th17 veya T düzenleyicilerin
aktivasyonu veya engellenmesi
• 2.CD40, CD80, CD86, OX40L gibi ek
uyarıcı moleküllerin gösteriminin
artırılması.
• 3. Salınan kemokin ve sitokinlerle T-B
lenfositlerinin bölgede toplanmasının
sağlanması
TB basilinin tanınıp hücre içine alınmasında
(ki büyük olasılıkla TB basili de bunu istemektedir ! )
Birçok molekül ve algaç kullanılabilmektedir ve
Basilin hücre içine girerken kullandığı düzenek bundan sonra
geliĢecek bağıĢıklık yanıtı tipini belirlemede önemli
rol oynamaktadır, örneğin kompleman algacı 3 yoluyla girdiğinde
fagositoz olurken , öldürmede önemli olan oksitadif patlamanın
uyarımı olmamakta, mannoz algacından girdiğinde yangı yanıtını
Baskılayıcı etki gösterebilmektedir.
Not: 16 ıncı saydamda örnek iki araĢtırma listelenmiĢtir.
Alveolar
Makrofaj
2. AĢama
Ġçeri Alma
(Fagozitoz)
MTB
CR 1, 2, 3
Mannoz Reseptör
Tip A Çöpçü Reseptör
Fc Reseptör ??
MTB nin Alveoler Makrofajlara ve
Epiteliyal hücrelere bağlanmasında,
DC-SIGN, MBL, C1q, Sp –A, Fibronektin de rol oynar
Bundan sonraki saydamda verilen iki araĢtırma
TB basilinin Kompleman algacı yoluyla
Fagosite edilmesinin konağın kuvvetle
Yangı yanıtı geliĢtirmesini engellediğine
Dikkati çekmektedir.
Cross-linking of the mannose receptor on
monocyte-derived dendritic cells activates an
anti-inflammatory immunosuppressive program
Chieppa M et al
(Ligands of MR from MTB induced high
IL-10 and IL-1R antagonist )
J Immunol. 2003 Nov 1;171(9):4552-60.
Receptors for C3b and C3bi promote
phagocytosis but not the release of toxic
oxygen from human phagocytes.
Wright, S.D. Et al
J. Exp. Med. 1983;161: 2016-2023
Kvei GB, et al. Rab14 is critical for maintenance of
Mycobacterium tuberculosis phagosome
maturation arrest.
EMBO J. 2006 ;25:5250-9
MTB, içine yerleĢtiği Fagozomun
matürasyonunu,
asidifikasyonunu ve
Lizozomla birleĢmesini engellemektedir
Protein Kinase G from pathogenic Mycobacteria
Promotes survival within macrophages
(Protein kinase G inhibits phagosome-lysosome
Fusion)
Wallburger A et al
Science 2004;304:1800-1804
Defense: Toll like Receptors, Gamma-IFN
MTB nin oluĢturduğu lipidler
konağın yaptığı Fosfatidilinositollleri
Taklit edip
PI3P a bağımlı hücre içi trafiğini bozmakta,
ve fagozomun asidifikasyonunu da
Engellemektedir.
Verne I et al. Cell biology of Mycobacterium
Tuberculosis phagosome.
Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:367-394
TB basili geliĢen bağıĢıklık yanıtını değiĢik
düzeneklerle değiĢtirmektedir, enfekte ettiği
hücrelerin apopitozise veya otofaji yi gerçekleĢtirmesine
engel olması, bugünki bilgilerimize göre
basilin kalıcı olması ve hastalık geliĢtirebilmesinde
önemli rol oynamaktadır.
MTB in doğal Bağışıklık yanıtına direnme
düzenekleri (ÖZET)• Fago-Lizozomal birleĢmenin engellenmesi
(Protein Kinase G)
• Kompleman ve Mannoz algaçlarını kullanarak makrofaja girerek kuvvetli yangı yanıtının engellenmesi
• Basil hücre duvarı yapısı çok dirençli
• Saldırı durumunda çok düĢük ve yavaĢ çoğalma ve metabolizmasını değiĢtirme yeteneği
• Katalaz, superoksit dismutaz yapabilmesi.
Survival of Mycobacterium tuberculosis in host
macrophages involves resistance to apoptosis
dependent upon induction of antiapoptotic
Bcl-2 family member Mcl-1.
Sly, L.M.et al
J. Immunol. 2003;170: 430-437
Gutierrez MG et al.
AUTOPHAGY is a defense mechanism inhibiting
BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in
infected macrophages. Cell 2004;119:753-766
MTB gene –ürün çevrim düzeneğini değiĢtirebilir
Glyoxylate yolağını kullanarak basil
oksijen kullanmadan glukoz kullanabilir
Nitrate redüktaz nitrat ı bir elektron alıcı olarak
Kullanmasını sağlar.
İsocitrate lyase , yağ asitleri metabolizması
için önemlidir
TB BASĠLĠNE KARġI GELĠġEN KAZANILMIġ
BAĞIġIKLIK YANITINA GELĠRSEK;
HÜCRESEL BAĞIġIKLIK YANITI, BASĠLĠN ANTĠJENLERĠNĠN
Cd1 a-e , MHC SINIF II VE I MOLEKÜLLERĠYLE
DEĞĠġĠK TĠPTEKĠ T HÜCRELERĠNE SUNULMASIYLA,
BAġLAR.
ANTĠJEN SUNAN HÜCRELERDEN SALINAN SĠTOKĠNLER,
ÖZELLĠKLE IL-12, YANITIN Th1 AĞIRLIKLI OLMASINI VE
BU BASĠLE KARġI DĠRENÇTE EN ÖNEMLĠ SĠTOKĠN OLAN
GAMMA-IFN NUN SALINMASINI SAĞLAR.
Toll-like receptor 2-dependent inhibition of
macrophage class II MHC expression
and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of
Mycobacterium tuberculosis.
Noss EH et al
J Immunol. 2001 Jul 15;167:910-8.
TB BASİLİ MHC SINIF II MOLEKÜLLERİNİN
GÖSTERİMİNİ AZALTABİLMEKTEDİR.
Mycobacterium tuberculosis uptake by recipient
host macrophages is influenced by environmental
conditions in the granuloma of the infectious
individual and is associated
with impaired production of interleukin-12 and
tumor necrosis factor alpha.
Li YJ, et al
Infect Immun. 2002 Nov;70(11):6223-30.
TB BASİLİ, IL-12 VE TNF-ALFA YANITINI ENGELLEMEYE
ÇALIŞMAKTADIR.
Innate inhibition of adaptive immunity:
Mycobacterium tuberculosis-induced IL-6
inhibits macrophage responses to IFN-
gamma.
Nagabhushanam V
J Immunol. 2003 Nov 1;171(9):4750-7.
Mycobacterium tuberculosis exerts
gene-selective inhibition of transcriptional
responses to IFN-gamma without inhibiting
STAT1 function
Kincaid EZ, Ernst JD
J Immunol. 2003 Aug 15;171(4):2042-9.
Inhibition of response to alpha interferon
by Mycobacterium tuberculosis.
Prabhakar S et al
Infect Immun. 2003 May;71(5):2487-97.
Infection of human macrophages and dendritic
cells with Mycobacterium tuberculosis induces
a differential cytokine gene expression
that modulates T cell response.
Giacomini E et al
J Immunol. 2001 Jun 15;166(12):7033-41.
Mycobacterium tuberculosis induces differential
cytokine production from dendritic cells and
Macrophages with divergent effects on
naive T cell polarization.
Hickman, S.P. Et al
J. Immunol. 2002;168:4636-4642 .
MTB nin edinilmiĢ bağıĢıklık yanıtına
etkileri
(Özet)
• MHC klas II ve Cd1 nin hücre yüzeyinde gösterimini aĢağı çeker.
• Gamma-IFN na yanıt veren genlerin çevrimini baskılar
• IL-10 ve TGF-Beta yapımını uyarır
• TNF-Alpha ve IL-12 yapımını engeller
• Düzenleyici T hücrelerini uyarır
• Çok düĢük çoğalma hızı, düĢük antijen dozu , süreklilik, bağıĢıklık yanıtını baskılar
Son yıllarda hakkındaki bilgilerimizin hızla arttığı
Doğal düzenleyici T hücrelerinin de TB basiline karşı yanıtta
Önemli olduğunu gösteren araştırmalar yayınlanmıştır,
Ancak IL-10 yapan, transforming growth factor- beta yapan
Diğer düzenleyici hücrelerin rolü ve karşılıklı
etkileşim düzenekleri konusundaki bilgilerimiz çok yetersizdir.
Kursar M, Koch M et al. Cutting Edge: Regulatory T cells
prevent efficient clearance of Mycobacterium
tuberculosis.
J Immunol. 2007;178:2661-5
Roberts T, Beyers N, et al. Immunosuppression during
active tuberculosis is characterized by decreased
interferon- gamma production and CD25 expression
with elevated forkhead box P3, transforming growth
factor- beta , and interleukin-4 mRNA levels.
J Infect Dis. 2007;195:870-8.
Chen X, Zhou B et al. CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T
cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients
with active disease. Clin Immunol. 2007;123:50-9
Saha çalıĢmaları Tb a yatkınlığın tekyumurta ikizlerinde,
çift yumurta ikizlerinden daha belirgin paralellik gösterdiğini,
Host genetik etmenlerinin hastalığa yatkınlıkta önemli rolü
Olduğunu göstermektedir, ancak hangi genlerin ve ne
derecede bu önemli hastalığa yatkınlıkla ilgili olduğu
hala bilinmemektedir.
Lurie MB 1964 : Resistance to Tuberculosis: experimental
Studies in native and acquired defense mechanisms.
Harvard University Press, Cambridge Mass.
Lurie nin MTB ye dirençli ve duyarlı tavĢanlarda
Yaptığı araĢtırmalarda;
MTB inhalasyonundan 1 hafta sonra
Duyarlı tavĢanların akciğerinde
MTB sayısının
Dirençlilere oranla 20 –30 kat
fazla olduğu gösterilmiĢ.
Bu farkın T hücre yanıtının farkıyla
açıklanması olanaksız !!
Bu gözlem; KazanılmıĢ immün
yanıt devreye girmeden önce etkin olan
düzeneklerin önemini gösteriyor
Siyah ve Beyaz çocukların birlikte oldukları bir kreĢte
Siyah çocuklarda PPD pozitifleĢme oranı beyazlardan
2 kat fazla bulunmuĢ !?
Afro-Amerikan ların makrofajlarının beyazlara oranla MTB un
hücre içi çoğalmasına daha çok yatkın
Olduğu gösterilmiĢ.
Stead WW, Senner JW et al. 1990:Racial differences
in susceptibility to infection by mycobacterium tuberculosis. N
Engl J Med. 332:422-427
YUKARDA ÖZETLENEN GÖZLEMLER, IRKSAL VE
BĠREYSEL GENETĠK ETMENLERĠN TB A YATKINLIKTA
ÖNEMLĠ OLDUĞUNU GÖSTERĠYOR.
Toplumda nadir de olsalar, ve günlük çalışmamızda
Gördüğümüz TB hastalarının çok küçük bir bölümünü
oluştursalar da, MTB enfeksiyonlarına yatkınlığa
yol açtığı kesinlikle gösterilen bası genetik hatalar tanımlanmıştır.
Bu hastalıklar TB a karşı bağışıklık yanıtında
hangi molekül ya da moleküllerin daha önemli
olduğunu anlamamız yönünden çok önemli bir gelişme
sağlamışlardır.
Nadir genetik defektler
• Hızla ilerleyen ve yayılan mikobakteri enfeksiyonuna yatkın aileler
– BCG aĢısına anormal yanıt
– Patojenitesi düĢük mikobakterilerle de olabilir
– Bazen Listeria, Salmonella ile de enfeksiyona yatkındırlar
• Mutasyonlar:
– Gamma-interferon reseptör R1 ve R2
– IL-12 subunit p40
– IL-12 reseptör
– STAT1
– NEMO
Bir önceki saydamda tanımlanan genetik hatayı
TaĢıyan bireylerden edinilen bilgiler
IL-12-Gamma-IFN yolağının MTB a karĢı dirençte
Ne denli önemli olduğunu anlamamızı sağlamıĢtır.
Ancak bu hatalar toplumda çok nadirdir,
toplumda gördüğümüz TB hastalarını açıklamaz.
Bu nedenle araĢtırmacılar IL-12-Gamma-IFN
Yolağında önemli olan birçok genin sık rastlanılan
Polimorfizmlerini araĢtırmaya yönelmiĢlerdir.
Ġzleyen birkaç saydam da kliniğimizde bu konuda
yapılan çalıĢmalardan örnekler verileceklerdir.
• SLC11A1’in erken makrofaj yanıtında
önemli rol oynadığı,
• Reaktif oksijen mediyatörlerinin,
• Nitrik oksit sisteminin aktivasyonunda,
• IL-1α, TNF-alfa gibi yangı uyarıcı
sitokinlerin salınmasında rolü olduğunu
gösteren yayınlar vardır
G. Govoni, S. Vidal, S. Gauthier, E. Skamene, D. Malo, P. Gros, TheBcg/Ity/Lsh locus: Genetic transfer of resistance to infections in C57BL/6J mice
transgenic for the Nramp1Gly169 Allele, Infect.Immun. 64 (1996) 2923–2929.
C.H. Howard, S.H. Whitehead, Blackwell J.M., Nramp transfection transfers Ity/Lsh/Bcg-related pleiotropic effects of macrophage activation:Influence
on oxidative burst and nitric oxide pathways, Mol.Med. 1 (1995) 267–279.
T.I.A. Roach, A.F. Kiderlen, J.M. Blackwell, Role of inorganic nitrogen oxides and tumor necrosis factor alpha in killing Leishmania donovani and
amastigotes in gamma interferon-lipopolysaccharideactivated macrophages from Lshs and Lshr congenic mouse strains,
Infect. Immun. 59 (1991) 3935–3944.
SLC11A1 (NRAMP1) ve TUBERKÜLOZ
BU GENĠN FARELERDE Tbc KARġI DĠRENÇTE
ÖNEMLĠ OLDUĞU BĠLĠNĠYOR.
Bellamy R (1998 NEJM 338:640) Batı Afrikalılarda
bu genin 4 polimorfizminin Tbc a yatkınlıkla ilgili olduğunu
YayınlamıĢ .
Cervino AC et al (2000 Ann Human Genet 64:507)
Guinea-Conakry de bu bulguyu doğrulamıĢ.
Ryu S et al (2000 Int J Tuberc Lung Dis 4:577)
Korelilerde bunu doğrulamıĢ
Agnes A et al (2002 J Infect Dis 186:1808) Gambia dan bu
bulguyu doğruladı ve Polimorfizmin IL-10 yanıtı ile ilgisini
gösterdi
Genotip 2/2n (%)
2/3n (%)
3/3n (%)
Kontrol(n=120)
6(5) 27(22.5) 87(72.5)
Hasta
(n=120)
14(11.6) 37(30.8) 69(57.5)
Birimimizde yapılan bir AraĢtırmada
Hasta ve kontrol grubunda SLC11A1 polimorfizminin dağılımı
p: 0.03 OR: 0.34
• Genotiplere göre Mycobacterium tuberculosis antijenleri ESAT-6 ve CFP10’ a karşı IFN- γ
cevabı belirgin bir fark göstermemiştir.
SLC11A1 genotiplerine göre grupların IFN- γ yanıtlarının ortalamaları
ÖZETLE, VERĠLERĠMĠZ SLC11A1 GENĠ POLĠMORFĠZMĠN
TB A YATKINLIKLA KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR
BĠRLĠKTELĠK GÖSTERDĠĞĠNĠ BU BĠRLĠKTE GĠDĠġĠN
GAMMA-IFN YANITIYLA ĠLĠġKĠLĠ OLMADIĞINI
DÜġÜNDÜRMEKTEDĠR.
TLR2 ve Tüberküloz
TLR2 ve TLR4 genleri iĢlevsiz kılınmıĢ Farelerde
Hava yoluyla Mycobacterium tuberculosis
enfeksiyonu geliĢtirme deneysel modelinde;
TLR2 geni iĢlevsiz kılınan farelerin yüksek
dozlarda hastalık geliĢtirme riskinin arttığı
GösterilmiĢtir.
Reiling N et al. The Journal of Immunology 2002;169:3480
TLR2 ve Tüberküloz
TLR2 Arg753Gln Polimorfizmi tanıyan
Bireylerde bakteriyel peptidlere yanıtın
azaldığı,ve bu polimorfizmi taĢıyanların
Stafilokok enfeksiyonlarına daha yatkınolabilecekleri bildirilmiĢtir.
Lorenz E et al. Infection and Immunity 2000:68;6398
TLR2 ve Tüberküloz
TLR2 Arg677Trp polimorfizmi taĢıyanların
Lepromatöz Lepra geliĢtirme riskinin
Arttığı yayınlanmıĢtır.
Bochud PY et al. The Journal of Immunology 2003:170:3451
Cutting edge: A common polymorphism impairs cell surface
trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy.
J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):7520-4.
Juhnson CM et al.
Tüberküloz enfeksiyonu ve TLR2
Arg753Gln Polimorfizmi arasındaki iliĢki
Gruplar AA GA GG Toplam
Tüberküloz 14
(%9.3)
13
(% 8.6)
124
(%82.1)
151
Kontrol 2
(%1.7)
7
(% 6)
107
(% 92.3)
116
Odds
Ratio
5.55
(1.68-
18.34)
1.73
(1.07-
2.80)
Eur Respir J. 2004 Feb;23(2):219-23.
Tüberküloza yatkınlık ve Gamma-İFN polimorfizmi
A single nucleotide polymorphism in the first intron of the
Human interferon-gamma gene.
Absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite
Marker of High IFN-G production
Human Immunology 2000:61;863-66
Association between tuberculosis and a polymorphic
NF-kB binding site in the interferon gamma gene
The Lancet 2003:361;1871-72
Genotype frequencies of the +874 T-A SNP in the
first intron of IFN-g gene in asample of Scilian patients
affected by Tuberculosis
European J of Immunogenetics 2002:29;371-374
Hastalar 361 hasta
319 pulmoner tüberküloz
35 tüberküloz menenjiti
7 miliyer tüberküloz
115 sağlıklı gönüllü
Sonuçlar
Pulmoner TB
(n=319)
TB´nin ağır formları (TB
Menenjit (n=35)
Ve Miliyer TB (n=7))
Kontrol (n=115)
A Allel 387 (60.7) 53 (63) 120 (52.2)
T Allel251 (39.3)
*31 (37) 110 (47.8)
AA 115 (36) 14 (33) 31 (27)
AT 157 (49) 25 (59.5) 58 (50)
TT47 (15)
**3 ( 7) 26 (23)
Tablo-1. Hastalarda ve kontrollerde IFNG +874T>A allel ve genotip frekansları
(n, %). T allel ve TT genotip frekansları hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü
*p:0.024, OR: 0.7 **p:0.002, Armitage TT common OR:0.49
ELĠSPOT
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
PPD CFP 10 ESAT 6
T/T
T/A
A/A
G-IFN Elispot değerleri ile TT den TA ve AA ya genotipler
Arasında anlamlı ters korrelasyon bulundu !
ÖZETLE BULGUMUZ GAMMA-IFN NĠN
BU POLĠMORFĠZMĠNĠN TB HASTALIĞINA YATKINLIKLA
KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR ĠLĠġKĠSĠNĠN OLDUĞUNU
VE MTB ANTĠJENLERĠNE G-IFN YANITI DÜZEYĠNĠ
ETKĠLEDĠĞĠNĠ GÖSTERMEKTEDĠR.
Tuberculosis (Edinb). 2007 May;87(3):225-30
Literatürde birçok gen polimorfizminin
TB hastalığına yatkınlıkla iliĢkili olduğunu bildiren
AraĢtırma yayınlanmıĢsa da bu çalıĢmaların
Farklı merkezlerde doğrulanması çoğunda henüz olmamıĢtır
Bu tek nokleotid polimorfizmlerinin
Klinik önemi ve klinik uygulamaya yansımaları
Henüz tüberküloz tanı ve tedavisinde ve
Tüberkülozun etyopatogenezinin anlaĢılmasına
önemli bir katkıda bulunamamıĢtır.
MTB nin hücre içindeki yaşam özellikleri
Ve bağışıklık yanıtı ile etkileşimi konusunda
Daha fazla bilgi edinmemiz gerekiyor.
Mutant MTB lerin oluşturulması, bize hangi gen
ya da genlerin kalıcılık ve uzun dönem canlı ve sessiz
Kalma özelliğiyle ilgili olduğunu
daha iyi anlamamızı sağlayabilir.
Konağın yatkınlık faktörlerini daha iyi belirlememiz
MTB konak etkileşimini daha iyi anlamamızı
ve daha etkin aşılar geliştirilmesini sağlayabilir.
ÖZET: